肺鱗癌

靶向治療是近年來肺癌治療最重要的進(jìn)展之一，顯著改善了肺癌患者的生存狀況。肺鱗癌和肺腺癌同屬于非小細(xì)胞肺癌，但與肺腺癌相比，肺鱗癌基因突變發(fā)生率卻低得多，僅有約十分之一能應(yīng)用靶向藥。相對(duì)而言，以前沒有吸煙的女性肺鱗癌患者更有可能出現(xiàn)基因突變，而長期接觸油煙的肺鱗癌患者基因突變率則更低。對(duì)于有基因突變的肺鱗癌患者，靶向藥的療效要優(yōu)于化療，副作用也比化療更小，所以靶向治療對(duì)于此類患者是首選療法。然而從橫向比較看來，肺鱗癌的靶向治療就有些“屋漏偏遭連夜雨”的意味。原因在于，肺鱗癌不僅基因突變發(fā)生率低于肺腺癌，而且即便是相同靶向藥的療效也不如后者。例如以前的研究顯示，同樣是應(yīng)用一代靶向藥，肺腺癌患者的有效率達(dá)到百分之百，肺鱗癌則僅為七成多；肺腺癌患者的總生存期接近兩年，肺腺癌則不足一年半。目前還沒有完全弄清楚，為什么靶向藥對(duì)肺腺癌的療效明顯優(yōu)于肺鱗癌。目前認(rèn)為這種情況與肺鱗癌存在更復(fù)雜的基因突變有關(guān)，這些突變導(dǎo)致靶向藥需要走上一大圈彎路才能發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致其療效變差，并且也更容易在這些崎嶇小路上迷路而出現(xiàn)靶向藥耐藥。為了解決這個(gè)問題，科學(xué)家嘗試針對(duì)肺鱗癌所特有的基因突變來設(shè)計(jì)靶向藥，然而遺憾的是，截至目前針對(duì)肺鱗癌的靶向藥還沒有實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。當(dāng)肺鱗癌對(duì)現(xiàn)有的靶向藥耐藥之后，首先需要重新活檢復(fù)查基因檢測，以明確是否能通過調(diào)整靶向藥的方式來解決問題；如果無法調(diào)整靶向藥，那么化療聯(lián)合免疫治療則是后續(xù)合理的可選方案。?

任何肺癌在早期發(fā)現(xiàn)都可以獲得比較滿意的治療效果，包括惡性程度比較高的小細(xì)胞肺癌。也就是說不管哪種類型的肺癌，如果能在小的肺結(jié)節(jié)階段發(fā)現(xiàn)，都可以通過手術(shù)獲得比較好的治療效果。但很多肺癌患者在確診的時(shí)候就已經(jīng)不在早期了，有一種說法說肺鱗癌如果長大了，尤其到了晚期，就特別不好治，治療效果不好。有朋友想了解這到底是什么原因？我覺得還是和肺鱗癌的特征有關(guān)，相對(duì)于其他類型的肺癌來說，肺鱗癌經(jīng)常位于中央的位置，也就是中心型肺癌，更容易侵犯大血管和重要的氣管，手術(shù)比較困難。另外肺鱗癌的生長速度要比肺腺癌快，雖然不如小細(xì)胞肺癌長得快，但有些速度也不慢。再有，得肺鱗癌的患者都是長期大量吸煙的煙民，他們更容易合并慢性阻塞性肺病和心臟病，對(duì)手術(shù)和藥物治療產(chǎn)生一定的影響。所以肺鱗癌一旦長大，尤其到了晚期，治療效果就不好了。

有一位家住天津的患者家屬在線上問診平臺(tái)聯(lián)系到我，把他母親的病歷資料發(fā)給我看看。他母親今年73歲，最近復(fù)查發(fā)現(xiàn)肺里的磨玻璃結(jié)節(jié)比之前增大了一些。他想讓我看看這個(gè)肺磨玻璃結(jié)節(jié)考慮良性還是惡性？后續(xù)應(yīng)該怎么樣治療？通過仔細(xì)閱讀他遞交過來的片子，這個(gè)肺磨玻璃結(jié)節(jié)首先考慮是一個(gè)早期肺癌。比之前有所增大，建議現(xiàn)在就處理，不建議再觀察了。這段時(shí)間，家屬也了解了一些肺磨玻璃結(jié)節(jié)的治療方案，他問我這種情況是適合手術(shù)還是適合消融？這個(gè)問題我經(jīng)常會(huì)被問到，肺磨玻璃結(jié)節(jié)選擇手術(shù)還是選擇消融？最主要是看這點(diǎn)，也就是患者的身體狀況。如果身體狀態(tài)允許，手術(shù)治療的效果是最好的。如果身體狀態(tài)不允許手術(shù)，那想手術(shù)也手術(shù)不了，這時(shí)可以選擇消融作為替代治療。

在之前的一篇文章中，我給大家講過肺腺鱗癌基因突變的問題。大家了解到肺腺鱗癌患者有些做基因檢測，也是可以發(fā)現(xiàn)敏感突變的，其中最常見的就是EGFR敏感突變。那么發(fā)現(xiàn)了有這種突變，晚期肺腺鱗癌吃靶向藥效果會(huì)怎么樣呢？我們來看一個(gè)臨床研究，這是一款國產(chǎn)的第三代針對(duì)EGFR敏感突變的靶向藥，叫阿美替尼。在入組的患者中，都是晚期肺腺鱗癌且有EGFR突變的?？诜⒚捞婺崞骄軌虿∏榭刂七_(dá)到6.2個(gè)月。有58.3%的患者可以使腫瘤縮小，還有25%的患者，口服阿美替尼腫瘤沒有增長。還有16.7%的患者吃著靶向藥，腫瘤還在發(fā)展。由此可見，肺腺鱗癌吃靶向藥，大部分患者都是能夠控制的，但有一少部分患者是控制不住的。另外疾病控制時(shí)間要比普通的肺腺癌患者短，更容易耐藥。推測可能里邊混雜有肺鱗癌的成分，因此靶向治療的效果沒有單純肺腺癌那么好。

肺癌如果到了一定的分期，就需要進(jìn)行藥物治療。大家知道常見的肺癌可以分為不同的類型，不同類型肺癌的生物學(xué)行為是不一樣的，用藥方案也有差別。比如說如果是肺腺癌，那有可能會(huì)比對(duì)上靶向藥進(jìn)行靶向治療。而如果是小細(xì)胞肺癌，那能比對(duì)上靶向藥的概率非常低，很大概率就吃不上靶向藥。肺鱗癌也是常見的肺癌類型，有一少部分也可以比對(duì)上靶向藥進(jìn)行靶向治療。有一種類型的肺癌叫做腺鱗癌，不知道您聽過沒有？在這樣的肺癌組織中，既有腺癌的成分，也有鱗癌的成分，并不是均一的成分。對(duì)于這種類型的肺癌，有些朋友會(huì)好奇，做基因檢測能不能比對(duì)上靶向藥，有沒有敏感基因突變呢？在臨床工作中，我見過一些肺腺鱗癌的患者，做基因檢測有些也是存在敏感基因突變的，如果發(fā)現(xiàn)了突變，就可以針對(duì)性的靶向治療。

最近幾年，早期肺癌發(fā)現(xiàn)的越來越多，但在臨床工作中，大部分肺癌在確診的時(shí)候就已經(jīng)是晚期了。大家知道，對(duì)于男性患者長期抽煙要是肺癌的話，肺鱗癌可能性會(huì)大一些。那么肺鱗癌好不好治呢？如果發(fā)現(xiàn)的時(shí)候就已經(jīng)是晚期肺鱗癌，打算用化療的方案治療，大概能活多久呢？所謂的化療就是輸液，一般用一個(gè)化療藥，再加上一個(gè)鉑類藥品，兩個(gè)藥聯(lián)合治療。在臨床實(shí)驗(yàn)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中，我們可以看到結(jié)論，有平均活六個(gè)月，有平均活八個(gè)月，九個(gè)月甚至十個(gè)月的，但平均生存期很難突破一年，基本上在一年之內(nèi)。通過這樣的數(shù)據(jù)給我們提示，肺鱗癌到了晚期，如果只用傳統(tǒng)的化療方案治療，效果不是特別令人滿意。也就是說肺鱗癌并不是一種溫和的癌癥，只有早期發(fā)現(xiàn)，早期手術(shù)才能獲得滿意的效果。

肺腺癌與鱗癌免疫組化指標(biāo)如何鑒別？非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌的80%以上，其中大多數(shù)組織學(xué)類型為腺癌(40%～50%)和鱗癌(30%)。目前NSCLC的治療策略，已經(jīng)從傳統(tǒng)的以分期為基礎(chǔ)的治療模式轉(zhuǎn)變?yōu)橐越M織學(xué)類型和基因突變?yōu)橹笇?dǎo)的個(gè)體化、精準(zhǔn)的多學(xué)科治療模式。特別是NSCLC靶向治療的臨床應(yīng)用取決于精確的組織學(xué)亞分型，也就是一定要區(qū)分是肺腺癌還是肺鱗癌。多數(shù)情況下蘇木精-伊紅(Hematoxylin-eosin，HE)染色已足夠區(qū)別肺腺癌與鱗癌，但當(dāng)腫瘤分化較差時(shí)，缺少肺腺癌或鱗癌的細(xì)胞學(xué)結(jié)構(gòu)特征，分型有時(shí)就比較困難，這時(shí)免疫組化(IHC)檢測就顯得尤為重要。區(qū)別肺腺癌與鱗癌的常用IHC標(biāo)志物有肺腺癌特異性的甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF-1)、新天冬氨酸蛋白酶A(NapsinA)和細(xì)胞角蛋白7(CK7)，以及肺鱗癌特異性的p63、p40和細(xì)胞角蛋白5/6(CK5/6)。但這些標(biāo)志物診斷的準(zhǔn)確性有差異，如何利用它們各自的特性，在臨床中更有效地進(jìn)行鑒別診斷，需要進(jìn)一步研究。一、幾種關(guān)鍵的免疫組化指標(biāo)01TTF-1：TTF-1是可對(duì)甲狀腺與肺特異基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)的蛋白，屬于核轉(zhuǎn)錄蛋白NKx2家族，主要集中在機(jī)體甲狀腺濾泡上皮及肺泡上皮。有研究顯示，TTF-1可在機(jī)體肺泡Ⅱ型細(xì)胞及細(xì)支氣管上皮細(xì)胞進(jìn)行選擇性表達(dá)，同時(shí)可長期保持，因此，可將其用于該部位的腫瘤標(biāo)記。02NapsinANapsinA(novelasparticproteinaseA)和p40(△Np63)是目前鑒別肺腺癌和鱗癌最常用的組合抗體之一。NapsinA陽性物質(zhì)定位于細(xì)胞質(zhì)。NapsinA是近年來發(fā)現(xiàn)的一種功能性天門冬氨酸蛋白酶，表達(dá)于Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、腎小管和脾臟白髓，它參加了疏水性SP(SP-B,SP-C)前體蛋白的水解過程，起到誘導(dǎo)蛋白前體成熟、維持肺的形態(tài)和正常功能的作用。大量研究表明，NapsinA的表達(dá)和調(diào)節(jié)障礙與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，其可在異型增生的II型肺泡上皮和原發(fā)性肺腺癌中特異性表達(dá)，表達(dá)程度與原發(fā)性肺癌的分化程度呈正相關(guān)，可能是提示肺腺癌患者預(yù)后較好的標(biāo)志物。03CK7(Cytokeratin-7)CK7為堿性細(xì)胞角蛋白，主要在正常組織的腺上皮及移行上皮細(xì)胞中表達(dá)，在乳腺、卵巢及肺腺癌中均表現(xiàn)為陽性表達(dá)。通常情況下，非上皮來源的細(xì)胞無CK7表達(dá)，鱗狀上皮也無表達(dá)，可將其作為肺腺癌分化的客觀指標(biāo)，用于鑒別腫瘤類型及判斷轉(zhuǎn)移部位腫瘤細(xì)胞的來源。有研究顯示，肺腺癌患者中CK7的表達(dá)率為95.71%。04P40是鱗癌特異性標(biāo)記物：p40是p63基因編碼翻譯形成的一種蛋白，又稱△Np63，表達(dá)于正常的主支氣管黏膜基底細(xì)胞、氣管腺體的肌上皮中，無反轉(zhuǎn)錄活性，其主要功能為刺激細(xì)胞增生，阻止細(xì)胞凋亡。研究表明，p40可在肺鱗癌組織中特異性表達(dá)且特異度、靈敏度均較高，在肺腺癌中不表達(dá)，其表達(dá)情況對(duì)肺鱗癌的診斷及鑒別診斷具有重要價(jià)值。05P63＋P40組合在臨床病理實(shí)踐中，p63和p40免疫組化標(biāo)記常用于肺癌的鑒別診斷。p63在20%-30%的肺腺癌中可見，而低分化癌細(xì)胞若同時(shí)表達(dá)p63和TTF1，則更可能是腺癌。對(duì)于鱗狀細(xì)胞癌，p40的靈敏度優(yōu)于p63，且其表達(dá)超過50%時(shí)有助于鱗癌的診斷，但局灶或弱陽性表達(dá)不足以確定鱗癌。CK5/6雖靈敏但非特異性，p63也不是鱗癌的專一標(biāo)志。CK7在腺癌診斷中缺乏特異性，無法有效區(qū)分腺癌與鱗癌，或區(qū)分腺癌與間皮瘤。因此，在解讀免疫組化結(jié)果時(shí)，需綜合考慮多個(gè)標(biāo)記物及臨床信息。二、肺腺癌與鱗癌染色鑒別診斷圖1.p40、NapsinA與TTF-1在同一肺鱗癌患者組織中的染色:①HE染色;②p40細(xì)胞核被染成清晰的棕黃色顆粒，表達(dá)強(qiáng)陽性，EnVision法;?③NapsinA細(xì)胞質(zhì)無著色，表達(dá)陰性，EnVision法;④TTF-1細(xì)胞核無著色，表達(dá)陰性，EnVision法圖2.p40、NapsinA與TTF-1在同一肺腺癌患者組織中的染色:①HE染色;②p40細(xì)胞核無著色，表達(dá)陰性，EnVision法;③NapsinA細(xì)胞質(zhì)被染成清晰的棕黃色顆粒，表達(dá)強(qiáng)陽性，EnVision法;④TTF-1細(xì)胞核被染成清晰的棕黃色顆粒，表達(dá)強(qiáng)陽性，EnVision法三、總結(jié)原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/mFYawQIzDurBOKlT_tDoMA