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戴耕武主任醫(yī)師 四川省人民醫(yī)院 皮膚病研究所·皮膚外科 一、瘢痕發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展創(chuàng)傷修復(fù)和瘢痕形成與許多細(xì)胞的功能活動(dòng)有關(guān)，這些細(xì)胞包括成纖維細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等，統(tǒng)稱為修復(fù)細(xì)胞。其中成纖維細(xì)胞是主要的修復(fù)細(xì)胞，在創(chuàng)傷愈合和瘢痕形成過(guò)程中起決定性作用。成纖維細(xì)胞在瘢痕組織中的作用可能是其發(fā)生某種變異，造成膠原纖維的大量合成和瘢痕組織的收縮。也可能是由于創(chuàng)面愈合局部TGF-β1對(duì)成纖維細(xì)胞功能的影響導(dǎo)致瘢痕的形成。瘢痕疙瘩的形成與肥大細(xì)胞（MC）和成纖維細(xì)胞（FB）相互作用有關(guān)。在瘢痕疙瘩組織中肥大細(xì)胞MC的數(shù)量和體積均較正常皮膚增多、增大。某些刺激因素，如癤腫、毛囊炎、皮膚損傷等能激活MC，而活化的MC可分泌組胺，刺激FB的增殖和膠原合成，也可以抑制賴氨酸氧化酶活性使膠原連接異常，可溶性膠原增多。除此之外，MC還可產(chǎn)生過(guò)氧化物、白三烯、前列腺素、肝素、炎性因子等，引起局部水腫或血管舒張及白細(xì)胞浸潤(rùn)。MC和FB相互作用導(dǎo)致瘢痕疙瘩的形成。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，多種內(nèi)源性細(xì)胞生長(zhǎng)因子在瘢痕增生過(guò)程中起著重要作用。包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β，血小板衍化生長(zhǎng)因子PDGF,表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子EGF,成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子FGF,腫瘤壞死因子TNF-a等。在眾多的生長(zhǎng)因子中，TGF-β1在瘢痕形成中的作用尤為突出，。在成纖維細(xì)胞中，TGF-β刺激成纖維細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成和沉積，同時(shí)抑制膠原酶的產(chǎn)生，并增加膠原酶抑制劑的產(chǎn)生。研究證實(shí)：增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中成纖維細(xì)胞在細(xì)胞增殖和膠原合成方面對(duì)TGF-β的反應(yīng)不同，瘢痕疙瘩對(duì)TGF-β3的敏感性明顯增加，而增生性瘢痕與正常皮膚無(wú)明顯不同，這可能與細(xì)胞表面受體的數(shù)量、親和力及受體亞型不同有關(guān)。而PDGF能增加創(chuàng)面成纖維細(xì)胞和炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，以及膠原和肉芽組織的產(chǎn)生，但如果作用過(guò)度，則會(huì)導(dǎo)致瘢痕過(guò)度形成。在體外，F(xiàn)GF能通過(guò)對(duì)Ⅰ型前膠原基因表達(dá)的下行調(diào)節(jié)作用抑制瘢痕疙瘩和正常成纖維細(xì)胞的膠原合成。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-a對(duì)人皮膚成纖維細(xì)胞的增殖有明顯的促進(jìn)作用，并促進(jìn)Ⅰ、Ⅲ型膠原和聚胺多糖的合成，且能直接抑制纖維粘連蛋白的產(chǎn)生和增加成纖維細(xì)胞內(nèi)膠原酶和蛋白聚糖酶的活性，因此，TNF-a的缺乏可能會(huì)導(dǎo)致膠原的過(guò)度沉積，形成瘢痕。由于瘢痕疙瘩具有瘤樣增生和侵襲性生長(zhǎng)的特點(diǎn)，因此眾多國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其細(xì)胞凋亡方面進(jìn)行了研究。研究發(fā)現(xiàn)，與正常瘢痕相比，瘢痕疙瘩組織中有64種誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的相關(guān)基因表達(dá)明顯下降，同時(shí)P53、Bcl-2表達(dá)增強(qiáng)，F(xiàn)as基因移位突變，c-jun、c-fos轉(zhuǎn)錄和翻譯水平增加，從而引起細(xì)胞的凋亡障礙，瘢痕疙瘩呈現(xiàn)出侵襲性生長(zhǎng)的特點(diǎn)。二、胎兒皮膚創(chuàng)傷無(wú)瘢痕愈合研究進(jìn)展1971年，Burrington發(fā)現(xiàn)妊娠中期的胎兒創(chuàng)傷后沒(méi)有瘢痕形成，并提出“無(wú)瘢痕愈合”的概念，由此引發(fā)了國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者對(duì)無(wú)瘢痕愈合機(jī)制的研究。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，胎兒無(wú)瘢痕愈合的主要特征包括：1.胎兒創(chuàng)面愈合過(guò)程中缺乏急性炎癥反應(yīng)；2.胎兒創(chuàng)面成纖維細(xì)胞具有較強(qiáng)的游走性；3.傷口基質(zhì)含有高濃度的透明質(zhì)酸（hyaluronic acid,HA），且能維持較長(zhǎng)的時(shí)間，這使得其細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）隨形性好、流動(dòng)性大，有利于成纖維細(xì)胞的增殖、游走和保持逆向分化；4.胎兒創(chuàng)面Ⅲ/Ⅰ型膠原的比例較成人高，愈合后膠原纖維呈正常網(wǎng)狀排列；5.胎兒創(chuàng)面愈合過(guò)程中TGF-β和bFGF等生長(zhǎng)因子低表達(dá)。與成年動(dòng)物不同，胎兒的皮膚創(chuàng)傷愈合具有無(wú)明顯急性炎癥、上皮化迅速、細(xì)胞增生迅速、細(xì)胞外基質(zhì)沉積迅速有序、TGF-β、bFGF表達(dá)少等生物學(xué)特性。一般認(rèn)為胎兒的無(wú)瘢痕愈合與其所處的環(huán)境有關(guān)。首先，羊水富含生長(zhǎng)因子和細(xì)胞外基質(zhì)，如HA，F(xiàn)n等，這些都是創(chuàng)面愈合過(guò)程中重要的調(diào)節(jié)因子。其次，胎兒皮膚組織氧張力較低，胎血清含大量胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅱ和透明質(zhì)酸刺激因子。然而，F(xiàn)erguson的負(fù)鼠創(chuàng)傷模型、以及Ihara、Martin等的研究證實(shí)，無(wú)瘢痕愈合與胎兒所處的環(huán)境無(wú)關(guān)，而與胎兒皮膚特有的性質(zhì)有關(guān)。成纖維細(xì)胞是膠原纖維的產(chǎn)生者和創(chuàng)面愈合與組織修復(fù)的主要效應(yīng)細(xì)胞，因此被認(rèn)為是無(wú)瘢痕愈合的關(guān)鍵點(diǎn)之一。在胎兒創(chuàng)面上，成纖維細(xì)胞以正常皮膚中排列的方式沉積于基質(zhì)，胎兒成纖維細(xì)胞可自主地調(diào)節(jié)其功能。胎兒的成纖維細(xì)胞有其自己的內(nèi)在特點(diǎn)，能耐受低血清生長(zhǎng)、無(wú)接觸性抑制現(xiàn)象，其游走的能力也比成年的成纖維細(xì)胞強(qiáng)，胎兒創(chuàng)面在傷后3～5天即能見(jiàn)到成纖維細(xì)胞，而成年創(chuàng)面一般7天后才會(huì)有成纖維細(xì)胞出現(xiàn)。且胎兒成纖維細(xì)胞能分泌“游走刺激因子”（Migration stimulating activity factor, MSF），但在成年創(chuàng)面的滲液中MSF的陽(yáng)性率也高達(dá)89.3%，說(shuō)明胎兒成纖維細(xì)胞游走能力的加強(qiáng)可能是MSF與其他因子的共同作用所致。隨著胎齡的增大，胎兒的成纖維細(xì)胞收縮能力增加，而傷口的過(guò)度收縮會(huì)導(dǎo)致瘢痕。胎兒皮膚的膠原含量低于成年皮膚的含量，實(shí)驗(yàn)證明胚胎皮膚的膠原和非膠原蛋白合成的增加速度較成年對(duì)照組高10倍，隨著胎齡的增加，膠原的含量及膠原分布的密度也持續(xù)增加。胎兒皮膚中Ⅰ、Ⅲ型膠原含量也與成年不同，胎兒早期皮膚以Ⅲ型膠原為主，隨著胎齡的增長(zhǎng)，Ⅰ型膠原逐漸增多，Ⅰ/Ⅲ型膠原的比率也逐漸增高。而在成人的瘢痕愈合時(shí)，尤其是異常瘢痕形成時(shí)，往往伴有Ⅰ/Ⅲ型膠原比率的增高。且胎兒創(chuàng)面愈合后膠原纖維呈正常的網(wǎng)狀排列，而瘢痕愈合的膠原排列紊亂，但其機(jī)制目前仍不清楚。胎兒的無(wú)瘢痕愈合中HA含量始終保持一個(gè)較高的水平，而成人傷后第7天HA水平下降至零，并且成纖維細(xì)胞HA受體密度大于成年成纖維細(xì)胞。近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)胚胎傷后透明質(zhì)酸刺激因子（HASA）的含量變化與HA變化呈平行關(guān)系。HASA的持續(xù)存在可不斷刺激新的HA合成，而高水平的HA有利于成纖維細(xì)胞的增殖、游走及保持逆向分化特征。無(wú)瘢痕愈合是組織修復(fù)的最理想結(jié)果，為瘢痕的防治展示了美好的前景。特別感謝內(nèi)容來(lái)源：《皮膚外科學(xué)》（第二版）楊蓉婭、戴耕武、潘寧主編2020年12月30日
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