-
何廣勝主任醫(yī)師 江蘇省人民醫(yī)院 血液內(nèi)科 慢性粒細(xì)胞單核細(xì)胞白血?。–MML）是一種骨髓增生異常綜合征/骨髓增生性重疊腫瘤，其特征是持續(xù)的外周血單核細(xì)胞增多癥和轉(zhuǎn)化為急性粒細(xì)胞白血?。ˋML；3-5年內(nèi)15-30%）的風(fēng)險。CMML在CMML-0、1和2中是根據(jù)外周血和骨髓原代細(xì)胞/母細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行形態(tài)學(xué)分類的，根據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)將其分為發(fā)育不良（dCMML,MDS型）和增殖性（pCMML，MPN型）亞型有助于預(yù)測和治療。CMML是一種與衰老相關(guān)的腫瘤，發(fā)生在克隆性造血的背景下，TET2和SRSF2突變是CMML早期啟動事件。隨后獲得的ASXL1、RUNX1、SF3B1和DNMT3A突變通常會產(chǎn)生dCMML，而ASXL1，JAK2V617F和RAS途徑突變會產(chǎn)生pCMML。pCMML患者的病程更具侵襲性，AML轉(zhuǎn)化率更高。異基因干細(xì)胞移植仍然是CMML的唯一潛在治療方法，然而，考慮到CMML出現(xiàn)時的中位年齡（73歲）和合并癥，只有少數(shù)患者（10%）可以選擇異基因干細(xì)胞移植。雖然去甲基化藥物地西他濱阿扎胞苷被批準(zhǔn)用于CMML的治療，但總有效率為40-50%，真正的完全緩解率<20%。這些藥物似乎對具有RAS突變的pCMML亞型特別無效，而TET2突變/ASXL1野生型基因型似乎是反應(yīng)的最佳預(yù)測因子。但這些藥物不能改變突變等位基因負(fù)荷，也無法逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展。非常需要具有個性化/靶向治療。目前看來盧可替尼，維奈克拉可能是一個值得探索的靶向藥物。2024年03月09日
515
1
0
-
朱學(xué)軍主任醫(yī)師 江蘇省中醫(yī)院 血液科 中藥龍葵在臨床被用于治療急性白血病已經(jīng)有數(shù)十年的歷史，但作用機(jī)制一直不清楚。近期江蘇省中醫(yī)院血液科通過多年的研究，初步闡明了龍葵治療急性單核細(xì)胞白血?。ˋML-M5）的分子機(jī)制，表明龍葵堿在體外和體內(nèi)通過上調(diào)AMPK/FOXO3A通路阻斷細(xì)胞周期，誘導(dǎo)白血病細(xì)胞發(fā)生凋亡。這些結(jié)果為中藥龍葵治療AML-M5提供了科學(xué)的依據(jù)。該研究論文發(fā)表在FrontiersinOncology雜志。江蘇省中醫(yī)院血液科近年來發(fā)現(xiàn)了多種對初發(fā)AML-M5及復(fù)發(fā)AML-M5具有獨(dú)特治療作用的中藥，目前正在開展進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。2022年07月08日587
0
0
-
劉加軍主任醫(yī)師 中山三院 血液內(nèi)科 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院血液內(nèi)科劉加軍 原創(chuàng)： 區(qū)小瑩劉加軍 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院血液科 導(dǎo)讀上篇文章中，我們復(fù)習(xí)了慢性粒單核細(xì)胞白血病（CMML）的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)特征，以及臨床支持治療的相關(guān)進(jìn)展，今天，我們一起來看看CMML的治療還有哪些新進(jìn)展吧！2異基因造血干細(xì)胞移植異基因造血干細(xì)胞移植(HSCT)仍然是唯一對CMML有潛在療效的治療方法。事實(shí)上，由于年齡較高(70%以上的患者在確診時年齡在70歲以上)和存在相關(guān)的合并癥等原因，可接受移植治療的CMML患者較少。此外，異基因造血干細(xì)胞移植后會出現(xiàn)各種急慢性并發(fā)癥，包括移植物抗宿主病(GVHD)、無復(fù)發(fā)死亡和移植后疾病復(fù)發(fā)，只有20%-30%的移植患者可達(dá)到長期無病生存[33]。由于缺乏關(guān)于CMML患者異基因造血干細(xì)胞移植的風(fēng)險和收益的前瞻性研究數(shù)據(jù)，患者選擇、最佳時機(jī)、移植方式及預(yù)后相關(guān)因素等問題仍未解決。當(dāng)前CMML患者異基因造血干細(xì)胞移植的指南主要來源于專家意見和共識聲明，國際專家組建議對符合條件（70歲以下有捐贈者并且沒有移植的主要禁忌癥）的CPSS中危-2或高危的患者進(jìn)行移植[34]。異基因造血干細(xì)胞移植前較低的腫瘤負(fù)擔(dān)可降低移植后復(fù)發(fā)的風(fēng)險，并提高無病生存率。一項(xiàng)大型回顧性研究顯示，進(jìn)行造血干細(xì)胞移植治療時，完全緩解的移植患者與活動性疾病移植患者相比，預(yù)后有所改善[33]。因此，有專家組建議當(dāng)骨髓原始細(xì)胞大于10%時，在造血干細(xì)胞移植前進(jìn)行細(xì)胞減少性治療[21]。造血干細(xì)胞移植前的細(xì)胞減少性治療包括誘導(dǎo)化療或去甲基化藥物治療。在異基因造血干細(xì)胞移植前，選擇哪種細(xì)胞減少性治療可達(dá)到更好的治療結(jié)果仍然存在爭議。一項(xiàng)在造血干細(xì)胞移植前比較誘導(dǎo)化療和去甲基化藥物治療的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT01812252)。造血干細(xì)胞移植后的復(fù)發(fā)率仍然很高(高達(dá)30%)，這表明必須前瞻性地研究移植后策略以防止復(fù)發(fā)，例如使用去甲基化藥物等。可幸的是，替代供體來源(即雙倍臍帶血和半相合供體)的引入、人類白細(xì)胞抗原(HLA)配型的進(jìn)步以及移植相關(guān)發(fā)病率和死亡率(如移植物抗宿主病)管理的改善，讓更多的患者可獲得異基因造血干細(xì)胞移植[35]。3去甲基化藥物表觀遺傳機(jī)制的破壞，例如胞嘧啶堿基上的DNA甲基化，是癌癥的一個公認(rèn)的標(biāo)志。由于2001年之前CMML被納為MDS的一個亞型，所以CMML的治療多借鑒于MDS的治療，主要為地西他濱和阿扎胞苷這兩種去甲基化藥物。地西他濱和阿扎胞苷均為胞苷核苷類似物，已被證明可合并到DNA中，不可逆地與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，使DNA去甲基化和誘導(dǎo)DNA損傷，從而治療腫瘤[36]。地西他濱和阿扎胞苷是美國FDA唯一批準(zhǔn)用于治療CMML的藥物。盡管其臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來自于將少量CMML患者納入MDS為主的臨床試驗(yàn)而因此獲得的批準(zhǔn)。自將CMML從MDS中獨(dú)立出來后，關(guān)于去甲基化藥物在CMML中療效的數(shù)據(jù)基本上以回顧性分析為主。在一項(xiàng)大型的回顧性研究中，作者回顧性分析2001年至2011年間確診的1378例CMML患者使用去甲基化藥物的比例及治療效果。資料顯示整個隊(duì)列的中位OS為13個月，不考慮診斷年份，使用去甲基化藥物治療的患者中位OS為17個月，而未治療的患者為11個月。此外，使用去甲基化藥物治療與死亡風(fēng)險降低28%相關(guān)，而支持性護(hù)理對OS沒有影響[37]。而另一項(xiàng)對151名CMML患者的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，與阿扎胞苷相比，地西他濱治療的完全緩解率更高(58.3% vs 20.6%)，而且年齡小于70歲、CPSS細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險較低、無外周原始細(xì)胞和血紅蛋白水平高預(yù)示較好的OS[38]。最近一項(xiàng)關(guān)于地西他濱在CMML中療效的前瞻性II期研究顯示，43例CMML患者分別應(yīng)用地西他濱20mg/（m2d）治療5天，每28天為一個療程，6個療程后評估療效，總反應(yīng)率（ORR）為47%，其中完全緩解率（CR）為16%，骨髓緩解率為19%，部分緩解率為2.4%，血液改善率為9.5%。中位隨訪51.5個月，中位OS為17個月，57.6%的患者轉(zhuǎn)化為AML[39]。在一項(xiàng)多中心回顧性研究中，76例CMML患者使用阿扎胞苷治療，結(jié)果顯示總有效率為43%，中位OS為29個月[40]。在一項(xiàng)多中心二期臨床研究中，32例具有高危因素的CMML患者接受阿扎胞苷75 mg/m2治療7天，每28天為一個療程，不少于6個療程。結(jié)果顯示ORR為20%，其中7%的患者獲得CR，13%的患者達(dá)到骨髓緩解或血液系統(tǒng)改善，中位OS為16個月，隨訪13個月后，33%轉(zhuǎn)化為AML[41]。另外，口服地西他濱(ASTX727)和阿扎胞苷(CC-486)目前正在開發(fā)中[42,43]。Guadecitabine(SG-110)是由地西他濱和脫氧鳥苷組成的二核苷酸，能夠抵抗胞苷脫氨酶的降解。皮下注射后，guadecitabine緩慢釋放其活性代謝物地西他濱，其半衰期比靜脈給藥的半衰期更長，且最大血漿濃度有所降低[44]。半衰期延長有助于更好地發(fā)揮藥物作用，而最大血漿濃度的降低有助于避免峰值相關(guān)毒性。在2期臨床試驗(yàn)中，Guadecitabine已被證明在中、高危MDS和CMML的治療中具有臨床活性[45]。目前正在進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)，招募過去使用去甲基化藥物治療的MDS和CMML患者(NCT02907359)。4靶向藥物治療CMML患者血漿白細(xì)胞介素-6(IL-6)和GM-CSF水平升高，而CML和AML患者血漿IL-6和GM-CSF水平無明顯變化[46]。美國一項(xiàng)臨床前研究已經(jīng)證實(shí)CMML的特點(diǎn)是造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞對GM-CSF超敏，CMML細(xì)胞通過GM-CSF/JAK2/STAT5傳遞信號，而GM-CSF中和抗體(KB003/lenzilumab)或JAK2抑制劑會降低CMML細(xì)胞的活力和集落生長[47]。與IL-3和G-CSF相比，GM-CSF超敏反應(yīng)是細(xì)胞因子特異性的，因此GM-CSF軸是CMML的一個潛在的治療靶點(diǎn)[47]。Lenzilumab是一種重組單克隆抗體，可以中和GM-CSF與其同源受體的結(jié)合，進(jìn)而降低CMML細(xì)胞的增殖。Lenzilumab一期臨床試驗(yàn)報(bào)告顯示，lenzilumab對難治、不耐受或被認(rèn)為不符合去甲基化藥物或羥基脲治療條件的CMML患者具有安全性和初步療效，33%的患者可獲得持久的臨床益處[48]。目前，lenzilumab正在CMML患者中進(jìn)行2期臨床試驗(yàn)(NCT02546284)。JAK抑制劑可通過中和GM-CSF來降低CMML細(xì)胞的增殖。JAK抑制劑蘆可替尼（ruxolitinib）的I期臨床試驗(yàn)顯示，20名CMML-1患者接受了遞增劑量的蘆可替尼治療，沒有出現(xiàn)劑量限制毒性的報(bào)道。結(jié)合IWG和脾臟反應(yīng)，總有效率為35%(n=7)，表示蘆可替尼對CMML患者具有安全性和潛在療效，劑量最高可達(dá)20 mg，bid[49]。最近的有關(guān)蘆可替尼的1/2期聯(lián)合研究結(jié)果報(bào)告顯示，在49名CMML患者(56%患有MP-CMML)中，總有效率為46%，中位OS為69個月，與歷史隊(duì)列(31個月，P=0.03)相比，治療隊(duì)列的中位OS延長了[50]。其他正在進(jìn)行臨床預(yù)評估的JAK抑制劑包括CYT387（momelotinib）和帕克替尼（pacritinib）。帕克替尼具有獨(dú)特的抗酪氨酸激酶活性譜，在臨床研究中與阿扎胞苷顯示出協(xié)同作用[51]。多種信號通路，包括GM-CSF和其他細(xì)胞因子，最終激活RAS/MAPK通路。此外，RAS通路基因突變是導(dǎo)致髓系惡性腫瘤MAPK活化的最常見的遺傳事件。因此，以RAS/MAPK通路為靶點(diǎn)是一種具發(fā)展前景的治療選擇。法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，如替吡法尼（Tipifarnib），通過抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶，阻斷了RAS家族蛋白在質(zhì)膜上的定位，RAS不能被激活，進(jìn)而不能通過MAP激酶激活下游信號[52]。目前，替吡法尼正在CMML患者中進(jìn)行2期臨床試驗(yàn) (NCT02807272)。曲美替尼（trametinib）是下游信號調(diào)節(jié)因子MEK的抑制劑，在一項(xiàng)包括CMML在內(nèi)的RAS突變髓系惡性腫瘤的2期臨床試驗(yàn)中(NCT00920140)顯示，NRA或KRAS基因突變的CMML患者對曲美替尼的總有效率為27%，并可能在聯(lián)合方案中具有潛力[53]。約60%的CMML病例中可觀察到剪接因子基因突變[54]，最常見的是SRSF2、U2AF1和SF3B1。H3B-8800是一種剪接體調(diào)節(jié)劑，可與SF3B剪接體復(fù)合物結(jié)合，并選擇性抑制CMML患者源性異種移植白血病模型中剪接因子突變型細(xì)胞體外生長，進(jìn)而能夠有效且優(yōu)先地殺死剪接體突變的上皮和血液腫瘤細(xì)胞[55]。目前正在對患有MDS、AML和CMML的受試者進(jìn)行H3B-8800的全球多中心I期臨床試驗(yàn)(NCT02841540)。IL-3受體(CD123)在包括CMML在內(nèi)的許多血液系統(tǒng)惡性腫瘤中均有表達(dá)。SL-401(Tagraxofusp)是一種選擇性靶向IL-3受體的重組融合蛋白，已在18名復(fù)發(fā)/難治性CMML患者中進(jìn)行1/2期臨床試驗(yàn)(NCT02268253)。初步結(jié)果顯示SL-401在縮小脾臟大小和獲得骨髓形態(tài)學(xué)反應(yīng)方面有效，且安全性可控[56]。5其他新型藥物約5%CMML患者中可發(fā)現(xiàn)IDH1、IDH2基因突變[15]。IDH1抑制劑（Ivosidenib，AG-120）、IDH2抑制劑（Enasidenib，AG-221）在治療IDH家族蛋白突變的晚期血液惡性腫瘤中（包括CMML）可以改善中性粒細(xì)胞減少，降低感染率，顯示出治療前景[57,58]。來那度胺在血液惡性腫瘤中具有多效性，表現(xiàn)出直接的細(xì)胞毒性以及抗血管生成、抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。來那度胺及沙利度胺也可用于治療CMML，但收效甚微[35]。其他在研究的新藥還有Hedgehog基因通路抑制劑(glasdegib，NCT02367456)，組蛋白去乙?；敢种苿?tefinostat，EudraCT 2015-002281-23)等。6聯(lián)合用藥研究發(fā)現(xiàn)在MDS和CMML中免疫檢查點(diǎn)PD-L1、PD-L2、PD-1和CTLA4過表達(dá)，34%的CMML患者出現(xiàn)上調(diào)(2倍)[59]。在一組使用去甲基化藥物治療的患者中，發(fā)現(xiàn)PD-L1、PD-L2、PD-1和CTLA4的表達(dá)上調(diào)，提示去甲基化藥物的暴露可增加表面免疫檢查點(diǎn)蛋白的表達(dá)[59]。與有反應(yīng)的患者相比，耐藥患者的基因表達(dá)增加相對較高，提示免疫檢查點(diǎn)可能參與去甲基化藥物的耐藥機(jī)制[59]。因此，目前正在MDS和CMML患者中進(jìn)行免疫檢查點(diǎn)抑制劑與去甲基化藥物聯(lián)合應(yīng)用的臨床試驗(yàn)。一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)正在評估guadecitabine（第二代去甲基化藥物）和atezolizumab(一種針對PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑)在耐藥/難治性MDS或CMML患者中的相關(guān)性(NCT02935361)。阿扎胞苷與nivolumab（PD-1抑制劑）或ipilimumab（CTLA4受體阻滯劑）或兩者結(jié)合使用也在探索中(NCT02530463)。此外，阿扎胞苷與其他藥物的聯(lián)合用藥也在探索中。在美國的一項(xiàng)研究中，53名CMML患者和224名高危MDS患者被隨機(jī)分成阿扎胞苷、阿扎胞苷+來那度胺和阿扎胞苷+伏立諾他三個治療組。與單獨(dú)使用阿扎胞苷相比，接受阿扎胞苷+來那度胺治療的CMML患者的應(yīng)答率有所改善(68% vs 28%)[60]。但在總生存率上，與單獨(dú)使用阿扎胞苷相比，阿扎胞苷+來那度胺或伏立諾他的聯(lián)合用藥未顯示出任何益處[60]。 劉加軍 教授教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院血液科主任歐洲腫瘤協(xié)會抗癌分會會員中國免疫協(xié)會會員廣東省醫(yī)療行業(yè)協(xié)會常委廣東省血液學(xué)會會員等從事血液病臨床及基礎(chǔ)工作30余年。曾主持國家自然基金3項(xiàng)，省部級課題8項(xiàng)，在國內(nèi)外發(fā)表論文100余篇，其中SCI論文30余篇。目前擔(dān)任SCI 雜志 Anti-Cancer Drugs 常務(wù)編委、教育部“中國科技論文在線”特邀評審專家等。2006 年被評為教育部“新世紀(jì)優(yōu)秀人才”。2012年榮獲廣東省科技進(jìn)步三等獎。 本文系作者發(fā)表在醫(yī)脈通血液科的文章，轉(zhuǎn)發(fā)請注明出去。參考文獻(xiàn)：[1] Patnaik M M, Tefferi A. Chronic Myelomonocytic Leukemia: 2020 Update on Diagnosis, Risk Stratification and Management[J]. American Journal of Hematology, 2020, 95(1): 97-115.[2] Takahashi K, Pemmaraju N, Strati P, et al. Clinical characteristics and outcomes of therapy-related chronic myelomonocytic leukemia[J]. Blood, 2013, 122(16): 2807-2811.[3] Padron E, Yoder S J, Kunigal S, et al. ETV6 and signaling gene mutations are associated with secondary transformation of myelodysplastic syndromes to chronic myelomonocytic leukemia.[J]. Blood, 2014, 123(23): 3675-3677.[4] Bennett J M, Catovsky D, Daniel M, et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes[J]. British Journal of Haematology, 1982, 51(2): 189-199.[5] Bennett J M, Catovsky D, Daniel M, et al. The chronic myeloid leukaemias: guidelines for distinguishing chronic granulocytic, atypical chronic myeloid, and chronic myelomonocytic leukaemia. Proposals by the French-American-British Cooperative Leukaemia Group.[J]. British Journal of Haematology, 1994, 87(4): 746-754.[6] Orazi A, Bennett JM, Germing U, Brunning RD, Bain B, Thiele J. Chronic myelomonocytic leukemia. In: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues: Eds. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. International Agency for Research on Cancer -IARC Press Lyon 2008, 76-79.[7] Le Beau, Michelle M.,Vardiman, James W.,Bloomfield, Clara D., et al.The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia[J].Blood: The Journal of the American Society of Hematology,2016,127(20):2391-2405.[8] Padron E, Garciamanero G, Patnaik M M, et al. An international data set for CMML validates prognostic scoring systems and demonstrates a need for novel prognostication strategies[J]. Blood Cancer Journal, 2015, 5(7): 1-8.[9] U Germing, A Kü, ndgen, et al. Risk Assessment in Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML). 2004, 45(7):1311-1318.[10] Wassie E A, Itzykson R, Lasho T L, et al. Molecular and prognostic correlates of cytogenetic abnormalities in chronic myelomonocytic leukemia: a Mayo Clinic-French Consortium Study.[J]. American Journal of Hematology, 2014, 89(12): 1111-1115.[11] Coltro G, Patnaik M M. Chronic Myelomonocytic Leukemia: Insights into Biology, Prognostic Factors, and Treatment.[J]. Current Oncology Reports, 2019, 21(11): 1-16.[12] Eric Padron, David P. Steensma. Cutting the cord from myelodysplastic syndromes: chronic myelomonocytic leukemia-specific biology and management strategies. 2015, 22(2):163-170.[13] Such E, Cervera J, Costa D, et al. Cytogenetic risk stratification in chronic myelomonocytic leukemia[J]. Haematologica, 2011, 96(3): 375-383.[14] M M Patnaik,R Itzykson,T L Lasho, et al.ASXL1 and SETBP1 mutations and their prognostic contribution in chronic myelomonocytic leukemia: a two-center study of 466 patients.[J].Leukemia: Official journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, U.K,2014,28(11):2206-2212.[15] Itzykson R, Kosmider O, Renneville A, et al. Prognostic Score Including Gene Mutations in Chronic Myelomonocytic Leukemia[J]. Journal of Clinical Oncology, 2013, 31(19): 2428-2436.[16] Malcovati L, Papaemmanuil E, Ambaglio I, et al. Driver somatic mutations identify distinct disease entities within myeloid neoplasms with myelodysplasia[J]. Blood, 2014, 124(9): 1513-1521.[17] Malcovati L, Hellstromlindberg E, Bowen D, et al. Diagnosis and treatment of primary myelodysplastic syndromes in adults: recommendations from the European LeukemiaNet[J]. Blood, 2013, 122(17): 2943-2964.[18] Mrinal M. Patnaik,Ayalew Tefferi. Chronic Myelomonocytic Leukemia: Focus on Clinical Practice[J]. Mayo Clinic Proceedings,2016,91(2).[19] Xicoy, Blanca,Germing, Ulrich,Jimenez, Maria-Jose, et al.Response to erythropoietic-stimulating agents in patients with chronic myelomonocytic leukemia[J].European Journal of Haematology,2016,97(1):33-38.[20] Hellstromlindberg E, De Loosdrecht A A. Erythropoiesis stimulating agents and other growth factors in low-risk MDS[J]. Best Practice & Research Clinical Haematology, 2013, 26(4): 401-410.[21] Itzykson R, Fenaux P, Bowen D, et al. Diagnosis and Treatment of Chronic Myelomonocytic Leukemias in Adults: Recommendations From the European Hematology Association and the European LeukemiaNet[J].Hemasphere,2018,2(6):e150.[22] Soraya Carrancio,Jennifer Markovics,Piu Wong, et al.An activin receptor IIA ligand trap promotes erythropoiesis resulting in a rapid induction of red blood cells and haemoglobin[J].British Journal of Haematology,2014,165(6):870-882.[23] Komrokji R S, Garciamanero G, Ades L, et al. Sotatercept with long-term extension for the treatment of anaemia in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes: a phase 2, dose-ranging trial[J]. The Lancet Haematology, 2018, 5(2).[24] Giagounidis A, Platzbecker U, Germing U, et al. Luspatercept Treatment Leads to Long Term Increases in Hemoglobin and Reductions in Transfusion Burden in Patients with Low or Intermediate-1 Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS): Preliminary Results from the Phase 2 PACE-MDS Extension Study[J]. Blood, 2015, 126(23): 92-92.[25] Valent P, Krieger O, Stauder R, et al. Iron overload in myelodysplastic syndromes (MDS) diagnosis, management, and response criteria: a proposal of the Austrian MDS platform[J]. European Journal of Clinical Investigation, 2008, 38(3): 143-149.[26] Itzkson R, Fenaux P, Solary E, et al. Chronic myelomonocytic leukemia: Myelodysplastic or myeloproliferative?[J]. Best Practice & Research Clinical Haematology, 2013, 26(4): 387-400.[27] Hadjadj J, Michel M, Chauveheid M P, et al. Immune thrombocytopenia in chronic myelomonocytic leukemia[J]. European Journal of Haematology, 2014, 93(6): 521-526.[28] Prica A, Sholzberg M, Buckstein R, et al. Safety and efficacy of thrombopoietin-receptor agonists in myelodysplastic syndromes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. British Journal of Haematology, 2014, 167(5): 626-638.[29] Oliva E, Alati C, Santini V, et al. Eltrombopag versus placebo for low-risk myelodysplastic syndromes with thrombocytopenia (EQoL-MDS): phase 1 results of a single-blind, randomised, controlled, phase 2 superiority trial[J]. The Lancet Haematology, 2017, 4(3).[30] Ramadan H, Duong V H, Ali N H, et al. Eltrombopag Use in Patients With Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML): A Cautionary Tale[J]. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, 2016.[31] Wattel E, Guerci A, Hecquet B, et al. A randomized trial of hydroxyurea versus VP16 in adult chronic myelomonocytic leukemia. Groupe Francais des Myelodysplasies and European CMML Group[J]. Blood, 1996, 88(7): 2480-2487.[32] Pophali P, Horna P, Lasho T L, et al. Splenectomy in patients with chronic myelomonocytic leukemia: Indications, histopathological findings and clinical outcomes in a single institutional series of thirty‐nine patients[J]. American Journal of Hematology, 2018, 93(11): 1347-1357.[33] Cornelissen, Jan,van Biezen, Anja,Schwerdtfeger, Rainer, et al.Achievement of complete remission predicts outcome of allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in patients with chronic myelomonocytic leukaemia. A study of the Chronic Malignancies Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation[J].British Journal of Haematology,2015,171(2):239-246.[34] Theo de Witte, David Bowen, Marie Robin, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for MDS and CMML: recommendations from an international expert panel. 2017, 129(13):1753-1762.[35] Nazha A, Prebet T, Gore S D, et al. Chronic myelomoncytic leukemia: Are we finally solving the identity crisis?[J]. Blood Reviews, 2016, 30(5): 381-388.[36] Christman JK. 5-Azacytidine and 5-aza-2'-deoxycytidine as inhibitors of DNA methylation: mechanistic studies and their implications for cancer therapy[J].Oncogene, 2002,21(35):5483‐5495.[37] Zeidan A M, Hu X, Long J B, et al. Hypomethylating Agent Therapy use and Survival in Older Patients with Chronic Myelomonocytic Leukemia in USA: A Large Population-Based Study[J]. Leukemia Research, 2017.[38] Alfonso A, Montalbanbravo G, Takahashi K, et al. Natural history of chronic myelomonocytic leukemia treated with hypomethylating agents[J]. American Journal of Hematology, 2017, 92(7): 599-606.[39] Santini V, Allione B, Zini G, et al. A phase II, multicentre trial of decitabine in higher-risk chronic myelomonocytic leukemia[J]. Leukemia, 2018, 32(2): 413-418.[40] Ades L, Sekeres M A, Wolfromm A, et al. Predictive factors of response and survival among chronic myelomonocytic leukemia patients treated with azacitidine[J]. Leukemia Research, 2013, 37(6): 609-613.[41] Drummond M W, Pocock C, Boissinot M, et al. A multi-centre phase 2 study of azacitidine in chronic myelomonocytic leukaemia.[J]. Leukemia, 2014, 28(7): 1570-1572.[42] Garcia-Manero G, Griffiths EA, Roboz GJ, Busque L, Wells RA, Odenike O, et al. A phase 2 dose-confirmation study of oral ASTX727, a combination of oral decitabine with a cytidine deaminase inhibitor (CDAi) cedazuridine (E7727), in subjects with myelodysplastic syndromes (MDS)[J].Blood,2017,130:4274.[43] Savona M R, Kolibaba K, Conkling P, et al. Extended dosing with CC‐486 (oral azacitidine) in patients with myeloid malignancies[J]. American Journal of Hematology, 2018, 93(10): 1199-1206.[44] Issa JJ, Roboz G, Rizzieri D, et al. Safety and tolerability of guadecitabine (SGI-110) in patients with myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukaemia: a multicentre, randomised, dose-escalation phase 1 study[J]. The Lancet Oncology,2015,16(9) :1099‐1110.[45] Savona M R, Garciamanero G, Roboz G J, et al. Randomized Phase 2 Study of Guadecitabine in Patients with HMA-Naive Higher Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS) or Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML)[J]. Leukemia Research,2017,55.[46] Everson M P, Brown C B, Lilly M B, et al. Interleukin-6 and Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Are Candidate Growth Factors for Chronic Myelomonocytic Leukemia Cells[J]. Blood, 1989, 74(5): 1472-1476.[47] Padron E, Painter J S, Kunigal S, et al. GM-CSFdependent pSTAT5 sensitivity is a feature with therapeutic potential in chronic myelomonocytic leukemia[J]. Blood, 2013, 121(25): 5068-5077.[48] Patnaik MM, Sallman DA, Mangaonkar A, et al. Phase 1 study of lenzilumab, a recombinant anti-human GM-CSF antibody, for chronic myelomonocytic leukemia (CMML)[J].Blood, 2020.[49] Padron E, Dezern A E, Andradecampos M, et al. A Multi-Institution Phase I Trial of Ruxolitinib in Patients with Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML)[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(15): 3746-3754.[50] Padron E, Dezern A E, Niyongere S, et al. Promising Results of a Phase 1/2 Clinical Trial of Ruxolitinib in Patients with Chronic Myelomonocytic Leukemia[J]. Blood, 2017: 162-162.[51] Ma Y, Rix L L, Zhang Q, et al. Pacritinib (PAC) Synergistically Potentiates Azacitidine (5AZA) Cytotoxicity in Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML)[J]. Blood, 2015, 126(23): 1658-1658.[52] Beaupre D M, Kurzrock R. RAS and Leukemia: From Basic Mechanisms to Gene-Directed Therapy[J]. Journal of Clinical Oncology, 1999, 17(3): 1071-1071.[53] Borthakur G, Popplewell L, Boyiadzis M, et al. Activity of the Oral Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Inhibitor Trametinib in RAS -Mutant Relapsed or Refractory Myeloid Malignancies[J]. Cancer, 2016, 122(12): 1871-1879.[54] Saez B, Walter M J, Graubert T A, et al. Splicing factor gene mutations in hematologic malignancies[J]. Blood, 2017, 129(10): 1260-1269.[55] Seiler M, Yoshimi A, Darman R, et al. H3B-8800, an orally available small-molecule splicing modulator, induces lethality in spliceosome-mutant cancers[J]. Nature Medicine, 2018, 24(4): 497-504.[56] Patnaik M M, Ali H, Gupta V, et al. Results from Ongoing Phase 1/2 Clinical Trial of Tagraxofusp (SL-401) in Patients with Relapsed/Refractory Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML)[J]. Blood, 2018: 1821-1821.[57] DiNardo C, De Botton S, Pollyea D, et al. Molecular profiling and relationship with clinical response in patients with IDH1 mutation-positive hematologic malignancies receiving AG-120, a first-in-class potent inhibitor of mutant IDH1, in addition to data from the completed dose escalation portion of the phase 1 study[J]. Blood, 2015, 126: 1306.[58] Stein E, DiNardo C, Altman J, et al. Safety and efficacy of AG-221, a potent inhibitor of mutant IDH2 that promotes differentiation of myeloid cells in patients with advanced hematologic malignancies: Results of a phase 1/2 trial[J]. Blood, 2015, 126: 323.[59] Yang H, Buesoramos C E, Dinardo C D, et al. Expression of PD-L1, PD-L2, PD-1 and CTLA4 in myelodysplastic syndromes is enhanced by treatment with hypomethylating agents[J]. Leukemia, 2014, 28(6): 1280-1288.[60] Buckstein, Rena,Stone, Richard M.,Bloomfield, Clara D., et al. Randomized Phase II Study of Azacitidine Alone or in Combination With Lenalidomide or With Vorinostat in Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes and Chronic Myelomonocytic Leukemia: North American Intergroup Study SWOG S1117[J].Journal of Clinical Oncology,2017,35(24):2745-2753.2020年09月22日3795
0
0
-
劉加軍主任醫(yī)師 中山三院 血液內(nèi)科 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院血液內(nèi)科劉加軍 原創(chuàng)： 區(qū)小瑩劉加軍 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院血液科 慢性粒單核細(xì)胞白血?。╟hronic myelomonocytic leukemia，CMML）是一種克隆性造血組織惡性腫瘤，兼具骨髓發(fā)育不良和骨髓增殖兩種特征，且高風(fēng)險向急性髓性白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化。其確切發(fā)病率尚未有報(bào)道，估計(jì)為4/10萬，男性發(fā)病率高于女性（1.5-3：1），中位發(fā)病年齡為71～73歲[1]。此外，CMML可以繼發(fā)于免疫抑制劑或化療藥物治療后，其發(fā)病率約占總發(fā)病率的11%[2]，也可由骨髓增生異常綜合征（MDS）轉(zhuǎn)化而來，其發(fā)病率約占總發(fā)病率的6%[3]。在最初的FAB分類中，CMML被納入骨髓增生異常綜合征中[4]。1994年，F(xiàn)AB提議根據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)將CMML患者分為2個亞型[5]：白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤13×109/L的患者被認(rèn)為是骨髓增生異常的慢性粒單核細(xì)胞白血病(MD-CMML)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)>13×109/L的患者被認(rèn)為是骨髓增殖性的粒單核細(xì)胞白血病(MP-CMML)。2008年及2016年[6,7]，WHO把CMML納入骨髓增生異?；旌夏[瘤/骨髓增殖性（MDS/MPN）這一類別, 并根據(jù)外周血和骨髓中原始細(xì)胞的比例，將CMML分為3個亞型[7]:CMML-0：外周血<2%的原始細(xì)胞，骨髓<5%的原始細(xì)胞；CMML-1：外周血2-4%的原始細(xì)胞，骨髓5-9%的原始細(xì)胞；CMML-2：外周血5-19%的原始細(xì)胞，骨髓10-19%的原始細(xì)胞或有Auer小體。CMML常表現(xiàn)為外周血單核細(xì)胞增多癥，中位生存期(OS)為20個月，其中約20%的患者進(jìn)展為急性髓系白血病(AML)[8]。因之前CMML被納入為MDS的亞型，CMML的治療通常是從骨髓增生異常綜合征（MDS）和骨髓增殖性腫瘤（MPNs）推斷出來的，且CMML發(fā)病率低，這促使許多研究人員將CMML納入其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的新療法或聯(lián)合療法的研究中，主要是MDS，但也包括AML和MPNs，而專門研究CMML治療的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)非常缺乏，故CMML缺乏統(tǒng)一的治療和應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)。隨著細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)及基因檢測的發(fā)展，以CMML中激活的生物通路為靶點(diǎn)的藥物正被用于研究治療CMML。本綜述將結(jié)合細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)，總結(jié)CMML目前可用的治療方案，并探究CMML治療方面的最新進(jìn)展。一、CMML中的細(xì)胞遺傳學(xué)異常在約30%的CMML病例中可觀察到非特異性細(xì)胞遺傳異常，在CMML-2病例中尤甚[9]。常見的細(xì)胞遺傳學(xué)異常包括+8(23%)、-Y(20%)、-7/7q-(14%)、20q-(8%)、+21(8%)及del（3q）(8%)[10]。與MDS不同的是，5q-及單染色體核型在CMML中罕見[10]。此外，CMML在核型異常的頻率及細(xì)胞遺傳異常的臨床相關(guān)性上，也與MDS有所區(qū)別[11,12]?；谶@些發(fā)現(xiàn)，西班牙研究小組建立了具有獨(dú)立預(yù)后價值的細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險分層系統(tǒng)[13]，將患者分為3組：高風(fēng)險(+8、7號染色體異?；驈?fù)雜核型)、中等風(fēng)險(除高風(fēng)險和低風(fēng)險類別外的所有染色體異常)和低風(fēng)險(正常核型或單一Y)。二、CMML中的分子生物學(xué)特性異常在CMML病例中，超過90%的病例可觀察到分子遺傳學(xué)異常[14,15]。在CMML患者基因組編碼區(qū)平均可發(fā)現(xiàn)10～15個體細(xì)胞突變。其基因突變主要表現(xiàn)為如下6個方面[11]：涉及DNA甲基化的表觀遺傳基因突變，主要為TET2、DNMT3A、IDH1及IDH2；涉及染色質(zhì)修飾的表觀遺傳基因突變，主要為ASXL1、EZH2、BCOR及SUZ12；涉及前體mRNA剪接途徑的基因突變，主要為SF3B1、SRSF2、U2AF1及ZRSR2；涉及細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路的基因突變，主要為RAS通路基因(NRAS、KRAS、NF1、CBL、PTPN11)和JAK2；涉及轉(zhuǎn)錄因子和核小體組裝的基因突變，主要為RUNX1和SETBP1；涉及DNA損傷反應(yīng)的基因突變，主要為TP53和PHF6。在上述基因突變中，最常見的基因突變?yōu)門ET2 (60%)、SRSF2 (50%)、ASXL1 (40%)及RAS通路基因(30%)[15]。其中，TET2和SRSF2突變的組合在CMML中非常常見（97.6%），并且對于CMML疾病具有高度特異性[16]。三、治療由于命名和分類的頻繁變化，以及CMML本身為一種罕見病，CMML相關(guān)臨床試驗(yàn)的證據(jù)大多數(shù)來自少量CMML患者人群的回顧性研究或包括一小部分CMML患者的MDS前瞻性研究。其治療也主要參考于MDS。自2008年世界衛(wèi)生組織將其列入MDS/MPN后，CMML的治療方法也有了新的發(fā)展。利用CMML表觀遺傳和信號通路異常，以CMML中激活的生物通路為靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)使更有效和毒性更低的治療成為潛在的希望。1支持治療CMML患者貧血的治療參考低危MDS的治療建議，包括促紅細(xì)胞生成素和輸血支持治療[17]。低危MDS/CMML患者對促紅細(xì)胞生成素的應(yīng)答率從30%到60%不等，平均應(yīng)答期約為24個月[18]。在唯一發(fā)表的有關(guān)CMML患者使用促紅細(xì)胞生成素治療的回顧性研究中，94例CMML患者使用促紅細(xì)胞生成素治療貧血，64%的患者實(shí)現(xiàn)了紅系反應(yīng)(ER)，31%的患者實(shí)現(xiàn)了紅細(xì)胞輸注獨(dú)立，這與低危MDS的促紅細(xì)胞生成素結(jié)果相似[19,20]。專家組表示，根據(jù)特異性的CMML評分系統(tǒng)，風(fēng)險較低且內(nèi)源性血清促紅細(xì)胞生成素水平較低的CMML貧血患者，使用促紅細(xì)胞生成素有望獲得顯著的紅系反應(yīng)[21]。但考慮到自發(fā)性脾破裂的固有風(fēng)險，促紅細(xì)胞生成素在MP-CMML患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用[18]。Sotatercept和luspatercept是兩種新型的藥物，通過抑制TGF-β信號而促進(jìn)晚期紅細(xì)胞生成，現(xiàn)已用于研究在MDS及MD-CMML中的貧血治療。Sotatercept(ACE-011)是一種含有人激活素受體IIA胞外區(qū)的重組融合蛋白，可與多種TGF-β超家族配體結(jié)合，抑制調(diào)節(jié)晚期紅細(xì)胞生成的負(fù)調(diào)控因子，進(jìn)而促進(jìn)晚期紅細(xì)胞成熟[22]。Luspatercept(ACE-536)是一種含有人激活素受體IIB胞外區(qū)的重組融合蛋白，與Sotatercept(ACE-011)在配體親和力方面稍有不同，但兩種藥物在低危MDS中的臨床試驗(yàn)結(jié)果是相似的，顯示出較強(qiáng)的血液學(xué)改善和減少輸血負(fù)擔(dān)，且具有良好的安全性和耐受性[23,24]。在低危CMML患者中，無效的紅細(xì)胞生成和紅細(xì)胞輸注依賴會導(dǎo)致鐵超載[25]。目前還沒有專門評估鐵螯合劑治療作用的研究?？紤]到鐵螯合劑的副作用和在CMML中缺乏前瞻性的基于臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，不推薦常規(guī)使用鐵螯合劑。專家組建議，對于有輸血依賴的低危CMML患者，若輸注25個單位的紅細(xì)胞后血清鐵蛋白水平高于1000 ng/mL的，排除患者相關(guān)因素導(dǎo)致的預(yù)期壽命減少到3年以下后，可進(jìn)行鐵螯合劑治療[21]。血小板減少通常與疾病有關(guān)，40%CMML患者中可出現(xiàn)血小板減少[26]。其發(fā)生通常歸因于細(xì)胞毒性藥物的使用、CMML本身導(dǎo)致的骨髓生成受損或脾功能亢進(jìn)。在極少數(shù)情況下，免疫性血小板減少癥可能是CMML的并發(fā)癥，被稱為“CMML相關(guān)性免疫性血小板減少癥”[27]。血小板輸注指南與MDS和MPN的指南相似。然而，CMML患者的嚴(yán)重血小板減少癥的治療仍然是一個挑戰(zhàn)。艾曲波帕（Eltrombopg）是一種血小板生成素受體激動劑，已被證明對MDS患者有效且安全[28]。在一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，90例低危MDS患者被隨機(jī)分配在艾曲波帕治療組和安慰劑治療組，結(jié)果顯示艾曲波帕治療組47%出現(xiàn)血小板反應(yīng)，而安慰劑治療組僅3%出現(xiàn)血小板反應(yīng)[29]。目前艾曲波帕也正在CMML上進(jìn)行研究（NCT02323178）。鑒于MP-CMML的增殖趨勢，艾曲波帕現(xiàn)僅應(yīng)用于CMML患者的臨床試驗(yàn)中[30]。傳統(tǒng)上細(xì)胞減少性治療被用于控制早期疾病。MP-CMML患者比MD-CMML患者更能耐受細(xì)胞減少性治療。在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究中，白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于10×109/L的105名CMML患者隨機(jī)接受羥基脲或依托泊苷治療，中位隨訪11個月后，羥基脲組有60%的患者有反應(yīng)，而依托泊苷組只有36%的患者有反應(yīng)。中期分析顯示羥基脲比依托泊苷更有力地降低白細(xì)胞，明顯改善存活率[31]。因此羥基脲仍然被普遍用作緩解疾病的選擇。雖然沒有研究直接比較反應(yīng)，但歷史上羥基脲在MP-CMML中優(yōu)先使用，而不是去甲基化藥物。脾切除術(shù)除了作為脾破裂時的緊急救命手術(shù)外，還可作為脾相關(guān)癥狀和難治性紅細(xì)胞減少癥(特別是免疫性血小板減少癥)的姑息治療，具有明顯及持久的反應(yīng)[32]。To be continued未完待續(xù)關(guān)于CMML的治療，今天就先介紹到這里。在明天發(fā)布的《綜述（下）| 慢性粒單核細(xì)胞白血病的治療研究進(jìn)展》中，我們將帶大家一起了解異基因造血干細(xì)胞移植、去甲基化藥物、靶向藥物及其他新型藥物以及聯(lián)合用藥的最新進(jìn)展，敬請期待！ 聲明：本文為作者授權(quán)發(fā)表在醫(yī)脈通的科普文章，轉(zhuǎn)發(fā)請注明出去。 劉加軍 教授教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院血液科主任歐洲腫瘤協(xié)會抗癌分會會員中國免疫協(xié)會會員廣東省醫(yī)療行業(yè)協(xié)會常委廣東省血液學(xué)會會員等從事血液病臨床及基礎(chǔ)工作30余年。曾主持國家自然基金3項(xiàng)，省部級課題8項(xiàng)，在國內(nèi)外發(fā)表論文100余篇，其中SCI論文30余篇。目前擔(dān)任SCI 雜志 Anti-Cancer Drugs 常務(wù)編委、教育部“中國科技論文在線”特邀評審專家等。2006 年被評為教育部“新世紀(jì)優(yōu)秀人才”。2012年榮獲廣東省科技進(jìn)步三等獎。2020年09月22日3198
0
0
相關(guān)科普號
唐旭東醫(yī)生的科普號
唐旭東 主任醫(yī)師
中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院
血液科
8697粉絲177.2萬閱讀
徐瑞榮醫(yī)生的科普號
徐瑞榮 主任醫(yī)師
山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院
血液病科
1219粉絲434.3萬閱讀
曾輝醫(yī)生的科普號
曾輝 主任醫(yī)師
武漢市第六醫(yī)院
腫瘤科
2100粉絲780.1萬閱讀