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周飛紅主任醫(yī)師 武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 皮膚科 大皰性表皮松解癥（epidermolysisbullosa，EB）分為遺傳性（先天性）和獲得性（epidermolysisbullosaacquisita，EBA）兩種。遺傳性EB依據(jù)發(fā)病部位不同可分為三類：①單純性大皰性表皮松解癥（simplexEB，EBS），水皰在表皮內(nèi)；②交界性大皰性表皮松解癥（junctionalEB，JEB），水皰發(fā)生于透明層；③營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥（dystrophicEB，DEB），水皰發(fā)生在致密下層。遺傳性大皰性表皮松解癥是一組罕見的遺傳性皮膚病，主要表現(xiàn)為皮膚或黏膜脆性增加，即受到輕微外傷或摩擦后出現(xiàn)破損、水皰或大皰改變。患兒皮膚像蝴蝶翅膀般脆弱，因此此病患兒又被稱為蝴蝶寶貝。目前以皮膚傷口護理、保護及對癥治療為主，出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥者需要根據(jù)情況選擇手術(shù)治療。患者預后與疾病類型、基因突變位點及護理情況等有關。2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，遺傳性大皰性表皮松解癥被收錄其中。1、一般概述大皰性表皮松解癥(EB)是一種遺傳性皮膚病，其臨床特征是機械性創(chuàng)傷形成水皰。有四種主要類型，并確定了其他子類型。有一系列嚴重程度，在每種類型中，一種可能受到輕微或嚴重影響。EB的范圍從需要修改某些活動的輕微不便到完全禁用，在某些情況下甚至是致命的。摩擦導致水泡形成。水泡可以在皮膚表面的任何地方形成，在口腔內(nèi)，更嚴重的形式還可能涉及眼睛的外表面，以及呼吸道、胃腸道和泌尿生殖道。在某些形式的疾病中，會出現(xiàn)毀容性疤痕和致殘的肌肉骨骼畸形。目前，沒有治愈EB的方法。支持性護理包括日常傷口護理、包扎和疼痛管理。2、癥狀與體征大皰性表皮松解癥分為四個亞型，每個亞型還都有亞型。1?單純性大皰性表皮松解癥(EBS)通常是顯性遺傳的，并且涉及角蛋白5和14以及plectin的基因紊亂。最近，也描述了幾種基底上類型的EBS。出生時或出生不久有水皰、大皰，多出現(xiàn)在手、肘、膝、足等易摩擦部位。多數(shù)患兒在水皰愈合后還會有皮膚色素異常，膚色變淺或加深，但通常不會留下瘢痕或者皮膚萎縮。部分會出現(xiàn)口腔黏膜水皰或潰瘍，但不太嚴重。甲營養(yǎng)不良、甲變厚、毛發(fā)稀疏等表現(xiàn)通常會缺如或程度較輕。EBS可能局限于手和腳，也可能是廣泛分布，內(nèi)部受累相對較輕?；加蠩BS的人可能會在手掌和腳底出現(xiàn)增厚的老繭，在嬰兒期出現(xiàn)口腔水泡以及粗糙、增厚的手指甲/腳趾甲。EBS通常不會留下疤痕。有罕見的隱性形式。具有plectin突變的EBS可能與肌營養(yǎng)不良癥有關。2?大皰性交界性表皮松解癥(JEB)是隱性遺傳的，涉及表皮和真皮之間連接的幾個成分的基因突變，例如層粘連蛋白332（以前稱為層粘連蛋白5）、plectin和a6b4整合素。有兩種主要亞型，HerlitzJEB和JEB-other（包括非HerlitzJEB，以及伴有幽門閉鎖的JEB和其他幾種亞型）。連接HerlitzEB是由于三個層粘連蛋白332鏈中的任何一個發(fā)生突變，并且可能是非常嚴重的EB形式。由于嚴重感染（敗血癥）、營養(yǎng)不良、脫水、電解質(zhì)失衡或阻塞性氣道并發(fā)癥，通常在嬰兒期發(fā)生死亡。JEB-O的范圍很廣?？谇皇芾酆脱例X表面的不規(guī)則點蝕在所有亞型中都很常見?；加杏拈T閉鎖的嬰兒在新生兒時期會出現(xiàn)喂養(yǎng)困難和腹脹，并在新生兒期表現(xiàn)為外科急癥。3?營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥(DEB)營養(yǎng)不良型遺傳性大皰性表皮松解癥有常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳兩種遺傳方式。并且涉及VII型膠原蛋白的缺陷。水泡出現(xiàn)在皮膚的下層，即真皮內(nèi)。有兩種主要的亞型，顯性DEB（DDEB）和隱性DE（RDEB）。呈常染色體顯性遺傳的癥狀較輕，而呈常染色體隱性遺傳的通常癥狀較重。顯性營養(yǎng)不良EB(DDEB)：DDEB通常是輕度的。起泡可能局限于手、腳、肘部和膝蓋，也可能是全身性的。常見的發(fā)現(xiàn)包括疤痕、粟粒疹（微小的白色腫塊）、黏膜受累以及指甲異?；蛉笔АＲ恍┘彝コ蓡T可能只有指甲營養(yǎng)不良。隱性營養(yǎng)不良EB(RDEB)：RDEB通常比DDEB更普遍和更嚴重。除了疤痕、粟粒疹、黏膜受累和指甲營養(yǎng)不良外，常見的表現(xiàn)還包括營養(yǎng)不良、貧血、食道狹窄、生長遲緩、手指和腳趾的蹼或融合導致連指手套畸形（假性并指）伴功能喪失、攣縮、牙齒畸形、小口畸形和角膜擦傷。嚴重的廣義RDEB（以前的Hallopeau-SiemensRDEB）往往是最嚴重的形式。4?Kindler綜合征非常罕見，涉及皮膚的所有層，極度脆弱。出生不久后，皮膚受到摩擦后出現(xiàn)水皰和大皰；隨年齡增長，水皰及大皰逐漸減少，皮膚部分情況變好，但同時皮膚開始出現(xiàn)明顯的光敏反應，可能有光暴露部位皮膚異色改變。患者水皰愈合后可能有皮膚萎縮、指紋缺失、輕度并指等表現(xiàn)。3、病因遺傳形式遵循常染色體顯性或常染色體隱性遺傳。還有一種罕見的獲得性自身免疫性疾病，稱為大皰性表皮松解癥。編碼表皮、基底膜或真皮中蛋白質(zhì)的至少18個基因中的任何一個發(fā)生突變都會導致皮膚完整性差，從而導致脆弱。隱性遺傳疾病發(fā)生在個體遺傳了同一性狀的異常基因的兩個拷貝時，每個拷貝來自父母一方。如果一個人接受一個正?；蚝鸵粋€疾病基因，該人將成為該疾病的攜帶者，但通常不會出現(xiàn)癥狀。每次懷孕，兩個攜帶者父母都通過缺陷基因并有受影響的孩子的風險是25%。每次懷孕生下一個像父母一樣是攜帶者的孩子的風險是50%。一個孩子從父母雙方那里獲得正常基因并在該特定特征上遺傳正常的機會是25%。男性和女性的風險相同。所有個體都攜帶至少4-5個異?；?。近親（近親）的父母比無關父母攜帶相同異?；虻目赡苄愿?，這增加了患隱性遺傳疾病的孩子的風險。當只需要一個異?；虻囊粋€拷貝來引起特定疾病時，就會發(fā)生顯性遺傳疾病。異?；蚩梢赃z傳自父母中的任何一方，也可以是受影響個體中新突變（基因改變）的結(jié)果。每次懷孕將異常基因從受影響的父母傳給后代的風險為50%。男性和女性的風險相同。EBS與編碼角蛋白5和14的基因突變有關；JEB與編碼板層素5、ⅩⅦ型膠原（BPAG2）等物質(zhì)的基因突變有關；DEB與編碼Ⅶ型膠原的基因（COL7A1）突變有關。由于編碼表皮和基底膜帶結(jié)構(gòu)蛋白成分的基因突變，使這些蛋白合成障礙或結(jié)構(gòu)異常，導致不同解剖部位水皰的產(chǎn)生。目前本病已知有20個不同致病基因，其中第19個致病基因KLHL24是我國學者林志淼及楊勇等發(fā)現(xiàn)。4、流行病學估計每50,000名活產(chǎn)嬰兒中就有1名出現(xiàn)某種類型的EB。這種疾病發(fā)生在全世界的每個種族和族裔群體中，并且平等地影響兩性。目前預估中國約有1200名被稱為"蝴蝶寶貝"的EB患者。5、鑒別診斷新生兒期的任何水皰疾病都可能與EB相似。這些包括單純皰疹病毒、表皮松解性魚鱗病、大皰性膿皰病和色素失禁。6、診斷應避免根據(jù)新生兒期的表現(xiàn)對EB類型進行臨床診斷，因為該年齡組中所有類型的EB可能看起來相似。當懷疑EB時，應進行皮膚活檢并將其送到適當?shù)膶嶒炇?，以通過透射電子顯微鏡(TEM)和/或免疫熒光抗體/抗原作圖確認診斷。大多數(shù)已知與各種類型EB相關的基因突變的分子遺傳學檢測在臨床上是可用的。7、治療根據(jù)定義，遺傳性EB是一種以皮膚顯著脆弱為特征的遺傳傳播疾病。任何創(chuàng)傷，無論看起來多么輕微，都可能導致EB兒童或成人的皮膚撕裂或起水泡。以下是避免或最小化此問題的推薦方法：1.減少摩擦：在處理任何EB患者的皮膚時都應格外小心。2.非粘性繃帶和敷料：不應在皮膚表面使用粘性或半粘性敷料、繃帶、創(chuàng)可貼或膠帶。相反，應該用適當?shù)姆钦承苑罅细采w傷口，然后用卷起的紗布進一步松散包裹。這可以通過使用管狀敷料保持器來固定。3.保持皮膚涼爽：EB患者的皮膚上不應涂抹任何熱的東西。特別是洗澡水的溫度不應高于體溫?；颊邞苊忾L時間暴露于環(huán)境高溫和潮濕環(huán)境中。如果可能，應盡可能尋找有空調(diào)的環(huán)境。4.管理水泡：因為EB中的水泡不是自限性的，并且可以充滿液體并長得很大，所以需要將它們排出。5.服裝：對于年幼的孩子，尿布可能需要在腿部和腰部添加額外的襯墊。只要有可能，應穿寬松的衣服。如果衣服的接縫處出現(xiàn)水泡，衣服可能會從里到外穿著，標簽、袖口和領口可能會被去除。寬松的軟墊鞋通常具有更好的耐受性。6.營養(yǎng)缺乏：許多患有EB的兒童由于傷口慢性失血、營養(yǎng)攝入不足、鐵吸收不良和慢性炎癥導致的骨髓抑制而變得貧血。與在照顧特殊需要患者方面經(jīng)驗豐富的營養(yǎng)師合作非常重要。通常需要治療缺鐵性貧血。其他患者有硒和肉堿或維生素D缺乏癥，這可能使他們易患心肌病和骨質(zhì)疏松癥。許多患者無法茁壯成長，需要進行胃造口術(shù)。7.癌癥監(jiān)測：鱗狀細胞癌是EB死亡的主要原因，通常發(fā)生在生命的第二個十年之后。RDEB和JEB患者在其一生中患皮膚癌的風險增加。所有EB患者至少每年對所有皮膚區(qū)域進行檢查是非常重要的。8、預后預后差異較大，取決于遺傳性大皰性表皮松解癥亞型和患者的健康狀況，輕型遺傳性大皰性表皮松解癥隨年齡增加癥狀會得到改善，重型患者很可能出現(xiàn)各種嚴重并發(fā)癥，多數(shù)嚴重威脅患者功能及影響壽命。極重型患者常在嬰幼兒期死亡。2022年08月26日
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 有一群特殊的孩子，他們有著“蝴蝶寶貝”這一稱謂。聽到這個詞，通常認為是像蝴蝶一樣美麗的孩子在自由自在追逐著、奔跑著、嬉戲著。但事實卻是相反的，這些孩子不僅不能追逐奔跑，還要忍受著身體的疼痛，而造成這樣結(jié)果的是一種罕見的皮膚病遺傳性大皰性表皮松解癥。遺傳性大皰性表皮松解癥(HereditaryEpidermolysisBullosa,HEB)是一種罕見的遺傳性皮膚病。臨床特征為皮膚或黏膜脆性增加，皮膚或黏膜受到輕微外傷或摩擦后會出現(xiàn)皮膚水皰。此病大多在嬰兒期起病，皮膚像蝴蝶翅膀般脆弱，因此患兒也被稱為蝴蝶寶貝。遺傳性大皰性表皮松解癥的所有類型和亞型都很罕見，在美國，其總發(fā)病率大約為1/5.3萬，患病率大約為1/12.5萬，歐洲一些國家的數(shù)據(jù)也基本相同。無種族和性別差異。01遺傳性大皰性表皮松解癥病因根據(jù)皮膚分離的位置分為3大類，單純型，水皰位于表皮內(nèi)；交界型，水皰位于透明板與基底膜帶中央以及；營養(yǎng)不良型，水皰位于致密板下。①單純型：大部分單純型為常染色體顯性遺傳，是由基底細胞角質(zhì)蛋白基因KRT5和KRT14基因發(fā)生顯性負性錯義突變所導致。②交界型：包括一組常染色體隱性疾病，大多數(shù)病例由層粘連蛋白332基因（LAMA3、LAMB3和LAMC2基因）常染色體隱性突變導致，該突變引起位于基底膜的透明層和上致密層中的錨絲結(jié)構(gòu)缺陷。此外，極少見變異型與編碼半橋粒蛋白膠原XVII型（COL17A1）、整合素α-6和整合素β-4的基因（ITGB4和ITGA6基因）發(fā)生基因突變相關。③營養(yǎng)不良型：為常染色體顯性遺傳或隱性遺傳，是由編碼Ⅶ型膠原α-1鏈的COL7A1基因發(fā)生突變所致。Ⅶ型膠原是位于表皮基底膜致密層下的錨原纖維的主要組成成分。02遺傳性大皰性表皮松解癥病癥遺傳性大皰性表皮松解癥出生即可起病，臨床表現(xiàn)的輕重與疾病亞型相關。臨床表現(xiàn)為手部、肘部、膝及足部和其他易摩擦的部位及周身出現(xiàn)水皰或大皰?？沙霈F(xiàn)口腔黏膜水皰或潰瘍，導致吞咽困難和聲音嘶啞。部分患者伴有斑駁性色素異常、禿發(fā)、牙釉質(zhì)缺陷、掌跖角化過度、甲增厚和甲營養(yǎng)不良。其他損害包括反復瘢痕形成導致的指端殘毀、貧血、骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、心肌病、耳聾。部分亞型晚期可伴發(fā)基底細胞癌、鱗狀細胞癌及惡性黑色素瘤。1、單純型①泛發(fā)型單純型大皰性表皮松解癥：為常染色體顯性遺傳，發(fā)病率為1:50萬?；颊叱錾蠡虿痪眉撮_始發(fā)病。臨床表現(xiàn)為手部、肘部、膝及足部和其他容易摩擦的部位發(fā)生水皰、大皰和粟丘疹。尼氏征陰性，黏膜和指甲正常。皮疹夏季嚴重，冬季緩解?；純旱纳L發(fā)育情況一般正常。②局限型單純型大皰性表皮松解癥：為單純性中最常見的一型，常染色體顯性遺傳。皮疹表現(xiàn)為局限于手足部位的反復發(fā)作的水皰或大皰。夏季加重，冬季緩解，可伴掌跖角化。常見掌跖多汗。嬰兒可能出現(xiàn)口腔黏膜水皰或潰瘍，通常隨年齡增長而消退。頭發(fā)和牙齒正常，甲營養(yǎng)不良的情況少見，程度較輕。水皰愈合后不留瘢痕和粟丘疹。③Ogna型單純型大皰性表皮松解癥：為常染色體顯性遺傳，僅發(fā)生于挪威和德國。表現(xiàn)為泛發(fā)性的青紫和出血性水皰。④皰疹樣型單純型大皰性表皮松解癥：為常染色體顯性遺傳。臨床表現(xiàn)類似皰疹樣皮炎，出生時即有全身嚴重的水皰，呈血性，排列成環(huán)，皮損愈合后有粟丘疹形成?？捎锌谇火つな芾?、掌跖角化過度和甲營養(yǎng)不良。⑤斑駁色素型單純型大皰性表皮松解癥：兒童早期出現(xiàn)肢端大皰，季節(jié)性發(fā)作，大皰通常為血性，斑狀色素沉著分布在腋下、肢端或下腹部，表現(xiàn)為2～5mm大小的色素增加和色素減退斑。可有伴點狀掌跖角化和甲營養(yǎng)不良。⑥單純型大皰性表皮松解癥伴肌營養(yǎng)不良：與遲發(fā)性神經(jīng)肌肉疾病伴發(fā)，常為常染色體顯性遺傳。2、交界型①Herlitiz型交界型大皰性表皮表松解癥：常染色體隱性遺傳。出生時即有全身泛發(fā)的水皰，廣泛剝脫，嚴重的口腔受累，伴有特征性的口周和鼻周肥厚性肉芽組織，糜爛持續(xù)多年，可見甲營養(yǎng)不良或甲缺失，牙齒變形常見，喉部和支氣管損害可以導致呼吸窘迫甚至死亡。其他系統(tǒng)損害包括骨骼肌肉變形，胃腸道損害、泌尿生殖器損害?；純憾嘤?歲內(nèi)死亡。②良性泛發(fā)性萎縮性大皰性表皮松解癥：也就是非Herlitiz型交界型大皰性表皮表松解癥。大多數(shù)出生時有癥狀，表現(xiàn)為泛發(fā)水皰和萎縮，有黏膜受累、甲營養(yǎng)不良。特征性的損害為牙齒牙釉質(zhì)的缺陷和萎縮性禿發(fā)?；颊呖梢源婊钪脸赡?。③瘢痕性交界型大皰性表皮松解癥：水皰愈合形成瘢痕導致并指和攣縮，可發(fā)生口腔黏膜病變，通常伴有前鼻孔狹窄。④進行性交界型大皰性表皮松解癥：又稱神經(jīng)營養(yǎng)型大皰性表皮松解癥。兒童或成人期發(fā)病，常有甲營養(yǎng)不良。水皰發(fā)生于手足，逐漸發(fā)展至肘膝部，伴有進行性萎縮、指紋消失和舌乳頭消失。還可伴先天性進行性感知耳聾。⑤交界型大皰性表皮松解癥伴幽門閉鎖：常染色體隱性遺傳病，出生時即出現(xiàn)嚴重的皮膚黏膜受損和幽門梗阻，多在新生兒期死亡。3、營養(yǎng)不良型①顯性遺傳營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥：患者的主要突變類型為錯義突變，位于Ⅶ型膠原前α鏈三螺旋結(jié)構(gòu)域內(nèi)，引起甘氨酸堿基置換。②隱性遺傳營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥：又稱Hallopeau-Siemens型，臨床特征是先天性泛發(fā)性皮膚和黏膜水皰。手指和腳趾均被瘢痕包裹，繼而出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮，最終形成棒狀手而致殘。同時可伴黏膜損害、甲營養(yǎng)不良變、牙齒排列不規(guī)則，毛發(fā)稀疏。嚴重病例因為大面積表皮剝脫、黏膜受累、伴發(fā)心肌病而死亡。少數(shù)患兒可出現(xiàn)惡性黑素瘤，需要密切監(jiān)護，定期活檢。嚴重全身性患者發(fā)生鱗狀細胞癌的風險極高，是該人群死亡的主要因素。03遺傳性大皰性表皮松解癥檢查1、免疫熒光檢查可針對各個不同致病基因編碼的結(jié)構(gòu)蛋白進行免疫熒光染色，來初步判斷可疑致病基因。2、基因檢測可發(fā)現(xiàn)致病基因的致病性突變位點，從而確定致病基因。3、組織病理學檢查皮膚組織病理學檢查可見表皮內(nèi)或表皮下水皰，真皮炎性細胞通常較少。通常組織病理性檢查不特異。4、透射電鏡檢查可確定皮膚水皰裂隙的層次，確定大的分型。04遺傳性大皰性表皮松解癥診斷遺傳性大皰性表皮松解癥最佳的診斷、分類方法是詳細詢問患者的個人和家族史，并通過皮膚組織病理、免疫熒光、透射電鏡及基因檢測來進一步核實。臨床表型較重的患者，可進行產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢。鑒別：需要與獲得性大皰性表皮松解癥、大皰性類天皰瘡、卟啉病、新生兒膿皰瘡等相鑒別。05遺傳性大皰性表皮松解癥治療目前尚無有效的治療方法，主要以保護皮膚損傷和處理傷口防止感染為目標，以及針對相應的并發(fā)癥采取對癥治療。1、預防感染口服和外用抗感染藥物預防創(chuàng)面感染。2、干燥\瘙癢大量涂抹潤膚霜可以減輕皮膚損傷引起的干燥和瘙癢。若瘙癢劇烈，應服用止癢藥物，防止因搔抓進一步損傷皮膚。3、潰瘍面可以應用水性敷料與人工皮膚加快愈合潰瘍面。4、食管狹窄若發(fā)現(xiàn)食管狹窄，需進行食管黏膜擴張術(shù)，避免病情惡化。5、肢體畸形可進行外科手術(shù)針對后期形成的肢體畸形。6、鱗狀細胞癌若繼發(fā)鱗狀細胞癌，需要進行活檢，明確診斷后進行手術(shù)切除。06預后與日常護理患者預后差異較大，取決于遺傳性EB的亞型和患者總體健康狀況，輕型的EB隨年齡增加癥狀改善，重型的EB患者因反復瘢痕形成出現(xiàn)肢體殘毀、活動受限及食道狹窄。極重型的EB患者常在嬰幼兒期死亡。日常護理需要注意以下部分：1、穿柔軟且寬松的衣物,減少對皮膚的摩擦、定期修剪指甲等，避免皮膚遭到外物影響。2、飲食上需要補充蛋白質(zhì),避免食用刺激性食物。3、生活中，需要保持家庭環(huán)境保持涼爽，以及皮膚保持濕潤。07部分相關診療機構(gòu)北京大學第一醫(yī)院林志淼主任醫(yī)師、教授、博士生導師、皮膚科副主任擅長遺傳性皮膚病的治療，遺傳性皮膚的基因診斷，產(chǎn)前診斷；遺傳性大皰性表皮松解癥、魚鱗病、掌跖角化癥、著色性干皮病的診療、診斷不明的遺傳性皮膚病、銀屑病的生物治療等。首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科馬琳醫(yī)學博士、教授、主任醫(yī)師、博士研究生導師在兒童先天性綜合征等疑難病的診斷方面具有獨到的見解。在重癥藥疹的搶救和藥疹與感染性疾病的鑒別診斷方面具有豐富的經(jīng)驗。相關組織：蝴蝶寶貝關愛中心，是患者家屬和醫(yī)生自愿舉辦的組織。結(jié)語：遺傳性大皰性表皮松懈癥是一種罕見病，在發(fā)病初期患者就會出現(xiàn)明顯癥狀，不僅會對皮膚系統(tǒng)造成比較嚴重的侵害，甚至極嚴重情況下會造成死亡，所以需要早發(fā)現(xiàn)進行針對性的對癥治療與預防工作，避免影響到孩子生長發(fā)育以及壽命。2022年07月14日1118
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李希新主任醫(yī)師 山東新中魯中醫(yī)醫(yī)院 皮膚科 大皰性表皮松解癥（Epidermolysisbullosa，EB）是一組罕見的遺傳性疾病，分為遺傳性和獲得性兩種，以皮膚和黏膜對機械損傷易感，而形成大皰為特征的慢性非炎癥性大皰性疾病。其在臨床上和遺傳學方面具有異質(zhì)性，特征是上皮組織明顯的機械脆性，輕微創(chuàng)傷后即出現(xiàn)水皰、血皰和糜爛。遺傳性大皰性表皮松解癥好發(fā)于嬰兒期，獲得性大皰性表皮松解癥好發(fā)于老年人。大皰性表皮松解癥(EB)最可靠的患病率和發(fā)病率數(shù)據(jù)來自美國國家大皰性表皮松解登記研究，在16年的時間里(1986-2002年)，EB的患病率估計為11/100萬人，發(fā)病率約為20/100萬活產(chǎn)。在同一時期，EB的亞型中，單純性EB的發(fā)病率約為8/100萬活產(chǎn)，交界性EB的發(fā)病率約為3/100萬活產(chǎn)，顯性遺傳營養(yǎng)不良性EB的發(fā)病率約為2/100萬活產(chǎn)，以及隱性遺傳營養(yǎng)不良性EB的發(fā)病率約為3/100萬活產(chǎn)。一、疾病分類大皰性表皮松解癥分為遺傳性和獲得性兩類。1、遺傳性大皰性表皮松解癥：又分單純型、交界型、營養(yǎng)不良型三種。⑴單純型大皰性表皮松解癥：多為常染色體顯性遺傳，最輕型，愈后一般不留瘢痕。通常在1歲內(nèi)發(fā)病，水皰在表皮內(nèi)。⑵交界型大皰性表皮松解癥：罕見，為常染色體隱性遺傳，水皰發(fā)生于透明層。⑶營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥：水皰發(fā)生在致密下層，分為常染色體顯性和隱性遺傳兩種。顯性遺傳營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥，在嬰兒早期或兒童期發(fā)病，損害愈合緩慢，治愈后留有萎縮性或增殖性瘢痕，隱性遺傳營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥患者病情更重。2、獲得性大皰性表皮松解癥：是一種少見的自身免疫性疾病，臨床上多見于成年人，兒童和老年人也可發(fā)病。考慮與許多系統(tǒng)性疾病有關，如炎癥性腸炎、類風濕關節(jié)炎、糖尿病、淀粉樣變、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和血友病等。二、發(fā)病原因遺傳性大皰性表皮松解癥(EB)由于編碼表皮和基底膜帶結(jié)構(gòu)蛋白成分的基因突變，使這些蛋白合成障礙或結(jié)構(gòu)異常，導致不同解剖部位水皰的產(chǎn)生。主要病因為：單純性大皰性表皮松解癥，與編碼角蛋白5和14的基因突變有關。交界性大皰性表皮松解癥，與編碼板層素5、ⅩⅦ型膠原等物質(zhì)的基因突變有關。營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥，與編碼Ⅶ型膠原的基因突變有關。獲得性大皰性表皮松解癥是一種自身免疫性疾病。病因不明，有研究發(fā)現(xiàn)與體內(nèi)產(chǎn)生抗Ⅶ型膠原抗體和HLA-DR2陽性有關。誘發(fā)因素：皮膚受到摩擦和碰撞可誘發(fā)大皰性表皮松解癥。三、臨床癥狀各型大皰性表皮松解癥的共同特點為皮膚脆性增加，即或黏膜輕度摩擦后即出現(xiàn)水皰、大皰。皮損好發(fā)于手、足、肘、膝、臀部等摩擦部位，也可泛發(fā)全身，有的伴有瘢痕、萎縮、甲營養(yǎng)不良或皮膚外表現(xiàn)，重者可致殘或致死。各型大皰性表皮松解癥的典型癥狀：1、遺傳性大皰性表皮松解癥⑴單純型大皰性表皮松解癥：常在受壓或機械損傷后發(fā)生，在大皰出現(xiàn)前，受累皮膚可出現(xiàn)淡紅斑、輕度瘙癢或燒灼感，以后發(fā)生清澈緊張的大皰，偶見血皰。大皰破裂形成糜爛，但易愈合。無感染并發(fā)的情況下，不留疤痕。手、足、膝、肘、頸等為好發(fā)部位，尤以手足最多。約2%的患者口腔、生殖器、肛周黏膜可輕度受累，一般身體發(fā)育情況正常。⑵交界型大皰表皮松解癥：出生后即有廣泛的水皰、大皰、糜爛和結(jié)痂，愈后出現(xiàn)萎縮性瘢痕，口腔黏膜常有糜爛、潰瘍、瘢痕使張口困難?；颊咭话闱闆r差，生長發(fā)育遲緩，常有嚴重貧血，預后差，大多數(shù)患者在2歲內(nèi)死亡。⑶營養(yǎng)不良型大皰表皮松解癥：分為常染色體顯性和隱性遺傳兩種。顯性遺傳營養(yǎng)不良型大皰表皮松解癥好發(fā)于四肢，表皮囊腫和粟丘疹常見，少數(shù)病例累及黏膜。隱性遺傳營養(yǎng)不良型大皰表皮松解癥患者病情更重，出生時出現(xiàn)泛發(fā)性水皰、大皰和糜爛，有的為血皰，尼氏征(+)，皮損緩慢愈合后留下萎縮性疤痕及粟丘疹，嚴重的瘢痕常造成膝、肘、腕、踝關節(jié)屈曲攣縮，功能障礙。黏膜受累，以食管復發(fā)性大皰最為常見、嚴重。食管病變發(fā)生在幼兒期，但在成人期表現(xiàn)明顯，吞咽困難，常導致吸入性肺炎。往往因泛發(fā)糜爛造成患者體液及蛋白質(zhì)丟失，多在兒童期或青春期因繼發(fā)感染、敗血癥、肺炎或營養(yǎng)不良而死亡。2、獲得性大皰性表皮松解癥多發(fā)生在老年人，皮損好發(fā)生在手指、足、肘、膝關節(jié)側(cè)面，容易受外傷的部位，皮損為無炎癥反應的皮膚上形成水皰、大皰、糜爛等損害，愈后可留萎縮性瘢痕，可見粟丘疹，部分病人伴有毛發(fā)、甲損害，以及黏膜損害。并發(fā)癥營養(yǎng)不良型大皰表皮松解癥50%~80%患者在慢性糜爛區(qū)域發(fā)生鱗癌，容易侵襲和轉(zhuǎn)移。交界型大皰性表皮松解癥，常合并有氣管水皰、狹窄或阻塞。生長發(fā)育遲緩，常有嚴重貧血。患兒常死于敗血癥、多器官衰竭和營養(yǎng)不良。四、臨床檢查1、組織病理檢查：鏡下可見基底細胞水腫、液化變性，表皮下皰，皰內(nèi)及真皮淺層偶有炎癥細胞浸潤，透射電鏡可進一步確定水皰的精確位置。2、血液檢查：若有貧血時，外周血象可見紅細胞計數(shù)和血紅蛋白量下降。并發(fā)感染時，外周血象白細胞計數(shù)和中性粒細胞計數(shù)顯著升高；重癥感染伴有水電解質(zhì)紊亂時，應做血電解質(zhì)、pH值和肝腎功能、免疫熒光抗原定位等檢查。有感染時，同時做分泌物培養(yǎng)及藥敏。3、基因檢測：此病具有遺傳性，因此可通過基因檢測進行診斷。4、免疫熒光檢查：可初步確定可疑致病基因。5、其他檢查：重癥病例應做胸部X線片、心電圖、B超等檢查。五、診斷大皰性表皮松解癥根據(jù)典型病史、家族史、臨床特點，結(jié)合免疫組化及透射電鏡檢查一般可以確診及分型。⑴單純型：系顯性遺傳，皮損為大小不等的大皰和水皰，水皰在表皮內(nèi)，無棘層松解征，愈后不留瘢痕，可留有暫時性色素沉著。受累患兒生長發(fā)育正常，毛發(fā)、甲、齒、黏膜很少受累，至青春期可獲改善。⑵交界型：常染色體隱性遺傳，出生后就有廣泛水皰、大皰、糜爛，愈后有萎縮性瘢痕，口腔黏膜可受累，水皰發(fā)生于透明層。⑶營養(yǎng)不良型：損害為松弛的大皰，水皰發(fā)生在致密下層，棘層松解征陽性，愈后留下萎縮性瘢痕，常伴發(fā)粟丘疹，有色素障礙。身體和智力發(fā)育正常，毛發(fā)、牙齒常不累及，有時有魚鱗病、毛周角化癥、多汗或厚甲等。⑷獲得性：可由藥物、感染、卟啉病，淀粉樣變等引起，常伴有相關疾病的其他表現(xiàn)。六、鑒別診斷1、新生兒膿皰瘡：極易傳染，可呈流行性。水皰易破裂，內(nèi)容迅速變?yōu)槟撔?，可查見葡萄球菌或鏈球菌，炎癥顯著，易于治愈。2、皮膚卟啉病：水皰多見于背、面部、耳等曝光部位，對光敏感?？梢姸嗝?，常伴發(fā)肝損害。尿及糞中尿卟啉及糞卟啉增高。3、兒童線狀IgA大皰性皮病：發(fā)病不限于摩擦部位，無遺傳史，愈后不留萎縮性瘢痕。直接免疫熒光檢查可見IgA沿基底膜帶呈線狀沉積。4、新生兒天皰瘡：往往泛發(fā)全身，皰壁松弛，組織病理為棘層松解所致的表皮內(nèi)水皰，免疫病理顯示角質(zhì)形成細胞間IgG、IgA、IgM或C3網(wǎng)狀沉積，血清中存在針對橋粒成分的天皰瘡抗體。5、大皰性丘疹性蕁麻疹：常伴有明顯的瘙癢，且有水腫性丘疹存在。七、臨床治療大皰性表皮松解癥目前尚無特效療法，因為在出生時或嬰兒早期發(fā)病，大多由創(chuàng)傷引起，患兒應保護皮膚，避免外傷、摩擦，防止繼發(fā)感染?？捎梅钦尺B性合成敷料、無菌紗布或廣譜抗生素軟膏防治感染。生活在涼快的環(huán)境中，并避免高溫對一些患者是有益的。㈠西醫(yī)治療1、藥物治療可選用維生素E100mg，3次/d和枸櫞酸鈉2g，3次/d。嚴重患者特別致死型患者，可應用皮質(zhì)類固醇激素，新生兒開始劑量為140mg/d，分數(shù)次服用。合理外用抗生素，如莫匹羅星或夫西地酸，并應在每2~6周輪換不同的藥物，以盡量減少誘發(fā)細菌耐藥?？股乜捎糜陬A防或控制繼發(fā)感染。嚴重患者特別是致死型，貧血嚴重者，常需輸血或其他支持療法。有明確感染的傷口通常需要全身性抗生素治療，應根據(jù)細菌培養(yǎng)和藥敏試驗的結(jié)果來選擇抗生素治療。對于輕至中度疼痛，可以單獨應用鎮(zhèn)痛劑(如撲熱息痛、對乙酰氨基酚)，也可以與非甾體抗炎藥合并使用。對于重度疼痛的治療，可能需要應用阿片類藥物或者抗焦慮藥物。苯妥英鈉是治療營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥有希望的藥物，該藥能抑制皮膚的膠原酶，初用5mg/(kg·d)，分數(shù)次服，逐漸加量到8mg/(kg·d)，半年后減為6mg/(kg·d)，1年后改為1天量隔天服。2、手術(shù)治療⑴分指手術(shù)：大皰性表皮松解癥患者的手畸形類似于臨床上常見的燒傷后瘢痕攣縮畸形，可采取分指手術(shù)徹底分離、松解粘連及屈曲的手指。⑵食管黏膜擴張術(shù)：適用于食管攣縮、狹窄者。3、營養(yǎng)治療所有重型大皰性表皮松解癥(EB)患者均有營養(yǎng)受損并且需要營養(yǎng)支持，貧血患者需要補充鐵，同時給予或者不給予促紅細胞生成素。有證據(jù)顯示，骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松的患者應補充鈣和維生素D。4、其他治療大皰性表皮松解癥傷口敷以不粘性硅敷料，能吸收滲出液的泡沫敷料和不粘性硅膠帶。在嚴重細菌定植的傷口中，稀釋的漂白劑洗浴或濕敷法，局部用抗菌劑和局部用抗生素可用于減少細菌載量。5、基因治療單純型大皰性表皮松解癥多為常染色體顯性遺傳，使基因治療更加困難，因為突變體等位基因的表達必須是隱性的。目前的方法是通過同源重組技術(shù)去除患者的缺陷等位基因。盡管用患者的活檢皮膚做基底角質(zhì)形成細胞培養(yǎng)是可行的，但同源重組頻率極低。準確地了解致病突變基因和在mRNA、蛋白水平這些突變引起的功能改變是開發(fā)用基因治療營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥的必要前提?？梢韵嘈艛?shù)型大皰性表皮松解癥是基因治療的可行性對象，包括RDEB。然而，由于Ⅶ型膠原的mRNA分子大(大于9.2kb)，常規(guī)的通過病毒轉(zhuǎn)導把野生型cDNA導入患者的角質(zhì)形成細胞很不易成功。因此，已經(jīng)尋求其他辦法，包括通過生物溶解顆粒導彈方法(biolisticparticlebombardment)直接把遺傳物質(zhì)導入皮膚細胞；通過口標性轉(zhuǎn)拼使用核酶介導的突變mDNA修復和應用嵌合的RNA/DNA寡核苷酸進行靶基因校正。這樣，闡明不同型大皰性表皮松解癥的基因基礎為將來用基因治療方法治療這些致殘性皮膚病奠定了必要的基礎。數(shù)種較輕亞型的交界型大皰性表皮松解癥也是基因治療的可行性對象，包括非致死型交界型大皰性表皮松解癥如GABEB。將來，向患者角質(zhì)形成細胞內(nèi)用體外和體內(nèi)方法導入相對小的野生型cDNA(BPAG2和ITCB)很可能要比大一點的mRNA易成功。㈡中醫(yī)療法1、脾虛濕盛型治法：健脾除濕。方藥：白術(shù)10g，茯苓10g，薏米15g，陳皮10g，枳殼10g，車前子10g，澤瀉10g，茵陳10g，竹葉6g，燈心2g，冬瓜皮lOg。水煎服，日一劑。也可服人參健脾丸。加減：氣虛明顯者加黨參，繼發(fā)感染者加蒲公英、銀花。2、脾腎陽虛型治法：溫補脾腎。方藥：黃芪10g，黨參lOg，白術(shù)10g，茯苓10g，熟地10g，巴戟天10g，菟絲子10g，桂枝10g，肉桂l～2g，當歸lOg，阿膠lOg。也可服用補中益氣丸加四神丸或服全鹿丸。3、局部治療⑴地榆油：取生地榆適量油炸去渣外涂患處，或制成消毒油紗布，每天換藥1次。⑵清涼膏(趙炳南方)：當歸30g，紫草6g，大黃面5g，香油300g，黃蠟120g。當歸、紫草浸入香油3天后，用微火熬至焦黃，離火濾清，入黃蠟加火熔勻，等冷后加大黃面攪勻成膏，外敷患處。本方具有清熱解毒，涼血止痛功效。⑶祛濕散、甘草油(趙炳南方)調(diào)為糊狀外敷。祛濕散由川黃連、川黃柏各24g，黃芩14g，檳榔96g組成，共為細末備用，甘草油為甘草30g，香油300g，油炸去渣即成。八、護理大皰性表皮松解癥的患者日常生活中應注意保護皮膚，避免皮膚受到摩擦、壓迫等刺激，并保持皮膚清潔，避免出現(xiàn)繼發(fā)感染。要有規(guī)律的作息，避免過度勞累，不能熬夜。九、飲食調(diào)理大皰性表皮松解癥在飲食上無特殊注意，建議有規(guī)律的高蛋白飲食，多進食雞蛋、雞肉、奶制品等營養(yǎng)機體、提高免疫力。注意補充維生素類食物，如新鮮水果、蔬菜、谷類、動物的肝臟等。飲食要清淡規(guī)律，避免辛辣、油膩、刺激性及引起過敏反應的食物，例如辣椒、煙酒、海產(chǎn)品，忌濃茶、咖啡，避免高脂、高糖飲食。十、預后就特定死因和風險等級來講，不同亞型患者的死亡風險差異很大。如果給予細致積極的治療與護理，出生后能存活12~24個月的大多數(shù)患兒至少可以活到成年。尤其是傷口護理方面的進步，已大大降低了具有廣泛傷口感染患者死于膿毒癥的風險。⑴單純型大皰性表皮松解癥(EBS)，盡管一些患者水皰非常嚴重，但很少危及生命。因局限性皮膚屏障功能喪失，易于繼發(fā)感染。皰疹樣大皰性表皮松解癥是最嚴重的一型。因為水皰裂隙位于表皮內(nèi)，愈后不留瘢痕?；颊咧?趾)甲可能脫失，但通?？稍偕?。⑵交界型大皰性表皮松解癥(JEB)的Herlitz型，又稱為致死型和gravis型，常不能存活過嬰兒期，40%多在出生后l年內(nèi)夭折。是所有大皰性表皮松解癥中最嚴重的一型。⑶營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥的隱性遺傳型臨床表現(xiàn)多樣。嚴重型損害具致殘性，稱為Hallopeau-Siemens(TTS-RDEB)型。ITS-RDEB最嚴重的合并癥是在慢性糜爛區(qū)域發(fā)展為鱗狀細胞癌。高于50%的TTS-RDEB患者在30歲左右時發(fā)展為此癌，許多死于癌轉(zhuǎn)移。Bart綜合征為DDEB的臨床亞型預后較好。2022年01月22日758
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竇麗敏主治醫(yī)師 復旦大學附屬兒科醫(yī)院 皮膚科 通訊作者：Cristina Has(cristina.has@uniklinik-freiburg.de)網(wǎng)址為doi：10.1111/BJD.18921關于這個話題我們知道些什么？·大皰性表皮松解癥是一組伴有皮膚起泡的遺傳性疾病。·關于診斷和分類的最后一次更新建議已于2014年發(fā)布。這項研究增加了什么？·我們引入了皮膚脆性遺傳性疾病的概念，經(jīng)典的EB代表了這一概念的原型。本文就EB的臨床和遺傳學方面、基因型-表型相關性、疾病修飾因素和自然病史等方面進行綜述?！て渌つw脆性疾病，如脫皮疾病、糜爛性疾病、過度角化疾病和結(jié)締組織疾病皮膚脆性，被單獨歸類。從醫(yī)療和社會經(jīng)濟提供護理的角度考慮，這些“EB相關”疾病應該在EB的保護傘之下。摘要背景：自2014年關于大皰性表皮松解癥(EB)的最后一次國際共識會議的報告發(fā)表以來，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾個新的基因和臨床亞型。目的：基于新的臨床和分子數(shù)據(jù)，我們試圖對皮膚脆性疾病進行重新分類，重點放在EB上。方法：這是一項協(xié)商一致的專家評審。結(jié)果：在這份最新的共識報告中，我們引入了皮膚脆性遺傳性疾病的概念，經(jīng)典EB代表了這一概念的原型。其他皮膚脆性的疾病，其中水泡是臨床表現(xiàn)的一小部分，或者因為皮膚裂隙非常淺而看不到，被歸類為單獨的類別。這些疾病包括脫皮疾病、浸漬性疾病、過度角化疾病和伴有皮膚脆性的結(jié)締組織疾病。由于皮膚脆性的常見表現(xiàn)，這些“EB相關”疾病應該在EB保護傘下考慮醫(yī)療和社會經(jīng)濟方面的護理。結(jié)論：提出的分類方案對臨床醫(yī)生和研究人員都有一定的參考價值，既強調(diào)EB的臨床特征，也強調(diào)EB的遺傳學特征。引言遺傳性皮膚脆性疾病(SF)的特征是結(jié)構(gòu)異常，降低了皮膚對機械應力的彈性。根據(jù)皮膚內(nèi)分子和結(jié)構(gòu)缺陷的位置，臨床表現(xiàn)可能包括脫皮、水泡、糜爛、潰瘍、傷口或疤痕。2019年4月，一些領先的專家在倫敦會面，審查相關數(shù)據(jù)，修訂這些疾病的分類系統(tǒng)，特別考慮大皰性表皮松解癥(EB)，并盡可能側(cè)重于分子病因?qū)W。EB是一組典型的SF疾病，定義為皮膚-表皮交界處斷裂的微小機械損傷形成水泡(圖S1，表1)1四種主要的經(jīng)典EB類型是：單純EB(EBS)、交界性EB(JEB)、營養(yǎng)不良性EB(DEB)和Kindler EB(KEB)。其他與SF有關的疾病，其中水泡只是臨床圖像的一小部分，或者因為皮膚劈裂非常淺而看不到，被歸類為單獨的類別。這些疾病包括皮膚脫皮疾病、糜爛性疾病、角化過度疾病和SF結(jié)締組織疾病(表2)。由于SF的常見表現(xiàn)，在鑒別診斷時應考慮到這些“EB相關性”疾病。建議的系統(tǒng)仍然主要面向臨床，因為SF患者的分類是從床邊開始的，基于個人和家族史，以及有沒有特定的臨床特征。只有在以后，實驗室診斷才能根據(jù)分子結(jié)果對這些患者進行更準確的細分(表3-5)。EB分類很復雜，因為同一基因中的突變可能以常染色體顯性或隱性方式遺傳，并可能導致不同的臨床表型(如Krt5、KRT14、PLEC、COL17A1或COL7A1)。另一方面，在DEB和EBS中，相似的表型可能是顯性的或隱性的，也可能是由不同基因(如COL7A1、Krt5、KRT14、PLEC、DST、EXPH5或KLHL24)的突變引起的。如果懷疑EB，應該在早期進行免疫熒光測繪和分子遺傳學診斷，以確定準確的亞型，改善預后，并使遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷、納入臨床試驗和精確醫(yī)學成為可能2，3。最近出版了EB實驗室診斷指南2，因此不會在此文中討論。結(jié)合臨床和分子方面，以前介紹的“洋蔥皮”亞型分類方法1，包括主要的EB類型(基于皮膚分裂水平)、遺傳方式以及臨床和分子特征被證明是有用的，并被進一步推薦。綜合征性SF障礙的概念是最近提出的4，包括以胃腸道或泌尿生殖道、心肌、骨骼肌等其他器官或系統(tǒng)為主要表現(xiàn)的疾病。(表S1)。與此形成對比的是，嚴重EB亞型伴隨著大面積持久的皮膚和粘膜缺損，特別是嚴重的隱性DEB(RDEB)，會演變?yōu)槔^發(fā)性皮外并發(fā)癥5，6。經(jīng)典EB的類型典型EB的主要臨床和遺傳特征在輔助資料附錄1中描述。臨床方面在圖1-5和附錄2(圖S2-S4)中說明。單純性大皰性表皮松解癥是由角質(zhì)形成細胞基底層內(nèi)的裂隙引起的皮膚起皰定義的單純性大皰性表皮松解癥。在大多數(shù)情況下，EBS是以常染色體顯性方式遺傳的；常染色體隱性遺傳在西方國家很少見，但在世界一些地區(qū)相當常見7，8。臨床嚴重程度廣泛，從腳上輕微起皰，到皮外受累和致命的亞型。遺傳背景是復雜的，有七個不同基因的突變。新的基因，KLHL249，10和CD15111，自上一次分類以來已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，并擴大了EBS的范圍；仍然有一定比例的病例在遺傳上仍未解決。EBS是最常見的EB類型，大多數(shù)輕度病例仍被低估。來自美國的數(shù)據(jù)顯示，總發(fā)病率為每百萬活產(chǎn)7.87例，流行率為每百萬例6例。常見的EBS亞型是由編碼角蛋白5或14的基因內(nèi)的單等位基因突變引起的，包括：局限型(以前稱為Weber-Cockayne)、中度型(以前稱為中度泛發(fā)型或Kbner)和重度(以前稱為重度泛發(fā)型或Dowling-Meara)EBS。EBS亞型中的罕見類型的具有臨床異質(zhì)性，包括幾個綜合征疾病(表3)。從遺傳學上講，這些疾病要么是常染色體顯性的，要么是隱性的，其中一些是由特定的突變引起的，這些突變具有不同的分子和表型后果，目前機制還不完全清楚。已經(jīng)報道了幾個由ITGB4或COL17A1(通常與JEB相關的基因)突變引起的EBS病例，這些突變破壞了各自蛋白質(zhì)的細胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域13，14。交界性大皰性表皮松解癥是一種常染色體隱性遺傳病，其特征是皮膚起水泡，并在皮膚基底膜區(qū)(BMZ)的透明層形成裂隙。嚴重程度在兩個主要亞型中差別很大，中度和重度，后者與生命最初6-24個月的早期死亡有關。流行病學數(shù)據(jù)表明，與單純型或營養(yǎng)不良型EB相比，JEB較少見。來自美國的數(shù)據(jù)顯示，總發(fā)病率略高于每百萬活產(chǎn)2人，然而，低于這一數(shù)字的患病率可能反映了重癥的壽命較短。JEB的兩個主要亞型是重度JEB(以前稱為泛發(fā)型JEB，Herlitz JEB)和中度JEB(以前稱為JEB中度泛發(fā)型，非Herlitz JEB)。雖然編碼層粘連蛋白332亞單位鏈的三個基因(LAMA3、LAMB3、LAMC2)中的一個基因的雙突變會導致這兩種形式中的任何一種，但XVII型膠原基因(COL17A1)的雙等位基因突變也可以導致中度和罕見的重度JEB表型。營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥DEB的特征是真皮最淺處致密層下方出現(xiàn)皮膚裂隙。在超微結(jié)構(gòu)上，這與錨定纖維的水平相對應，反映了編碼這些結(jié)構(gòu)的主要成分VII型膠原基因潛在的分子病理。DEB可顯性或隱性遺傳，一般情況下，RDEB比顯性病(DDEB)嚴重，但類型間有相當大的表型重疊。DEB的特點是在皮膚和各種粘膜起泡后形成疤痕。在DEB愈合的水皰處，粟丘疹是特定的特征。繼發(fā)性皮外并發(fā)癥在較嚴重的RDEB中很常見。對DEB發(fā)病率和流行率的估計各不相同，反映了不同國家在招募患者隊列方面的差異。據(jù)報告，挪威和美國的DDEB發(fā)病率分別為1.4‰和2.5‰17，美國的RDEB發(fā)病率為3.05‰。美國15和西班牙18所有類型DEB的流行率估計約為6‰，澳大利亞為188‰，蘇格蘭為20‰20，后者可能反映了更多的捕獲，而不是真正的更高流行率。DEB的所有亞型，無論是顯性的還是隱性的，都是由編碼VII型膠原COL7A1的基因突變引起的，COL7A1是皮膚BMZ錨定纖維的主要成分。DEB的主要亞型包括局限型DDEB(以前僅包括指甲、脛骨前和肢端DDEB)、中度DDEB(以前稱為泛發(fā)型DDEB)、中度RDEB(以前稱為RDEB中度泛發(fā)型，非Hallopeau-Siemens RDEB)和重度RDEB(以前稱為RDEB重度泛發(fā)型，Hallopeau-Siemens RDEB)。發(fā)現(xiàn)了一些較罕見的DEB形式(表5)。Kindler EBKindler EB(KEB)是一種罕見的EB類型，自1954.21首次描述以來，全世界報告了約250名受影響的個體，它在孤立或血緣關系的人群中更為常見22，23。為避免對這種疾病的癥狀性質(zhì)的混淆，建議將Kindler EB命名為Kindler EB，而不是Kindler綜合征。遺傳基礎表現(xiàn)為FERMT1(syn.。KIND1)，編碼fermitin family homologue 1 1(kindlin-1)，這是一種局部粘連的細胞內(nèi)蛋白。皮膚脆性的其他疾病除了經(jīng)典的EB亞型外，SF是其他遺傳性疾病的特征，包括脫皮、糜爛、過度角化和結(jié)締組織疾病(表2)。這些疾病在皮膚和/或皮膚屏障缺陷存在和致病機制方面與EB相似24，在鑒別診斷中應加以考慮，特別是在新生兒中。因此，我們建議在EB的下一代測序panel中包括相應的基因。表S3-S5總結(jié)了包括在這些組中的疾病的主要臨床和分子特征。有關詳細說明，請參閱原始文章和評論文章25-31。與SF有關的幾種疾病需要更詳細的說明。據(jù)報道，肢端脫皮皮膚病在嬰兒中類似于局限性的EBS，而在成人中，肢體上的特征性脫皮可以進行臨床診斷32，33。由于橋粒缺陷引起的棘皮松解的糜爛性疾病，可能表現(xiàn)為淺層水泡，但大多數(shù)是糜爛。角化性魚鱗病的個體在出生和嬰兒時表現(xiàn)出皮膚起泡，但角化過度癥很快變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)。到目前為止，已在單個個體中描述了一種口腔粘膜棘突松解性水泡的疾病，其原因是橋粒蛋白3基因（desmoglein 3 gene.）的純合子無義突變34。然沒有被列為“經(jīng)典”EB，但這組疾病在皮膚上很明顯，通常粘膜脆性是關鍵的表型特征，帶來了同樣的臨床負擔和醫(yī)療需求。因此，就醫(yī)療和社會經(jīng)濟提供護理而言，他們應該被視為EB保護傘下的成員。EB的基因型-表型相關性研究與經(jīng)典EB和其他皮膚脆性疾病相關的致病變異數(shù)量正在穩(wěn)步增長，達到數(shù)千種(人類基因突變數(shù)據(jù)庫(HGMD)，專業(yè))。雖然存在許多個體變異和基因型-表型關系，但仍有一些一般規(guī)則適用，如下所述。它們的重要性取決于它們的醫(yī)學相關性，在預測新生兒疾病嚴重程度的背景下，以及確定基因測試的優(yōu)先順序以節(jié)省資源。在對患者及其家屬進行咨詢時，重要的是要意識到這些相關性的局限性，因為已經(jīng)報道了這些規(guī)則的許多例外情況。EBS與Krt5和KRT14突變的基因型-表型相關性對于具有Krt5或Krt14致病變異的常染色體顯性EBS，受影響的氨基酸在角蛋白多肽中的位置決定了表型的嚴重程度，并可以進行預測。螺旋起始區(qū)或終止模體中高度保守的氨基酸的替換會削弱角蛋白5和14多肽的異二聚化，并導致嚴重的EBS，而基因其他區(qū)域的替換會導致局灶性EBS(www.interfil.org)。單等位基因的框內(nèi)缺失、剪接位點或終止密碼子(PTC)突變通常會導致截短蛋白的形成，并具有顯性的負性影響。角蛋白5或14的一些致病變異與非常嚴重的臨床病程相關38、39，常染色體隱性遺傳性EBS大多是由KRT14無義或移碼致病變異引起的。據(jù)報道，有兩例角蛋白5缺失，均為致死性40，41。JEB基因型-表型相關性研究導致層粘連蛋白332(laminin 332)或整合素α6β4（integrinα6β4）缺失的致病變異與早期致死性有關42，43，而大多數(shù)COL17A1致病變異導致XVII膠原缺失，但與不那么嚴重的表型相關44。允許表達殘留蛋白量的錯義或剪接突變導致較溫和的表型。對JEB患者的觀察清楚地表明，即使截短并推測部分功能，僅有5%-10%的殘留蛋白也能顯著減輕表型(44，45篇綜述)。特別令人感興趣的是一些與自我改良的JEB相關的致病變異，其表型比預期的要溫和。潛在的分子機制是剪接的交替調(diào)節(jié)、PTCs的自發(fā)通讀或含有PTCs的外顯子的跳過46-48。DEB的基因型-表型相關性DDEB主要是由于COL7A1外顯子73的VII型膠原鉸鏈區(qū)周圍膠原區(qū)的甘氨酸取代所致49，最常見的是p.G2043R。然而，即使在同一個家庭中，攜帶相同甘氨酸替代物的個體之間也有相當大的臨床變異性。此外，VII型膠原三螺旋中的一些甘氨酸替代突變與RDEB相關，另一些突變可能導致顯性或隱性DEB51.單等位基因剪接位點或插入突變導致整個外顯子(如外顯子87)52、或甚至三螺旋結(jié)構(gòu)域53內(nèi)的大片段缺失導致輕度局灶性DDEB。RDEB是由廣泛的致病變異引起的，導致缺乏VII型膠原。COL7A1顯性和隱性突變的復合雜合性已多次被報道與嚴重的DEB有關54。自我改善的DEB與外顯子(例如外顯子36)55的框內(nèi)跳躍或與特定的甘氨酸替代有關56，57。COL7A1中特定的甘氨酸和精氨酸替代突變與反向RDEB有關，提示它們可能影響VII型膠原的熱穩(wěn)定性58.疾病修飾因子在某些情況下，偏離預期的基因型-表型相關性可以通過遺傳或表觀遺傳修飾因子的參與來解釋。一種類型的遺傳修飾物由順式基因中的變異體表示，其可能讓相應等位基因的表達，導致包含致病變異的外顯子的框內(nèi)跳過59。這樣的事件可以減輕疾病的嚴重性，因為截短的分子通常會保留部分功能。第二種類型的遺傳修飾物是嵌合體，或者作為致病變體的合子后嵌合體(描述為COL7A1和PKP1)60-62，或者作為回復嵌合體（revertant mosaicism）(描述為KRT1463，64，COL17A165-67，LAMB368，COL7A169-71，和FERMT172，73)。顯性突變的合子后嵌合可能解釋了父母的表型明顯較輕，而后代的疾病更嚴重，而受影響皮膚的Blaschko線形區(qū)域可能是第二次隱性突變的嵌合造成的。據(jù)報道，在所有類型的EB中都有反復性嵌合體，并解釋了由于致病變異的自發(fā)修復而改善了機械穩(wěn)定性的皮膚區(qū)域。第三，兩個EB相關基因，如Krt5和KRT1475，EXPH5和COL17A176或PLEC1和ITGB477的雙基因突變已被報道導致意外的表型。第四種類型的遺傳修飾機制由與EB沒有直接關聯(lián)的基因中的變異所代表，但它們的產(chǎn)物可能調(diào)節(jié)或影響EB相關的蛋白。這樣一個例子是MMP1，它編碼基質(zhì)金屬蛋白酶1，這是一種降解VII型膠原的酶。據(jù)報道，MMP1啟動子中的一個頻繁的功能性遺傳變異與RDEB中更高的疾病嚴重程度有關，這是由于VII型膠原合成和降解之間的不平衡78。最后，在血緣關系的背景下，EB和其他遺傳疾病的共存導致了復雜的、顯然是“新的”表型。調(diào)控基因表達的表觀遺傳因子包括異染色質(zhì)成分、多梳蛋白、非編碼RNA和DNA甲基化80；這些機制在EB中仍有待證實.81，82。RDEB報道了核心蛋白聚糖和轉(zhuǎn)化生長因子-b基因表達的改變，它們要么是慢性創(chuàng)面愈合過程中產(chǎn)生的繼發(fā)性效應，進一步惡化了局部皮膚環(huán)境，要么是由離散的遺傳變異引起的。然而，它們代表著潛在的治療目標。其他表觀遺傳但未知的因素仍有待確認。最后，個人(如個性、家庭背景)、社會經(jīng)濟(如獲得醫(yī)療保健和衛(wèi)生條件)和環(huán)境因素(如氣候)對EB的進程有重要的影響。綜上所述，遺傳、表觀遺傳和非遺傳修飾因素似乎對EB表型有很強的影響；這種變異性意味著表型通常反映一個連續(xù)體，因此，嚴格劃分亞型并不總是簡單的。自然病程不同類型EB的臨床特征和并發(fā)癥往往會隨著時間的推移而變化和演變，了解這一點對于識別不同的亞型并預測臨床過程和相關問題是非常必要的。雖然這一自然歷史在一定程度上反映了生命中不同發(fā)育階段的變化，但某些EB亞型具有自然進化，其嚴重程度不同，要么惡化或改善，要么隨著時間的推移發(fā)展或喪失特定特征。根據(jù)臨床特征區(qū)分新生兒期EB的主要類型是極其不可靠的，并突出了快速和準確的實驗室診斷的必要性2。嬰兒的水皰通常偏向于四肢和尿布周圍，但隨著兒童的發(fā)育，水皰的模式通常會變得更具其亞型的特征。例如，在局灶性的EBS中，水皰主要形成在腳上，而在中度或重度DEB亞型中，皮膚脆性會在膝蓋和肘部等骨隆處變得更加明顯。雖然重度JEB的嬰兒出生時皮膚起皰相對較少，但過幾個月里，面部、耳朵和遠端手指的特征性肉芽組織變得更加突出和獨特。在KEB中，兒童早期水泡漸消退，光敏性和進行性皮膚異色病變得更加明顯。，EB的一些后遺癥是不可逆的和進行性的，例如DEB的皮膚和口腔粘膜瘢痕或指甲脫落，因此隨著年齡的增長，這些后遺癥往往會變得更加明顯。EB的一些后遺癥是不可逆的和進行性的，例如DEB的皮膚和口腔粘膜瘢痕或指甲脫落，因此隨著年齡的增長，這些后遺癥往往會變得更加明顯。在嚴重的EBS中，嬰兒會有非常嚴重和廣泛的皮膚起泡，這一亞型可能會有致命的病程。然而，自然歷史是一個隨著時間的推移而逐漸改善的歷史，因此成年人的水泡可能非常有限，主要局限于肢端部位。伴有斑駁色素沉著的EBS的臨床特征也隨著時間的推移而變化，通常伴隨著整個童年期間水泡的改善，同時伴隨著與先前的起泡和點狀掌跖角化病無關的特征性色素變化的發(fā)展。帶有KLHL24突變的中度EBS是值得注意的，因為它在出生時就有嚴重的皮膚脫落，這種情況會隨著年齡的增長而改善，而且在成年早期就會發(fā)展成心肌病。同樣，在帶有PLEC突變的EBS中，SF在嬰兒期和成年期之間的任何時間點都伴隨著進行性肌營養(yǎng)不良的發(fā)作，也與心肌病有關。水皰的程度和模式可能在不同形式的EB中有所不同。例如，RDEB Inversa通常在生命早期包括中等程度的全身性水皰，但是在童年到成年的后期，易患部位變?yōu)榘欛薏课?。癢疹DEB也會隨著時間的推移而演變，最初在小腿上會出現(xiàn)瘙癢樣結(jié)節(jié)和線狀病變，隨著時間的推移，通常會擴散到更近端，也會擴散到手臂上。特定瘙癢特征的出現(xiàn)可能非常延遲，在成年后期開始出現(xiàn)83。類似地，局灶性脛前DEB的分布隨著年齡的增長而變化。在晚發(fā)性JEB中，SF傾向于在兒童期中期開始，進行性硬皮病樣萎縮，隨后發(fā)生指甲改變。一些嬰兒期重度JEB的病例與自發(fā)改善和長期存活有關；在這些病例中，LAMB3突變導致b3層粘連蛋白鏈被截斷，但部分功能已被假定為導致中間臨床癥狀47，84，85。不同亞型EB中不同分布模式及其隨時間波動的機制尚不完全清楚，但可能在蛋白質(zhì)水平上反映了特定的遺傳后果。進一步闡明EB致病基因和其他遺傳修飾物的基因型-表型相關性，可能會及時提供一些澄清。除了疾病特有的自然病史外，EB還可能伴隨著許多繼發(fā)性并發(fā)癥，這些并發(fā)癥隨著時間的推移而發(fā)展，通常取決于EB類型的一般嚴重程度，以及環(huán)境和混雜因素，如細菌定植。例如，貧血、骨密度降低、腎損傷、進行性皮膚攣縮和鱗狀細胞癌的發(fā)展都是嚴重RDEB的潛在并發(fā)癥，但這些并發(fā)癥是否或何時發(fā)生存在個體間的差異。EB分類的相關性和前景修訂隨著診斷和研究的發(fā)展，對于臨床醫(yī)生處理EB患者(用于咨詢、預測、隨訪和篩查并發(fā)癥)和研究人員來說應該是一個有用的工具。新出現(xiàn)的治療選擇和臨床試驗開辟了新的視角，并強調(diào)了分子遺傳學和基因型-表型相關性對預測精確醫(yī)學治療選擇的重要性。EB相關蛋白在確保細胞的機械穩(wěn)定性和粘附性以及結(jié)構(gòu)和功能上的特殊性(如層粘連蛋白332、整合素α6β487或膠原XVII88控制角質(zhì)形成細胞的干性)具有獨特的作用。然而，有一些共同的致病機制，如慢性組織損傷和炎癥，適用于所有/幾種類型的EB89。一些治療原則，如誘導PTC突變的通讀90-92，RNA治療(例如，外顯子93的反義寡核苷酸跳過93)或調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)錯折疊94，在了解個別突變及其后果的前提下，可以應用于不同的基因/蛋白。因此，在分子缺陷的基礎上對EB和SF疾病進行細分，并對精確藥物的突變進行分層44是未來一個誘人的挑戰(zhàn)。2020年02月12日3910
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