Alport綜合征

（北京大學第一醫(yī)院宋卓燃博士供稿）Alport綜合征（AS）是最常見的遺傳性腎小球腎炎。不經(jīng)治療的X連鎖Alport綜合征男性患者和常染色體隱性遺傳患者平均腎衰年紀在22歲左右。目前該病缺乏治療手段，國際指南只推薦使用沙坦/普利類降壓藥，臨床亟需治療新策略。近年來，北京大學第一醫(yī)院腎內(nèi)科在Alport綜合征治療上不斷嘗試新型可及藥近十種，在鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2i）、非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）、選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERA）上取得了良好效果，持續(xù)在國際上報告其有效性和安全性。?鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2i）：不只是降糖藥，還能護腎鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑是一類主要通過抑制近端小管SGLT2功能，減少葡萄糖重吸收的降糖藥物。近年來一系列臨床研究表明，SGLT2i具有獨立于降糖作用的心腎保護作用。2022年北大醫(yī)院腎內(nèi)科報告了3例Alport綜合征患者接受SGLT2i治療的結(jié)果。在沙坦治療基礎上加用SGLT2抑制劑并隨訪6個月后，3位患者的24小時尿蛋白定量平均下降30%，沒有觀察到不良反應。2.??鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）：抗炎抗纖維化，減少尿蛋白非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）通過特異性地阻斷鹽皮質(zhì)激素受體，起到減少炎癥和纖維化的作用。2023年北大醫(yī)院腎內(nèi)科報告了4位已經(jīng)聯(lián)合使用RASi和SGLT2i尿蛋白下降10%，但平均尿蛋白仍在3g以上的患者，進一步增加非奈利酮治療的結(jié)果。發(fā)現(xiàn)非奈利酮進一步降低尿蛋白33%。3.????內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERA）：從肺動脈高壓到腎臟保護內(nèi)皮素受體拮抗劑最初被用于治療肺動脈高壓。新型雙重內(nèi)皮素血管緊張素受體拮抗劑司帕生坦（Sparsentan）在局灶節(jié)段性腎小球硬化癥及IgA腎病可成功降低蛋白尿水平。2024年8月北大醫(yī)院腎內(nèi)科發(fā)表了可及藥安立生坦治療Alport綜合征的探索性研究。在12例Alport患者均穩(wěn)定使用RAASi（聯(lián)合或不聯(lián)合使用SGLT2i/MRA）的基礎上，安立生坦治療2個月后平均尿蛋白降幅為23%。在隨后4個月，尿蛋白水平依然持續(xù)下降，較用藥前下降36%，但1/3患者在用藥期間有水腫、頭痛等不良反應值得關注。以上研究結(jié)果為AS患者的治療帶來希望。但我們提醒患者，以上單藥或聯(lián)合用藥方案均未被正式批準為正式的臨床適應證；仍然需要大規(guī)模的前瞻性隨機對照臨床研究的驗證以推廣應用。同時，這些藥物在使患者獲益的同時，也存在應用風險，用藥前需要醫(yī)生全面地評估，用藥過程中需要持續(xù)的監(jiān)管。比如，使用SGLT2i之前需要對患者的血容量、血壓情況進行評估，并評估是否有低血糖、泌尿及生殖道感染的高危因素。在使用過程中應密切監(jiān)測腎功能，并監(jiān)測血壓和血容量等。使用非奈利酮過程中需密切監(jiān)測腎功能和血鉀水平，同時應注意其與其他藥物的相互作用，若與保鉀利尿劑等聯(lián)合使用時，需調(diào)整藥物劑量或停用。使用安立生坦時需對患者的容量負荷、肝功能進行監(jiān)測，部分患者會出現(xiàn)水鈉潴留及肝功能損傷。目前，北大醫(yī)院正在開展SGLT2i、MRA、內(nèi)皮素受體拮抗劑治療Alport綜合征的全國多中心隨機對照臨床試驗。鑒于目前的臨床治療現(xiàn)狀，我們鼓勵凡愿意參加新型治療的患者，均有機會加入臨床研究。除了有免費治療和化驗評估的機會，更有專業(yè)的醫(yī)療團隊提供的全方位管理與監(jiān)測確保治療過程的安全；而我們同時開展的血尿治療標志物研究，將有助于評估合適的病人選擇合適的藥物以及合適的調(diào)整時機，從而為更多患者帶來精準、有效的治療選擇。北大醫(yī)院腎內(nèi)科在Alport綜合征治療新策略上不斷探索，與患者攜手并肩，讓每一份努力都成為照亮患者康復之路的光芒。感謝每一個支持和愿意與我們攜手的患者和醫(yī)生！

一、概述 遺傳性腎炎又稱(Alport綜合征，AS)，是一種遺傳性疾病，也稱家族性出血性腎炎、遺傳性進行性腎炎、遺傳性慢性進行性腎炎、遺傳性慢性腎炎。本病以血尿、慢性進行性腎功能衰竭為主要特征，部分病人可以合并感覺神經(jīng)性耳聾及眼部疾病，該單基因遺傳病發(fā)病機制尚不清楚。病理特點是腎內(nèi)有泡沫細胞及腎小球基底膜的致密層分離并有電子致密微顆粒沉積。主要并發(fā)癥有非特異性病變，如甲狀腺疾病、IgA缺乏、球后視神經(jīng)炎、升主動脈瘤、肛門直腸畸形、精神病和纖維肌性發(fā)育不良等。女患者預后較好，一般可存活到60歲以上；男性患者多在30歲以后發(fā)生腎功能衰竭。男性預后比女性差；發(fā)生重度蛋白尿及腎病綜合征者預后差；耳聾嚴重者預后差，尤其男性患者。腎外疾患出現(xiàn)愈早，尿蛋白愈多，預后愈差。 二、癥狀體征 1.腎臟表現(xiàn):最早期最常見的表現(xiàn)為持續(xù)性或再發(fā)性血尿，常于5歲之前出現(xiàn)，隨著年齡增長可以出現(xiàn)蛋白尿，甚至可以出現(xiàn)腎病綜合征，少數(shù)以泌尿系統(tǒng)感染為主要表現(xiàn)。 2．腎外表現(xiàn):主要表現(xiàn)為神經(jīng)性耳聾以及近視、斜視、白內(nèi)障及眼底病變等。此外，部分病人有智力遲鈍、血小板減少等。 三、臨床關鍵點 1.腎異常、聽力障礙及眼部異常，是該病的特征性體征。 2.腎/皮膚組織免疫熒光染色IV型膠原α鏈分析及腎組織電鏡檢查，是該病診斷中最重要的輔助檢查。 3. 腎/皮膚組織免疫熒光染色檢查與基因檢測是確診的兩個重要手段。 4.該病的遺傳方式多樣，應根據(jù)家族史與病因診斷結(jié)果做遺傳咨詢。 5.無有效治療手段，主要是對癥治療。 6.產(chǎn)前診斷是唯一的預防途徑。 7.由于有顯著的遺傳異質(zhì)性，對無法明確病因的家系，不宜做產(chǎn)前基因診斷。 四、遺傳方式 Alport綜合征是單基因遺傳病，遺傳方式有異質(zhì)性較大，共有3種遺傳方式。 1X連鎖顯性遺傳(XLD) 為本病主要遺傳方式。由于致病基因在X染色體上，故遺傳與性別有關。母病傳子也傳女，子女得病機會均等，為50%。父病不傳子，卻傳全部女兒。女性患者多于男性患者。男病情重于女，因為女性還有一條正常的同源染色體(雜合子)，男性只有1條X染色體(半合子)。 該致病基因是COL4A5，定位于Xq22.3，編碼蛋白是膠原Ⅳα鏈亞單位α5(Ⅳ)。85%的患者是COL4A5突變。 2.常染色體顯性遺傳(AD) 1/7～1/3家系按此方式遺傳。由于致病基因在常染色體上，故遺傳與性別無關?；疾「富蚰赣H的兒女得病機會相同，均約一半，父病能傳子?；颊卟∏檩p重與性別無關，男、女病情嚴重度相似。 該遺傳方式的致病基因有2個， COL4A3及COL4A4定位于2號染色體2q36.3。15%的患者是COL4A3及COL4A4突變。 也有文獻說還有致病基因COL4A1及COL4A2，定位于13號染色體。 3.常染色體隱性遺傳(AR) 1本病遺傳的家系很少。該致病基因雖也在常染色體上，但雜合子的表現(xiàn)型正常，惟純合子才顯出疾病，故有臨床癥狀的患者常為近親婚配的子女。父母皆為致病基因攜帶者，則其子女患病機會為1/4，成為表現(xiàn)型正常的致病基因攜帶者機會為1/2。致病基因也是COL4A3及COL4A4，也定位于2號染色體上。這兩個基因突變占隱性突變致病的75%。 本病還常見下列遺傳現(xiàn)象：在某些顯性遺傳家系中，本身不表現(xiàn)疾病，卻能傳病給子代的致病基因攜帶者，這些致病基因攜帶者的產(chǎn)生與雜合子不全外顯率有關，多見于女性。在顯性遺傳家系中，雖然多數(shù)患者腎、耳、眼病變并存，有少數(shù)患者僅有腎炎或耳聾，疾病表現(xiàn)不一致現(xiàn)象，與臨床表現(xiàn)的多樣性與致病基因表現(xiàn)度不同相關。僅表現(xiàn)為腎炎或耳聾患者的子代，又可能因致病基因表現(xiàn)度改變，重新使腎、耳、眼病變一并呈現(xiàn)。 少數(shù)患者疾病非遺傳而來，系由基因突變引起，這類患者占全部患者的15%～18%。 五、基因型與表型的相關性 1. 當COL4A5基因有大的重排、無疑義突變時，X連鎖遺傳患者有50%風險在20歲之前發(fā)生終末期腎?。‥SRD），90%的在風險在30歲前發(fā)生ESRD，有50%的風險在10歲前發(fā)生風險。 2.當COL4A5基因有剪切位點突變時，X連鎖遺傳患者有50% 風險在25歲之前發(fā)生ESRD，70%的在風險在30歲前發(fā)生ESRD，有50%的風險在10歲前發(fā)生耳聾。 3.當COL4A5基因有錯義突變時，X連鎖遺傳患者有50%風險在 30歲之前發(fā)生ESRD，在20歲之前發(fā)生耳聾的風險低于50%。 4.當COL4A5基因有缺失或?qū)е碌鞍捉囟袒騼?nèi)有效缺失時，其發(fā)生前圓錐形晶狀體的風險顯著高于該基因錯義突變或剪切位點突變的患者。所有發(fā)生彌漫性平滑肌瘤的X連鎖遺傳家系，均有跨COL4A5基因5，-端至COL4A6第2內(nèi)含子的大缺失，當缺失范圍超過COL4A6第2內(nèi)含子時，則不發(fā)生平滑肌瘤，僅COL4A6的突變也不會導致該病的發(fā)生。 六、遺傳咨詢 1.X連鎖遺傳家系 有7個要點。 （1）男性患者的父親不會嚇呆致病基因或發(fā)病，但當家族中出現(xiàn)2個或2個以上男患者時，患者的母親肯定是致病基因的攜帶者；由于10%~15%的男性患者的基因突變是新發(fā)的，因此，當家系中只有1個男患者時，患者的母親有85%~90%可能性是攜帶者；男患者的母親應每年做尿檢及血壓測量，如患者基因突變已知，其母親應做基因檢測。 （2）家系女患者的雙親均可能攜帶致病性突變，10%~15%女性患者的基因是新發(fā)突變，因此，女性患者的雙親之一有85%~90%的可能性攜帶致病性突變；女性患者的雙親應該每年做尿檢及血壓測量，如患者基因突變已知，雙親應進行基因檢查。 （3）如患者（無論男女）的母親是攜帶者，則患者的同胞中有50%的會遺傳到致病性基因，男性獲得致病基因后會發(fā)病，女性則不一定發(fā)病。 （4）如果女性患者的父親攜帶致病性基因，患者男性同胞均不會發(fā)病，女性同胞均會獲得突變基因，發(fā)病與否，則不確定。 （5）如果患者雙親均無致病性突變，患者的同胞發(fā)病的概率很低；但應考慮雙親是否有生殖細胞突變嵌合的可能性。 （6）男患者的男性后代均不會獲得致病性突變基因，女同胞均會獲得該突變基因，發(fā)病與否，不能確定。 （7）女性患者的后代每個人都有50%患得致病性基因的可能性，獲得后，男孩發(fā)病，女孩發(fā)病與否，則不確定。 2. 常染色體隱性遺傳家系 有3個要點。 （1）患者雙親肯定是致病新基因攜帶者，約有50%的攜帶者會有鏡下血尿，但很少會發(fā)展到蛋白尿、高血壓及腎功能不全。 （2）患者同胞有1/4的概率會獲得2個致病基因而發(fā)病，1/2的是雜合子，1/4的同胞完全正常；未發(fā)病的同胞中，2/3的是雜合子。 （3）患者的后代肯定是致病基因的攜帶者。 3.常染色體顯性遺傳家系 有3個要點。 （1）大多數(shù)患者的雙親之一是患者，如果出現(xiàn)新發(fā)突變，或雙親發(fā)生死亡較早的情況，可能出現(xiàn)陰性家族病史。 （2）雙親之一患病，患者同胞中50%的概率會發(fā)病，如果雙親無病，同胞患病概率較低。 （3）患者后代有50%的概率會發(fā)病。

腎臟病嚴重影響全人類健康和壽命，但是慢性腎臟病實際是可預防、可治療的，如果可以早期診斷和合理治療，可以顯著改善生活治療、避免或延緩尿毒癥的發(fā)生。但是由于腎臟病常常沒有癥狀，常常導致診斷延遲；慢性腎臟病的治療手段非常有限，導致一旦出現(xiàn)明顯的腎病就意味著相當一部分病人將逐漸走向透析。 而近年遺傳學的發(fā)展極大的促進了遺傳性腎臟病的機制和研究，預期未來幾年多種遺傳性腎臟病有望有藥可治。 遺傳性腎臟病大約占成人慢性腎臟病的10%，而兒童尿毒癥的病因70%歸結(jié)于遺傳性腎病。 除了可以將遺傳性腎病分為單基因病、多基因病、線粒體病、染色體病等；臨床常常根據(jù)腎臟病的表現(xiàn)分為以下幾類： （1）遺傳性腎小球疾病：比如以血尿為主包括Alport綜合征、薄基底膜腎病，以蛋白尿為主包括多種遺傳性腎病綜合征； （2）遺傳性腎小管、間質(zhì)疾?。喊˙artter綜合征、Dent病、Liddle綜合征、Fanconi綜合征、腎性尿崩癥、腎小管酸中毒、髓質(zhì)囊腫性病等； （3）遺傳性腎結(jié)構(gòu)病變：腎囊性病變?nèi)缍嗄夷I（包括常染色體顯性遺傳型多囊腎和常染色體隱性遺傳型多囊腎）、膀胱輸尿管返流等； （4）遺傳代謝病腎臟受累者：如Fabry病、糖原累積癥等。 遺傳性腎臟病并非一種疾病，而是累及腎臟生理調(diào)控多個環(huán)節(jié)的至少150種少見疾病，其中單基因遺傳腎臟病定義為受一對等位基因控制的遺傳性腎臟病，按孟德爾遺傳方式，分為常染色體顯性、常染色體隱性、X連鎖顯性和X連鎖隱性4種。美國遺傳性腎臟病患病率約6-8/萬，澳大利亞20歲以下遺傳性腎臟病的患病率是1/萬。中國目前無明確流行病學統(tǒng)計數(shù)據(jù)；據(jù)此估算，中國至少超過200萬患者。 遺傳性腎病的診斷包括： 1) 家系調(diào)查，包括家族中直系親屬的腎臟疾病的篩查（尿檢、血肌酐、超聲等）；家族史信息收集建議達到三代或三代以上，對于家族史陽性的，應詳細記錄每個患者的表型信息，含發(fā)病年齡、輕重程度等。 2) 腎臟臨床表現(xiàn)的調(diào)查：腎小球、腎小管、腎小管-間質(zhì)、血管、發(fā)育結(jié)構(gòu)、囊腫、腫瘤； 3) 腎外臨床表現(xiàn)：眼、耳、皮膚； 4) 確證實驗：組織病理、生化、基因檢測。臨床診斷不明但懷疑為遺傳性腎臟疾病的患者，尋求相關的分子診斷和鑒別診斷；臨床診斷明確的遺傳病患者，為進一步指導治療或生育尋求分子水平的確診；都可以進行基因檢測。 現(xiàn)在基因檢測成本越來越低，患者也可以自己委托檢測機構(gòu)進行檢測。 所有早發(fā)的腎病患者、有腎病家族史的患者，建議和專門看遺傳性腎病的醫(yī)師溝通檢測的目的和意義，選擇合適的檢測方法，并對結(jié)果進行解讀。

1、病因：遺傳性疾?。鹤畛Ｒ姷氖荴連鎖顯性遺傳，約占80%（母病傳子也傳女，父病傳女不傳子）。其次為常染色體隱性遺傳，約占15%（與非alport綜合征人群結(jié)婚，則子代不發(fā)?。?，常染色體顯性遺傳最為少見。2、臨床表現(xiàn)：家族性血尿、腎功能進行性受損、感音神經(jīng)性耳聾、眼部異常等。3、診斷：基因檢測或腎臟或皮膚活檢。4、治療：(1)無特效治療。(2)推薦ACEI/ARB藥物延緩腎臟進展。(3)不推薦環(huán)孢素治療（不但不能有效緩解，還可能增加環(huán)孢素腎毒性）(4)腎移植不復發(fā)，但3%男性患者可能出現(xiàn)移植后抗GBM腎炎。(5)針對耳聾及眼部異常進行支持治療。