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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 肺腺癌與鱗癌免疫組化指標(biāo)如何鑒別？非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌的80%以上，其中大多數(shù)組織學(xué)類型為腺癌(40%～50%)和鱗癌(30%)。目前NSCLC的治療策略，已經(jīng)從傳統(tǒng)的以分期為基礎(chǔ)的治療模式轉(zhuǎn)變?yōu)橐越M織學(xué)類型和基因突變?yōu)橹笇?dǎo)的個體化、精準(zhǔn)的多學(xué)科治療模式。特別是NSCLC靶向治療的臨床應(yīng)用取決于精確的組織學(xué)亞分型，也就是一定要區(qū)分是肺腺癌還是肺鱗癌。多數(shù)情況下蘇木精-伊紅(Hematoxylin-eosin，HE)染色已足夠區(qū)別肺腺癌與鱗癌，但當(dāng)腫瘤分化較差時，缺少肺腺癌或鱗癌的細(xì)胞學(xué)結(jié)構(gòu)特征，分型有時就比較困難，這時免疫組化(IHC)檢測就顯得尤為重要。區(qū)別肺腺癌與鱗癌的常用IHC標(biāo)志物有肺腺癌特異性的甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF-1)、新天冬氨酸蛋白酶A(NapsinA)和細(xì)胞角蛋白7(CK7)，以及肺鱗癌特異性的p63、p40和細(xì)胞角蛋白5/6(CK5/6)。但這些標(biāo)志物診斷的準(zhǔn)確性有差異，如何利用它們各自的特性，在臨床中更有效地進(jìn)行鑒別診斷，需要進(jìn)一步研究。一、幾種關(guān)鍵的免疫組化指標(biāo)01TTF-1：TTF-1是可對甲狀腺與肺特異基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)的蛋白，屬于核轉(zhuǎn)錄蛋白NKx2家族，主要集中在機(jī)體甲狀腺濾泡上皮及肺泡上皮。有研究顯示，TTF-1可在機(jī)體肺泡Ⅱ型細(xì)胞及細(xì)支氣管上皮細(xì)胞進(jìn)行選擇性表達(dá)，同時可長期保持，因此，可將其用于該部位的腫瘤標(biāo)記。02NapsinANapsinA(novelasparticproteinaseA)和p40(△Np63)是目前鑒別肺腺癌和鱗癌最常用的組合抗體之一。NapsinA陽性物質(zhì)定位于細(xì)胞質(zhì)。NapsinA是近年來發(fā)現(xiàn)的一種功能性天門冬氨酸蛋白酶，表達(dá)于Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、腎小管和脾臟白髓，它參加了疏水性SP(SP-B,SP-C)前體蛋白的水解過程，起到誘導(dǎo)蛋白前體成熟、維持肺的形態(tài)和正常功能的作用。大量研究表明，NapsinA的表達(dá)和調(diào)節(jié)障礙與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，其可在異型增生的II型肺泡上皮和原發(fā)性肺腺癌中特異性表達(dá)，表達(dá)程度與原發(fā)性肺癌的分化程度呈正相關(guān)，可能是提示肺腺癌患者預(yù)后較好的標(biāo)志物。03CK7(Cytokeratin-7)CK7為堿性細(xì)胞角蛋白，主要在正常組織的腺上皮及移行上皮細(xì)胞中表達(dá)，在乳腺、卵巢及肺腺癌中均表現(xiàn)為陽性表達(dá)。通常情況下，非上皮來源的細(xì)胞無CK7表達(dá)，鱗狀上皮也無表達(dá)，可將其作為肺腺癌分化的客觀指標(biāo)，用于鑒別腫瘤類型及判斷轉(zhuǎn)移部位腫瘤細(xì)胞的來源。有研究顯示，肺腺癌患者中CK7的表達(dá)率為95.71%。04P40是鱗癌特異性標(biāo)記物：p40是p63基因編碼翻譯形成的一種蛋白，又稱△Np63，表達(dá)于正常的主支氣管黏膜基底細(xì)胞、氣管腺體的肌上皮中，無反轉(zhuǎn)錄活性，其主要功能為刺激細(xì)胞增生，阻止細(xì)胞凋亡。研究表明，p40可在肺鱗癌組織中特異性表達(dá)且特異度、靈敏度均較高，在肺腺癌中不表達(dá)，其表達(dá)情況對肺鱗癌的診斷及鑒別診斷具有重要價值。05P63＋P40組合在臨床病理實踐中，p63和p40免疫組化標(biāo)記常用于肺癌的鑒別診斷。p63在20%-30%的肺腺癌中可見，而低分化癌細(xì)胞若同時表達(dá)p63和TTF1，則更可能是腺癌。對于鱗狀細(xì)胞癌，p40的靈敏度優(yōu)于p63，且其表達(dá)超過50%時有助于鱗癌的診斷，但局灶或弱陽性表達(dá)不足以確定鱗癌。CK5/6雖靈敏但非特異性，p63也不是鱗癌的專一標(biāo)志。CK7在腺癌診斷中缺乏特異性，無法有效區(qū)分腺癌與鱗癌，或區(qū)分腺癌與間皮瘤。因此，在解讀免疫組化結(jié)果時，需綜合考慮多個標(biāo)記物及臨床信息。二、肺腺癌與鱗癌染色鑒別診斷圖1.p40、NapsinA與TTF-1在同一肺鱗癌患者組織中的染色:①HE染色;②p40細(xì)胞核被染成清晰的棕黃色顆粒，表達(dá)強(qiáng)陽性，EnVision法;?③NapsinA細(xì)胞質(zhì)無著色，表達(dá)陰性，EnVision法;④TTF-1細(xì)胞核無著色，表達(dá)陰性，EnVision法圖2.p40、NapsinA與TTF-1在同一肺腺癌患者組織中的染色:①HE染色;②p40細(xì)胞核無著色，表達(dá)陰性，EnVision法;③NapsinA細(xì)胞質(zhì)被染成清晰的棕黃色顆粒，表達(dá)強(qiáng)陽性，EnVision法;④TTF-1細(xì)胞核被染成清晰的棕黃色顆粒，表達(dá)強(qiáng)陽性，EnVision法三、總結(jié)原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/mFYawQIzDurBOKlT_tDoMA2024年07月18日
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 有一位家住天津54歲的男士帶著體檢報告過來找我，他前段時間參加單位組織的體檢，發(fā)現(xiàn)有一項腫瘤標(biāo)志物升高。升高的這一項是鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原，正常數(shù)值應(yīng)該在2.5以下，他是4.77，升高了將近一倍。他上網(wǎng)一查，發(fā)現(xiàn)這個指標(biāo)和肺鱗癌是有關(guān)系的，他很擔(dān)心自己是不是肺里面是不是有癌癥？我問他近期拍過胸部CT么？他說自己從來沒有拍過，我說這樣吧，給您安排做一個胸部CT，看看肺里到底有沒有事？等我們醫(yī)院的胸部CT結(jié)果出來，發(fā)現(xiàn)在肺里面有一些多發(fā)鈣化的結(jié)節(jié)，倒沒有其他的肺結(jié)節(jié)和肺腫塊，目前不考慮肺癌。大家知道鈣化的肺結(jié)節(jié)基本都是良性的，都是慢性炎癥持續(xù)存在形成了鈣化，這些不是肺癌。我建議他過段時間再復(fù)查一下鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原，目前沒有肺癌的跡象。體檢出某一項腫瘤標(biāo)志物比正常值高，也不一定說明就有癌癥。2024年06月03日153
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 肺鱗癌到底要不要做基因檢測？前言隨著近幾年分子靶向治療的快速發(fā)展，基因檢測已經(jīng)成為了非小細(xì)胞肺癌的常規(guī)操作，在臨床中主要見于肺腺癌。雖然肺鱗癌與肺腺癌這兩種非小細(xì)胞肺癌常見病理類型在發(fā)病比例上不相上下，但是在基因檢測應(yīng)用方面卻可以說一邊是海水，一邊是火焰。之所以會出現(xiàn)這種情況，除了肺鱗癌患者的基因突變率較低以外，更深層次的原因很可能在于對肺鱗癌的基因檢測狀況了解的不夠深入。那么肺鱗癌的患者到底需不需要做基因檢測呢？這其實是一個需要全面考慮的問題?；诖耍谙挛闹?，我們將結(jié)合權(quán)威的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)從臨床應(yīng)用的角度對肺鱗癌基因檢測的必要性進(jìn)行分析，希望能夠?qū)Υ蠹姨峁┮欢ǖ膸椭?晚期肺鱗癌的治療現(xiàn)狀目前比較普遍的觀點認(rèn)為，肺鱗癌基因突變的概率比較低，但是其實并沒有太多的人去關(guān)注到底肺鱗癌的基因突變概率是多少？突變概率是否在肺鱗癌的不同人群（比如吸煙與不吸煙的患者，病理類型為混合型與純和型的患者等）中是否存在差異？盡管如此，一個無法否認(rèn)的事實是，肺鱗癌與肺腺癌的基因突變率確實是無法相提并論，這也間接導(dǎo)致了肺鱗癌在分子靶向方面也與肺腺癌確實不在一個層次上。盡管肺鱗癌沒有分子靶向治療方面的優(yōu)勢；另一方面，即便是在最近幾年風(fēng)頭正盛的免疫治療，雖然早期的療效顯示肺鱗癌與肺腺癌患者在免疫治療的療效方面沒有差異，但是隨著臨床數(shù)據(jù)的積累，越來越多的證據(jù)顯示從長期療效上來看，晚期肺鱗癌接受免疫治療的總體療效比肺腺癌還是差了那么一丟丟；尤其是對于PD-L1低表達(dá)的患者，盡管似乎雙免相比于單免有可能會彌補(bǔ)一點免疫治療對PD-L1低表達(dá)的肺鱗癌在免疫治療療效方面的不足，但這顯然有點杯水車薪。所以，其實概括來講，肺鱗癌在免疫治療方面似乎也與肺腺癌存在一定的差距，而導(dǎo)致這種差距的原因目前還是未知的。因此，從精準(zhǔn)診療的角度來講，晚期肺鱗癌的患者其實更應(yīng)該行基因檢測，無論是從分子靶向治療層面還是免疫治療層面，一來可以尋找可作用的靶點拓寬治療的思路，另外也有助于臨床研究的開展以開發(fā)新的治療模式或者手段。2肺鱗癌做基因檢測的證據(jù)盡管肺鱗癌在基因檢測領(lǐng)域是一個容易被忽視的群體，但是推薦對肺鱗癌的患者做基因檢測其實是有權(quán)威證據(jù)支持的，代表性的即為NCCN指南與ESMO晚期非小細(xì)胞肺癌指南。指南推薦的依據(jù)就在于晚期肺鱗癌基因突變的總體概率約為10%左右，檢出的主要靶點為EGFR,ALK/ROS1，BRAF以及c-Met擴(kuò)增或者c-Met14號外顯子跳躍突變等，檢出率分別為2.8%,1.3%，1.5%以及5.1%。雖然總體檢出率只有約10%左右，但是考慮到晚期肺鱗癌在非小細(xì)胞肺癌中占比近40%，同時缺乏有效的治療手段，所以推薦對肺鱗癌患者做基因檢測其實還是有理有據(jù)。3哪些是重點人群？由于基因突變存在著所謂的“高發(fā)人群”，比如EGFR敏感突變19號外顯子缺失突變或者21號外顯子L858R突變常見于亞洲、女性、不吸煙的肺腺癌；另外，ALK融合也常見于年輕不吸煙的女性患者；所以在肺鱗癌中也存在著一些基因突變的“高發(fā)人群”；比如在混合病理類型的肺鱗癌中基因突變檢出率可達(dá)16%。此外對一些小標(biāo)本的肺鱗癌行多基因檢測時發(fā)現(xiàn)至少有一個靶點的肺鱗癌（比如EGFR,c-Met?14號外顯子跳躍突變，微衛(wèi)星不穩(wěn)定等）的比例高達(dá)38%，其中在不吸煙的患者中比例高達(dá)47%，這也就是為什么指南特別強(qiáng)調(diào)要在小標(biāo)本，混合病理類型以及不吸煙的晚期肺鱗癌患者中首推基因檢測的主要原因。總結(jié)?綜上所述，在精準(zhǔn)治療浪潮的推動下，肺鱗癌的治療也出現(xiàn)了新的進(jìn)展，患者也有了更多的治療選擇。但是同肺腺癌相比，肺鱗癌無論在總體治療手段還是在療效方面都存在著差距。這也就要求我們在臨床中在肺鱗癌的治療上應(yīng)該更加注重精準(zhǔn)以及個體化，一方面盡可能通過基因檢測篩選出優(yōu)勢人群，同時，也可以避免不必要或者無效的治療模式對患者造成不必要的傷害。另外，考慮到當(dāng)前晚期肺鱗癌的治療瓶頸，所以在無有效治療手段或者已有治療手段療效不佳的前提下，鼓勵患者參加臨床試驗也很可能是一個不錯的治療選擇。原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/k4YZZ7xcyaqRZM23mXrUpA2024年01月13日142
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王昆副主任醫(yī)師 安寧市第一人民醫(yī)院 胸外科 1、需要確定組織標(biāo)本是“小標(biāo)本”還是“手術(shù)標(biāo)本”：如果是手術(shù)標(biāo)本診斷的鱗癌，一般不推薦做基因檢測，因為目前治療相關(guān)驅(qū)動基因主要還是發(fā)生在肺腺癌；2、如果是小標(biāo)本——穿刺標(biāo)本或內(nèi)鏡下取的標(biāo)本，這部分組織一般并不能反映整體腫瘤組織的狀態(tài)，尤其是對于混合性腫瘤組織來說，鱗癌的診斷不一定完全正確。同時，臨床實踐也告訴我們，有部分鱗癌患者基因檢測能發(fā)現(xiàn)驅(qū)動基因陽性，療效也比較好。因此，“小標(biāo)本”診斷肺鱗癌可考慮進(jìn)行基因檢測；3、不論是大標(biāo)本還是小標(biāo)本，都建議做一個PDL1檢測（其他基因檢測可以不做），這個結(jié)果可以預(yù)示免疫治療療效和去化療單獨免疫治療的依據(jù)。2023年07月31日224
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 昨天晚上，有一位朋友給我留言，他問我今天體檢鱗狀細(xì)胞癌抗原數(shù)值是7.7，現(xiàn)有6mm的肺磨玻璃結(jié)節(jié)，是肺鱗癌么？鱗狀細(xì)胞癌抗原正常數(shù)值一般在1.5以下，當(dāng)然，每家醫(yī)院正常值范圍也會有些差異，從這位網(wǎng)友留言中，7.7應(yīng)該是比正常數(shù)值高。6mm肺磨玻璃結(jié)節(jié)如果持續(xù)存在，有些是有惡性的可能性。這位朋友升高的鱗狀細(xì)胞癌抗原和肺磨玻璃結(jié)節(jié)是否有關(guān)，我覺得不一定。肺磨玻璃結(jié)節(jié)即使是惡性的，也是肺腺癌概率最高，肺鱗癌或者其他類型的肺癌發(fā)生概率很低。2023年07月02日184
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王攀副主任醫(yī)師 醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院 胸外科 【寫在前面】為了實踐我開設(shè)互聯(lián)網(wǎng)診室的初衷，從現(xiàn)在開始，我將利用空余時間把患者們共性的問題寫一寫。作為患者，對自己的病情有疑問，非常正常，問題多了就容易焦慮，這個情緒是非常值得理解的。然而現(xiàn)在是信息爆炸的時代，各種信息層出不窮，查得越多，若沒有查到點子上，只會增加你內(nèi)心的恐懼。所以，有問題歡迎向我提出，也許你的問題也是別人的問題?！菊摹繉τ卩徑鲈旱幕颊?，最常見的問題之一就是如何隨訪。因為患者來就診不容易，一旦離開了醫(yī)院，再見到醫(yī)生就不那么方便，即便聯(lián)系到醫(yī)生，醫(yī)生也會有很多患者，未必能夠準(zhǔn)確記住你的情況，所以對術(shù)后如何隨訪的邏輯有一個基本的了解是非常有必要的。下面我以在我科進(jìn)行手術(shù)并確診肺癌的患者為例進(jìn)行介紹。首先，隨訪就是術(shù)后的定期復(fù)查。由于惡性腫瘤存在復(fù)發(fā)的可能，因此需要術(shù)后定期復(fù)查，復(fù)查的目的就是及時發(fā)現(xiàn)潛在的復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移并及時給與干預(yù)。因此術(shù)后隨訪，對于腫瘤患者非常重要。制定隨訪計劃的起點是拿到手術(shù)病理報告的時候。這是因為手術(shù)病理是疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，患者究竟得的是什么病，處于疾病的什么時期，都是由手術(shù)病理報告決定的。以我院為例，手術(shù)病理報告一般在術(shù)后7-10個工作日內(nèi)可以出結(jié)果。這個時間點很重要，患者要有意識地去獲取自己的大病理結(jié)果，這可以通過聯(lián)系自己的管床醫(yī)師，主刀醫(yī)師或通過門診就診詢問。我院會常規(guī)給手術(shù)出院的患者開一張1個月后的復(fù)診單，以便患者門診復(fù)診。這次復(fù)診的主要目的有三個，①看一下手術(shù)病理的結(jié)果，②評估一下術(shù)后恢復(fù)的情況，③明確是否需要術(shù)后治療。如果您提前知道了自己的手術(shù)病理結(jié)果以及術(shù)后的治療方案，同時在術(shù)后恢復(fù)過程中沒有出現(xiàn)明顯的不適，那么這次復(fù)診是可以跳過的。真正對病情開始隨訪其實是術(shù)后3個月的時候。下面劃重點，一般而言，肺癌術(shù)后的患者遵循以下的隨訪安排：術(shù)后前2年內(nèi)，每3個月復(fù)診一次；2年后，每6個月復(fù)診一次；5年后，每12個月復(fù)診一次。對于早期肺癌，特別是原位腺癌、微小浸潤性腺癌、分化好的浸潤性腺癌、典型類癌等相對“溫和”的肺癌患者（這里也包括分化好的早期胸腺瘤），隨訪的時間間隔可酌情適當(dāng)延長，例如術(shù)后1年內(nèi)，每3個月復(fù)診一次，第2年開始每6個月復(fù)診一次，2年后每6-12個月復(fù)診一次。值得一提的是，每個患者的情況不同，因此術(shù)后隨訪計劃可能出現(xiàn)差異，不可簡單對比。若您對自己的隨訪方案有疑問，可咨詢自己的主刀醫(yī)師、管床醫(yī)師，也可以門診咨詢相關(guān)科室的醫(yī)師。還有一個問題，在哪里復(fù)診？我們建議術(shù)后復(fù)診都盡量在進(jìn)行手術(shù)的醫(yī)院進(jìn)行，這是因為醫(yī)生在判斷肺癌患者術(shù)后病情變化的時候，可能需要參考手術(shù)治療、術(shù)前評估、術(shù)后病理的相關(guān)資料，而這些資料，在進(jìn)行手術(shù)的醫(yī)院是最全的，相關(guān)科室的醫(yī)生之間也比較熟悉，必要時有助于開展多學(xué)科會診。如果您實在不便每次都返院復(fù)診，那么至少術(shù)后第一次復(fù)診要盡量在手術(shù)治療的醫(yī)院完成。好了，關(guān)于肺癌術(shù)后復(fù)診的計劃您都了解了嗎？2022年01月17日2431
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陳希濤副主任醫(yī)師 中國醫(yī)大一院 胸外科 呃，肺鱗癌有沒有必要做基因檢測這個事兒呢，就是我覺得你這個問題啊，非常好，所以說我得特意得回答一下這個事兒，就是肺鱗癌呢，并不是說不能做基因檢測，只是肺鱗癌呢，它出現(xiàn)基因突變的這個情況呢，相對來說要比腺癌要少一些。 啊，但是據(jù)研究表明呢，仍然有10%左右的肺癌會出現(xiàn)我們常見的比如說EGFR的突變，另外還有一些其他的，比如說op突變啊，還有等等其他一些基因的突變，這個都是有這種可能的，只不過它的概率啊，會低一些。 啊，當(dāng)然如果說你有這種突變的話，即便是肺鱗癌仍然也是可以進(jìn)行靶向治療的，靶向治療并不只是針對于肺腺癌啊，靶向治療是它主要針對的是你突變的那個基因啊，所以說你肺鱗癌如果有突變的話，也是可以進(jìn)行靶向治療的，所以說肺鱗癌雖然雖然比較少，你如果說沒有其他的治療手段的話，可以考慮做一個肺鱗癌的一個相關(guān)的一個基因檢測。2021年11月17日798
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 腫瘤標(biāo)志物升高但高的不多，就一定是腫瘤嗎？ 這個是不一定的，一定要具體的分析才可以。昨天晚上不到十點鐘，有一位來自浙江省義烏市的患者家屬，在網(wǎng)絡(luò)就診平臺聯(lián)系到我。 她說母親在檢查卵巢囊腫的時候做了腫瘤標(biāo)志物，其中SCC增高一點，現(xiàn)在已經(jīng)排查了婦科的疾病，也做了胸部CT，想讓我看一看結(jié)果，會不會有肺癌的可能性？ SCC是鱗狀細(xì)胞癌抗原的英文簡稱，顧名思義，在鱗癌的患者中，有一部分這個指標(biāo)是升高的。鱗癌在我們肺部，就稱為肺鱗癌，鱗癌不只是發(fā)生在肺部，婦科或者皮膚都有可能發(fā)生。這位患者今年48歲，SCC比正常值高了一點點，我看到了家屬發(fā)過來的胸部CT報告，肺部有多發(fā)的小結(jié)節(jié)，但比較小，我覺得現(xiàn)有的病情不足以診斷肺鱗癌，建議定期進(jìn)行觀察。 當(dāng)自己發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高，進(jìn)行進(jìn)一步檢查，這樣的態(tài)度是正確的，但不一定都是癌癥。2021年10月15日1286
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