阿拉基綜合癥

阿拉基綜合癥（Alagille 綜合征），又稱先天性肝內(nèi)膽管發(fā)育不良綜合征，是一種累及多系統(tǒng)的顯性遺傳性疾病。該綜合征在 1969 年由 Alagille 等首次報(bào)道，并在 1975 年得到進(jìn)一步闡述。

國(guó)外報(bào)道本病的發(fā)病率約為 1/70000。國(guó)內(nèi)近年來開始關(guān)注本病，研究發(fā)現(xiàn)其同樣是我國(guó)兒童慢性膽汁淤積的重要原因之一。

本病具有五個(gè)典型特征，即肝內(nèi)膽管缺乏所致的膽汁淤積、心臟異常、眼部異常、骨骼異常和面部特征（前額突出等），這些特征出現(xiàn)三個(gè)及以上，就可診斷為本病。

阿拉基綜合癥發(fā)病原因尚未明確，可能與以下因素有關(guān)：

• 基因突變：本病為一種常染色體顯性遺傳病，可能與 JAG1（基因名稱）或 NOTCH2（基因名稱）基因突變有關(guān)。
• 遺傳因素：兄弟姐妹中患有該病時(shí)，發(fā)生該病的概率較大。
• 感染因素：宮內(nèi)或早期新生兒期的某種感染，特別是風(fēng)疹或其他病毒感染可能是本綜合癥的病因。
• 藥物影響：藥物妊娠期使用某些藥物如孕酮，可引起胎兒膽汁淤積（膽汁排出障礙）。

本病輕者癥狀輕微甚至無癥狀，重者則具有極其典型的表現(xiàn)，如膽汁淤積性黃疸（會(huì)出現(xiàn)面部發(fā)黃等）、脾臟腫大、骨骼異常（生長(zhǎng)發(fā)育不良）、特殊面容、神經(jīng)肌肉癥狀。

典型癥狀

• 膽汁淤積性黃疸：肝臟發(fā)育不良常引起膽汁淤積性慢性肝病，是本綜合癥最主要的癥狀，絕大多數(shù)患者因膽汁淤積出現(xiàn)黃疸的癥狀就診。此為梗阻性黃疸，表現(xiàn)為鞏膜（眼睛最外面一層白色部分）、皮膚、黏膜等發(fā)黃，可有皮膚瘙癢癥狀。
• 脾臟腫大：半數(shù)以上患者出現(xiàn)脾臟腫大?；颊哂懈闻K疾患的一般癥狀，如消化道癥狀（特別是脂肪腹瀉）、消瘦、乏力、肝掌（手掌出現(xiàn)紅色斑點(diǎn)、斑塊）、出血傾向等。晚期則出現(xiàn)肝硬化、脾機(jī)能亢進(jìn)（脾臟增大可在左側(cè)腹部觸摸到腫塊）、肝功能衰竭（如肝臟解毒功能減弱）。
• 心血管畸形：這是本病第二常見的主要體征，以周圍性肺動(dòng)脈狹窄最常見?？赏ㄟ^心臟聽診發(fā)現(xiàn)特征性的心臟雜音。
• 眼部改變：角膜后胚胎環(huán)是最具特征性的眼部改變。角膜后胚胎環(huán)即近角膜緣處（眼睛兩側(cè)眼角）一條凸起的白線，并有組織條帶自虹膜周邊部延伸至此白線上，可見于多數(shù)患者，但少數(shù)正常人也會(huì)有這種表現(xiàn)。
• 骨骼異常：骨骼畸形主要表現(xiàn)為脊椎異常，頸椎和胸椎均可受累，以下胸椎多見（9-12 胸椎），表現(xiàn)為椎弓發(fā)育缺陷，致一個(gè)或多個(gè)椎體分裂呈蝶形，稱蝶狀椎骨。還可有肋骨缺損等其他骨骼畸形。
• 特殊面容：前額突出、眼距略寬、雙眼下陷、尖下頜，部分病例鼻梁低平，偶見耳廓畸形。特殊面容可能在嬰兒期已經(jīng)存在，小嬰兒以前額突出和耳發(fā)育不良多見，隨年齡增長(zhǎng)，其他各項(xiàng)特征逐漸突出。在成人后，前額突出不太明顯，但下頜突出更明顯。
• 神經(jīng)肌肉癥狀：肢無力、腱反射（叩擊肌腱所引起的有關(guān)肌肉的突然收縮）減弱或消失等神經(jīng)肌肉癥狀。這是長(zhǎng)期吸收不良造成維生素 E 缺乏，使脊髓灰質(zhì)前端（脊髓中走行神經(jīng)的一個(gè)部分）擴(kuò)大部分變性所引起的癥狀。

并發(fā)癥

常見并發(fā)癥包括生長(zhǎng)發(fā)育遲滯、性發(fā)育延遲、肝功衰竭、心力衰竭、佝僂病、病理性骨折等。

本病病因未明，也沒有特別的預(yù)防方法，高危人群要做到早發(fā)現(xiàn)早治療。以下方法或許會(huì)對(duì)降低發(fā)生阿拉基綜合癥的風(fēng)險(xiǎn)有所幫助：

• 若有明確家族史，生育前最好進(jìn)行遺傳咨詢，根據(jù)醫(yī)生建議決定是否生育，并選擇合適的生育方式。
• 有家族史者，妊娠期可通過基因檢測(cè)等進(jìn)行產(chǎn)前診斷，利用產(chǎn)前診斷技術(shù)進(jìn)行出生缺陷篩查。
• 孕婦進(jìn)行婚前體檢，主要包括血清學(xué)檢查，生殖系統(tǒng)檢查，盡可能避免感染等危險(xiǎn)因素。
• 孕婦用藥需遵醫(yī)囑，不可隨意服用藥物。

醫(yī)生通常會(huì)詢問病史和家族史，然后進(jìn)行視診及觸診，發(fā)現(xiàn)患者肝臟腫大、黃疸、特殊面部特征時(shí)，需要進(jìn)行肝功能檢查、X 線檢查、超聲心動(dòng)圖、眼科檢查、肝組織病理學(xué)檢查、基因檢測(cè)等。若已有 JAGl 或 Notch2 基因突變，或家族史陽性，有 2 個(gè)主要表現(xiàn)通常即可確診。主要檢查如下：

• 肝功能檢查：目的是了解肝功能情況，幫助診斷。
• X 線檢查：目的是可發(fā)現(xiàn)半數(shù)以上椎骨畸形，能直觀發(fā)現(xiàn)蝶狀椎骨等骨骼畸形，從而幫助診斷。
• 超聲心動(dòng)圖：目的是可觀察心臟及部分大血管，了解有無心血管畸形，明確心血管畸形的類型和病變程度，從而幫助診斷。
• 眼科檢查：檢查角膜后胚胎環(huán)，目的是明確是否有眼部病變，從而幫助診斷。
• 肝組織病理學(xué)檢查：可觀察小葉間膽管數(shù)量是否減少，是否存在發(fā)育不良的情況，是否伴有淤膽現(xiàn)象和門管區(qū)纖維化。該檢查方法是阿拉基綜合癥重要的檢測(cè)方法，目的是有助于確診該病。
• 基因檢測(cè)：檢測(cè)是否存在 JAGl 和 NOTCH2 基因突變，目的是幫助非典型患者明確診斷。

本病尚無根治手段。目前主要是針對(duì)癥狀進(jìn)行治療，使用藥物和膽道分流等治療方案有助于緩解癥狀，但大多數(shù)病例終生需要對(duì)生長(zhǎng)、營(yíng)養(yǎng)狀況和多器官功能進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)，并且應(yīng)注意飲食。肝移植被認(rèn)為是目前最有效的方法。

治療方法主要包括一般治療、藥物治療、手術(shù)治療。

一般治療

• 控制飲食：限制攝入動(dòng)物性脂肪，作用是有利于改善高脂血癥。
• 補(bǔ)充脂溶性維生素和鈣：注意補(bǔ)充維生素 A、D、E、K 等脂溶性維生素。由于患者對(duì)脂溶性維生素吸收不良，故需較大劑量補(bǔ)充，重癥病例應(yīng)注射給藥。作用是由于患者后期容易發(fā)生骨折，補(bǔ)充鈣和維生素 D 能幫助避免創(chuàng)傷相關(guān)事故。

藥物治療

• 考來烯胺：作用是可降低血清膽酸和血脂，多數(shù)病人服藥后瘙癢會(huì)減輕、黃脂瘤（一種原因不明、病理上分化較好的細(xì)胞增生）減少或消失。
• 苯巴比妥：作用是可增加膽汁分泌，故可緩解部分癥狀，可根據(jù)血液濃度及臨床反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整用藥。單獨(dú)使用消膽胺或苯巴比妥效果不佳者，二藥聯(lián)合應(yīng)用可能取得較好效果，且有利于改善高脂血癥。
• 去氧膽酸：作用是可以增強(qiáng)膽汁淤積肝細(xì)胞的分泌能力，達(dá)到抗膽汁淤積的作用。

手術(shù)治療

• 活體部分肝移植：仍然被認(rèn)為是目前最佳治療方法。其目的是更換患者的肝臟，恢復(fù)肝臟功能。
• 手術(shù)矯正：若有心血管畸形、骨骼畸形等，需要手術(shù)的患者，選擇合適的手術(shù)方式進(jìn)行矯治。作用是心血管畸形經(jīng)手術(shù)矯正后，可延長(zhǎng)存活時(shí)間，也可恢復(fù)患者正常的生活和學(xué)習(xí)能力。
• 周圍性肺動(dòng)脈狹窄（PPAS）重建術(shù)：對(duì)于存在肺動(dòng)脈狹窄的患者，使用 PPAS 重建術(shù)，其目的是對(duì)狹窄的肺動(dòng)脈進(jìn)行替換，是一種非常有效的治療方法。經(jīng)皮血管成形術(shù)，特別是 V 成形術(shù)的發(fā)展大大提高了手術(shù)效果。

• 手術(shù)后的患者，與普通患者一致，正常飲食即可。
• 對(duì)于普通患兒，可能會(huì)有生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，治療后可在醫(yī)生指導(dǎo)下適當(dāng)補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)。增加優(yōu)質(zhì)蛋白，如魚肉的攝入，增加高維生素食物的攝取，多吃水果與蔬菜。

• 術(shù)后需要注意保持傷口的清潔，觀察有無滲血、滲膿。
• 術(shù)后可適當(dāng)下床活動(dòng)，但僅限于日常生活活動(dòng)、散步等，不宜進(jìn)行跑跳等劇烈運(yùn)動(dòng)。
• 注意是否發(fā)生頭暈等不良反應(yīng)，如出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)立即就醫(yī)，不可私自更改藥物劑量。
• 每半年需要到醫(yī)院定期復(fù)查 1 次，主要通過肝功能檢查進(jìn)行復(fù)診，判斷病情進(jìn)展或恢復(fù)狀況。

本病尚無根治手段，但是經(jīng)過積極的治療，恢復(fù)效果較好。肝臟發(fā)育不良引起的膽汁淤積性黃疸可在數(shù)月或數(shù)年后消失，有的成年后即可消失，一般不會(huì)發(fā)生心臟及肝臟功能衰竭等。

若治療不及時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致心臟病和重癥肝病，威脅生命。