大三陽

我們國家是乙肝大國，乙肝我們都不陌生，很多人都聽說過“大三陽”“小三陽”，人們普遍認為“大三陽”病情重，“小三陽”病情輕。其實不是這樣的?！按笕枴笔荋BeAg陽性慢性乙型肝炎患者，一般代表乙肝病毒載量高，傳染性強?！靶∪枴笔荋BeAg陰性慢性乙型肝炎患者，也可以出現(xiàn)乙肝病毒陽性和肝功能受損。因此，不管是大三陽還是小三陽，只要乙肝病毒陽性，伴有肝功能反復異常，都有發(fā)展成肝硬化和肝癌的風險。因此不管是大三陽，還是小三陽，都應該定期去肝病?？茝驮\，必要時積極抗病毒治療，守護肝臟健康！

一、大三陽和小三陽的病情比較大三陽即乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg），e抗原(HBeAg)和核心抗體（抗-HBc）均陽性，患者體內的乙肝病毒呈活躍復制狀態(tài)，且其血液、唾液、精液、乳液、宮頸分泌液、尿液都可以具有傳染性，應注意肝功能，發(fā)現(xiàn)異常應及時進行治療。小三陽即乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）陽性，e抗原(HBeAg)陰性或e抗體陽性和核心抗體（抗-HBc）陽性。通常是人體針對e抗原產生了一定程度的免疫力。一般認為小三陽的傳染性較小。但對于一些e抗原和e抗體均為陰性的人，它所感染的乙肝病毒可能是已經(jīng)產生突變的病毒株感染，它不能表達e抗原和e抗體，但是如果檢查HBV DNA依然陽性，表示病毒血癥存在，仍然具有傳染性，需要及時有效的采取治療。乙肝小三陽患者可分三類：1、HBV DNA檢測呈陰性，肝功能、B超等均長期正常，說明病毒已不復制，無傳染性，無需治療；2、患者HBV DNA低水平復制，肝功能正常或輕度異常，這種情況需要隨訪，以決定是否治療；3、患者HBV DNA高水平復制（PCR＞106），肝功能不正常，稱為“e抗原陰性的慢性乙肝”。它的特點是病毒復制活躍，傳染性強，是乙肝病毒變異所致。這類患者比較嚴重，其轉化為肝硬化、肝癌的幾率更高。值得注意的是：乙肝的嚴重程度，是不能單憑大三陽還是小三陽來判斷的，應該根據(jù)肝功能、B超、HBV DNA等檢測結果綜合判斷。大三陽不一定比小三陽危險，相反小三陽也不一定比大三陽安全。二、大三陽與小三陽的區(qū)別之盲從思想雖然大三陽和小三陽在病情上并沒有明顯的好與壞之分，但是在人們的認知上，乙肝大三陽更容易受關注，因為乙肝大三陽傳染性相對較高，雖然對患者自身沒有明顯危害，但是對周圍人群會造成心理壓力，害怕被傳染。因此大三陽患者自己也比較關心自己身體。于是很多疾病如肝硬化、肝癌等反而在早期就容易發(fā)現(xiàn)。而小三陽由于傳染性小，往往被人忽視，包括患者自己都有一種松了一口氣的感覺。晚期肝病反而相對不易被發(fā)現(xiàn)，造成后果比大三陽要嚴重。其實，有些小三陽DNA陽性者比大三陽治療起來要復雜，因為此時小三陽可能已經(jīng)是病毒變異了，病情控制和用藥選擇比較難以把握。這就是：“大三陽毒辣，小三陽陰險”這一說法的來源吧！因此，我們要將大小三陽一視同仁，都要時刻關注自己，把握時機，積極治療。總之，無論大三陽還是小三陽，在肝功能正常，癥狀不明顯時多表示病情穩(wěn)定，可以不進行治療的。有條件的可以通過調節(jié)身體免疫力，增強體質，對病情的發(fā)展是有利。當然，具體情況應該到正規(guī)的肝病醫(yī)院進行詳細檢查，根據(jù)檢查結果合理分析病情，確定病毒復制情況及治療措施

乙肝攜帶者經(jīng)常會有疑惑：大三陽好還是小三陽好？也有其他專業(yè)的同事經(jīng)常會問我這個問題，我也無法直接回答。 首先要搞清楚二者的區(qū)別：乙肝大三陽是指五項指標中的乙肝表面抗原、e抗原和核心抗體這三個乙肝標志物陽性，小三陽是大三陽中的e抗原變成e抗體，其他兩項相同。其中e抗原是病毒復制和傳染性強的指標。假如不抗病毒治療，一般大三陽的傳染性比小三陽強。但真正體現(xiàn)傳染性大小的是乙肝病毒DNA定量，量越高說明傳染性越大。 那么到底哪個好呢？一定要具體情況具體分析。沒有藥物干預的前提下，一般年輕人，尤其是20歲以內絕大多數(shù)屬于大三陽且肝功能正常，原因是免疫力強，屬于免疫耐受期。而50歲以上小三陽多見，這個階段很多人甚至出現(xiàn)了肝硬化或者進展到肝癌。所以不能簡單回答說小三陽好。大三陽可以自發(fā)轉為小三陽也可以經(jīng)過治療后轉變?？共《局委熜枰汛笕栟D成小三陽，以后停藥才不會復發(fā)。

小劉的媽媽是慢性乙肝患者，一直接受恩替卡韋抗病毒治療，病情控制良好。小劉從小就是乙肝“大三陽”攜帶狀態(tài)，應該是母嬰傳播所致。小劉的肝功能一直很正常（谷丙轉氨酶持續(xù)小于19 U/L），所以我建議她每4—6個月定期復查一次，出現(xiàn)不舒服就及時復查。小劉的谷丙轉氨酶從2019年9月開始緩慢升高，13→15→17→18→21→24→18→26→23→28→25→31→34→29→35→42→45。我們醫(yī)院谷丙轉氨酶的參考值是男女有別的，男性為0—42 U/L，女性為0—32 U/L，小劉是女性，谷丙轉氨酶45，肯定是偏高了。小劉基本可以明確排除脂肪肝、飲酒、藥物、自身免疫性疾病、其他感染、甲狀腺疾病、肌肉疾病等非乙肝因素所致的轉氨酶升高，小劉的谷丙轉氨酶緩慢升高，基本可以明確是乙肝發(fā)病了?，F(xiàn)在問題來了，乙肝“大三陽”攜帶狀態(tài)，首次發(fā)現(xiàn)轉氨酶升高，治療還是觀察？小劉今年26歲，每4—6個月定期復查肝功能、AFP、彩超等，已經(jīng)堅持了十多年，她的谷丙轉氨酶一般都在15 以內，首次轉氨酶升高的時間究竟應該以超過15 為標準，還是以我們醫(yī)院谷丙轉氨酶女性參考范圍32為標準，或者以中國乙肝指南的40為標準呢？或者以超過19為標準，還是以超過25為標準呢？（這段文字估計有些枯燥乏味，不感興趣的讀者，可以跳過不看）我個人的建議，還是應該以谷丙轉氨酶多次超過15的時間為首次轉氨酶升高的時間，因為最近十多年的肝功能檢查結果顯示，小劉的谷丙轉氨酶沒有超過15的。小劉的肝臟硬度值只有5.7 Kpa，彩超沒有提示脾臟腫大的趨勢，小劉結婚一年正在備孕，綜合考慮這些因素，我建議小劉每2—3個月復查肝功能，暫時不要治療，盡量在孕后期24周至28周再啟動抗病毒治療。2019年《中國慢性乙型肝炎防治指南》推薦：“若谷丙轉氨酶（ALT）持續(xù)異常（＞正常值上限）且排除其他原因導致的轉氨酶升高，均應該考慮開始抗病毒治療。”所以小劉是需要抗病毒治療的，可以首選替諾福韋，服藥至肝功能正常和HBVDNA定量低于檢測下限再備孕，孕期全程使用替諾福韋，分娩后可以一邊哺乳一邊服用替諾福韋。2019年《中國慢性乙型肝炎防治指南》在“妊娠相關情況處理”中指出：對于有抗病毒治療適應癥的患者，可以在妊娠前應用Peg-IFN-a治療，以期在妊娠前6個月完成治療。在干擾素治療期間采取可靠的避孕措施。若不適合應用Peg-IFN-a或者治療失敗，可以采用替諾福韋治療。”所以小劉也可以嘗試干擾素治療，但是其轉氨酶只有45，這種情況下估計干擾素療效不佳，就不折騰干擾素了。乙肝“大三陽”攜帶狀態(tài)，首次發(fā)現(xiàn)轉氨酶升高，治療還是觀察？要綜合分析其轉氨酶的高低、HBsAg精確定量和HBeAg定量的高低、肝臟硬度值、脾臟大小變化、是否有肝硬化和肝癌的家族史、年齡、近期是否有生育計劃、患者自身治療意愿是否迫切等等，具體情況具體分析，不可一概而論。

客戶老周和她老婆一起來做體檢，都查了乙肝三系，老周的是大三陽，而他老婆確是小三陽，老周有點弄不明白為什么在 一間房子生活，吃、睡、行幾乎一樣，結果不一樣呢，是不是自己的更嚴重些？ 這個問題請消化科肝病專家江主任科普一下吧。 首先人體感染乙肝病毒后，由于病毒因素、宿主因素和人體免疫狀態(tài)的不同，會出現(xiàn)不同的結局和不同的臨床類型。 常常檢測乙肝三系兩對半來判讀，乙肝“大三陽”和乙肝“小三陽”就是兩個不同又常見的類型。表面抗原(s抗原)、e抗原、核心抗體陽性俗稱“大三陽”，表面抗原(s抗原)、e抗體、核心抗體陽性被稱為“小三陽”。 乙肝“大三陽”和“小三陽”只是不同的臨床類型，并不能說明乙肝嚴重程度，判斷其嚴重情況需要肝功能、B超，HBV-DNA等詳細檢測結果綜合判斷。 如果您在體檢結果中出現(xiàn)肝功能的谷丙轉氨酶大于正常值（一般為40U/L）的兩倍以上；大三陽患者DNA＞105拷貝/mL，小三陽患者DNA＞104拷貝/mL；肝組織有明顯炎癥和纖維化這些改變一定找消化肝病專家評估采取治療措施。 老周聽明白后，表示一定養(yǎng)成定期體檢的習慣，以便早期發(fā)現(xiàn)病變，及早干預。

目前來說，乙型肝炎還是個全世界的難題之一。還沒有一種藥物能夠完全根除乙肝病毒。乙型肝炎大三陽患者如果在病情需要的情況下，醫(yī)生會建議口服核苷類藥物來抗病毒治療。如恩替卡偉、替諾福韋等。服藥后有30%的機率可以使大三陽轉為小三陽。并且95%以上能夠使乙肝DNA轉陰。這樣帶來的好處是可以使乙肝的傳染性大幅度下降，并減少向肝硬化進展的機率。 但是并不是所有的乙肝大三陽都是需要吃藥的。很多乙肝大三陽者肝功能長期是正常的，肝臟彩超和肝纖維化掃描也都是正常的，這就是俗話所說的乙肝健康攜帶者。這是完全不需要抗病毒治療的。他的壽命預期和正常人是完全一樣的，生活質量也不受影響，可以正常的生活、結婚生育。 因此乙肝大三陽者不必太過焦慮，做好每半年的定期體檢，體檢項目要包括肝功能、肝臟彩超、肝纖維化掃描(具體見肝纖維掃描文章)、病毒量、甲胎蛋白，這樣通過全面的體檢就能做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。

先看一下國內指南（慢性乙型肝炎防治指南）抗病毒指南適應癥，指南中明確指出抗病毒需同時滿足以下兩個條件，①HBeAg陽性患者的病毒載量拷貝達到10的5次方（HBV DNA＞20000 IU/ml）、HBeAg陰性患者的病毒載量拷貝達到10的4次方（HBV DNA＞2000 IU/ml）；②要求ALT水平達到正常值上限的2倍。如果對于HBV DNA一直陽性、但病毒載量和ALT水平卻達不到上述治療標準的患者，如果有以下幾種情況，疾病進展的風險也是比較大的，需要考慮抗病毒治療：1）如果患者年齡大于30歲，ALT水平處于正常值上限1倍至2倍之間，需要考慮做肝活檢或者其他的無創(chuàng)檢查，明確判斷肝臟是否出現(xiàn)了纖維化，決定是否要抗病毒治療；2）如果檢查發(fā)現(xiàn)患者的肝臟有2級以上的炎癥或纖維化，特別是肝纖維化2級以上，需要考慮抗病毒治療；3）如果患者有肝硬化或肝癌的家族史，不用考慮病毒載量和轉氨酶水平，最好能積極檢查明確病情，盡早進行抗病毒治療！再看一下歐洲肝臟研究協(xié)會（EASL）指南（2017年版），EASL指南明確地列出了5個適應證：①所有HBeAg陽性或陰性CHB（chronic hepatitis B）患者，如果HBV DNA＞2000 IU/ml，ALT＞正常值上限（upper limits of normal,ULN）和/或肝臟中度炎癥壞死或纖維化，應該接受治療。②代償期或失代償期肝硬化患者只要血清中檢出HBV DNA，無論ALT水平高低，均須要治療。③HBV DNA＞20 000 IU/ml、ALT＞2×ULN的患者，無論肝纖維化程度，應該開始治療。④HBeAg陽性慢性HBV感染患者，如果ALT水平持續(xù)正常，HBV DNA水平較高，年齡＞30歲，無論肝組織學病變嚴重程度，可以給予治療。⑤HBeAg陽性或陰性慢性HBV感染，有HCC或肝硬化家族史，且有肝外表現(xiàn)的患者，即使不滿足典型的治療適應證，也可以給予治療。對比我國指南，可以發(fā)現(xiàn)EASL新指南對于抗病毒治療的適應證明顯放寬：①不再根據(jù)HBeAg陽性或陰性來對HBV DNA水平提出要求；②我國指南治療起始時要求ALT持續(xù)升高≥2×ULN，EASL新指南指出只要HBV DNA＞2000 IU/ml，ALT＞ULN，均應該接受治療；③我國指南對于ALT持續(xù)正常，年齡＞30歲，建議行肝活組織檢查或無創(chuàng)性檢查后決定是否治療，而EASL新指南指出HBeAg陽性慢性HBV感染患者，ALT水平持續(xù)正常，HBV DNA水平較高，年齡＞30歲，即可以給予治療；④我國指南對于ALT持續(xù)正常，且伴有肝硬化或HCC家族史的患者，建議行肝活組織檢查或無創(chuàng)性檢查后決定是否治療，而EASL新指南指出有HCC或肝硬化家族史，同時有肝外表現(xiàn)的慢性HBV感染者，即使不滿足典型的治療適應證，均可以給予治療?？紤]到指南大多落后于臨床觀察，以及長期的慢性乙肝導致肝硬化及肝癌的治療比較棘手且經(jīng)濟負擔較大，筆者更傾向于EASL指南。簡單總結如下抗病毒治療的適應癥：（1）：慢性乙肝患者如果HBV DNA＞2000 IU/ml，ALT＞正常值上限（upper limits of normal,ULN）和/或肝臟中度炎癥壞死或纖維化。（2）：乙肝肝硬化患者只要檢測出HBV DNA都應抗病毒；（3）：HBV DNA＞20 000 IU/ml、ALT＞2×ULN的患者；（4）：年齡大于30歲的HBeAg陽性的慢性乙肝病毒感染者，只要HBV DNA水平高，就可以給予抗病毒治療；（5）：有肝硬化或者肝癌家族史的慢性乙肝感染者。因此，若想了解是否需要抗病毒，除了詳細了解病史，更需要做乙肝兩對半，血清乙肝病毒DNA，肝功能，肝臟超聲（必要時肝臟穿刺）檢查；不能單單從某一項檢查結果進行下結論。參考文獻：（1）European Association for the Study of the Liver.EASL 2017clinical practice guidelines on the management of hepatitis B virus infection［J］.J Hepatol,2017.（2）《2017年EASL臨床實踐指南：乙型肝炎病毒感染的管理》要點解讀.傳染病信息2017,30(3):129-132.