風(fēng)濕病

抗核抗體（ANA），是包含多種不同臨床意義的一系列自身抗體，靶向的抗原包括：DNA、可提取核抗原（ENA）、RNA、核糖核蛋白（RNP）。一、主要分為以下：抗DNA抗體（如抗ss-DNA抗體、抗ds-DNA抗體）?？菇M蛋白抗體(AHA)：抗H1、抗H2A、抗H2B、H3、抗H4抗體等（藥物性狼瘡的陽性率達(dá)95%以上，常見的藥物有肼苯達(dá)嗪、異煙肼及氯丙嗪）。抗非組蛋白抗體：ENA抗體譜（抗Sm抗體、抗RNP抗體、抗SSA/Ro抗體、抗SSB/La抗體、抗Mi-2抗體、抗Ku抗體、抗Scl-70抗體、抗Jo-1抗體）?？购巳士贵w：抗PM-Scl抗體、抗Th/To抗體、抗U3-RNP、抗4-6-S-RNA抗體等?？蛊渌?xì)胞成分抗體（PCNA）。二、何時(shí)檢測(cè)ANA：高驗(yàn)前概率的患者：存在SLE(如光敏性、胸膜炎)、SSc(雷諾現(xiàn)象、皮膚改變)或干燥綜合征(Sj?gren‘sdisease,SjD，難以解釋的眼干口干)的臨床證據(jù)時(shí)，根據(jù)ANA結(jié)果很容易診斷。如果患者的癥狀、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果提示有較大或很大概率為以下一種或多種診斷，適合檢測(cè)ANA：⑴關(guān)節(jié)出現(xiàn)持續(xù)性炎癥，伴有骨骼及關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬、活動(dòng)受限。早晨起床時(shí)關(guān)節(jié)感覺僵硬，在活動(dòng)后減輕，稱為“晨僵”。⑵肌肉疼痛、紅腫、無力，甚至萎縮，做精細(xì)動(dòng)作困難。⑶皮膚出現(xiàn)明顯紅斑、皮疹，光照后情況加重。皮膚出現(xiàn)硬化，觸覺異常，對(duì)溫度的感覺出現(xiàn)異常，黏膜處可能出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的潰瘍。⑷全身多器官損傷，出現(xiàn)乏力、發(fā)熱、虛弱、貧血、血細(xì)胞減少、蛋白尿等癥狀。如果不加選擇地檢測(cè)ANA，大多數(shù)陽性結(jié)果可能反映假陽性，還可能干擾醫(yī)生的正確診斷。三、假陽性情況：肺疾病：如特發(fā)性肺纖維化、特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓；慢性感染：如寄生蟲、結(jié)核桿菌感染等；肝?。喝缁顒?dòng)性肝炎、酒精性肝病等；血液系統(tǒng)疾病：如白血病、骨髓瘤等；其他系統(tǒng)疾?。喝缙鞴僖浦埠蟆⒔K末期腎病、I型糖尿病等。健康人群中ANA的陽性率為3%-19%。通常年齡越大，陽性率越高，以低滴度（1:100、1:320）為主。同時(shí)，在同一年齡區(qū)間的健康人群中，女性的陽性率也高于男性。四、檢測(cè)方法：HEp-2細(xì)胞做底物的IIF法檢測(cè)ANA使用最廣泛，仍是首選參考方法。五、診斷思路第一步：首先關(guān)注抗體滴度常見的抗核抗體滴度包括1:100、1:320、1:1000、1:3200。一般認(rèn)為抗核抗體1:320以上才有臨床意義，若抗核抗體1:100卻同時(shí)伴有特異性抗體陽性時(shí)也可認(rèn)為有臨床意義。第二步：關(guān)注核型建議所有“達(dá)標(biāo)級(jí)”實(shí)驗(yàn)室“必須”報(bào)告11種染色模型(6種核熒光模型，5種細(xì)胞漿熒光模型)。“專業(yè)級(jí)”實(shí)驗(yàn)室“應(yīng)”額外報(bào)告18種ANA染色模型。但當(dāng)前常報(bào)告以下核型。1.均質(zhì)型（H）：靜息細(xì)胞的細(xì)胞核和分裂細(xì)胞的染色體區(qū)域呈彌漫性熒光染色主要和抗組蛋白、抗雙鏈DNA、抗單鏈DNA、抗核小體有關(guān)，常見于SLE、藥物性狼瘡、SjD、SSc和RA。均質(zhì)型也可見于器官特異性自身免疫性疾病，包括橋本甲狀腺炎、PBC和自身免疫性肝炎。對(duì)于抗核抗體熒光類型和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系中，研究認(rèn)為均質(zhì)型和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)關(guān)聯(lián)更高。2.核膜型（M）主要和抗雙鏈有關(guān)，部分和抗核包膜蛋白有關(guān)，常見于狼瘡和自免肝患者體內(nèi)。一種模型的特征是核膜光滑、連續(xù)、線性染色；另一種是核膜不連續(xù)線性染色。核膜光滑、連續(xù)、線性染色：抗核纖層蛋白和抗核纖層蛋白相關(guān)蛋白的抗體。臨床意義尚不確定。SLE、SjD、抗磷脂綜合征和自身免疫性肝病患者中均有此模型報(bào)道。不連續(xù)、核孔復(fù)合體模型：糖蛋白210(glycoprotein210,Gp210)抗Gp210抗體對(duì)PBC具有特異性。3.斑點(diǎn)型（S）細(xì)顆粒斑點(diǎn)型：細(xì)胞核遍布成百上千的斑點(diǎn)，核仁也可能有熒光染色；分裂細(xì)胞的染色體區(qū)無其他熒光染色。靶抗原：Ro60：亞急性皮膚SLE、SjD、SLE、PBC、PM和RA。幾乎所有生育過NLS患兒的母親。La：對(duì)SjD具有相對(duì)特異性，但也見于SLE患者和生育過NLS患兒的母親。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ(Scl70)：彌漫性SSc，與間質(zhì)性肺纖維化相關(guān)，而其他自身免疫性疾病患者和健康人群中幾乎不會(huì)檢出抗Scl70抗體。Ku：可能見于SSc、SLE和PM，SSc中抗ku抗體與肌炎和關(guān)節(jié)炎相關(guān)。Mi-2：抗體可見于DM，抗體陽性患者通常存在DM的皮膚特征，包括向陽疹和Gottron丘疹，但不會(huì)出現(xiàn)肺部病變，且皮質(zhì)類固醇激素治療效果良好。轉(zhuǎn)錄中介因子1γ：其抗體可能存在于15%-25%的DM患者，與惡性腫瘤有關(guān)黑色素瘤分化相關(guān)蛋白5：抗MDA5抗體可見于DM，與無肌病性DM和快速進(jìn)展的間質(zhì)性肺疾病有關(guān)粗顆粒斑點(diǎn)型：粗顆粒斑點(diǎn)型指細(xì)胞核存在成百上千大小不一的斑點(diǎn)，但通常比細(xì)顆粒斑點(diǎn)型大。核仁和分裂期染色體無熒光染色。這種熒光模型見于SLE和MCTD。Sm–其抗體對(duì)SLE的診斷具有相對(duì)特異性，但可能見于MCTD中。U1RNP–其抗體存在于所有MCTD患者，是診斷MCTD的關(guān)鍵指標(biāo)?？筓1RNP抗體也可見于SLE、SjD、SSc、PM和RA。致密細(xì)顆粒斑點(diǎn)型：斑點(diǎn)分布于分裂間期細(xì)胞除核仁之外的整個(gè)細(xì)胞核。斑點(diǎn)與分裂細(xì)胞的染色體有關(guān)。致密細(xì)顆粒斑點(diǎn)型在ANA陽性的健康人中常見，在SLE患者中少見。4.核仁型（N）核仁均質(zhì)或斑點(diǎn)狀熒光染色。靶抗原：PM/Scl復(fù)合體(PM-Scl-75、PM-Scl-100)，為外泌體，是一種降解RNA的多蛋白結(jié)構(gòu)。SSc患者存在上述一種或兩種外泌體成分的抗體，皮膚病局限、肺部和腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)降低，但炎癥性肌病風(fēng)險(xiǎn)增加。U3-RNP：核仁纖維蛋白，參與了前核糖體RNA加工的第一步。與彌漫性皮膚病、動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓、肺纖維化和肌炎有關(guān)。Th/To復(fù)合體(7-2RNP)–可作為核糖核酸酶，從前體tRNA分子中去除5‘前導(dǎo)序列。2%-5%的SSc患者存在抗Th/To復(fù)合體成分的抗體，皮膚病局限，但肺纖維化和腎危象風(fēng)險(xiǎn)增加RNA聚合酶ⅠⅡ和Ⅲ–約20%的SSc患者中可檢出抗RNA聚合酶抗體，疾病特異性高。而且與彌漫性皮膚受累和發(fā)生腎危象的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)?？贵w陽性患者肺纖維化不常見。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ(Scl70)–其抗體可產(chǎn)生核斑點(diǎn)型及核仁型熒光染色模型。5.著絲點(diǎn)型（ACA）著絲粒熒光染色模型的特征是靜息細(xì)胞的細(xì)胞核散布30-60個(gè)大斑點(diǎn)，與有絲分裂細(xì)胞赤道板上的染色體排列一致。靶抗原–抗著絲粒蛋白A、B和C的抗體產(chǎn)生這種熒光染色模型?？怪z粒抗體與局限性SSc、PBC、SjD、SLE和單純雷諾現(xiàn)象相關(guān)。約30%的局限性SSc患者有此抗體，并與鈣質(zhì)沉著和肺動(dòng)脈高壓有關(guān)。約15%的PBC患者有抗著絲?？贵w。6.PML-Sp100核小體：靜息細(xì)胞的細(xì)胞核中散布5-20個(gè)大斑點(diǎn)。與著絲粒模型不同的是，此型每個(gè)細(xì)胞中斑點(diǎn)數(shù)量更少，并且分裂細(xì)胞的染色體不染色。PML-Sp100核小體是一種多蛋白細(xì)胞結(jié)構(gòu)，參與多種細(xì)胞功能，包括基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期控制和DNA修復(fù)。這種模型與抗線粒體抗體(antimitochondrialantibody,AMA)陽性或陰性的PBC有關(guān)。20%的AMA陽性PBC患者中存在抗PML-Sp100核小體成分的抗體。7.增殖細(xì)胞核抗原(proliferatingcellnuclearantigen,PCNA)熒光染色模型，這類抗體在細(xì)胞體積逐漸增大的G1期產(chǎn)生核斑點(diǎn)熒光染色，在DNA復(fù)制的S期產(chǎn)生密集均勻的核染色。分裂細(xì)胞不染色。意義尚不確定。這類抗體最初只在少數(shù)SLE患者中發(fā)現(xiàn)，后來也在其他自身免疫性疾病、病毒性肝炎和惡性腫瘤患者中發(fā)現(xiàn)。8.著絲粒蛋白-F：靜息細(xì)胞的細(xì)胞核出現(xiàn)細(xì)顆粒染色，核仁無染色。處于DNA合成和有絲分裂“間隙”即細(xì)胞分裂G2期的細(xì)胞熒光染色最強(qiáng)。靶抗原–抗CENP-F抗體產(chǎn)生這種熒光染色模型。產(chǎn)生CENP-F熒光染色模型的自身抗體陽性患者中，約一半存在惡性腫瘤。相關(guān)惡性腫瘤包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌以及淋巴瘤9.抗線粒體抗體AMA熒光染色模型的特征是整個(gè)細(xì)胞漿內(nèi)遍布顆粒狀和絲狀熒光染色。靶抗原線粒體蛋白的線粒體幾種產(chǎn)生這種熒光染色模型的抗體對(duì)PBC具有高度特異性。10.細(xì)胞漿細(xì)顆粒：Jo-1(組氨酸t(yī)RNA合成酶)和其他tRNA合成酶：抗tRNA合成酶抗體是DM或PM一種亞型的標(biāo)志物，該亞型表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病、肌炎、非侵蝕性關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象和“技工手”。抗Jo-1(組氨?；蚪M氨酸t(yī)RNA合成酶)抗體是最常見的抗tRNA合成酶自身抗體，可見于20%-30%的PM患者和60%-70%的PM伴間質(zhì)性肺病患者。核糖體P蛋白：可見于10%-20%的SLE患者，其他自身免疫性疾病中幾乎未見。Ro52：其抗體可見于SLE、SjD、SSc和PM患者信號(hào)識(shí)別顆粒：其抗體可見于約10%的炎癥性肌病患者，可識(shí)別出快速進(jìn)展的壞死性肌病患者亞群。11.細(xì)胞骨架熒光染色：細(xì)胞漿中的纖維網(wǎng)絡(luò)染色。靶抗原–肌動(dòng)蛋白、肌動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白、細(xì)胞角蛋白、原肌球蛋白和波形蛋白的抗體可見于Ⅰ型自身免疫性肝炎或病毒性肝炎。12.高爾基體細(xì)胞核周圍的細(xì)胞漿不規(guī)則染色，靶抗原：巨高爾基蛋白giantin、高爾基體蛋白245、高爾基體蛋白110抗高爾基體抗體最初在SjD患者中發(fā)現(xiàn)，后來在SLE、RA、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性小腦共濟(jì)失調(diào)和病毒感染患者中也檢測(cè)到。第三步：關(guān)注陽性抗體何時(shí)需進(jìn)一步檢測(cè)自身抗體—是否需進(jìn)一步抗體檢測(cè)取決于原先所用的抗體檢測(cè)方法。如果IIF檢測(cè)ANA陽性，報(bào)告的熒光染色模型可提供自身抗體線索。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，需要進(jìn)一步對(duì)特定自身抗體行固相檢測(cè)。對(duì)于ANA檢測(cè)陽性并可能會(huì)懷孕者，要求行抗Ro/SSA和抗La/SSB抗體檢測(cè)。存在這些自身抗體表明妊娠期發(fā)生NLS的風(fēng)險(xiǎn)增加。ANA陰性但臨床高度懷疑SLE，可能需要用固相法檢測(cè)抗Ro60、抗Ro52和抗核糖體P蛋白的抗體，因?yàn)镠Ep-2細(xì)胞底物可能缺乏這些抗原。如果ANA初始檢測(cè)采用固相法，陽性結(jié)果可確定特定自身抗體，無需進(jìn)一步檢測(cè)。例如，存在抗著絲粒蛋白或抗Scl70抗體則支持SSc的診斷。同樣，存在抗Sm抗體則支持SLE的診斷。固相檢測(cè)法中包含的自身抗原數(shù)量比HEp-2細(xì)胞底物中少。因此，如果固相法檢測(cè)ANA陰性，并且高度懷疑系統(tǒng)性自身免疫性疾病，則需要用HEp-2細(xì)胞做底物的IIF法檢測(cè)ANA。固相法檢測(cè)ANA不如IIF敏感，可能產(chǎn)生假陰性結(jié)果。對(duì)于ANA檢測(cè)陰性患者，如果沒有風(fēng)濕性疾病的新發(fā)癥狀體征，通常不需要復(fù)查ANA。兒童ANA相關(guān)自身免疫性疾病的患病率比成人低，而感染發(fā)生率較高，感染偶爾與自身免疫性疾病的癥狀相似，有可能導(dǎo)致假陽性ANA檢測(cè)結(jié)果。

中年男性，有技工手，肌酶升高，呼吸困難，CT提示肺間質(zhì)病變，與院外先后經(jīng)過環(huán)磷酰胺，他克莫司、環(huán)孢素等治療1年余，病情時(shí)有復(fù)發(fā)，呼吸困難逐漸加重，CT提示病變?cè)龆唷Ｈ朐汉蟪浞衷u(píng)估病情，根據(jù)患者自身病情特點(diǎn)，給予激素聯(lián)合JAK抑制劑后，病情很快好轉(zhuǎn)。最近的感悟：每個(gè)抗合成酶患者都要遵循個(gè)體化的原則，找到合適的治療方案，病情改善快，減輕患者痛苦，并且能夠大大降低治療費(fèi)用。

嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）：以支氣管哮喘和嗜酸性粒細(xì)胞增多為最突出的臨床特征，臨床表現(xiàn)多種多樣，可出現(xiàn)多器官多系統(tǒng)受累，神經(jīng)系統(tǒng)受累在EGPA中很常見。本例病例分享，旨在增加對(duì)本類疾病的認(rèn)識(shí)，分享對(duì)嗜酸性肉芽腫性多血管炎的診療經(jīng)驗(yàn)。病案介紹患者為47歲女性，因“咳嗽咳痰伴四肢乏力8月”入院?；颊呷朐?月前開始反復(fù)咳嗽、咳痰及發(fā)熱，伴四肢乏力，下肢為著。既往有反復(fù)鼻出血史2年、高血壓史。外院查血白細(xì)胞13.7310^9/L,嗜酸性粒細(xì)胞49.11%，嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值6.7410^9/L,CRP44mg/L,ESR44mm/h,抗PR3-ANCA抗體(+-)，抗MPO-ANCA抗體(+)；IgE1749mg/dL胸部CT提示兩肺少量慢性炎癥及纖維化灶，兩肺微小結(jié)節(jié)；頭顱CT提示副鼻竇炎；骨髓活檢提示嗜酸性粒細(xì)胞偏多；氣管粘膜活檢病理表現(xiàn)為粘膜皮除局部粘膜鱗狀上皮化生,其下間質(zhì)見有多量嗜酸性粒細(xì)胞、較多的組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、少量漿細(xì)胞浸潤(rùn)及較多的壞死物。診斷為“嗜酸性粒細(xì)胞肺炎，肺部感染”，先予抗生素抗感染治療，療效欠佳后加用糖皮質(zhì)激素治療，患者咳嗽、咳痰及乏力均有所好轉(zhuǎn)。糖皮質(zhì)激素逐漸減量至強(qiáng)的松40-50mg/天，隨訪發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞水平下降，維持在0.88-1.1710^9/L之間，ESR復(fù)查波動(dòng)在44~59mm/H之間。?疾病進(jìn)展3月后患者四肢乏力加重，行走不穩(wěn)伴麻木感，起初為右手掌及左下肢膝關(guān)節(jié)以下，逐漸進(jìn)展為雙手手掌及雙下肢膝關(guān)節(jié)以下，且麻木感逐漸加重，伴反復(fù)發(fā)熱。前往上級(jí)醫(yī)院查CT、MRI提示頸、腰椎間盤突出；肌電圖、神經(jīng)傳導(dǎo)檢查發(fā)現(xiàn)右側(cè)正中神經(jīng)感覺神經(jīng)受損，左尺神經(jīng)、雙側(cè)脛神經(jīng)腓總神經(jīng)及右腓腸肌神經(jīng)受損，考慮為周圍神經(jīng)病。給予甲鈷胺、貝前列腺素鈉口服治療后無明顯好轉(zhuǎn)。神經(jīng)內(nèi)科考慮免疫相關(guān)周圍神經(jīng)病再次收入院診治，檢查提示外周血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量及比例仍有增高，抗MPO-ANCA抗體（+），因同時(shí)合并有低蛋白血癥，低鉀、低鈉血癥，高血壓，貧血，肝腎功能不全，蛋白尿（24h尿蛋白1.29g），腎臟腫大，經(jīng)多學(xué)科會(huì)診后考慮診斷為嗜酸性肉芽腫性多血管炎可能性大，并且IgG4相關(guān)性疾病、淀粉樣病變不能排除。治療方案調(diào)整為丙種球蛋白20g每天沖擊治療5天，同時(shí)將糖皮質(zhì)激素短期內(nèi)減量并停用。因患者癥狀無明顯緩解，收入我院進(jìn)一步診治。患者入院時(shí)無發(fā)熱，右腕及雙下肢無力，無法行走，右手垂腕(見上圖)。查體：左側(cè)上肢肌力5級(jí)，右側(cè)上肢近端肌力5級(jí)，右側(cè)垂腕，腕關(guān)節(jié)遠(yuǎn)端肌力0級(jí)，雙側(cè)下肢肌力3+級(jí)，雙踝關(guān)節(jié)遠(yuǎn)端感覺減退，病理征陰性，四肢肌肉萎縮。輔助檢查檢驗(yàn)指標(biāo)血常規(guī)示W(wǎng)BC10.4710^9/L,HB77.0g/L,嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2.2110^9/L，ESR112mm/H,CRP121.47mg/L,白蛋白28g/L，肝腎功能正常，pro-BNP835.3ng/L，24小時(shí)尿蛋白0.56g/L，感染及腫瘤相關(guān)檢查未見異常。自身抗體：ANA1:100（+），ENA陰性，p-ANCA(+)，抗MPO-ANCA抗體＞400.00RU/mL。C3、C4：正常，IgG20.47g/L，IgG44.01g/L。?檢查提示1、胸部CT示雙肺結(jié)節(jié)，雙肺慢性炎癥改變，雙側(cè)胸膜增厚2、副鼻竇MRT示左側(cè)篩竇、上頜竇炎，左側(cè)下鼻甲肥大3、腕關(guān)節(jié)超聲示雙腕關(guān)節(jié)退行性改變4、心超示左室各節(jié)段整體運(yùn)動(dòng)減低室間隔稍增厚三尖瓣少量反流肺動(dòng)脈瓣少量反流5、肌電圖復(fù)查示周圍神經(jīng)損害電生理表現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)與感覺均受累，軸索性損害伴脫髓鞘改變6、心臟超聲檢查：左室各節(jié)段整體運(yùn)動(dòng)減低三尖瓣少量反流左室收縮功能明顯減低微量心包積液7、左心聲學(xué)造影檢查聲諾維心腔內(nèi)聲學(xué)造影:左室各節(jié)段收縮活動(dòng)整體減低（LVEF=35%）左室各壁心肌灌注未見明顯異常左室收縮功能明顯減低?鼻黏膜活檢病理見真皮內(nèi)見皮膚附屬器結(jié)構(gòu)及少量炎細(xì)胞浸潤(rùn)。?診斷?該患者有肺部受累、上呼吸道受累、多發(fā)性單神經(jīng)炎，心超及心臟超聲造影提示左心功能不全，伴pro-BNP升高，考慮射血分?jǐn)?shù)減低性心力衰竭；外周血及骨髓嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，抗MPO-ANCA抗體陽性，診斷嗜酸性肉芽腫性多血管炎，伴多系統(tǒng)累及。?治療?治療方案：糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（甲強(qiáng)龍最大劑量80mg/天），及其他營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善心功能等對(duì)癥支持治療?；颊叱鲈簳r(shí)，肢體乏力及右手垂腕癥狀好轉(zhuǎn)，無發(fā)熱，無咳嗽咳痰等不適。查體腕關(guān)節(jié)遠(yuǎn)端肌力3級(jí)，雙下肢肌力4級(jí)；血常規(guī)WBC10.8710^9/L,HB100g/L,嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)從2.2110^9/L→0.0210^9/L；ESR從112→29mm/H，抗MPO-ANCA抗體滴度從＞400→21.81RU/mL，pro-BNP從835.3→179.9ng/L，LVEF值從35→40%。?出院后繼續(xù)每月定期環(huán)磷酰胺沖擊治療，潑尼松逐漸減量。治療3月隨訪，甲潑尼龍減量至12mg，患者四肢肌力恢復(fù)至V級(jí)，右手垂腕明顯改善（見下圖），無咳嗽咳痰，心功能恢復(fù)正常，治療期間無感染等不良反應(yīng)發(fā)生。感悟?1、嗜酸性肉芽腫性多血管炎的治療以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑誘導(dǎo)緩解為主，病情穩(wěn)定后激素聯(lián)合免疫抑劑維持緩解。本例患者外院治療期間，糖皮質(zhì)激素單藥誘導(dǎo)緩解后，患者疾病一度有所好轉(zhuǎn)。在激素減量過程中病情加重，未聯(lián)合免疫抑制劑是患者病情未得到有效控制的主要原因。?2、嗜酸性肉芽腫性多血管炎患者周圍神經(jīng)受累主要表現(xiàn)為多發(fā)性單神經(jīng)炎，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累少見，多累及下肢，早期常呈不對(duì)稱性、斑片狀分布，隨疾病進(jìn)展，后期可以表現(xiàn)為對(duì)稱性感覺運(yùn)動(dòng)障礙，常見的臨床表現(xiàn)有“足下垂”、“腕下垂”、肌肉萎縮等。嗜酸性粒細(xì)胞分泌的顆粒蛋白具有直接的神經(jīng)毒作用，直接損傷神經(jīng)。另一方面，嗜酸性粒細(xì)胞可通過與神經(jīng)細(xì)胞接觸誘導(dǎo)神經(jīng)軸突回縮。嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)血管壁導(dǎo)致神經(jīng)缺血。ANCA陽性的嗜酸性肉芽腫性多血管炎患者臨床特點(diǎn)更接近其他ANCA相關(guān)性血管炎，以腎臟受累為主，還可出現(xiàn)癜、肺泡出血、鼻竇炎等，周圍神經(jīng)病變發(fā)生率較高。嗜酸性肉芽腫性多血管炎其臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，常被延誤診斷。隨著病情進(jìn)展，可累及全身多個(gè)器官和系統(tǒng)并造成不可逆的器官損害，因此嗜酸性肉芽腫性多血管炎的早診早治尤其關(guān)鍵。?3、外院診斷中提到IgG4綜合征不能排除，IgG4綜合征是一種罕見的免疫介導(dǎo)的慢性炎癥伴纖維化疾病。其診斷除血清中IgG4升高以外，還需要有病理的支持。另外多種自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、感染等也可見到IgG4升高。

TNF抑制劑常用于治療RA和脊柱關(guān)節(jié)炎。妊娠期使用TNF抑制劑不增加不良妊娠事件和新生兒缺陷的發(fā)生率，且不增加新生兒發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)，因此TNF抑制劑對(duì)于妊娠期是相對(duì)安全的藥物。另外，妊娠期停用TNF抑制劑可能增加圍產(chǎn)期或產(chǎn)后疾病復(fù)發(fā)加重的風(fēng)險(xiǎn)，在備孕期和妊娠期可根據(jù)病情繼續(xù)使用TNF抑制劑。妊娠期首選的TNF抑制劑為培塞利珠單抗，由于培塞利珠單抗不含F(xiàn)c段，所以它在妊娠期極少通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)，該藥可以在整個(gè)妊娠期使用，不需要調(diào)整劑量。而其他TNF抑制劑（包括依那西普、注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗等）含IgG1Fc段，在妊娠期（特別是在妊娠晚期）的胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)率較高，因此，含F(xiàn)c段的TNF抑制劑需在妊娠晚期停藥，以減少藥物進(jìn)入胎兒循環(huán)對(duì)胎兒所造成的潛在風(fēng)險(xiǎn)，具體停藥時(shí)間依據(jù)藥物半衰期的不同而有所差異。對(duì)于妊娠期有TNF抑制劑暴露的新生兒，在出生后的6個(gè)月內(nèi)應(yīng)避免接種減毒活疫苗，以免繼發(fā)感染。對(duì)于哺乳期女性，使用所有類型的TNF抑制劑均可進(jìn)行哺乳。請(qǐng)查下表，就能了解哪些是減毒活疫苗。

甲氨蝶呤是分風(fēng)濕免疫可常用的治療藥物之一，因其療效確切、價(jià)格低廉，眼科也常常用于葡萄膜炎的治療。一般醫(yī)生在同時(shí)都會(huì)給患者補(bǔ)充5mg葉酸，不少患者對(duì)此表示困惑：為什么吃甲氨蝶呤需要補(bǔ)充葉酸呢？該怎樣補(bǔ)充才科學(xué)呢？?首先要從甲氨蝶呤的作用機(jī)制說起。甲氨蝶呤可抑制異常激活的免疫系統(tǒng)，從而減少其對(duì)機(jī)體造成損傷，而發(fā)揮這一作用的關(guān)鍵機(jī)制之一就是抑制葉酸的代謝。因?yàn)樗腿~酸的結(jié)構(gòu)類似，可以競(jìng)爭(zhēng)性地抑制葉酸還原酶，干擾細(xì)胞內(nèi)依賴葉酸的代謝途徑，從而抑制了DNA和RNA的合成。細(xì)胞內(nèi)DNA和RNA合成不足，細(xì)胞的生長(zhǎng)就會(huì)受到影響，最終達(dá)到免疫抑制的作用。這一過程也會(huì)帶來諸多不良反應(yīng)，常見的有胃腸道不適、口炎及肝功能異常等，而補(bǔ)充葉酸可以降低這些常見不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。此外，長(zhǎng)期應(yīng)用甲氨蝶呤還可能升高血液中同型半胱氨酸濃度，從而增加心腦血管疾病、靜脈血栓栓塞性疾病及產(chǎn)科并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，而補(bǔ)充葉酸可防止同型半胱氨酸濃度的增加。每天補(bǔ)充最低1mg的葉酸可降低甲氨蝶呤常見不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)甲氨蝶呤的劑量及不良反應(yīng)的程度可酌情增加至每周5-10mg。隨機(jī)對(duì)照研究顯示，與每周10mg葉酸相比，每周30mg葉酸并不能進(jìn)一步改善胃腸道不適、血細(xì)胞減少及肝酶升高等反應(yīng)。且長(zhǎng)期大劑量攝入葉酸，還可能掩蓋維生素B12缺乏的臨床表現(xiàn)、影響鋅代謝甚至增加胃腸道反應(yīng)。因此，2018年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會(huì)發(fā)布的《甲氨蝶呤在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》推薦“在甲氨蝶呤應(yīng)用24小時(shí)后補(bǔ)充葉酸5mg，在甲氨蝶呤劑量更大時(shí)，可以適當(dāng)增加葉酸劑量?！毖a(bǔ)充葉酸可以減少甲氨蝶呤相關(guān)不良反應(yīng)，但并不能避免所有不良反應(yīng)，應(yīng)用甲氨蝶呤治療期間還是要定期隨診以監(jiān)測(cè)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，醫(yī)生除了會(huì)詢問有無口炎、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)等不適癥狀外一般會(huì)安排化驗(yàn)檢查如血常規(guī)、肝腎功能等。遵醫(yī)囑服藥、定期監(jiān)測(cè)才是服用甲氨蝶呤的“最科學(xué)”方式。