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高曉方副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 作為全球最大的腫瘤學(xué)會(huì)議，每年的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)都要公布一些重要的臨床研究結(jié)果。那么，對于肺癌患者和家屬而言，2024ASCO年會(huì)公布了哪些有關(guān)于肺癌的重要消息呢？一、無法手術(shù)的中晚期肺癌通過靶向治療可獲得長期生存：一部分三期肺癌患者無法手術(shù)切除，以前的標(biāo)準(zhǔn)做法是化療和放療同時(shí)實(shí)施，然后再應(yīng)用免疫治療鞏固療效。但是，對于有基因突變的患者，這種療法效果并不是那么理想。此次公布的研究結(jié)果顯示，對于此類患者，在放化療后加用三代靶向藥奧希替尼，可以使患者實(shí)現(xiàn)平均長達(dá)三年零三個(gè)多月的病情穩(wěn)定狀態(tài)，并且顯著減少了腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。預(yù)計(jì)這種療法將很快成為此類患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。二、加用抗血管治療可延長小細(xì)胞肺癌患者的療效維持時(shí)間：在小細(xì)胞肺癌目前尚缺乏革命性的突破療法的情況下，如何對手頭已有的武器進(jìn)行更有效的組合就成為關(guān)注焦點(diǎn)之一。此項(xiàng)研究在原有的化療+免疫治療基礎(chǔ)上，添加了一種抗血管生成藥物貝伐單抗。添加這種藥物之后，小細(xì)胞肺癌患者的療效維持時(shí)間顯著延長，在安全性方面也可以接受。三、抗體偶聯(lián)藥在肺癌治療中的作用日益凸顯：抗體偶聯(lián)藥的英文縮寫為ADC，它能夠?qū)⑺幬镏苯訋У桨┘?xì)胞那里發(fā)揮作用。此次年會(huì)上有兩種ADC藥物研究結(jié)果引發(fā)了諸多關(guān)注，其中一種進(jìn)口藥物能使一半的患者實(shí)現(xiàn)腫瘤顯著縮小，另一種國產(chǎn)藥物的有效率也達(dá)到百分之七十以上。四、ALK突變肺癌已經(jīng)成為“慢性病”：ALK中文發(fā)音“奧克”，肺癌患者中約有百分之五存在“奧克”突變。靶向藥對這種突變有著非常好的效果。此次年會(huì)的一項(xiàng)研究顯示，在接受三代靶向藥勞拉替尼治療的“奧克”突變肺癌患者中，有百分之六十能夠病情平穩(wěn)的度過五年以上的時(shí)間。從某種程度上來說，奧克突變肺癌已經(jīng)變成了一種可以有效控制的慢性病。五、雙特異性抗體與三代靶向藥聯(lián)合表現(xiàn)亮眼：埃萬妥單抗是一種能同時(shí)覆蓋兩個(gè)靶點(diǎn)的藥物。在與三代靶向藥聯(lián)合的情況下，埃萬妥單抗在罕見突變肺癌、出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移的肺癌以及三代靶向藥耐藥的肺癌患者中均取得了不俗的療效。然而遺憾的是，此藥物目前還沒有在我國獲批上市。六、靶向藥耐藥之后國產(chǎn)新藥仍可發(fā)揮作用：靶向藥耐藥是肺癌治療中無法回避的一個(gè)難題，尤其是三代靶向藥耐藥。依沃西單抗是一種具有免疫和抗血管生成雙重治療的國產(chǎn)新藥。此次年會(huì)公布的研究數(shù)據(jù)顯示，其可顯著延長靶向藥耐藥患者的病情穩(wěn)定時(shí)間，并且對已經(jīng)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者同樣有效。七、KRAS突變靶向新藥不斷涌現(xiàn)：KRAS中文發(fā)音“科拉斯”，這種突變在肺癌中較為常見，美國目前已有兩種相關(guān)靶向藥物獲批，但我國目前仍沒有此類藥物上市。此次年會(huì)上公布了國產(chǎn)靶向藥戈來雷塞的臨床試驗(yàn)結(jié)果，表明其在“科拉斯”（KRAS）突變肺癌患者中有效率超過百分之八十。該藥已經(jīng)在國內(nèi)申請上市，我國患者也有望在近期內(nèi)得以應(yīng)用此類靶向藥。?2024年06月11日
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劉政呈副主任醫(yī)師 南京鼓樓醫(yī)院 胸外科（肺外科） 肺癌作為常見的惡性腫瘤，其治療方式的改進(jìn)一直是大家關(guān)注的熱點(diǎn)，伴隨靶向時(shí)代的到來，徹底改變了部分肺癌的治療格局，對伴有驅(qū)動(dòng)基因陽性的患者采取個(gè)體化的靶向治療成為共識，使得部分肺癌患者的預(yù)后得以改善。目前非小細(xì)胞肺癌患者除檢測表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）、肉瘤致癌因子–受體酪氨酸激酶（C-rosoncogene1receptortyrosinekinase，ROS1）等驅(qū)動(dòng)基因突變外，規(guī)范地檢測轉(zhuǎn)染重排原癌基因（rearrangedduringtransfectionproto-oncogene，RET）也日漸被大家所重視。RET融合是在2012年被鑒定為NSCLC的一種新的致癌基因改變，目前共確定了RET中的48個(gè)獨(dú)特的融合伙伴，其中KIF5B-RET是最常見的融合形式，其次為CCDC6-RET、NCOA4-RET。2個(gè)新的融合伙伴CCNYL2和TRIM24對EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinaseinhibitor，TKI）具有耐藥性。在經(jīng)過大量臨床資料整理總結(jié)發(fā)現(xiàn)，RET融合在不吸煙或輕度吸煙、年輕肺腺癌患者中較常見，且RET融合與其他致癌驅(qū)動(dòng)基因相互排斥。在NSCLC中RET融合發(fā)病率為1%–2%。在無其他致癌驅(qū)動(dòng)突變的NSCLC患者中，RET融合的發(fā)病率約為5%。高選擇性RET抑制劑問世之前，RET融合陽性NSCLC在含鉑類的雙藥化療方案、非選擇性的多激酶抑制劑。特異性RET抑制劑的應(yīng)用，并且在國內(nèi)外的臨床研究中均顯示出了出色的療效，RET融合陽性NSCLC患者在不同治療方向上都有了最新進(jìn)展。近年來靶向治療、免疫治療等成為新輔助治療的“新星”，為局部晚期NSCLC新輔助治療提供了新思路。對于非小細(xì)胞肺癌已有部分研究證實(shí)了新輔助靶向治療對ALK、ROS1等驅(qū)動(dòng)基因陽性NSCLC的有效性。對于罕見突變的肺癌患者，1例RET融合陽性的NSCLC患者在應(yīng)用普拉替尼（pralsetinib）完成新輔助治療后，成功地將不可切除的腫瘤轉(zhuǎn)化為可切除的腫瘤，術(shù)后病理結(jié)果顯示，原發(fā)腫瘤中有26%的腫瘤細(xì)胞存活，淋巴結(jié)內(nèi)未見殘留的腫瘤細(xì)胞，普拉替尼殺傷腫瘤細(xì)胞的有效率達(dá)74%。除此之外，該新輔助治療后腫瘤微環(huán)境也發(fā)生了變化，新輔助后M1型巨噬細(xì)胞（macrophage，M）比例上調(diào)，而CD8+腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumorinfiltratinglymphocytes，TILs）數(shù)量和程序性死亡分子配體-1（PD-L1），表達(dá)水平顯著降低。從目前的新輔助治療前后對比來看，普拉替尼也許會(huì)改變RET融合陽性患者的腫瘤微環(huán)境，若我們在此病例中繼續(xù)探究TILs與PD-L1表達(dá)降低的機(jī)制并尋找相關(guān)靶點(diǎn)抑制劑聯(lián)合普拉替尼形成利于抗腫瘤治療的免疫微環(huán)境的證據(jù)，可能會(huì)得到增強(qiáng)抗腫瘤效果的結(jié)論。通過該病例報(bào)道表明了普拉替尼作為新輔助治療策略的可行性，為未來探索RET陽性NSCLC新輔助治療領(lǐng)域開啟了新思路。對于晚期RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌，普拉替尼（pralsetinib）是一種高選擇性、強(qiáng)靶向性的酪氨酸激酶抑制劑，能夠靶向包括V804守門員突變在內(nèi)的RET融合和突變，與其他酪氨酸激酶抑制劑相比該分子對野生型RET激酶結(jié)構(gòu)域的效力高出?8至28倍。根據(jù)ARROW研究[32]公布的結(jié)果，普拉替尼治療RET融合陽性NSCLC的療效是令人驚喜的。87例既往接受過治療患者在后線治療中口服普拉替尼治療，客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR）為61%，緩解持續(xù)時(shí)間（durationofresponse，DoR）長達(dá)22.3個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（progression-freesurvival，PFS）達(dá)17.1個(gè)月。在初治的患者中ORR更高達(dá)70%，完全緩解率達(dá)11%，中位PFS為9.1個(gè)月。塞帕替尼（selpercatinib）是一種ATP競爭性小分子RET激酶抑制劑，可以靶向RET融合、點(diǎn)突變和某些獲得性耐藥突變（包括RETV804L/M和M918T耐藥突變）。在全球性的LIBRETTO-001試驗(yàn)[35]中，納入144例RET陽性NSCLC患者接受塞爾帕替尼治療，其中105例為既往接受過鉑類藥物化療的RET融合NSCLC成人患者組，ORR可達(dá)到64%，中位DOR長達(dá)17.5個(gè)月，中位PFS達(dá)16.5個(gè)月；39例為初治患者，ORR達(dá)到85%，中位隨訪時(shí)間為7.4個(gè)月，中位DOR及中位PFS尚未達(dá)到。最常見的3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率依次為高血壓（14%）、轉(zhuǎn)氨酶升高（13%）、低鈉血癥（6%）、淋巴細(xì)胞減少（6%）。RET基因檢測方式的多樣選擇及精準(zhǔn)靶向RET抑制劑的出現(xiàn)都為RET融合陽性NSCLC患者的預(yù)后和生存帶來了希望。與既往治療相比，RET抑制劑具有持續(xù)的抗腫瘤活性、更少發(fā)生耐藥突變等優(yōu)勢，開辟了RET驅(qū)動(dòng)腫瘤的精準(zhǔn)治療新時(shí)代。作者：劉政呈南京鼓樓醫(yī)院心胸外科副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，碩士研究生導(dǎo)師，江蘇省科教強(qiáng)衛(wèi)工程醫(yī)學(xué)青年人才畢業(yè)于上海交通大學(xué)，美國胸心外科學(xué)會(huì)（AATS）Graham獎(jiǎng)獲得者，約翰.霍普金斯醫(yī)院訪問學(xué)者單孔胸腔鏡技術(shù)及劍突下胸腔鏡手術(shù)入選美國胸心外科學(xué)會(huì)年會(huì)，在大會(huì)發(fā)布研究成果及手術(shù)視頻從事胸外科臨床、科研、教學(xué)工作十余年，主刀手術(shù)數(shù)千例，長期致力于肺部結(jié)節(jié)及縱隔病灶的診治、胸外科精準(zhǔn)微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)及快速康復(fù)研究，對于肺癌、縱隔腫瘤的手術(shù)治療有深刻見解，重癥肌無力的綜合診治技術(shù)領(lǐng)先。擅長單孔胸腔鏡肺部手術(shù)，經(jīng)劍突下單孔胸腔鏡胸腺切除術(shù)，復(fù)雜肺癌、胸腺腫瘤的外科手術(shù)及綜合治療。門診時(shí)間：周五全天（南京鼓樓醫(yī)院本部），周三上午（南京鼓樓醫(yī)院江北院區(qū)）可在微信小程序“鼓樓醫(yī)院互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院”上預(yù)約掛號美國胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（STS）國際會(huì)員InternationalMember美國外科醫(yī)師學(xué)院（ACS）Fellow國際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）Member國際胸腺協(xié)作組（ITMIG）Member江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)胸外科學(xué)分會(huì)縱隔學(xué)組委員江蘇省醫(yī)師協(xié)會(huì)微無創(chuàng)醫(yī)學(xué)專委會(huì)青年委員中國抗癌協(xié)會(huì)縱隔腫瘤專業(yè)委員會(huì)會(huì)員中國卓越外科科研協(xié)作組成員中華醫(yī)學(xué)會(huì)胸心血管外科分會(huì)會(huì)員江蘇省青年醫(yī)學(xué)人才美國胸心外科學(xué)會(huì)（AATS）Graham獎(jiǎng)獲得者約翰.霍普金斯醫(yī)院訪問學(xué)者（JohnsHopkinsHospitalFellow）《中國胸心血管外科臨床雜志》中青年編委《BMCSurgery》PeerReviewer《Mediastinum》SectionEditor2022年12月24日162
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2022年10月05日371
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靳文劍主任醫(yī)師 江西省腫瘤醫(yī)院 老年腫瘤科 長期益處，其中5年OS和PFS率分別為?42.9%（安慰劑組為?33.4%）和?33.1%（安慰劑組為19.0%）[8]。在隨訪早期，亞組分析發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)<25%或者PD-?L1表達(dá)≥25%的亞組都觀察到度伐利尤單抗改善了PFS和OS。盡管PACIFIC研究問世之初，臨床工作者對放射治療聯(lián)合免疫治療的信心，期待放射治療聯(lián)合免疫治療打破PD-L1表達(dá)陰性患者的療效差魔咒，但在5年生存數(shù)據(jù)亞組分析發(fā)現(xiàn)，PD-L1表達(dá)陰性的這部分病人生存獲益不明顯，HR為?1.15(95%CI：0.75-1.75)?；诖吮M管美國批準(zhǔn)了全人群的適應(yīng)癥，但是在歐洲，EMA并未批準(zhǔn)同步放化療后，度伐利尤單抗在PD-L1＜1%患者中的應(yīng)用。除去PD-L1陰性人群，PACIFIC研究的另外一個(gè)魔咒就是驅(qū)動(dòng)基因陽性人群，攜帶驅(qū)動(dòng)基因突變的患者，兩組中位PFS的HR值為0.90(95%CI：0.60-1.36)，OS的HR值為1.23(95%CI：0.85-1.77)。目前以國內(nèi)吳一龍及陸瞬為主的國內(nèi)腫瘤學(xué)家已經(jīng)開始探索靶向治療融入局部晚期患者的治療新模式。研究證實(shí)免疫鞏固治療的安全性良好，并沒有導(dǎo)致過度的毒性；3級以上AE發(fā)生率在實(shí)驗(yàn)組和安慰劑組分別是30%及26%。其中備受關(guān)注的治療相關(guān)性肺炎發(fā)生率在實(shí)驗(yàn)組發(fā)生率為33.9%，其中3級以上為3.6%，安慰劑組分別是26.1%與3.0%。在真實(shí)世界研究中，PACIFIC試驗(yàn)的結(jié)果在國際回顧性PACIFICR-R研究(n=1399)中得到證實(shí)，研究允許使用SCRT，從第一劑度伐利尤單抗開始計(jì)算的中位PFS在全部人群中為21.7個(gè)月（95%CI：19.2-24.5）：在接受CCRT治療的患者（77%）中位23.7個(gè)月（95%CI：20.1-25.8）；在接受SCRT治療的患者（14%）中位19.4個(gè)月(95%CI：12.4-25.3)[9]。PACIFIC-R的生存曲線與PACIFIC的生存曲線趨勢一致，表明相似的平臺期和長期獲益，即使對于接受SCRT治療的患者也是如此。盡管PACIFIC研究及真實(shí)世界奠定了不可切除Ⅲ期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，但仍有諸多問題亟待解決：1、入組人群為同步放化療后不進(jìn)展的患者，PACIFIC試驗(yàn)有270個(gè)患者不符合入組條件；2、受限于PS評分、毒性限制、患者依從性，臨床中許多患者接受序貫放化療或單純放療；3、接受放化療的患者20%已經(jīng)治愈，不需要進(jìn)一步免疫治療，如何精確甄別出這些患者；4、寡轉(zhuǎn)移患者也是潛在治愈人群，PACIFIC治療模式是否可以復(fù)制。因此在臨床上也開展了包括免疫聯(lián)合化療誘導(dǎo)后，同步放化療聯(lián)合免疫治療、序貫放化療后免疫治療、不同免疫藥物聯(lián)合的鞏固治療、免疫治療序貫同步放化療等諸多新的研究。張弛有度——序貫放化療模式在臨床中針對耐受性差，包括高齡、PS評分2分及以上、合并基礎(chǔ)心肺功能不全、腫瘤范圍太大放療毒性不耐受、化療毒性不耐受存在的問題時(shí)，同時(shí)在醫(yī)療資源欠缺的地區(qū)，同步放化療的使用率也很低。因此，對于不能耐受或無法接受同步放化療的患者，序貫放化療應(yīng)用廣泛，也被NCCN、ESMO、CSCO等多個(gè)國際協(xié)會(huì)推薦。然而，尚不清楚免疫點(diǎn)抑制劑能否延長序貫放化療后未進(jìn)展的不可切除Ⅲ期NSCLC患者的生存期。2022年TheLancetOncology上發(fā)表了了GEMSTONE-301研究，這是首個(gè)有序貫放化療后免疫治療數(shù)據(jù)的Ⅲ期臨床研究。在2018年10月26日至2020年12月30日期間，381例患者隨機(jī)分配到舒格利單抗（n=255）或安慰劑（n=126）組，33%的患者接受過序貫放化療，55%的患者分期為ⅢB期，16%的患者為ⅢC期。在中期分析的數(shù)據(jù)截止時(shí)，舒格利單抗和安慰劑的中位隨訪時(shí)間分別為14.3個(gè)月和13.7個(gè)月，舒格利單抗組和安慰劑組的PFS分別為9.0個(gè)月及5.8個(gè)月，HR為0.64（95%CI：0.48-0.85）；兩組的12個(gè)月無進(jìn)展生存率為45.4%和25.6%。在序貫放化療組舒格利單抗組和安慰劑組的PFS分別是8.1個(gè)月和4.1個(gè)月，HR為0.59；同步放化療組舒格利單抗組和安慰劑組的PFS分別是10.5個(gè)月和6.4個(gè)月，HR為0.64[10]。GEMSTONE-301研究證實(shí)了序貫放化療患者使用舒格利單抗維持治療能提高疾病控制時(shí)間。同樣的阿斯利康公司也開展一項(xiàng)II期研究PACIFIC-6，入組120名PS評分≤2的患者，他們在接受序貫放化療后沒有出現(xiàn)疾病進(jìn)展，隨后分別接受1年或者2年度伐利尤單抗輔助治療。主要研究生終點(diǎn)是安全性，定義為治療相關(guān)3級及以上AE（TRAEs）的發(fā)生率。總體而言，18.8%的患者出現(xiàn)3級及以上AE，10%的患者因肺炎（任何等級）而停止治療。中位PFS和中位OS分別為10.9月（95%CI：7.3-15.6）和25個(gè)月（95%CI：25-NR）。一年OS率為84.1%（95%CI：75.6-89.9）[11]。這兩項(xiàng)研究初步證明了免疫點(diǎn)抑制劑鞏固治療在接受序貫放化療Ⅲ非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性，為那些無法耐受同步放化療的患者后續(xù)鞏固治療提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。兩項(xiàng)研究入組人數(shù)較少，證據(jù)級別偏低、舒格利單抗鞏固治療已經(jīng)被2022年CSCO指南寫入序貫或同步放化療的3級推薦。我們期待更大規(guī)模的針對性Ⅲ期隨機(jī)對照RCT研究提供更高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。既往RCT研究已經(jīng)證實(shí)了同步放化療療效優(yōu)于序貫放化療[12]。前文提及的這兩項(xiàng)研究入組人群依然是治療后未進(jìn)展的人群，序貫放化療的ORR是低于同步放化療的、同時(shí)研究的OS數(shù)據(jù)尚未成熟，中期PFS數(shù)據(jù)上序貫放化療是明顯劣于同步放化療。臨床上依然需要尋求更多的治療模式兼顧毒性及療效，讓此類人群得到更好的獲益。目前臨床上可選策略除了序貫放化療，還包括單藥鉑類同步放療、序貫化療聯(lián)合免疫治療后放療、放療聯(lián)合免疫同步治療等諸多模式。同時(shí)更多需要的是MDT診斷規(guī)范及醫(yī)療技術(shù)的下沉，讓更多的肺癌患者得到更科學(xué)、個(gè)體化的診療方案。推陳出新——免疫鞏固治療再升級免疫點(diǎn)抑制劑治療在晚期非小細(xì)胞肺癌應(yīng)用廣泛，但仍有諸多病人會(huì)原發(fā)性或繼發(fā)性對免疫點(diǎn)抑制劑耐藥。從分子機(jī)制來說應(yīng)用單克隆抗體，如TIGIT、TGF-b、NKG2A、CTLA4、CD73等，與互補(bǔ)作用機(jī)制相結(jié)合，可最大限度地提高免疫治療的潛在益處并克服抗PD-L1/PD-1抗體的耐藥性[13,14]。雙檢查點(diǎn)抑制的另一個(gè)潛在主要益處可能是長期反應(yīng)的機(jī)會(huì)，在晚期惡性腫瘤研究中細(xì)CTLA-4通過抑制腫瘤引流淋巴結(jié)和腫瘤微環(huán)境（TME）中抗原呈遞細(xì)胞（APC）的CD80/CD86共同刺激來抵消T細(xì)胞活化等免疫點(diǎn)抑制劑的耐藥治療[15]。因此能否通過免疫點(diǎn)抑制劑和其他免疫抑制劑聯(lián)合提高鞏固治療的療效、提升患者的ORR率、達(dá)到更好的疾病控制及更高的生存率成為研究的熱點(diǎn)方向。BTCRC-LUN16-081研究是一項(xiàng)探索局部晚期非小細(xì)胞肺癌同步放化療后納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗鞏固治療療效的開放性隨機(jī)化的II期臨床研究。105例患者參加該項(xiàng)研究，一部分入組雙藥聯(lián)合組、另外一部分入組納武利尤單藥鞏固治療組。在兩組中，患者接受了6個(gè)月的治療，主要終點(diǎn)為18個(gè)月PFS率，在單藥組和雙藥組分別是63.7%和67.6%。兩組的中位PFS均約為25個(gè)月[16]。在雙藥組中，3級及以上毒副反應(yīng)發(fā)生率52%，而在單藥組為38%。該項(xiàng)研究提示了CLTA-4及PD-1抑制劑雙免聯(lián)合治療對比PD-1抑制劑單藥治療似乎無明顯獲益。2022年JCO發(fā)表了COAST研究探索了免疫點(diǎn)抑制劑聯(lián)合其他免疫抑制劑在同步放化療后的鞏固治療的療效。研究入組189例局部晚期不可切除非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)1:1:1分為同步放化療后度伐利尤單抗單藥組、度伐利尤單抗聯(lián)合oleclumab（抗CD73單克隆抗體）組（D+O組）、度伐利尤單抗聯(lián)合monalizumab（NKG2A單克隆抗體）組（D+M組）[17]，主要研究終點(diǎn)是鞏固治療的ORR率。CD73是一種存在于癌癥和免疫細(xì)胞表面的酶，參與單磷酸腺苷轉(zhuǎn)化為細(xì)胞外腺苷，對腫瘤環(huán)境具有免疫抑制作用；NKG2A與主要組織相容性復(fù)合物E（HLA-E）的結(jié)合，從而對自然殺傷細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的抑制。與單用度伐利尤單抗的ORR17.9%相比，D+O組的ORR為30.0%和D+M組的ORR為35.5%，其ORR差異分別為12.1%（95%CI：–2.7-26.9）和16.7%（95%CI：1.5-32.0）。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)與單用度伐利尤單抗相比，聯(lián)合用藥的兩組均延長了PFS和更高的12個(gè)月PFS率（D+0組：62.6%，95%CI：48.1-74.2；D+M組：72.7%，95%CI：58.8-82.6vs單獨(dú)的度伐利尤單抗：33.9%，95%CI：21.2至47.1）。研究因入組PD-L1陰性患者數(shù)目不夠，未能回答PD-L1陰性人群是否能從免疫聯(lián)合治療中得到生存獲益。在帶來療效提高的同時(shí)，聯(lián)合治療并未明顯提高AE發(fā)生率，3級及以上治療出現(xiàn)的不良事件在D+0組、D+M組和單用度伐利尤組分別發(fā)生率為40.7%、27.9%和39.4%。在COAST研究中，度伐利尤組的研究數(shù)據(jù)比PACIFIC研究有明顯差距，可能跟入組人群特征有關(guān)，度伐利尤組40%的患者為IIIA期，而PACIFIC中為53%，免疫聯(lián)合組分別為45%和51%。度伐利尤組的PS為0分的患者為45%，PACIFIC中為50%，D+O組為55%[17]。在晚期非小細(xì)胞肺癌免疫點(diǎn)抑制劑耐藥的另外一個(gè)熱門研究靶點(diǎn)是TIGIT，TIGIT與DCs或腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的CD155結(jié)合，誘導(dǎo)CD155磷酸化并觸發(fā)信號級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)免疫耐受性DCs形成，減少白細(xì)胞介素-12產(chǎn)生并促進(jìn)IL-10分泌；TIGIT還可以直接抑制CD8+T細(xì)胞效應(yīng)，防止癌細(xì)胞清除[18]。在2020年發(fā)表一項(xiàng)II期研究，在晚期NSCLC中，與阿特利珠單抗和安慰劑相比，阿特利珠單抗加抗TIGIT的TIRAGOLUMAB改善了ORR和PFS。特別是在PD-L1≥50%亞組療效更加明顯，（ORR66%vs24%）[19]。目前已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在評估TIGIT抑制劑在III非小細(xì)胞肺癌中的作用。其中III期Skyscraper-03研究中，800名患者將被1：1隨機(jī)分配到阿特利珠單抗加tiagolumab或度伐利尤單抗作為CCRT后的鞏固治療。迄今為止、抗TIGIT聯(lián)合免疫點(diǎn)抑制劑治療在III期非小細(xì)胞肺癌的療效尚不明確。III期非小細(xì)胞肺癌的腫瘤負(fù)荷低于晚期患者，免疫狀態(tài)優(yōu)于晚期患者，放射治療聯(lián)合化療的效應(yīng)、分子機(jī)制與晚期肺癌亦不相同，未來的研究方向不一定要從晚期向局部晚期推進(jìn)。我們需要結(jié)合考慮III期失敗的分子機(jī)制及生物標(biāo)志物，確定最有可能從特定治療和耐藥機(jī)制中尋求新靶點(diǎn)的開發(fā)方向。強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合——免疫治療聯(lián)合同步放化療模式在接受同步放化療的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌，疾病進(jìn)展導(dǎo)致無法進(jìn)入后續(xù)免疫鞏固治療的概率在5%至30%不等，其主要失敗以局部控制失敗為主[20-22]。在近年來發(fā)表的Keynote系列、Orient系列、Rationale系列等多項(xiàng)的晚期非小細(xì)胞肺癌的一線研究中，化療聯(lián)合免疫治療可以將治療的ORR提升9.3%至28.4%不等[23-28]。為了驗(yàn)證免疫聯(lián)合放化療是否能在局部晚期非小細(xì)胞肺癌中提升ORR，Keynote799研究應(yīng)運(yùn)而生。Keynote799是一項(xiàng)II期研究，入組了216例患者，在接受免疫聯(lián)合化療誘導(dǎo)1周期后，同步放化療聯(lián)合帕博利珠單抗治療并用帕博麗珠單抗維持治療1年?；颊叻譃锳組（鱗癌及非鱗癌）和B組（非鱗癌），分別使用紫杉醇聯(lián)合鉑類及培美曲塞聯(lián)合鉑類對治療方案。在2022年ASCO報(bào)道了Keynote799研究的2年隨訪數(shù)據(jù)：主要研究終點(diǎn)ORR：兩組均為70.5%（95%CI：60-80%）。治療相關(guān)的3級以上AE發(fā)生率為64.3%（A組）和50.0%（B組），3級以上肺炎的發(fā)病率分別為8%和6.9%。A組的中位PFS為30.6個(gè)月（95%CI：16.6-NR），隊(duì)列B的NR（20.6-NR）為30.6個(gè)月（95%CI：16.6-NR），2年P(guān)FS率分別為55%和61%。兩年OS在隊(duì)列A和B中分別為64%和71%[29]。與PACIFIC試驗(yàn)相比，Keynote799其主要研究終點(diǎn)ORR明顯優(yōu)于PACIFIC模式的50.6%，同時(shí)其2年P(guān)FS率及OS率有進(jìn)一步提升，值得注意的是Keynote799試驗(yàn)中IIIa期NSCLC患者的百分比較低（37%對53%），同時(shí)Keynote799入組有個(gè)額外的條件是要求3個(gè)月體重下降不超過10%及肺功能的要求。除去Keynote799研究，使用納武利尤單抗的NICOLAS研究及阿特利珠單抗的DETERRED研究設(shè)計(jì)與Keynote799類似，但其主要研究終點(diǎn)是安全性：其中NICOLAS研究中3級以上肺炎發(fā)生率11.7%，1年P(guān)FS為53.7%（95%CI：42.0-64.0%）、中位PFS為12.7個(gè)月（95%CI：10.1-22.8個(gè)月）、中位OS為38.8個(gè)月（95%CI：26.8月–NR），1年和2年OS率分別為75.7%和63.7%[30]；DETERRED研究中3級及以上免疫相關(guān)AE（irAE）發(fā)生率為20%，僅一名患者（3%）報(bào)告了3級以上肺炎，但肺部感染發(fā)生率高達(dá)13%（臨床上將免疫治療或放療誘發(fā)的肺炎與感染性肺炎界定開很難）、中位數(shù)PFS為13.2個(gè)月，1年OS為80%，1年P(guān)FS為55%[31]。這三項(xiàng)研究初步證實(shí)了免疫聯(lián)合同步放化療的安全性及有效性，相信對于耐受性好的患者，我們給予更強(qiáng)的治療方案有可能得到更好的ORR及PFS，這部分病人治愈的概率有進(jìn)步一提升的希望。值得注意的是這幾項(xiàng)研究都是無對照的II期研究，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相對于PACIFIC研究不足。目前已經(jīng)有包括PACIFIC-2、CheckMate-73L及KEYLYNK-012在內(nèi)的多項(xiàng)Ⅲ期在研，能對臨床工作的指導(dǎo)給予更充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。此外同步放化療聯(lián)合抗血管、PARPI、TIGIT、CD73/NKG2A、CTLA-4等更多的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合模式也在探索中，針對耐受性好的患者，醫(yī)務(wù)人員期寄更高的疾病控制及治愈率。因人施策——受益人群的精準(zhǔn)化篩選從PACIFIC研究中我們可以看出PD-L1陽性的患者通過免疫鞏固治療得到很好的獲益，還有一個(gè)部分患者本身通過同步放化療已經(jīng)得到治愈，可以不需要接受進(jìn)一步免疫鞏固治療，避免治療帶的毒性反應(yīng)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前正在探索的不同治療策略，因人施策，篩選出精準(zhǔn)治療收益人群。多項(xiàng)研究表明：根治性治療后，通過循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)評估的微小殘留疾病(MRD)的存在對預(yù)后有指導(dǎo)價(jià)值[32,33]。Moding等通過回顧性研究評估MRD是否可以用作生物標(biāo)志物來對哪些接受CRT治療的患者從鞏固免疫點(diǎn)抑制劑治療中獲益進(jìn)行分層[34]。在未鞏固組接受CRT治療且治療前可檢測到ctDNA的患者中，17名患者在CRT后MRD陽性，且均在隨訪12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，而在12名CRT后MRD陰性患者，只有1名患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。在免疫治療鞏固組中，22人在治療前可檢測出ctDNA，13人在CRT后MRD陰性，其中2人在12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。在CRT后MRD陽性的9名患者中，ctDNA水平從鞏固治療前至鞏固治療早期下降的患者與同期水平升高的患者相比，獲得了更長的無疾病生存期22個(gè)月比上5個(gè)月。此外，在免疫鞏固治療2個(gè)月后，有2名MRD從可檢測到不可檢測的患者實(shí)現(xiàn)了較長的無病生存[34]。因此，ctDNA可能有助于識別已經(jīng)通過CCRT治愈的患者，并且可以早期甄別出從免疫鞏固治療中獲益的患者。但ctDNA的缺點(diǎn)是成本高，缺乏敏感性以及并非所有患者都有可檢測的預(yù)治療ctDNA[35]。在一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（NCT04585490）中，CCRT后MRD陰性的患者將接受鞏固性度伐利單抗治療，而MRD陽性患者將接受度伐利單抗加四個(gè)額外的鉑類化療周期[36]。此外不同的研究使用的的檢測公司、檢測平臺的異質(zhì)性也為檢測的標(biāo)準(zhǔn)化帶來了挑戰(zhàn)。在晚期預(yù)測免疫點(diǎn)抑制劑療效生物標(biāo)志物尋求中、TMB、IFN-γ、蛋白組學(xué)、免疫細(xì)胞亞群分析的探索性研究都在進(jìn)行中，但仍無預(yù)測價(jià)值很高的標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)[37-40]。對于放化療的生物預(yù)測指標(biāo)的難點(diǎn)在于，治療前的生物組織學(xué)狀態(tài)能不能代表放化療后的組織學(xué)狀態(tài)，部分研究發(fā)現(xiàn)放療后PD-L1表達(dá)水平、腫瘤微環(huán)境改變[41]，但放化療后組織獲取的難度很大限制了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究。一種可行的策略是影像組學(xué)，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展影像組學(xué)在肺癌療效的預(yù)測已經(jīng)趨于成熟[42]，而CT影像學(xué)掃描在放化療的非小細(xì)胞肺癌患者可及性非常高、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也很輕。KhalidJazieh等發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)的影像學(xué)評分可以很好預(yù)測接受放化療及度伐利尤鞏固治療的III期肺癌的PFS（C指數(shù)介入0.73至0.78）。影像組學(xué)的最佳特征仍然缺乏共識，在臨床應(yīng)用影像組學(xué)之前，應(yīng)前瞻性地對其進(jìn)行評估，并與臨床試驗(yàn)中當(dāng)前的預(yù)后和預(yù)測金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。目前以上研究都是小樣本或回顧性研究，在進(jìn)行中的III期非小細(xì)胞肺癌放化療臨床研究中均在探索其潛在標(biāo)志物、相信伴隨著這些臨床研究結(jié)果浮出水面，我們也有更多方法對人群進(jìn)行精準(zhǔn)施策。展望同步放化療后度伐利尤單抗維持治療已經(jīng)成為III期不可切除非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，其5年生存率已經(jīng)高達(dá)42.9%，但其5年的DFS僅有33.1%。如何實(shí)現(xiàn)從生存到治愈的跨越是未來的研究方向。目前大部分臨床研究都按照PACIFIC研究踏足的方向在探索，未來有更多的潛在人群會(huì)成為治愈的對象。GEMSTONE-301研究2年免疫點(diǎn)抑制劑維持治療，也讓醫(yī)務(wù)工作者開始商榷1年的維持治療與2年的維持治療，因?yàn)槟壳皼]有明確的生物學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)依據(jù)解答這一問題。免疫點(diǎn)抑制劑治療的前移包括同步及同步前誘導(dǎo)治療展現(xiàn)出其優(yōu)異的療效，但在應(yīng)用免疫點(diǎn)抑制劑時(shí)肺炎的發(fā)生率讓我們在擔(dān)心患者的耐受性，特別是許多肺癌患者本身合并基礎(chǔ)肺病及肺功能不全，RTOG0617研究也揭示了高強(qiáng)度治療帶來的毒副反應(yīng)增加可能抵消掉高強(qiáng)度帶來的疾病控制獲益[43]。多項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)同步推量放射治療（PTV50.4Gy、PGTV60Gy）的治療模式在降低照射劑量的同時(shí)并未顯示出療效的劣勢[44,45]。在免疫聯(lián)合放化療同步治療的時(shí)代，通過質(zhì)子放射治療、降低放射治療劑量、改變同步化療強(qiáng)度都可能是潛在的高效低毒治療方向。除此之外通過免疫學(xué)參數(shù)（例如細(xì)胞計(jì)數(shù)、細(xì)胞因子水平、HLA類型）和放射組學(xué)特征可能識別出肺炎風(fēng)險(xiǎn)較高的患者進(jìn)而優(yōu)化治療選擇[46,47]。III期不可切除非小細(xì)胞肺癌的覆蓋了T3-T4、N2-N3等一大類的病人，其異質(zhì)性非常強(qiáng)、預(yù)后差別極大。目前臨床研究入組并未能很好結(jié)合生物標(biāo)志物將患者進(jìn)行細(xì)化進(jìn)一步治療。例如在PACIFIC研究中對照組有19%的5年P(guān)FS，提示相當(dāng)一部分病人已經(jīng)得到治愈不需要進(jìn)一步治療。對腫瘤生物學(xué)和行為的更深入理解，以及生物標(biāo)志物的實(shí)施，可能會(huì)徹底改變我們治療患者的方式，比如用MRD、基因組學(xué)、影像組學(xué)確定不同的患者亞群以定制抗癌治療。而目前基因組學(xué)、影像組學(xué)等技術(shù)因機(jī)構(gòu)的不同、平臺的不同，其之間的壁壘依然存在，對于同質(zhì)化分析依然是阻礙。因此不同機(jī)構(gòu)和利益相關(guān)者之間的合作以及轉(zhuǎn)化研究是進(jìn)一步提高局部晚期NSCLC患者生存率的關(guān)鍵。?參考文獻(xiàn)1.ZhengR,ZhangS,ZengH,WangS,SunK,ChenR,etal.?CancerincidenceandmortalityinChina,2016.JournaloftheNationalCancerCenter?2022,2(1):?1-9.2.AminMB,GreeneFL,EdgeSB,ComptonCC,GershenwaldJE,BrooklandRK,etal.?TheEighthEditionAJCCCancerStagingManual:Continuingtobuildabridgefromapopulation-basedtoamore"personalized"approachtocancerstaging.CACancerJClin?2017,67(2):?93-99.3.PostmusPE,KerrKM,OudkerkM,SenanS,WallerDA,VansteenkisteJ,etal.?Earlyandlocallyadvancednon-small-celllungcancer(NSCLC):ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.AnnOncol?2017,28(suppl_4):?iv1-iv21.4.FordePM,SpicerJ,LuS,ProvencioM,MitsudomiT,AwadMM,etal.?NeoadjuvantNivolumabplusChemotherapyinResectableLungCancer.NEnglJMed?2022,386(21):?1973-1985.5.SpigelDR,Faivre-FinnC,GrayJE,etl.Five-YearSurvivalOutcomesFromthePACIFICTrial:DurvalumabAfterChemoradiotherapyinStageIIINon-Small-CellLungCancer.JClinOncol.2022Feb2:JCO2101308.doi:10.1200/JCO.21.01308.Epubaheadofprint.PMID:35108059.6.RondenMI,BahceI,ClaessensNJM,BarloN,DaheleMR,DanielsJMA,etal.?TheImpactoftheAvailabilityofImmunotherapyonPatternsofCareinStageIIINSCLC:ADutchMulticenterAnalysis.JTOClinResRep?2021,2(7):?100195.7.EversJ,deJaegerK,HendriksLEL,vanderSangenM,TerhaardC,SieslingS,etal.?TrendsandvariationsintreatmentofstageI-IIInon-smallcelllungcancerfrom2008to2018:Anationwidepopulation-basedstudyfromtheNetherlands.LungCancer?2021,155:?103-113.8.SpigelDR,Faivre-FinnC,GrayJE,etl.Five-YearSurvivalOutcomesFromthePACIFICTrial:DurvalumabAfterChemoradiotherapyinStageIIINon-Small-CellLungCancer.JClinOncol.2022Feb2:JCO2101308.doi:10.1200/JCO.21.01308.Epubaheadofprint.PMID:35108059.9.GirardN,SmitHJM,SibilleA,McDonaldF,MornexF,GarassinoMCCetal.1171MOPACIFIC-Rreal-worldstudy:Treatmentdurationandinterimanalysisofprogression-freesurvivalinunresectablestageIIINSCLCpatientstreatedwithdurvalumabafterchemoradiotherapy.AnnalsofOncology2021;32:S939S94010.ZhouQ,ChenM,JiangO,PanY,HuD,LinQ,etal.?Sugemalimabversusplaceboafterconcurrentorsequentialchemoradiotherapyinpatientswithlocallyadvanced,unresectable,stageIIInon-small-celllungcancerinChina(GEMSTONE-301):interimresultsofarandomised,double-blind,multicentre,phase3trial.LancetOncol?2022,23(2):?209-219.11.GarassinoMC,MazieresJ,ReckM,ChouaidC,BischoffH,ReinmuthNetal.108MOSafetyandefficacyoutcomeswithdurvalumabaftersequentialchemoradiotherapy(sCRT)instageIII,unresectableNSCLC(PACIFIC-6).AnnalsofOncology2022;33:S81–S8212.CurranWJ,Jr.,PaulusR,LangerCJ,KomakiR,LeeJS,HauserS,etal.?Sequentialvs.concurrentchemoradiationforstageIIInon-smallcelllungcancer:randomizedphaseIIItrialRTOG9410.JNatlCancerInst?2011,103(19):?1452-1460.13.HegdePS,ChenDS.Top10ChallengesinCancerImmunotherapy.Immunity?2020,52(1):?17-35.14.MoradG,HelminkBA,SharmaP,WargoJA.Hallmarksofresponse,resistance,andtoxicitytoimmunecheckpointblockade.Cell?2021,184(21):?5309-5337.15.PetersS,ScherpereelA,CornelissenR,OulkhouirY,GreillierL,KaplanMA,etal.?First-linenivolumabplusipilimumabversuschemotherapyinpatientswithunresectablemalignantpleuralmesothelioma:3-yearoutcomesfromCheckMate743.AnnOncol?2022,33(5):?488-499.16.DurmGA,MamdaniH,AlthouseSK,JabbourSK,GantiAK,JalalSI,etal.?ConsolidationnivolumabplusipilimumabornivolumabalonefollowingconcurrentchemoradiationforpatientswithunresectablestageIIInon-smallcelllungcancer:BTCRCLUN16-081.JournalofClinicalOncology?2022,40(16_suppl):?8509-8509.17.HerbstRS,MajemM,BarlesiF,CarcerenyE,ChuQ,MonnetI,etal.?COAST:AnOpen-Label,PhaseII,MultidrugPlatformStudyofDurvalumabAloneorinCombinationWithOleclumaborMonalizumabinPatientsWithUnresectable,StageIIINon-Small-CellLungCancer.JClinOncol?2022:?JCO2200227.18.ChauvinJM,ZarourHM.TIGITincancerimmunotherapy.JImmunotherCancer?2020,8(2).19.Rodriguez-AbreuD,JohnsonML,HusseinMA,CoboM,PatelAJ,SecenNM,etal.?Primaryanalysisofarandomized,double-blind,phaseIIstudyoftheanti-TIGITantibodytiragolumab(tira)plusatezolizumab(atezo)versusplaceboplusatezoasfirst-line(1L)treatmentinpatientswithPD-L1-selectedNSCLC(CITYSCAPE).JournalofClinicalOncology?2020,38(15_suppl):?9503-9503.20.EichkornT,BozorgmehrF,RegneryS,DingesLA,KudakA,BougatfN,etal.?ConsolidationImmunotherapyAfterPlatinum-BasedChemoradiotherapyinPatientsWithUnresectableStageIIINon-SmallCellLungCancer-Cross-SectionalStudyofEligibilityandAdministrationRates.FrontOncol?2020,10:?586449.21.SenanS,BradeA,WangLH,VansteenkisteJ,DakhilS,BiesmaB,etal.?PROCLAIM:RandomizedPhaseIIIT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劉政呈副主任醫(yī)師 南京鼓樓醫(yī)院 胸外科（肺外科） 同時(shí)發(fā)現(xiàn)了多個(gè)高危肺部病灶后如何處理，將來會(huì)怎樣，這是不是個(gè)很令人焦慮的問題呢，本文將聚焦這些問題進(jìn)行解答。流行病學(xué)調(diào)查顯示，肺癌在各種腫瘤中的發(fā)生率及死亡率均占據(jù)首位。隨著時(shí)代發(fā)展，肺癌的流行病學(xué)也有新的特點(diǎn)。多原發(fā)肺癌（multipleprimarylungcancer,MPLC）是指同一患者肺部同時(shí)或異時(shí)發(fā)生≧2個(gè)原發(fā)肺癌。1924年已有學(xué)者提出MPLC的概念，隨著近年胸部CT檢查技術(shù)的發(fā)展和人群癌癥篩查意識的增強(qiáng)，MPLC患者數(shù)量快速增加。而且，以非小細(xì)胞肺癌為主的肺癌的臨床特征及診療方式也發(fā)生了巨大的變化，表現(xiàn)為從"中心型"病變向"周圍型"病變的轉(zhuǎn)變、鱗癌向腺癌的轉(zhuǎn)變、單發(fā)病灶向多發(fā)病灶的轉(zhuǎn)變。目前，廣為使用的臨床鑒別依據(jù)是Martini-Melamed診斷標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)性肺內(nèi)多原發(fā)性癌（synchronousMPLC,sMPLC）的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：1.雙肺同時(shí)發(fā)生或在間隔6個(gè)月以內(nèi)發(fā)生病變；2.經(jīng)病理診斷證實(shí)是惡性腫瘤，其組織學(xué)類型不同，組織學(xué)類型相同時(shí)：位于不同肺段、肺葉，不同側(cè)肺，由不同的原位癌起源，肺癌共同的淋巴引流部位無癌腫，確立診斷時(shí)無肺外轉(zhuǎn)移；3.除外復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。異時(shí)性多原發(fā)肺癌（metachronousMPLC,mMPLC）：1.組織學(xué)類型不同；2.組織學(xué)類型相同時(shí)：無瘤間期至少2年，或均由不同的原位癌起源，或第二原發(fā)癌位于不同肺葉或不同側(cè)肺時(shí)，肺癌共同的淋巴引流部位無癌腫，確立診斷時(shí)無肺外轉(zhuǎn)移。這一基于臨床指標(biāo)的判斷標(biāo)準(zhǔn)有很強(qiáng)的實(shí)用價(jià)值，但其較為粗略?，F(xiàn)階段，胸外科處理最多的是同時(shí)性多原發(fā)肺癌。sMPLC領(lǐng)域仍有諸多尚未得到解答的問題。術(shù)前如何明確診斷并制定手術(shù)方案、如何進(jìn)行個(gè)體化的隨訪和治療，多原發(fā)肺癌分子特征有何特異性，是臨床需要解決的問題。一．sMPLC的術(shù)前診斷肺既是容易發(fā)生原發(fā)癌，也容易發(fā)生轉(zhuǎn)移的器官。在診斷sMPLC的過程中，先要排除肺轉(zhuǎn)移的情況，而sMPLC大多為早期癌，術(shù)后5年生存率較高。鑒于MPLC以肺腺癌居多，2013年美國胸科醫(yī)師聯(lián)盟（AmericanCollegeofChestPhysicians,ACCP）推薦利用肺腺癌的組織學(xué)亞型鑒別MPLC與肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，還提出使用分子遺傳學(xué)分析進(jìn)行輔助判斷，即利用特異的分子標(biāo)志物或基因突變位點(diǎn)加以鑒別[14]。研究者們開始試圖利用不同的分子遺傳學(xué)指標(biāo)來協(xié)助MPLC的診斷，基因拷貝數(shù)[15]、雜合性丟失（lossofheterozygosity,LOH）[16]、EGFR/Kras突變狀態(tài)、微衛(wèi)星標(biāo)記等位基因變異等，但是上述研究的樣本量均較小，且實(shí)施具有一定的技術(shù)難度，尚得到廣泛認(rèn)可的方案。因此ACCP指南建議仍需綜合考慮臨床特點(diǎn)及影像學(xué)特征鑒別MPLC和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。目前尚無診斷MPLC的金標(biāo)準(zhǔn)，多灶性肺癌也無統(tǒng)一分期標(biāo)準(zhǔn)。第8版肺癌分期系統(tǒng)首次單獨(dú)描述多灶性肺癌。按臨床病理特點(diǎn)，多灶性肺癌可分成4種類型，分別是第二原發(fā)肺癌、多灶磨玻璃樣/附壁樣成分肺腺癌、伴有衛(wèi)星結(jié)節(jié)的實(shí)體肺癌和炎性肺癌。前兩者為MPLC，后兩者為肺癌肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。對同時(shí)性多原發(fā)肺癌的病灶，術(shù)后的病理類型多為腺癌，螺旋CT具有很好的空間分辨力及密度分辨力，有利于觀察結(jié)節(jié)內(nèi)部及周圍的細(xì)節(jié)征象，對鑒別診斷很有幫助。目前臨床上術(shù)前對sMPLC的診斷及鑒別主要仍依賴于胸部CT，MPLC的各癌灶大多具有原發(fā)性肺癌的典型CT表現(xiàn)，多為孤立的，如密度混雜（如磨玻璃樣或?qū)嵭裕?、邊緣毛刺、胸膜牽拉、分葉、血管集束征、增強(qiáng)窗可見強(qiáng)化等，而且腫瘤倍增時(shí)間較長，可以作為鑒別轉(zhuǎn)移癌的影像學(xué)依據(jù)。各個(gè)腫瘤具有獨(dú)特的病理形態(tài)特征為診斷MPLC的要點(diǎn)。二．sMPLC的治療目前，關(guān)于多原發(fā)肺癌的治療還沒有權(quán)威指南，但大多數(shù)肺癌中心的報(bào)道認(rèn)為積極的手術(shù)切除依然是治療多原發(fā)肺癌最有效的方法，如Mun等報(bào)道I期sMPLC5年生存率可高達(dá)75.8%，遠(yuǎn)高于晚期肺癌的生存率，故對肺多原發(fā)癌應(yīng)盡量爭取及時(shí)手術(shù)切除以求獲得最佳療效。目前的外科治療原則：與單發(fā)肺癌一樣，手術(shù)應(yīng)遵循腫瘤外科治療的兩大基本原則，即最大限度地切除腫瘤組織，同時(shí)最大限度地保留正常肺組織。同時(shí)性多原發(fā)肺腺癌因涉及多個(gè)病灶的治療策略是：1.在無手術(shù)禁忌證的情況下盡可能手術(shù)治療；2.盡可能完整有效地切除腫瘤；3.盡可能多地保留健康肺組織；4.術(shù)后應(yīng)采取多學(xué)科綜合治療，以提高生存率。然而，如何準(zhǔn)確的識別主病灶，“同質(zhì)性”的多發(fā)結(jié)節(jié)如何準(zhǔn)確的處理，哪些結(jié)節(jié)需要手術(shù)處理，具體的手術(shù)方式，哪些結(jié)節(jié)可以保留、觀察，淋巴結(jié)清掃術(shù)或淋巴結(jié)采樣術(shù)對于不同類型的sMPLC是否必要，同期手術(shù)或分期手術(shù)的選擇，現(xiàn)仍缺乏外科手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)。2013年一項(xiàng)Meta分析總結(jié)了影響MPLC根治術(shù)后的預(yù)后影響因素。該項(xiàng)研究共計(jì)納入467例患者，大部分患者（67%）多病灶具有相同病理類型，有一半的腫瘤位于同側(cè)。大多數(shù)患者有2個(gè)病灶，11%的患者有≧3個(gè)病灶?；颊咧形簧鏁r(shí)間52個(gè)月，這一結(jié)果更接近早期肺癌而非轉(zhuǎn)移性肺癌。不良預(yù)后分析中，N2是最主要的不良預(yù)后因素。盡管肺葉切除是肺癌根治的首選術(shù)式，楔形切除術(shù)或肺段切除術(shù)可能導(dǎo)致更高的局部復(fù)發(fā)率，但亞肺葉切除能更大程度保留患者肺功能，因此仍廣泛應(yīng)用于MPLC的外科治療中。Guo等認(rèn)為，病灶>2cm的sMPLC預(yù)后明顯差于病灶<2cm者，所以建議對這部分患者的較大病灶施行肺葉切除及系統(tǒng)性淋巴結(jié)清除術(shù)，較小病灶行亞肺葉切除術(shù)，必要時(shí)輔以化學(xué)治療或靶向治療；對于<2cm的病灶或病灶≧3個(gè)的患者，盡可能行亞肺葉切除術(shù)；對于病灶位于雙側(cè)者，優(yōu)先行分期手術(shù)，但目前分期手術(shù)間隔時(shí)間并無統(tǒng)一定論。sMPLC的手術(shù)原則應(yīng)當(dāng)遵循先切除分期較晚、對預(yù)后影響較大病變，再處理其他病變。同時(shí)，條件許可時(shí)行多病灶基因檢測，以確定病灶間關(guān)系，并為日后可能的靶向治療提供依據(jù)。三.?sMPLC的預(yù)后及基因組學(xué)研究目前的腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis,TNM）分期系統(tǒng)并不能完全正確地的反映sMPLC的生存和預(yù)后?，F(xiàn)在的處理方式是將多發(fā)病灶單獨(dú)分期，分期較高者作為患者最終分期。回顧性研究發(fā)現(xiàn)，MPLC預(yù)后遠(yuǎn)好于肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤。然而，每個(gè)原發(fā)腫瘤都有其自身發(fā)展過程，雖是"同時(shí)"發(fā)現(xiàn)，但可能處于不同的發(fā)展階段，其組織學(xué)類型也可能會(huì)有所不同。惡性腫瘤患者本身具有多發(fā)癌的傾向，在發(fā)病機(jī)制上多數(shù)學(xué)者支持"多中心性起源"的概念，有研究證明已發(fā)生惡性腫瘤的個(gè)體再次發(fā)生新的原發(fā)腫瘤的危險(xiǎn)是正常人的1.29倍，兩者之間的關(guān)系有待進(jìn)一步的研究。相比于同樣分期的單發(fā)肺癌，sMPLC是否更容易出現(xiàn)新發(fā)腫瘤、腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的情況，現(xiàn)在缺乏數(shù)據(jù)，如何進(jìn)行術(shù)后隨訪、哪些患者可能需要術(shù)后輔助治療，現(xiàn)在仍沒有標(biāo)準(zhǔn)。需要進(jìn)一步了解MPLC的分子特征，其病理標(biāo)本做基因突變檢測，為術(shù)后輔以靶向治療提供應(yīng)用指證。隨著二代測序的普及，近幾年有研究通過全基因組或外顯子測序方式從腫瘤異質(zhì)性和基因進(jìn)化角度對MPLC進(jìn)行分析。有學(xué)者通過對MPLC的全外顯子測序認(rèn)為MPLC存在很大的腫瘤異質(zhì)性。另外一些學(xué)者則通過研究證實(shí)MPLC多個(gè)病灶間擴(kuò)展進(jìn)化和趨同進(jìn)化并存，分子靶向治療可能在MPLC治療中發(fā)揮重要作用。通過對早期多發(fā)磨玻璃樣肺腺癌進(jìn)行全外顯子測序發(fā)現(xiàn)，磨玻璃樣肺癌多病灶間存在相同的克隆，推測早期肺腺癌可能通過氣腔播散形成肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。這些研究都說明，sMPLC的分子特征與單原發(fā)肺癌可能存在不同，導(dǎo)致腫瘤的生物學(xué)特征不同。多原發(fā)肺癌進(jìn)化及各克隆灶的形成是一個(gè)長期復(fù)雜的過程，理論上多原發(fā)肺癌的克隆性形成一般是基于癌基因或抑癌基因發(fā)生體細(xì)胞突變，如p53點(diǎn)突變、X染色體失活或雜合性丟失(LOH)等。因此應(yīng)該存在某一個(gè)或多個(gè)基因標(biāo)志物，獨(dú)立且突變率發(fā)生較高，出現(xiàn)較早且貫穿于整個(gè)過程，而在肺癌進(jìn)化過程中各克隆產(chǎn)生了不同的體細(xì)胞突變。抑癌基因p53的突變在肺癌中十分常見，且大多是點(diǎn)突變，在非小細(xì)胞肺癌中(NSCLC)高達(dá)50%，可能符合多原發(fā)肺癌標(biāo)志物的要求。另外，X染色體基因失活(X-?inactivation)也可用于檢測克隆與腫瘤間的聯(lián)系，不過這種技術(shù)僅用于女性患者。雜合性丟失(LOH)為一個(gè)多態(tài)位點(diǎn)從種系雜合性到純合性的轉(zhuǎn)變，喪失一個(gè)等位基因標(biāo)志。LOH分析方法是依靠單核苷酸多態(tài)性和微衛(wèi)星基因型的比較或腫瘤DNA樣本和病例匹配正常非瘤組織中獲取DNA樣本的比較。2017年在《新英格蘭雜志》發(fā)表了一項(xiàng)大樣本的非小細(xì)胞肺癌(可切除的ⅠA至ⅡA期NSCLC患者)的研究報(bào)道，通過對327個(gè)區(qū)域進(jìn)行了全外顯子組測序發(fā)現(xiàn)EGFR、MET和BRAF突變大部分屬于早期突變和克隆性突變，而參與DNA損傷修復(fù)等維持基因組完整性的基因，如PIK3CA、NF1、TP53和Notch在75%以上的腫瘤發(fā)生突變，并且時(shí)間軸上發(fā)生較晚，另外CDK4、FOXA1和BCL11A的擴(kuò)增，基因拷貝數(shù)的異常導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定性，這與腫瘤復(fù)發(fā)有著重要的相關(guān)性。可能提示多克隆灶在肺癌早期在相同的致癌環(huán)境，產(chǎn)生了某一個(gè)或多個(gè)基因的高頻點(diǎn)突變。因此通過全外顯子測序，對肺癌克隆的進(jìn)化機(jī)制的闡明，起著關(guān)鍵作用，而通過多原發(fā)肺癌各配對癌癥進(jìn)行二代測序研究，將對肺癌的發(fā)生的異質(zhì)性、演變、治療及耐藥等方面的研究具有重要意義?，F(xiàn)階段無大樣本的后續(xù)研究，可能成為今后研究熱點(diǎn)之一。隨著CT肺癌篩查項(xiàng)目的普及和對多原發(fā)肺癌認(rèn)識的提高，多灶肺癌的檢出率逐漸上升。通過分子遺傳學(xué)檢測將有助于多原發(fā)肺癌與肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的鑒別，從而為多灶肺癌的診斷和分期及治療做出貢獻(xiàn)。目前，大多數(shù)肺癌中心的報(bào)道認(rèn)為積極的手術(shù)切除依然是治療多原發(fā)肺癌最有效的方法，可以預(yù)期，隨著MPLC研究的廣泛展開和不斷深入，將會(huì)有更加合理規(guī)范的指南以引導(dǎo)臨床實(shí)踐。2022年05月26日700
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 培美曲塞(PemetrexeddisodiumforInjection)是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成過程，培美曲塞通過運(yùn)載葉酸的載體和細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。一旦培美曲塞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細(xì)胞內(nèi)成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑，多谷氨酸化在腫瘤細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)時(shí)間-濃度依賴性過程，而在正常組織內(nèi)濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的作用時(shí)間。臨床前研究顯示培美曲塞體外可抑制間皮瘤細(xì)胞系(MSTO-211H，NCI-H2052)的生長。間皮瘤細(xì)胞系MSTO-211H的研究顯示出培美曲塞與順鉑聯(lián)合有協(xié)同作用。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）在肺癌中占85%。培美曲塞是治療非鱗非小細(xì)胞肺癌的藥物。AP方案治療NSCLC的有效率39%-45%，中位生存時(shí)間8.9個(gè)月-10.9個(gè)月，一年生存率49%-50%。AP方案被當(dāng)作NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。培美曲塞與抗血管藥物、免疫藥物的聯(lián)合治療方案值得進(jìn)一步探索。肺癌是世界上發(fā)病最常見的惡性腫瘤之一，全球肺癌的發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)上升趨勢,2012年全球約有180萬新增肺癌病例,約占全部癌癥診斷的13%，然而到2018年全球肺癌診斷病例上升為210萬。非小細(xì)胞肺癌在肺癌中約占85%。由于大部分NSCLC患者確診時(shí)已經(jīng)處于中晚期，錯(cuò)過了手術(shù)治療的計(jì)劃。以化學(xué)治療為主的方案成為首選。培美曲塞作為多靶點(diǎn)的抗葉酸藥物，干擾葉酸的代謝發(fā)揮抗腫瘤作用。通過還原型葉酸載體進(jìn)入細(xì)胞體內(nèi)后，培美曲塞主要抑制胸苷酸合成酶（TS）和二甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶。近期研究顯示培美曲塞抑制氨基咪唑甲酰胺核糖核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶可能發(fā)揮更重要的作用。????培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物是非鱗NSCLC常規(guī)方案。Scagliotti等報(bào)道，培美曲塞+順鉑（PP）與吉西他濱+順鉑(GP)對照研究，培美曲塞組與吉西他濱組總生存期都為10.3個(gè)月，PFS為4.8個(gè)月和5.1個(gè)月，1年生存率接近（43.5vs.41.9%）。在安全性方面，培美曲塞組出現(xiàn)惡心較多，其余不良反應(yīng)顯著低于吉西他濱組。在亞組分析中，培美曲塞組在非鱗癌中效果顯著，OS較吉西他濱明顯延長。腺癌延長1.7個(gè)月（12.6個(gè)月vs.10.9個(gè)月）。大細(xì)胞癌延長3.7個(gè)月（10.4vs.6.7個(gè)月）。但在鱗癌中，吉西他濱組OS相對延長（10.8個(gè)月vs.9.4個(gè)月）。??近年來，貝伐珠單抗作為抗血管藥物，也被推薦用于非小細(xì)胞肺癌。在Barlesi等報(bào)道的AVAPERL試驗(yàn)中，對一線使用培美曲塞+順鉑+貝伐珠單抗聯(lián)合治療未進(jìn)展的253名患者，隨機(jī)分成貝伐維持組（n=125）和貝伐+培美曲塞聯(lián)合維持治療組（n=128）。貝伐+培美曲塞組與貝伐組PFS分別為7.4個(gè)月和3.7個(gè)月，OS分別為17.1個(gè)月和13.2個(gè)月。???該試驗(yàn)顯示了培美曲塞聯(lián)合貝伐治療的優(yōu)勢。Huang等報(bào)道的一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)，納入EGRF/ALK陰性的Ⅳ期非鱗癌NSCLC初治患者，予以阿帕替尼+培美曲塞+卡鉑，q3w，持續(xù)4個(gè)周期，也表現(xiàn)出良好的耐受性。????免疫治療為肺癌患者打開了一扇新的大門，而PD-L1表達(dá)水平＞50%的人群尤為受益。免疫聯(lián)合化學(xué)治療使獲益人群進(jìn)一步擴(kuò)大。KEYNOTE-021入組了來自26個(gè)醫(yī)學(xué)中心的無EGFR靶向突變或ALK重排的IIIBorIV期非鱗NSCLC初治患者，對比pembrolizumab+培美曲塞+卡鉑組和培美曲塞+卡鉑組療效，ORR分別為55%和29%，PFS顯著延長5個(gè)月（13.9個(gè)月vs.8.9個(gè)月）。該結(jié)果充分驗(yàn)證pembrolizumab+培美曲塞+卡鉑在化療中的顯著效果。多項(xiàng)研究顯示，培美曲塞在肺腺癌中效果優(yōu)于其他類型。而靶向治療在肺腺癌中如火如荼的開展。那么二者是否可以聯(lián)合呢？一項(xiàng)開放性IB期臨床研究顯示[11]，一線含鉑化療與培美曲塞+厄洛替尼進(jìn)行對照，后者每3周接受培美曲塞500-700mg/m2，口服厄洛替尼100-150mg/天，與兩藥單用相比，兩藥聯(lián)合病人的耐受性較好。此外，培美曲塞聯(lián)合靶向治療也在臨床中推薦使用。LaMonica等[12]報(bào)道的一項(xiàng)體外研究也證實(shí)了奧希替尼顯著抑制腫瘤生長，并確定了奧希替尼+培美曲塞+順鉑這一組合，通過延遲奧希替尼耐藥的發(fā)生，有益于治療NSCLC患者。放射治療在晚期肺癌局部治療中發(fā)揮重要的作用，有許多藥物作為放療增敏劑在放療中應(yīng)用，起協(xié)同作用。一項(xiàng)Ⅱ期研究顯示，納入的19名患者予以培美曲塞500-700mg/m2IV，LDR（40cGyondays1and2）,21天為一周期，每周期重復(fù)四次。結(jié)果顯示，只有一名患者出現(xiàn)4級中性粒細(xì)胞減少癥，總反應(yīng)率為42%。在培美曲塞聯(lián)合放療期間，應(yīng)注意培美曲塞的用量，以減少毒性反應(yīng)。在PROCLAIM研究[中，將培美曲塞+順鉑同步胸部放療與依托泊苷+順鉑同步胸部放療對照，其后均跟鞏固化療，結(jié)果顯示兩者OS相當(dāng)，但培美曲塞組嗜中性粒細(xì)胞減少癥明顯少于EP組（24.4%vs.44.5%）。展望；培美曲塞是一種多靶點(diǎn)的抗代謝藥物，目前尚沒有明確的分子標(biāo)志物，有待進(jìn)一步探索實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。培美曲塞不僅在非小細(xì)胞肺癌中與抗血管藥物、靶向藥物、免疫藥物、放射治療等聯(lián)和取得了良好的效果。在其他瘤種如惡性胸膜間皮瘤也被推薦使用，希望以后開辟更多的應(yīng)用，為腫瘤患者帶來福音。2022年05月25日1026
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 近年來，癌癥免疫治療取得了很大的突破，以CAR-T為代表的細(xì)胞療法讓我們看到了徹底戰(zhàn)勝癌癥的希望。然而，這些細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療中還未獲實(shí)質(zhì)性突破。實(shí)體腫瘤進(jìn)化出了多種逃逸和抵抗免疫系統(tǒng)殺傷的方法，而?Nature?最新發(fā)表的一項(xiàng)研究揭示了實(shí)體瘤的一個(gè)意想不到的新伎倆——誘騙免疫系統(tǒng)的重要組成部分，來抵御免疫系統(tǒng)的攻擊。2022年5月11日，美國FredHutchinson癌癥研究中心的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊?Nature?上發(fā)表了題為：Extricatinghumantumourimmunealterationsfromtissueinflammation?的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，在實(shí)體瘤中大量存在一類特殊的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），而它們沒有在炎癥組織和血液類腫瘤中存在，這些特殊的Treg?細(xì)胞的顯著特征是表達(dá)?IL-1R1?和?ICOS?兩種受體蛋白，它們保護(hù)了實(shí)體瘤免受免疫系統(tǒng)攻擊。這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋為什么CAR-T細(xì)胞療法對血液類癌癥效果很好，而對實(shí)體瘤往往不盡如人意。這一發(fā)現(xiàn)也為提高CAR-T對實(shí)體瘤的療效指明了道路。通訊作者?Martin?Prlic?表示，這項(xiàng)研究始于5年前，實(shí)際上，自己一開始只是對腫瘤環(huán)境和普通炎癥環(huán)境有何不同感興趣，并進(jìn)行了探索，沒想到無心插柳，發(fā)現(xiàn)了許多研究團(tuán)隊(duì)一直在尋找的東西。研究團(tuán)隊(duì)比較了頭頸部腫瘤患者的腫瘤內(nèi)和周圍組織中的免疫細(xì)胞類型和在接受牙齦疾病治療的患者樣本中的免疫細(xì)胞類型。正如他們之前推測的那樣，腫瘤組織中的免疫細(xì)胞和發(fā)炎的牙齦組織中的免疫細(xì)胞非常相似。然而，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中的一類T細(xì)胞與炎癥組織中有著驚人差異。作為免疫系統(tǒng)的重要組成部分，T細(xì)胞發(fā)揮著多種功能，其中最主要的是激發(fā)炎癥反應(yīng)，來殺傷被感染的細(xì)胞或癌細(xì)胞。此外，免疫系統(tǒng)中還有調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），它們能夠讓過度活躍的T細(xì)胞安靜下來，抑制炎癥，從而保護(hù)周圍健康組織。如果體內(nèi)缺少足夠的Treg，人們就很容易受到自身免疫系統(tǒng)的攻擊，導(dǎo)致紅斑狼瘡或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病。研究團(tuán)隊(duì)表示，乍一看，這些腫瘤組織中的Treg細(xì)胞與身體其他部位的Treg細(xì)胞并沒有什么區(qū)別，但他們對樣本中數(shù)以萬計(jì)的單個(gè)細(xì)胞的特征進(jìn)行識別和分析后發(fā)現(xiàn)了不同之處。腫瘤組織中存在一類特殊的Treg細(xì)胞，它們與身體其他部位的Treg細(xì)胞都不相同。這些新發(fā)現(xiàn)的特殊Treg細(xì)胞表面有兩種不同的蛋白質(zhì)受體標(biāo)記——IL-1R1?和?ICOS，在血液循環(huán)系統(tǒng)中的Treg細(xì)胞沒有這兩種受體蛋白，而在腫瘤組織中，75%的Treg細(xì)胞表達(dá)這兩種受體蛋白。這些特殊的Treg細(xì)胞抑制炎癥的能力更強(qiáng)，擴(kuò)增能力也更強(qiáng)，還能保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受其他T細(xì)胞的攻擊。通訊作者?Martin?Prlic?表示，之前的研究人員之所以一直忽略Treg細(xì)胞上的這兩個(gè)蛋白受體，其中一個(gè)重要原因是它們只存在于人類的Treg細(xì)胞中，而不存在于小鼠中。大多數(shù)免疫學(xué)研究依賴于小鼠模型，而這項(xiàng)最新研究則直接使用了人類癌癥和非癌組織樣本。他還強(qiáng)調(diào)，這并沒有減弱小鼠模型研究的重要性，而是進(jìn)一步指出了需要進(jìn)行人類腫瘤組織的研究，才不會(huì)錯(cuò)過一些重要的發(fā)現(xiàn)。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，腫瘤內(nèi)的這些高表達(dá)?IL-1R1?和?ICOS?受體蛋白的Treg細(xì)胞被癌細(xì)胞誘騙，它們環(huán)繞在癌細(xì)胞周圍，就像“盾牌”一樣幫助癌細(xì)胞抵御免疫系統(tǒng)攻擊。這些特殊的Treg?細(xì)胞聚集在實(shí)體瘤及其周圍組織中，也就是所謂的腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment）中，而這些Treg細(xì)胞表達(dá)了兩種特殊的受體蛋白，因此很容易被發(fā)現(xiàn)，理論上也很容易進(jìn)行藥物靶向。如果開發(fā)出藥物只抑制這類特殊的Treg細(xì)胞，而不損傷普通的Treg細(xì)胞，就能讓發(fā)揮抗癌作用的T細(xì)胞繼續(xù)攻擊癌細(xì)胞，普通Treg細(xì)胞繼續(xù)發(fā)揮防止炎癥損傷健康組織的作用。從而讓免疫系統(tǒng)更好地攻擊實(shí)體瘤。研究團(tuán)隊(duì)表示，他們接下來希望開發(fā)出一種雙特異性抗體，同時(shí)靶向IL-1R1和ICOS，從而抑制實(shí)體瘤微環(huán)境中的這些被“誘騙”的Treg細(xì)胞，同時(shí)又不影響普通Treg細(xì)胞，這為針對實(shí)體瘤的免疫治療開辟了新的方向。雖然這項(xiàng)研究的最初是在頭頸部腫瘤中的發(fā)現(xiàn)，但研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)對更多類型的癌癥可能同樣很重要。他們檢測了21種不同的癌癥類型，發(fā)現(xiàn)19種實(shí)體瘤癌癥類型中均有表達(dá)IL-1R1的Treg細(xì)胞，而兩種血液瘤癌癥中則沒有。2022年05月20日1000
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楊繼兵主任醫(yī)師 江蘇省中醫(yī)院 呼吸科 肺癌的治療進(jìn)展1(西醫(yī)內(nèi)科治療篇)1肺癌的定義肺癌（lungcancer），全稱為原發(fā)性支氣管肺癌，起源于支氣管黏膜、腺體或肺泡上皮的肺部惡性腫瘤。肺癌大致可以分為非小細(xì)胞肺癌（nonsmallcelllungcancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（smallcelllungcancer，SCLC）兩大類，其中非小細(xì)胞肺癌約占80%～85%，其余為小細(xì)胞肺癌。我國的肺癌發(fā)病率和死亡率一直呈上升趨勢[2]。2肺癌的發(fā)病機(jī)制肺癌相關(guān)的常見病因包括吸煙、職業(yè)和環(huán)境污染，同時(shí)也與電離輻射、遺傳、病毒等相關(guān)。吸煙是肺癌的首要危險(xiǎn)因素。石棉等特殊職業(yè)接觸可增加肺癌的發(fā)病率。室外空氣污染物中的致癌物，包括苯并芘等與肺癌的發(fā)生相關(guān)。肺癌患者中存在家族聚集現(xiàn)象，說明遺傳因素可能對環(huán)境致癌物易感的人群和（或）個(gè)體起重要作用。肺癌的發(fā)生也是多因素多步驟的過程。目前已知與非小細(xì)胞肺癌臨床診療相關(guān)的基因主要有KRAS、EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK等。非小細(xì)胞肺癌的抑癌相關(guān)基因主要包括P53、PTEN、TSC1、ARID1A等。小細(xì)胞肺癌中，P53和RB基因突變率都達(dá)到90%以上。這些變異基因的功能需要繼續(xù)深入研究，從而為未來的疾病精準(zhǔn)診治和監(jiān)測提供資料。3診斷與分期3.1診斷肺癌的診斷思路基于患者的臨床癥狀、體征，通過影像學(xué)檢查得到臨床診斷及TNM分期，進(jìn)一步明確病理學(xué)（包括組織或細(xì)胞學(xué)）及分子診斷。肺癌的早期診斷具有重要的臨床意義，只有在病變早期得到診斷和治療，才能獲得較好的療效。3.1.1癥狀早期肺癌癥狀不明顯。肺癌患者常見癥狀有咳嗽、血痰、胸痛、氣促、發(fā)熱等，其中最常見的癥狀為咳嗽，最有診斷意義的癥狀為血痰。當(dāng)腫瘤在胸腔內(nèi)侵及周圍組織時(shí)，可出現(xiàn)累及喉返神經(jīng)的聲音嘶啞、上腔靜脈阻塞綜合征、霍納氏綜合征等。當(dāng)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至骨、腦、肝、腎上腺、皮下及其他臟器時(shí)，可引起相應(yīng)器官轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)。此外，部分患者可出現(xiàn)副腫瘤綜合征，包括抗利尿激素分泌異常綜合征、高鈣血癥、庫欣綜合征、類癌綜合征及肥大性肺骨關(guān)節(jié)病等。3.1.2體征早期肺癌體征不明顯。腫瘤向支氣管生長或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)壓迫主氣管引起部分氣道阻塞時(shí)，可有呼吸困難、氣短、喘息，聽診時(shí)可發(fā)現(xiàn)哮鳴音。鎖骨上淋巴結(jié)是肺癌轉(zhuǎn)移的常見部位。典型者位于前斜角肌區(qū)，固定且堅(jiān)硬，可融合，多無痛感。肋骨、脊柱受侵犯時(shí)可有壓痛點(diǎn)，腫瘤壓迫肋間神經(jīng)時(shí)胸痛可累及其分布區(qū)。部分患者有不同程度的胸腔積液，患側(cè)肺部呼吸音減弱，叩診濁音。出現(xiàn)上腔靜脈綜合征時(shí)表現(xiàn)為頭面部和上半身瘀血水腫，頸部腫脹，頸靜脈擴(kuò)張，胸前壁可見擴(kuò)張的靜脈側(cè)支循環(huán)。肺上溝瘤易壓迫頸部交感神經(jīng)，引起患側(cè)眼瞼下垂、瞳孔縮小、眼球內(nèi)陷，同側(cè)額部與胸壁少汗或無汗。3.1.3主要檢查3.1.3.1影像學(xué)檢查胸部X線檢查：是肺癌最基本的影像學(xué)檢查方法之一，但因?yàn)樾夭縓線的分辨率較低，且有檢查盲區(qū)，不常規(guī)推薦用于肺癌的篩查和檢查。CT檢查：胸部CT可以有效檢出早期周圍型肺癌，明確病變所在部位和累及范圍，對肺癌診斷、分期、療效評價(jià)及治療后隨訪有重要意義，也是最重要和最常用的影像學(xué)檢查。無造影劑過敏的患者一般行增強(qiáng)CT檢查，以區(qū)分腫瘤病灶與鄰近的血管和軟組織。腹部CT可用于檢查肝臟、腎上腺、腹腔淋巴結(jié)等有無轉(zhuǎn)移。此外，推薦低劑量胸部CT用于肺癌的篩查。MRI檢查：適用于檢查腦、脊髓及骨有無轉(zhuǎn)移及評估治療療效。超聲檢查：可用于檢查腹部實(shí)性重要臟器以及腹腔、腹膜后淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移。此外，超聲常用于胸腔積液及心包積液穿刺抽液時(shí)定位。放射性核素骨掃描檢查：是肺癌骨轉(zhuǎn)移的常用檢查。PET-CT檢查：是肺癌診斷、分期與再分期、療效和預(yù)后評估的重要方法之一，同時(shí)也是肺癌手術(shù)前評估的最佳方法。3.1.3.2病理學(xué)檢查方法包括痰細(xì)胞學(xué)檢查、CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)、胸腔穿刺術(shù)、胸膜活檢術(shù)、轉(zhuǎn)移病灶切除或切取活檢、內(nèi)窺鏡檢查等。內(nèi)窺鏡檢查主要是獲取細(xì)胞或組織送病理學(xué)檢查，也可用于判斷腫瘤分期。主要包括支氣管鏡檢查、經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)、超聲支氣管鏡檢查、超聲支氣管鏡引導(dǎo)下的TBNA、經(jīng)支氣管肺活檢、胸腔鏡檢查及縱隔鏡檢查。3.1.3.3腫瘤標(biāo)志物檢測肺癌相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物對于疾病的鑒定、早期診斷及預(yù)防、治療過程中的監(jiān)控可能有一定的幫助。臨床常見的肺癌腫瘤標(biāo)志物包括癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白片段19抗原（CYFRA21-1）、鱗狀上皮細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC）、胃泌素釋放肽前體（ProGRP）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）等。3.2肺癌組織學(xué)分類、分子病理診斷、分期3.2.1組織學(xué)分類肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌組織學(xué)上包括鱗癌、腺癌、腺鱗癌、大細(xì)胞癌等，具體組織學(xué)分型應(yīng)依據(jù)2015年WHO肺癌組織學(xué)分類。腺癌鑒別免疫組化指標(biāo)為Napsin-A、TTF-1；鱗癌鑒別指標(biāo)為P40、CK5/6、P63；小細(xì)胞的鑒別指標(biāo)為CD56、Syno、NSE、CgA、Ki-67、TTF-1。具體組織學(xué)分類可見2015年WHO肺癌組織學(xué)分類。3.2.2分期肺癌的分期依據(jù)UICC/AJCC第8版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，包括有Ⅰ（ⅠA、ⅠB）期、Ⅱ（ⅡA、ⅡB）期、Ⅲ（ⅢA、ⅢB、ⅢC）期、Ⅳ（ⅣA、ⅣB）期。具體分期的內(nèi)容可見UICC/AJCC第8版肺癌TNM分期。3.2.3分子病理診斷3.2.3.1單基因檢測對腫瘤組織進(jìn)行EGFR基因突變、ALK和ROS1融合基因檢測。有條件者可行MET擴(kuò)增、MET14號外顯子跳躍突變、HER-2突變、RET融合基因、NTRK融合、BRAF突變等檢測。3.2.3.2二代測序技術(shù)（NGS）高通量檢測方法一次性發(fā)現(xiàn)可靶向的驅(qū)動(dòng)基因，更適合晚期肺癌組織標(biāo)本量較少的患者[4]。3.2.3.3液體活檢ctDNA檢測包括血漿，胸腔積液，腦脊液，適合于腫瘤組織標(biāo)本無法獲取者。3.2.3.4PD-L1表達(dá)檢測采用免疫組化法對組織標(biāo)本檢測PD-L1表達(dá)情況。4.1肺癌的治療4.1.1西醫(yī)治療4.1.1.1非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療對于早期NSCLC患者，首選外科手術(shù)治療，根據(jù)術(shù)后病理分期情況評估是否行術(shù)后輔助化療或術(shù)后靶向治療。對于可切除局部晚期NSCLC患者，多學(xué)科綜合治療（包括外科、腫瘤內(nèi)科、放療科等）是其最佳選擇；對于不可切除的局部晚期NSCLC推薦根治性同步放化療。晚期的NSCLC患者根據(jù)分子病理學(xué)特征、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶情況、PS狀態(tài)以及合并伴隨疾病等來制定個(gè)體化的綜合治療。臨床醫(yī)生在選擇治療方案時(shí)需要對藥物短期療效（PFS、客觀緩解率）、長期療效（OS、全程管理后續(xù)治療手段）、安全性、生存質(zhì)量、醫(yī)保覆蓋、援助贈(zèng)藥及經(jīng)濟(jì)成本進(jìn)行綜合評估，以讓患者獲得較為理想的腫瘤治療價(jià)值。4.1.1.1.1早期NSCLC治療對于Ⅰ、Ⅱ期及部分Ⅲ期NSCLC患者，首選外科手術(shù)治療，肺葉切除術(shù)加系統(tǒng)性肺門和縱隔淋巴結(jié)清除術(shù)為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式（1類證據(jù)）。完全性切除的術(shù)后病理分期為Ⅱ~Ⅲ期NSCLC者推薦術(shù)后行含鉑兩藥輔助化療（1類證據(jù)），EGFR基因突變N1或N2患者可選擇術(shù)后靶向治療（1B類證據(jù)）。對于因心肺功能差或高齡不能耐受手術(shù)切除患者，可行局部放療或射頻消融治療[13]。4.1.1.1.2局部晚期NSCLC治療對于Ⅲ~N2局部晚期NSCLC患者，其治療策略最有爭議?？煞譃榭汕谐ㄔl(fā)病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)完全切除）和不可切除（原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)不完全切除）兩大類，多學(xué)科綜合治療（包括外科、腫瘤內(nèi)科、放療科等）是其最佳選擇[14]。對于可切除的肺癌患者，推薦根治性手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后含鉑雙藥輔助化療（1類證據(jù)）或靶向治療（1B類證據(jù)），或術(shù)前行新輔助化療或新輔助放化療（2B類證據(jù)）。對于不可切除的肺癌患者，推薦根治性同步放化療（1類證據(jù)），PD-L1單抗如度伐利尤單抗（Durvalumab）可作為同步放化療后鞏固治療（1A類證據(jù)）[15]；部分患者誘導(dǎo)治療后如影像學(xué)重新評估后能完全切除者可以考慮手術(shù)。4.1.1.1.3晚期NSCLC的治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療前必須明確病理分型，推薦NGS檢測一次性發(fā)現(xiàn)可靶向的驅(qū)動(dòng)基因，獲知其腫瘤突變豐度，同時(shí)采用免疫組化方法檢測PD-L1的表達(dá)。初診時(shí)需明確患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶情況，尤其是否合并腦轉(zhuǎn)移，評估患者臨床癥狀，PS狀態(tài)以及合并伴隨疾病等。對于肺癌合并主氣道狹窄的患者，支氣管介入治療可明顯緩解患者癥狀，為進(jìn)一步的抗腫瘤綜合治療爭取時(shí)間。主氣道的介入治療是腫瘤治療的手段之一，包括支架植入、球囊擴(kuò)張、電刀燒灼、冷凍、近距離放療等[16]。隨著同一情況下可選擇的靶向藥物或PD-1/PD-L1抗體種類越來越多，臨床醫(yī)生在選擇治療方案時(shí)需要對藥物短期療效（PFS、客觀緩解率）、長期療效（OS、全程管理后續(xù)治療手段）、安全性、生存質(zhì)量、醫(yī)保覆蓋、援助贈(zèng)藥及經(jīng)濟(jì)成本進(jìn)行綜合評估，以讓患者獲得較為理想的腫瘤治療價(jià)值。各種PD-1抗體其骨架均為IgG4雙鏈人源化或全人源化抗體，但EC50和IC50值、與PD-L1結(jié)合區(qū)域及親和力、藥物濃度半衰期、分泌細(xì)胞因子種類及釋放量均有所差異。各種靶向藥物（一代、二代、三代）具有各自的優(yōu)劣勢，臨床醫(yī)生應(yīng)充分了解，在實(shí)踐中得到進(jìn)一步認(rèn)識。4.1.1.1.4驅(qū)動(dòng)基因陽性晚期NSCLC治療（1）EGFR突變晚期NSCLC治療一線治療：需要細(xì)分EGFR敏感突變的兩個(gè)亞型（19外顯子缺失和21外顯子L858R點(diǎn)突變）并分別給予不同治療[17]。對于單純發(fā)生19外顯子缺失的患者，優(yōu)先推薦二代TKI阿法替尼或三代TKI奧希替尼（1A類證據(jù)）[18-19]；對于21外顯子L858R點(diǎn)突變，或EGFR敏感突變合并共存突變患者，優(yōu)先推薦TKI聯(lián)合抗血管生成藥物（2B類證據(jù)）或化療等，同時(shí)需考慮患者PS狀態(tài)和不良反應(yīng)事件發(fā)生率[20-21]；若伴有腦轉(zhuǎn)移患者，優(yōu)先推薦三代TKI奧希替尼治療（1類證據(jù)）[22-23]。對于EGFR非經(jīng)典突變（20外顯子插入除外），優(yōu)先推薦二代TKI阿法替尼或三代TKI奧希替尼[24-25]；對于20外顯子插入，優(yōu)先推薦參加臨床研究。在選擇一線治療方案同時(shí)需考慮對后續(xù)耐藥機(jī)制及治療方案的影響，推薦在治療過程中進(jìn)行動(dòng)態(tài)NGS檢測，優(yōu)化治療順序，達(dá)到最長生存期。二線治療：若一線治療出現(xiàn)寡進(jìn)展，繼續(xù)原TKI治療+局部治療（1類證據(jù)）；若廣泛進(jìn)展，一代或二代TKI一線治療失敗后再次進(jìn)行組織或液體活檢；T790M陽性患者，推薦三代TKI奧希替尼（1A類證據(jù)）或阿美替尼（2類證據(jù)）；T790M陰性者或三代TKI治療失敗，推薦含鉑雙藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗（肺鱗癌除外）（1A類證據(jù)）。三線治療：PS0～2分，推薦單藥化療或安羅替尼治療（2類證據(jù)）。（2）ALK融合陽性晚期NSCLC治療一線治療：推薦阿來替尼（1A類證據(jù)）[26]、塞瑞替尼（450mg隨餐口服）（1A類證據(jù)），而克唑替尼（1A類證據(jù)）依然是可選的一線藥物[27]。二線治療：若一線治療出現(xiàn)寡進(jìn)展，繼續(xù)原TKI+局部治療（1類證據(jù)），或阿來替尼或塞瑞替尼（1類證據(jù)）（限一線克唑替尼）；若有廣泛進(jìn)展，一線克唑替尼治療者推薦阿來替尼或塞瑞替尼（450mg隨餐口服）（1類證據(jù)），否則建議再次活檢行NGS檢測明確耐藥機(jī)制，再根據(jù)靶點(diǎn)選擇后續(xù)靶向藥物或含鉑雙藥化療（1類證據(jù)）。三線治療：PS0～2分，推薦單藥化療，也可考慮使用安羅替尼（3類證據(jù)）。（3）ROS1融合陽性晚期NSCLC治療一線治療：推薦克唑替尼（1類證據(jù)）治療[28]。二線治療：若一線治療出現(xiàn)寡進(jìn)展，繼續(xù)克唑替尼+局部治療（1類證據(jù)）；若有廣泛進(jìn)展，推薦塞瑞替尼（450mg隨餐口服）或含鉑雙藥化療（1類證據(jù)）。三線治療：PS0～2分，推薦單藥化療（1類證據(jù)）。4.2.1.1.5驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC治療一線治療：若腫瘤的PD-L1表達(dá)≥50%或高腫瘤突變負(fù)荷（tumormutationburden，TMB）晚期NSCLC者優(yōu)先推薦單用帕博利珠單抗（Pembrolizumab）（1A類證據(jù)）[29]或納武利尤單抗（Nivolumab）加伊匹木單抗（Ipilimumab）治療或阿替利珠單抗（Atezolizumab）[30]，也可選擇PD-1抗體聯(lián)合化療（1類證據(jù)）；若腫瘤的PD-L1表達(dá)1～49%且不能接受化療者可選單用帕博利珠單抗（Pembrolizumab）治療（2A類證據(jù)）；腫瘤的PD-L1表達(dá)＜50%或低TMB的晚期NSCLC者推薦PD-1抗體聯(lián)合化療，優(yōu)先推薦帕博利珠單抗（Pembrolizumab）聯(lián)合化療（1A類證據(jù)）[31-32]，也可選擇阿替利珠單抗（Atezolizumab）聯(lián)合化療（1A類證據(jù)）[33]。含鉑雙藥化療方案仍是驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC者一線可選擇治療方案，如吉西他濱（1A類證據(jù)）、培美曲塞（非鱗癌）（1A類證據(jù)）、白蛋白結(jié)合型紫杉醇（1A類證據(jù)）、多西他賽（1A類證據(jù)）、長春瑞濱聯(lián)合鉑類（1A類證據(jù)）；對于非鱗癌NSCLC可聯(lián)合貝伐珠單抗治療（1A類證據(jù)）[34]。二線治療：PS0～2分，推薦單藥化療（1A類證據(jù)），PS3～4分，最佳支持治療。三線治療：推薦安羅替尼（1類證據(jù)）[35（]肺鱗癌只限于外周型鱗癌）或參加臨床研究。4.1.1.2小細(xì)胞肺癌（SCLC）治療4.1.1.2.1T1～2N0局限期SCLC治療適合手術(shù)的患者可行根治性手術(shù)治療+輔助化療（EP方案或EC方案，4～6個(gè)周期）（2A類證據(jù)）。若術(shù)后N1的患者推薦輔助化療±縱隔淋巴結(jié)放療（2A類證據(jù)）；術(shù)后N2的患者推薦輔助化療+縱隔淋巴結(jié)放療（2A類證據(jù)）。術(shù)后可行預(yù)防性腦照射[36（]1類證據(jù)）。若不適宜手術(shù)或不愿意手術(shù)者，推薦立體定向放射治療后化療（2A類證據(jù)），化療聯(lián)合同步或序貫放療（1類證據(jù)）。若獲得CR患者，推薦預(yù)防性腦放療（1類證據(jù)）。4.1.1.2.2超出T1～2N0的局限期SCLC治療優(yōu)先選擇同步化放療（1類證據(jù)）；如患者無法耐受同步放化療，序貫化放療也是可行的選擇（1類證據(jù)）。如果獲得CR患者，推薦預(yù)防性腦放療（1類證據(jù)）。4.1.1.2.3廣泛期SCLC治療一線治療：推薦EP方案化療聯(lián)合阿替利珠單抗（Atezolizumab）（1A類證據(jù)）或度伐利尤單抗（Durvalumab）（1A類證據(jù)）或單用EP方案化療（1類證據(jù)）[37-38]；若治療獲得CR者，推薦預(yù)防性腦放療（2A類證據(jù)），對有腦轉(zhuǎn)移患者，可行局部或全腦放療（2A類證據(jù)）。二線治療：對于一線化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展者，小于或等于6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)或進(jìn)展者推薦拓?fù)涮婵担?類證據(jù)）、伊立替康（2A類證據(jù)）、吉西他濱（2A類證據(jù)）、紫杉醇單藥化療（2A類證據(jù)）或納武利尤單抗（Nivolumab）單藥（2A類證據(jù)）或聯(lián)合伊匹木單抗（Ipilimumab）免疫治療（2A類證據(jù)）。大于6個(gè)月后疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展者可選擇初始治療方案。但對于既往阿替利珠單抗或度伐利尤單抗維持治療大于6個(gè)月后復(fù)發(fā)的患者，不推薦重新使用PD-L1抑制劑+化療的聯(lián)合方案，建議使用卡鉑+依托泊苷或順鉑+依托泊苷方案。三線及三線以上治療：推薦安羅替尼（2A類證據(jù)）、納武利尤單抗（2A類證據(jù)）、帕博利珠單抗（2A類證據(jù)）或參加臨床試驗(yàn)。5展望肺癌作為人類癌癥死亡的首位原因，國內(nèi)外都投入了大量的人力、物力、財(cái)力進(jìn)行研究，包括肺癌的發(fā)病機(jī)制、新藥研發(fā)、耐藥機(jī)制等，在近年來都得到了飛速的發(fā)展。肺癌逐漸從一種“不治之癥”往“慢性疾病”發(fā)展。目前晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR陽性患者的五年生存率超過30%，驅(qū)動(dòng)基因陰性、PD-L1高表達(dá)的患者五年生存率同樣超過30%，即為明證。同時(shí)，日新月異的肺癌研究現(xiàn)狀，也為如何在新形勢下進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合治療提出了挑戰(zhàn)。限于篇幅，文獻(xiàn)引用部分略2022年04月13日347
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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 前言：EGFR/HER-2插入突變是僅次于19del及21L858R突變的存在，約占整個(gè)EGFR突變譜的2-4%，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了有近百種不同的插入類型。由于插入突變導(dǎo)致的受體空間結(jié)構(gòu)改變，存在很強(qiáng)的位阻效應(yīng)，現(xiàn)有藥物無法結(jié)合，因此，其有效治療一直是臨床的"老大難"問題。近幾年，臨床上出現(xiàn)了幾款針對這一突變的有前景的治療藥物。 1、分子流行病學(xué) 2-4%的EGFR突變患者攜帶20外顯子插入突變，是僅次于19del及21L858R的第三常見突變，該突變較常見于女性、不吸煙及腺癌患者中，但是，與19del及21L858R突變不同的是，該突變未發(fā)現(xiàn)有明顯的種族差異?；€時(shí)，該突變腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為23%-39%，與經(jīng)典突變的比例同樣相似。該突變位置同樣位于EGFR的酪氨酸激酶域，但突變后的受體與ATP的親和力并不發(fā)生顯著改變，而是通過空間位阻效應(yīng)，導(dǎo)致TKI類藥物無法與其結(jié)合。 20插入的分子結(jié)構(gòu) 2、一線/二線化療 含鉑雙藥化療仍然是這部分患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。一項(xiàng)來自國家癌癥中心、納入165例患者的研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，這部分患者一線接受含鉑雙藥化療的中位PFS為6.4個(gè)月，與野生型患者在數(shù)據(jù)上相似，治療前存在腦轉(zhuǎn)移將顯著影響患者獲益，兩者中位PFS分別為3.6個(gè)月和6.5個(gè)月；二線化療的中位PFS為4.0個(gè)月，與野生型患者同樣相似。而另一項(xiàng)基于國人的更大樣本含量(n=119)的數(shù)據(jù)同樣顯示，培美曲塞或許應(yīng)當(dāng)作為化療的優(yōu)先選擇，因?yàn)楹信嗝狼桨负头桥嗝狼桨傅闹委煹闹形籔FS分別為5.5個(gè)月和3.0個(gè)月；含有培美曲塞方案的OS同樣更長，分別為25.0個(gè)月和19.6個(gè)月。這一研究數(shù)據(jù)與另外一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果基本相同，該研究中，含有培美曲塞治療方案的中位PFS為6.2個(gè)月。就具體突變亞型而言，攜帶A767_V769dupASV突變的患者，OS相對更好。 兩組的PFS 3、EGFR-TKI類藥物 一代TKI類藥物對20插入幾乎沒有治療活性。來自國家癌癥中心的數(shù)據(jù)顯示，這部分患者接受一代EGFR-TKI治療的中位PFS僅為2.0個(gè)月，與安慰劑相差無幾。但并非所有插入突變的患者對一代EGFR-TKI均無響應(yīng)，少部分突變類型，如A763_Y7764insFQEA突變，對一代及二代藥物敏感。 二代TKI類藥物對EGFR受體的阻斷更為徹底，因此，二代藥物治療20插入突變的研究相對較多，但數(shù)據(jù)同樣不理想。來自JTO的一項(xiàng)研究納入了西班牙近700例攜帶非經(jīng)典突變且接受阿法替尼同情用藥項(xiàng)目的研究，70例攜帶20插入突變患者接受阿法替尼治療的ORR為24.3%，展示了輕微的治療活性；而另一項(xiàng)來自我國學(xué)者進(jìn)行的II期研究旨在探索阿法替尼在HER2突變患者中的療效(以插入為主，包括少部分點(diǎn)突變)。在研究的第一部分納入的18例患者中，無任何患者觀察到客觀影響，DCR為61.1%，中位PFS僅為2.76個(gè)月。盡管體外研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗對EGFR進(jìn)行雙重阻斷可以提高療效，但缺乏臨床數(shù)據(jù)的支持。實(shí)際上，在經(jīng)典突變領(lǐng)域中，兩項(xiàng)前瞻性研究已經(jīng)證實(shí)，該聯(lián)合治療策略并不可行。 圖片 阿法替尼治療20插入的療效 三代TKI類藥物加量治療20插入患者同樣有所研究。2020年ASCO年會(huì)上，摘要號為9513的研究探索了奧希替尼加量的療效及安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，21例患者，ORR為25%，中位PFS為9.7個(gè)月，中位DOR為5.7個(gè)月。雖然中位PFS的數(shù)據(jù)非常吸引人，但是這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)解釋需要非常小心，因?yàn)橛袃蓚€(gè)不合理的地方：首先，中位DOR遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于中位PFS。通常情況下，由于DOR僅僅納入評估為CR或者PR的患者，而PFS則在此基礎(chǔ)上還還納入了評估為SD的患者，緩解深度越深，療效通常越好，因此，應(yīng)當(dāng)是DOR大于PFS才對，或者至少兩組數(shù)據(jù)相似，但本研究中，DOR遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于PFS是非常不合理的，考慮到小樣本研究的生存曲線往往呈現(xiàn)階梯狀而不是光滑的生存曲線，這提示中位PFS的估算可能并不穩(wěn)健；其次，其ORR僅僅為25%左右，就可以產(chǎn)生近10個(gè)月的PFS，與常規(guī)規(guī)律不符。實(shí)際上，去年12月于Lung Cancer雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)，奧希替尼加量治療這部分患者的ORR和DCR分別只有6.5%和53.2%，中位PFS僅有2.3個(gè)月，并未顯示任何治療效果，與前述研究結(jié)論截然相反。 圖片 三代藥物加量的療效 4、新型靶向治療 目前，在20外顯子插入突變領(lǐng)域，有幾款靶向治療藥物已經(jīng)顯示了一定的應(yīng)用前景。 波奇替尼：今年5月，EJC雜志發(fā)表了波奇替尼治療EGFR/HER-2插入突變患者的同情用藥項(xiàng)目數(shù)據(jù)。這項(xiàng)研究共納入2019年5月至2020年6月，30例在意大利納入同情用藥計(jì)劃的攜帶EGFR及HER2第20外顯子插入突變的患者，別有16.6%、36.6%和46.6%的患者一線、二線及三線接受波奇替尼治療。發(fā)生于EGFR和HER2插入突變的比例分別為73.3%和26.7%。28例可評估療效的患者，ORR為30%( EGFR/HER-2：22.7%/50%)，DCR為81%( EGFR/HER-2：77%/75%)，經(jīng)過中位9.5個(gè)月的隨訪后，中位PFS為5.6個(gè)月，中位OS為9.5個(gè)月。但是，波奇替尼的安全性令人擔(dān)憂。研究中，3度及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為66%，皮疹最為常見，發(fā)生率達(dá)到50%，另外，胃腸道反應(yīng)、口腔黏膜炎及甲溝炎的發(fā)生率同樣較常見，分別為31%、7%和3%，因不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷及劑量降低的患者占比分別為89%和76%，1例患者出現(xiàn)5度治療相關(guān)肺炎，另有1例患者出現(xiàn)燒灼樣皮膚改變，并導(dǎo)致下肢感染，最終出現(xiàn)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合癥和呼吸衰竭而導(dǎo)致死亡。目前 ZENITH20研究正在評估低劑量波奇替尼的療效。 波奇替尼治療EGFR/HER2插入患者的療效 TAK-788：武田公司的一款重磅產(chǎn)品，其I/II期臨床研究數(shù)據(jù)已經(jīng)發(fā)表于CancerDiscovery雜志。基于I期劑量爬坡數(shù)據(jù)，后續(xù)推薦的給藥劑量為160mg，每日一次的口服劑量。ORR為43%，中位響應(yīng)持續(xù)時(shí)間為13.9個(gè)月，DCR為86%，中位PFS為7.3個(gè)月。基線有腦轉(zhuǎn)移和無腦轉(zhuǎn)移的患者，ORR分別為56%和25%，中位響應(yīng)持續(xù)時(shí)間分別為13.8個(gè)月和5.5個(gè)月，中位PFS分別為10.2個(gè)月和3.7個(gè)月，接受標(biāo)準(zhǔn)劑量治療的患者，3度及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為40%，最常見的為腹瀉(21%)，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為13%，54%的患者因不良反應(yīng)需要中斷治療，17%的患者需要?jiǎng)┝拷档停?6%的患者永久性終止治療。 TAK-788治療29插入突變患者的療效 Amivantamab(JNJ-372)：是一款人源化EGFR-Met雙特異性抗體，可通過結(jié)合胞外段區(qū)域，促進(jìn)受體-抗體復(fù)合物的降解從而發(fā)揮治療作用，為強(qiáng)生公司的一款產(chǎn)品。其I期臨床研究數(shù)據(jù)近期發(fā)表于JCO雜志。從目前已經(jīng)公布的數(shù)據(jù)來看，Amivantamab(JNJ-372)無論是從療效還是安全性，都是更具潛力的產(chǎn)品。在這項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、I期臨床研究中，共計(jì)258例患者接受II期推薦劑量治療，即1050mg或1400 mg(體重超過80kg)，前4周每周給藥一次，隨后每兩周給藥一次。所有患者既往均接受過鉑類藥物治療，22%的患者既往有腦轉(zhuǎn)移病史，ORR為40%。中位響應(yīng)持續(xù)時(shí)間為11.1個(gè)月，中位PFS為8.3個(gè)月，中位OS為22.8個(gè)月。 圖片 Amivantamab(JNJ-372)的瀑布圖 從安全性看，患者治療相關(guān)3度及以上發(fā)生率為16%，最常見的包括皮疹4%以及粒細(xì)胞下降30%，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為30%，13%的患者因治療相關(guān)的不良反應(yīng)導(dǎo)致劑量降低，并有4%的患者永久性終止治療療效。與EGFR通路有關(guān)的AE包括：皮疹86%、甲溝炎45%、口腔黏膜炎21%、腹瀉12%；與MET通路被阻斷導(dǎo)致的不良反應(yīng)包括低白蛋白血癥27%、外周水腫18%。3度及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為35%，最常見的為低鉀血癥6%，此外，皮疹、肺栓塞、腹瀉和粒細(xì)胞下降發(fā)生率均為4%。 5.其他治療方式 吡咯替尼：2020年7月，JCO雜志發(fā)表了吡咯替尼治療HRE2突變患者的療效及安全性的單臂研究數(shù)據(jù)。在這項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、單臂II期臨床研究中，60例患者入組接受治療，超過90%的患者為20外顯子插入突變，另有少部分為點(diǎn)突變患者，41.7%的患者既往接受過至少2種治療方案。獨(dú)立評審委員會(huì)評估的ORR為30%，均為PR，DCR為85%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為6.9個(gè)月，中位PFS為6.9個(gè)月，50%的患者出現(xiàn)死亡事件，中位OS為14.4個(gè)月。從安全性看，3度和4度不良反應(yīng)發(fā)生率分別為26.7%和1.7%，具體包括：20%的患者出現(xiàn)3度及以上腹瀉，1.7%的患者出現(xiàn)3度及以上惡心和ASP升高，1.7%的患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中止，21.7%的患者出現(xiàn)治療中斷，3.3%出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。 吡咯替尼治療EGFR/HER-2插入突變患者的療效 吡咯替尼聯(lián)合阿帕替尼：今年ASCO年會(huì)上，摘要號為9035的研究還公布了吡咯替尼聯(lián)合阿帕替尼治療HER2突變的患者的療效，但單純從數(shù)值上看，療效提高似乎并不明顯。這項(xiàng)研究共納入33例患者，其中插入、缺失及擴(kuò)增分別入組28例、3例和2例患者，51.5%的患者既往接受過化療后或TKI治療，全組患者的ORR和DCR分別為45.5%he93.9%，中位PFS和OS分別為6.8個(gè)月和12.9個(gè)月。 吡咯替尼聯(lián)合阿帕替尼的療效 帕唑帕尼：今年5月，EJC雜志發(fā)表了帕唑帕尼治療攜帶EGFR/HER-2插入突變患者的療效及安全性的研究數(shù)據(jù)。這項(xiàng)研究共納入30例患者，73%的患者帕唑帕尼的起始治療劑量為16mg，ORR和DCR分別為30%和80%，中位PFS和中位OS分別為5.6個(gè)月和9.5個(gè)月。帕唑帕尼雖然展示了一定的抗腫瘤活性，但是安全性堪憂，3度級以上不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)到66%，包括皮疹50%、腹瀉17.6%及口腔黏膜炎7%。 帕唑帕尼的瀑布圖 DZD9008：今年ASCO年會(huì)，摘要號為9008的研究口頭匯報(bào)了DZD9008治療EGFR20 插入的療效及安全性。這項(xiàng)1/2期研究共納入97例患者，DZD9008的最大耐受劑量為400mg，每日一次，半衰期接近50小時(shí)，后續(xù)推薦的給藥劑量為300mg，口服，每日一次。接受標(biāo)準(zhǔn)劑量治療的患者，ORR和DCR分別為48.4%和90.3%。 DZD9008治療EGFR20 插入的療效及安全性 免疫治療：目前，免疫治療在20插入患者中的數(shù)據(jù)較少。2021年ASCO年會(huì)，摘要號為9098的研究探索了真實(shí)世界中，攜帶EGFR第20外顯子插入突變的療效及安全性數(shù)據(jù)。一線接受免疫單藥及免疫聯(lián)合化療的患者，分別有11例和16例患者，ORR分別為9.1%和18.8%，中位PFS分別為3.1個(gè)月和4.5個(gè)月，中位OS分別為11.0個(gè)月和11.3個(gè)月；而二線接受免疫單藥治療的32例患者，ORR為3.1%，中位PFS和OS分別僅為3.3個(gè)月和11.5個(gè)月。但是，來自ClinicalLung Cancer雜志的一項(xiàng)研究得到了完全不同的結(jié)論。這項(xiàng)研究中，攜帶EGFR插入和HER2突變的患者分別有6例和14例，接受免疫治療后的ORR分別為29%和50%，中位PFS分別為3.6個(gè)月和4.8個(gè)月。 EGFR/20插入突變的患者接受免疫治療的療效 小 結(jié) 目前，對于攜帶EGFR/HER2插入的患者而言： 化療仍然是最有效且研究最為充分的治療方案，以培美曲塞為基礎(chǔ)的化療療效略占優(yōu)勢； 一代及二代TKI類藥物效果較差； 三代藥物加量雖然有部分研究數(shù)據(jù)，但差異較大，可以作為后線無標(biāo)準(zhǔn)治療選擇時(shí)的一種治療嘗試； 免疫治療在這部分患者中的數(shù)據(jù)不充分，難以給出確切的結(jié)論； 波奇替尼、TAK-788及Amivantamab(JNJ-372)展示了一定的療效，但波奇替尼較大的毒性和一般的療效，未來的臨床應(yīng)用并不樂觀； Amivantamab(JNJ-372)安全性較好，但療效也僅僅剛剛達(dá)到靶向治療的最低門檻而已。 因此，對這部分患者而言，毫無疑問，曙光已經(jīng)出現(xiàn)，但若想獲得更長久的生存，還需要更多研究加持。 眾多"前景"藥物，并未取得良好的療效。因此，我國學(xué)者針對EGFR/Her-2插入突變這個(gè)老大難問題，啟動(dòng)了評價(jià) JMT101 聯(lián)合阿法替尼或奧希替尼治療 EGFR 20 號外顯子插入突變的ⅢB或Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者的安全性和有效性的臨床研究。2022年01月02日866
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沈露俊副主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 影像與微創(chuàng)介入中心 【摘要】在免疫療法中，我們通過冷凍消融治療靶腫瘤以產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。過去肺癌已經(jīng)被證明可以采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，因此近年來人們對肺癌冷凍消融的免疫學(xué)方面重新產(chǎn)生了興趣。本文中我們回顧總結(jié)了冷凍消融原發(fā)性肺腫瘤的臨床前和臨床試驗(yàn)。我們確認(rèn)了冷凍消融誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)的程度，以及冷凍消融與其他免疫療法或分子靶向療法之間的潛在協(xié)同作用。我們進(jìn)一步探討將冷凍消融與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療的方案。 背景 肺癌是美國男性和女性癌癥死亡的主要原因，全世界每年約有 160 萬肺癌相關(guān)死亡發(fā)生。在沒有可靶向致癌突變或易位的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC） 中，采用鉑類為主化療治療患者的中位生存期僅8 至 12 個(gè)月。然而，免疫療法的出現(xiàn)極大地改變了晚期 NSCLC 的治療前景。當(dāng)腫瘤 PD-L1 表達(dá)為 50% 時(shí)，針對程序性死亡 1（PD-1）/（程序性死亡配體 1）PD-L1 通路的免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICIs) 現(xiàn)在是治療 IV 期 NSCLC 的一線療法。不幸的是，在大多數(shù)肺癌臨床試驗(yàn)中，只有大約 20% 的患者 ICI治療有效。即使腫瘤 PD-L1 表達(dá)為 50% 或更高，晚期肺癌的客觀反應(yīng)率不超過 50%。一個(gè)潛在可能導(dǎo)致治療無效的機(jī)制是腫瘤內(nèi)特異性 T 細(xì)胞浸潤不足。將 ICI 與另一種能夠刺激腫瘤微環(huán)境中腫瘤特異性 T 細(xì)胞反應(yīng)的治療方式相結(jié)合將是增加ICI 療效的潛在策略。其中，冷凍消融可能具有前景。 自 1960 年代后期以來，人們已經(jīng)認(rèn)識到冷凍消融的免疫學(xué)效應(yīng)。在冷凍免疫療法中，冷凍消融的腫瘤保留在靶器官內(nèi)，可能起到原位疫苗接種的作用，刺激先天性和適應(yīng)性免疫（圖 1）。冷凍消融的肺癌細(xì)胞會(huì)釋放腫瘤抗原。然后腫瘤抗原被抗原呈遞細(xì)胞（APC）吸收，抗原呈遞細(xì)胞與腫瘤特異性 T 細(xì)胞相互作用，觸發(fā)它們的激活和增殖。激活的腫瘤特異性 T 細(xì)胞能夠識別殘留的局部腫瘤并發(fā)揮細(xì)胞毒性，從而殺傷全身轉(zhuǎn)移的腫瘤。此外，垂死的腫瘤細(xì)胞可能會(huì)釋放“危險(xiǎn)信號”，包括促炎細(xì)胞因子和核蛋白，它們會(huì)吸引和激活中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和自然殺傷 (NK) 細(xì)胞。激活的NK 細(xì)胞隨后能夠直接裂解靶腫瘤細(xì)胞。在一些肺癌傳統(tǒng)的治療方案中加入冷凍消融已被證明能夠具提高治療效果. 不過ICI 聯(lián)合冷凍消融術(shù)在晚期 NSCLC 中的有效性目前尚不清楚。 什么是冷凍消融？ 冷凍消融是局部應(yīng)用重復(fù)的凍融循環(huán)從而使靶組織液化壞死的技術(shù)。在冷凍療法中，稱為冷凍劑的壓縮液體通過小孔流出并進(jìn)入膨脹室。膨脹后，壓縮液體會(huì)轉(zhuǎn)變成氣態(tài)，從而產(chǎn)生顯著的溫度下降（焦耳湯姆遜效應(yīng)）。一氧化二氮和二氧化碳是最常用的冷凍劑，可在幾秒鐘內(nèi)在冷凍探針的尖端分別提供–89 ℃和–79 ℃的溫度。冷凍消融會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞損傷，由于細(xì)胞內(nèi)冰晶的形成，會(huì)造成細(xì)胞膜和細(xì)胞器的損傷（物理效應(yīng)）。此外，細(xì)胞外液會(huì)凍結(jié)，這會(huì)導(dǎo)致水分轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致細(xì)胞脫水。此外，微血管血栓形成、血管收縮和血管淤滯導(dǎo)致缺血性壞死（血管效應(yīng)）。血管效應(yīng)導(dǎo)致的損傷可能會(huì)以延遲的方式發(fā)生。目前冷凍消融常規(guī)用于治療具有某些特定臨床適應(yīng)癥的肺癌。支氣管鏡冷凍消融是一種公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療技術(shù)，已被用于安全有效治療中央氣道阻塞性支氣管內(nèi)腫瘤 25 年以上。然而，支氣管鏡冷凍消融尚未用于治療外周肺腫瘤的治療。十多年來，經(jīng)皮冷凍消融術(shù)一直是不可切除的原發(fā)性和繼發(fā)性外周肺腫瘤的治療選擇。對于因合并癥或肺功能不佳而不適合手術(shù)的早期肺癌患者，原發(fā)腫瘤的經(jīng)皮冷凍消融術(shù)具有潛在的治療效果。冷凍消融誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)對局部和遠(yuǎn)處腫瘤控制的相對貢獻(xiàn)尚不清楚。 冷凍免疫療法的臨床前試驗(yàn) Lewis 肺癌 (LLC) 腫瘤模型是一種源的、免疫活性的 NSCLC 小鼠模型肺癌腫瘤模型，過去的研究顯示冷凍消融能夠誘發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)，他們在 C57BL/6 小鼠在其雙側(cè)大腿皮下植入 LLC 細(xì)胞，等待 LLC 腫瘤生長直徑達(dá) 5 毫米，然后進(jìn)行冷凍消融，并在冷凍消融后 2 小時(shí)和 2 天進(jìn)行瘤周注射 LPS。并對一側(cè)病灶進(jìn)行了凍融冷凍消融治療。在對照組中，小鼠僅接受瘤周 LPS 給藥，不進(jìn)行冷凍消融。值得注意的是，單側(cè)的LLC 腫瘤冷凍消融和瘤周 LPS 注射能夠顯著抑制對策非冷凍消融腫瘤的生長，與“遠(yuǎn)隔”效應(yīng)一致。在冷凍消融后第 14 天，接受兩次凍融循環(huán)治療的冷凍消融組的對側(cè)腫瘤體積比僅使用 LPS 的對照組小 5 倍。冷凍消融組對側(cè)腫瘤浸潤的CD4 + T 細(xì)胞和 CD8 + T 細(xì)胞的百分比與僅使用 LPS 的對照組相比顯著增加。此外，冷凍消融腫瘤的皮下瘤周空間具有更高水平的促炎細(xì)胞因子，包括白介素-2 (IL-2)、腫瘤壞死因子-a (TNF-a) 和干擾素 γ (IFN-g)。這些發(fā)現(xiàn)高度表明，在該小鼠模型中，LLC 冷凍消融的“遠(yuǎn)隔”效應(yīng)本質(zhì)上是免疫學(xué)的，并由細(xì)胞和細(xì)胞因子效應(yīng)機(jī)制介導(dǎo)。 冷凍免疫療法聯(lián)合 DC 免疫療法 目前提出的冷凍免疫療法機(jī)制為，冷凍消融釋放的腫瘤抗原被抗原呈遞細(xì)胞吸收，包括未成熟的樹突狀細(xì)胞 (DC)。抗原攝取后，未成熟 DC 需要合適的環(huán)境（激活性的）才能成熟，從而促進(jìn)抗腫瘤免疫激活而不是免疫耐受。成熟 DC 具有將主要組織相容性復(fù)合體 (MHC) I 類和 II 類分子上的腫瘤抗原呈遞給 T 細(xì)胞的能力。在冷凍消融后的腫瘤微環(huán)境中，壞死細(xì)胞死亡和釋放的炎性細(xì)胞因子可刺激 DC 成熟。當(dāng)冷凍消融與骨髓來源的未成熟 DC 的瘤內(nèi)遞送相結(jié)合時(shí)，能夠明顯抗腫瘤免疫反應(yīng)。在一項(xiàng)臨床前研究中， C57BL/6 小鼠在其足內(nèi)墊中接種了具有免疫活性的LLC細(xì)胞。當(dāng)腫瘤直徑達(dá)到 3 至 4 毫米時(shí)，研究者將小鼠分為五組，并采用冷凍消融、瘤內(nèi)注射 10*6 個(gè)未成熟 DC +冷凍消融，或進(jìn)行瘤內(nèi)或靜脈內(nèi) DC 免疫治療，或瘤內(nèi)注射磷酸鹽緩沖鹽水進(jìn)行治療。單一治療組和對照組相比，聯(lián)合冷凍消融和瘤內(nèi) DC 治療組顯著增加了腫瘤引流淋巴結(jié) (TDLN) 和脾臟 CD8 +T 細(xì)胞增殖，減少了肺轉(zhuǎn)移，提高了總生存率，并增加了對腫瘤再攻擊的保護(hù)。值得注意的是，單獨(dú)的冷凍消融對于誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)是無效的。這與 Takahashi 等人的研究結(jié)果相反。本綜述前面討論過，這些相反的結(jié)果可以用每項(xiàng)研究中進(jìn)行冷凍消融的方式不同來解釋。將冷凍鑷子應(yīng)用于目標(biāo)腫瘤 10 秒在刺激免疫反應(yīng)方面可能不如使用冷凍外科系統(tǒng)將加壓液氮應(yīng)用于目標(biāo)腫瘤 60 秒。此外，在 Takahashi 等人的研究中觀察到，LPS 與冷凍消融的共同給藥可能有助于產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)。免疫佐劑，例如含有胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤基序 (CpG ODN) 的寡脫氧核苷酸，其與 Toll 樣受體 9（TLR9）結(jié)合，提供刺激信號以誘導(dǎo) DC 成熟。在一項(xiàng)單獨(dú)的臨床前研究中，免疫活性 C57BL/6 小鼠在其足內(nèi)墊中植入了 LLC 細(xì)胞。當(dāng)它們的腫瘤達(dá)到 12 到 20 mm3 時(shí)，幾組小鼠接受了冷凍消融、瘤內(nèi) DC 免疫療法和瘤內(nèi) CpG-ODN 的不同組合治療。對照組僅用磷酸鹽緩沖鹽水處理。與之前的研究一樣，DC 從小鼠骨髓中采集、培養(yǎng)和離體分離。根據(jù)治療組的不同，在冷凍免疫治療后 1 小時(shí)和 7 天后再次共同給予 DC 免疫治療和/或 CpG-ODN。在第二次治療后 7 天的 TDLN 中，冷凍消融聯(lián)合瘤內(nèi)DC/CpG-ODN 組小鼠的 CD4 +和CD8+ T 細(xì)胞活化顯著增加，脾 CD4 +和 CD8 + T 細(xì)胞增加種群與其他小鼠隊(duì)列中的種群相比。此外，TDLN內(nèi)CD4 +和 CD8 + T 細(xì)胞產(chǎn)生的 IFN-g 和 TNF-a 增加；然而，作為Th2 細(xì)胞型細(xì)胞因子的 Il-4 的產(chǎn)生并未增加。此外，與聯(lián)合治療組相比，該聯(lián)合治療組的腫瘤生長較慢，轉(zhuǎn)移較少，總生存期有所改善。這一系列臨床前研究表明，冷凍消融可以與其他形式的免疫療法相結(jié)合，對原發(fā)性和遠(yuǎn)處腫瘤產(chǎn)生協(xié)同作用。 冷凍免疫療法的臨床試驗(yàn) 兩項(xiàng)小型臨床研究評估了肺癌經(jīng)皮冷凍消融后的抗腫瘤免疫反應(yīng)。經(jīng)皮冷凍消融前后外周血單核細(xì)胞 (PBMC) 的比較并未證明循環(huán) T 細(xì)胞群發(fā)生具有臨床意義的變化。在 30 名接受單獨(dú)經(jīng)皮冷凍消融治療的晚期 NSCLC 患者的臨床試驗(yàn)中，與冷凍消融前外周血計(jì)數(shù)相比，冷凍消融后外周血總 T 細(xì)胞和 CD8+T 細(xì)胞數(shù)量均僅略微增加（各增加 1.1 倍）。然而，冷凍消融后淋巴細(xì)胞的功能顯著增加，IL-2 和 IFN-g 蛋白的產(chǎn)生增加。在另一個(gè)小型試驗(yàn)研究中，針對 19 名接受經(jīng)皮消融技術(shù)（包括冷凍消融、射頻消融 (RFA) 或微波消融）治療的各種惡性腫瘤患者的小型試點(diǎn)研究中，所有患者消融后外周血中的PBMC 中細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞 (CTL) 的百分比僅略微增加（從 27.5 % 至 30.2%）。此外，外周血 CTL 與調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 (Treg) 的比率在消融后僅略微增加（從 18.8% 到 21.6%）。 19 個(gè)腫瘤中只有 7 個(gè)位于肺部，只有兩個(gè)是原發(fā)性肺癌。在接受經(jīng)皮冷凍消融治療的 19 名患者中，5 名患者的冷凍前和冷凍后外周血 CTL 或 Treg 水平?jīng)]有顯著變化。 冷凍消融在肺癌中的局部免疫學(xué)效果的理想評估是比較冷凍前和冷凍后肺腫瘤標(biāo)本。在手術(shù)切除前以新輔助方式進(jìn)行冷凍消融可以提供大的冷凍消融后標(biāo)本。冷凍消融后數(shù)天至數(shù)周應(yīng)進(jìn)行手術(shù)切除，這是淋巴細(xì)胞腫瘤浸潤發(fā)生的預(yù)期時(shí)間范圍。這項(xiàng)提議的評估的潛在缺陷是，單獨(dú)行經(jīng)皮冷凍消融不能提供預(yù)冷凍消融后肺腫瘤標(biāo)本。研究者需要單獨(dú)的活檢或可能的聯(lián)合手術(shù)，然后進(jìn)行冷凍消融，以獲得該預(yù)冷凍消融標(biāo)本。然后對冷凍消融前和冷凍消融后標(biāo)本的病理學(xué)檢查將明確冷凍消融后腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞是否增加。不幸的是，醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中沒有關(guān)于肺癌冷凍消融的臨床研究，盡管它們確實(shí)存在于其他形式的經(jīng)皮消融，特別是 射頻消融(RFA)。 RFA 通過高頻交流電加熱，引起原位組織破壞，也可以刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)。在一項(xiàng)納入4 名 I 期 NSCLC 患者接受 RFA 治療的研究中，8 天后進(jìn)行電視輔助胸腔鏡肺葉切除術(shù)。與經(jīng)皮冷凍消融一樣，使用經(jīng)皮消融技術(shù)（包括 RFA）前未獲得腫瘤標(biāo)本。這些患者在接受 RFA 治療前需要進(jìn)行單獨(dú)的活檢以確認(rèn) NSCLC。手術(shù)切除腫瘤的組織切片顯示切除腫瘤的中心區(qū)域壞死且缺乏淋巴細(xì)胞。然而，CD4 +和 CD8+ T 細(xì)胞有強(qiáng)烈的瘤周浸潤。盡管在新輔助 RFA 后誘導(dǎo)了瘤周 T 細(xì)胞腫瘤浸潤，但 RFA 前和 RFA 后外周血 T 細(xì)胞群保持不變。這表明外周血 T 細(xì)胞群可能無法很好地反映消融后腫瘤微環(huán)境中發(fā)生的免疫反應(yīng)。或者，對原發(fā)性肺癌經(jīng)皮 RFA 缺乏誘導(dǎo)全身免疫反應(yīng)。T 細(xì)胞僅存在于腫瘤的外周部分可能表明表達(dá)腫瘤抗原的 DC 之間缺乏突觸，并且可能具有潛在的反應(yīng)性 T 細(xì)胞。需要進(jìn)一步研究以評估原發(fā)性肺癌經(jīng)皮冷凍消融后腫瘤特異性 T 細(xì)胞的腫瘤內(nèi)浸潤。 冷凍免疫療法聯(lián)合 ICI 在 ICI 治療的基礎(chǔ)上加入冷凍消融有可能增加免疫療法的效果（圖 2）。理論上，冷凍消融可以刺激抗腫瘤特異性 T 細(xì)胞激活和增殖，而 PD-1 抑制將通過阻斷 PD-1/PD-L1 相互作用來防止這些腫瘤特異性 T 細(xì)胞“耗竭”或產(chǎn)生耐受。冷凍消融對肺腫瘤PD-L1 表達(dá)的影響尚未探索，ICI 和冷凍消融聯(lián)合治療晚期 NSCLC 的療效尚不清楚。然而，這種聯(lián)合方案在乳腺癌和前列腺癌中顯示出有希望的結(jié)果。一項(xiàng)針對女性早期乳腺癌的初步研究涉及術(shù)前經(jīng)皮腫瘤冷凍消融、伊匹單抗治療或兩者兼而有之，然后進(jìn)行乳房切除術(shù)。冷凍消融和ipi單抗的新輔助組合安全、耐受性良好，并且與外周血可誘導(dǎo)共刺激分子表達(dá) CD4 +和 CD8 +T 細(xì)胞以及 Ki67 +CD4+和 CD8 +T 細(xì)胞（標(biāo)志物）的顯著增加相關(guān)T 細(xì)胞活化和增殖分別。這將是未來可切除 NSCLC 中冷凍消融的機(jī)會(huì)窗口試驗(yàn)的極好模型。 在接種原發(fā)性前列腺腫瘤（Tramp C2）的C57BL/6 小鼠中，的冷凍消融與CTLA4抗體聯(lián)合較單獨(dú)使用冷凍消融、或CTLA4 治療相比，治療導(dǎo)致繼發(fā)性前列腺腫瘤的腫瘤生長減慢或在遠(yuǎn)處完全排斥的比例明顯升高。50 天后，聯(lián)合治療組的無瘤生存率為 44%，而所有其他組為 0%（p=0.0005）。此外，與所有其他隊(duì)列相比，繼發(fā)性前列腺腫瘤浸潤有顯著更高水平的 CD4+和 CD8 + T細(xì)胞，并且在接受聯(lián)合治療時(shí)具有更高的 T 效應(yīng)細(xì)胞/Treg 細(xì)胞比率。每毫克腫瘤中 CD8 +T 細(xì)胞的數(shù)量與單獨(dú)冷凍消融和未治療組相比增加了 10 倍，與單獨(dú)使用抗 CTLA4 治療相比增加了 2 倍。每毫克腫瘤的 CD4 +Foxp3- T 細(xì)胞總數(shù)與單獨(dú)冷凍消融和不治療相比增加了八倍，與單獨(dú)使用抗 CTLA4 治療相比增加了四倍(p ＜ 0.001)。值得注意的是，單獨(dú)用冷凍消融治療原發(fā)性前列腺腫瘤不會(huì)影響繼發(fā)性腫瘤生長或繼發(fā)性腫瘤 T 細(xì)胞浸潤。盡管有這些負(fù)面發(fā)現(xiàn)，但仍觀察到冷凍消融與抗 CTLA4 療法的顯著協(xié)同免疫和存活效應(yīng)。需要額外的研究來評估晚期 NSCLC 中冷凍消融和 ICI 的組合。目前，有兩項(xiàng) II 期臨床試驗(yàn)研究了經(jīng)皮冷凍消融和 ICI 聯(lián)合治療晚期肺癌（NCT03290677 和 NCT02469701）。 未來發(fā)展方向 我們需要進(jìn)一步的研究來刻畫單獨(dú)經(jīng)皮冷凍消融和其聯(lián)合 ICI 在肺癌中的免疫學(xué)效應(yīng)。原發(fā)性肺癌的新輔助經(jīng)皮冷凍消融和手術(shù)切除將為整個(gè)腫瘤提供病理評估，評估先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)以及腫瘤和腫瘤周圍微環(huán)境中 PD-L1 表達(dá)的變化。這也可以與新輔助 ICI 給藥聯(lián)合進(jìn)行。除 ICI 外，還應(yīng)考慮聯(lián)合經(jīng)皮冷凍消融與局部免疫療法（包括瘤內(nèi) 注射DC、DC-CIK、NK 或抗 CTLA4 療法）。經(jīng)皮冷凍消融術(shù)是目前唯一可用于對周圍肺腫瘤進(jìn)行冷凍免疫治療的技術(shù)。在外周肺腫瘤經(jīng)皮冷凍消融術(shù)中，冷凍探針必須穿過胸膜和肺實(shí)質(zhì)才能到達(dá)目標(biāo)腫瘤，這會(huì)帶來醫(yī)源性氣胸的高風(fēng)險(xiǎn)。未來可能的預(yù)防術(shù)后氣胸的解決方案是考慮預(yù)防性噴膠或使用纖維蛋白密封劑堵塞冷凍探針的穿刺部位?；蛘撸夤茜R冷凍消融術(shù)可以讓消融設(shè)備通過氣道直接到達(dá)周圍腫瘤，從而最大限度地降低胸腔積氣的風(fēng)險(xiǎn)。隨著使用徑向支氣管內(nèi)超聲定位周圍肺腫瘤，預(yù)計(jì)支氣管鏡冷凍消融術(shù)是可行的。上述未來的臨床研究也可以用支氣管鏡冷凍消融術(shù)代替經(jīng)皮冷凍消融術(shù)進(jìn)行。這可能會(huì)降低并發(fā)癥發(fā)生率，允許同時(shí)更安全地治療多個(gè)病變，并允許分析冷凍消融對區(qū)域淋巴結(jié)和肺實(shí)質(zhì)遠(yuǎn)端區(qū)域的影響。支氣管鏡冷凍消融的一個(gè)潛在限制是可能只消融一部分腫瘤。然而，我們可能只需要部分冷凍消融來誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。 小沈點(diǎn)評： 盡管這篇文獻(xiàn)發(fā)表于2018年，但是全面的概述了目前冷凍消融免疫效應(yīng)的研究方向和評估了其可能的應(yīng)用場景。冷凍消融誘發(fā)免疫的核心機(jī)制仍不十分明確，這也使得這個(gè)領(lǐng)域仍有巨大的空間可以探索。深入了解冷凍消融及其效應(yīng)對于未來優(yōu)化免疫治療有著重要的意義。 參考文獻(xiàn)： Katzman D, Wu S, Sterman DH. Immunological Aspects of Cryoablation of Non-Small Cell Lung Cancer: A Comprehensive Review. J Thorac Oncol. 2018 May;13(5):624-635.2022年01月01日815
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