骨肉瘤

大多數(shù)骨肉瘤患者診斷后不建議馬上手術(shù)，而建議手術(shù)前進(jìn)行新輔助化療，術(shù)前化療具有幾個(gè)重要的目的和優(yōu)勢(shì)：1.減少腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散：術(shù)前新輔助化療可以降低腫瘤細(xì)胞的活性，從而減少手術(shù)過(guò)程中腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)。2.殺滅微小轉(zhuǎn)移灶：骨肉瘤常常在早期就已發(fā)生微小的轉(zhuǎn)移（尤其是肺部）。新輔助化療可以殺滅這些微小的轉(zhuǎn)移灶，降低術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。3.改善預(yù)后：大量研究表明，骨肉瘤患者接受了新輔助化療的預(yù)后優(yōu)于僅接受手術(shù)治療的患者。新輔助化療與手術(shù)和術(shù)后輔助化療的綜合治療模式，已成為骨肉瘤治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。

1、前言隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，分子靶向藥的應(yīng)用成為了目前的熱門話題。遺憾的是，骨肉瘤沒(méi)有類似于非小細(xì)胞肺癌那樣源基因驅(qū)動(dòng)的點(diǎn)突變，而更加特此性地標(biāo)為染色體碎裂、全基因組復(fù)制(WholeGenomeDoubling,WGD)導(dǎo)致的基因擴(kuò)增和重排[1]。骨肉瘤具有復(fù)雜的基因不穩(wěn)定性和高度的遺傳異質(zhì)性；同時(shí)可特征性地出現(xiàn)某些抑癌因子和癌基因的改變，包括p53、Rb、CDK4、MDM2和MYC[2]。雖然全外顯子測(cè)序做了大量的研究，但是其實(shí)分析大多數(shù)局限于已知基因的變化，但是測(cè)序中的已知基因只占骨肉瘤測(cè)序基因中的15%左右，多數(shù)沉沒(méi)于水中的基因還有很多待探索的空間[3]。同時(shí)，這些檢測(cè)到的基因結(jié)構(gòu)變異是否為用藥的靶點(diǎn)有待進(jìn)一步探索。由于單一藥物不太可能導(dǎo)致明顯的骨肉瘤退縮，因此臨床常需聯(lián)合用藥[1]。幾十年來(lái)，骨肉瘤的治療一直集中在細(xì)胞毒性藥物（化療藥）和細(xì)胞抑制性藥物（靶向藥）的開(kāi)發(fā)，但常因存在腫瘤間或腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性而導(dǎo)致令人失望的結(jié)果[1]。雖然免疫治療可以誘導(dǎo)腫瘤的持久反應(yīng)和改善預(yù)后，但在近年來(lái)的免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑的臨床試驗(yàn)中僅有少數(shù)個(gè)案的骨肉瘤患者獲得了可持續(xù)的臨床受益，且在整體人群中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)生存優(yōu)勢(shì)[1,4,5]。如何選擇可能受益于免疫治療的骨肉瘤亞群已成為迫切需要解決的問(wèn)題。2、兒童及青少年骨肉瘤基因型特點(diǎn)2.1骨肉瘤基因型的復(fù)雜性骨肉瘤，尤其是青少年的骨肉瘤，特征性地存在復(fù)雜的核型。早年，BridgeJA等[6]的研究提示，骨肉瘤的基因型充斥著異倍體、反復(fù)的染色體斷裂和重排。因此得出結(jié)論，骨肉瘤的基因型特征為染色體的異樣斷裂，且呈個(gè)體“指紋樣”的差異。這是第一篇形容骨肉瘤的染色體斷裂點(diǎn)并非隨機(jī)，更多地出現(xiàn)在1,2,3,4,11,12,14,16,17,19和22號(hào)染色體的特定區(qū)域。同時(shí)，雜合性缺失（lossofheterozygosity,LOH）在該疾病也極其重要，突出在17號(hào)染色體，腫瘤抑癌基因TP53的改變由此而來(lái)[7]。2023年的結(jié)締組織腫瘤（ConnectiveTissueOncologySociety,CTOS）年會(huì)上,由波士頓兒童醫(yī)院牽頭的全美12家兒童腫瘤建立的骨肉瘤基因測(cè)序數(shù)據(jù)庫(kù)GAIN（GenomicAssessmentInformsNovelTherapy）有報(bào)告了新的結(jié)果，人們把傳統(tǒng)的關(guān)注于脫氧核糖核酸（DNA）的測(cè)序轉(zhuǎn)向于核糖核酸（RNA）測(cè)序的結(jié)果，提出骨肉瘤大多數(shù)的結(jié)構(gòu)變異（StructuralVariation,SVs）是染色體碎裂事件的一部分，并不能用已知的機(jī)制來(lái)解釋[8]。在同一腫瘤身上可以看到非常多的核型的多樣性。而缺失-染色體易位-擴(kuò)增（Loss-Translocation-Amplification,LTA）的染色體碎裂導(dǎo)致了相伴的TP53缺失，癌基因的擴(kuò)征和WGD[8]。LTA是一種新的重排機(jī)制，解釋了骨肉瘤復(fù)雜的基因型，且這種改變只出現(xiàn)于骨肉瘤，而在其他31種兒童癌癥中不曾出現(xiàn)。在為數(shù)不多的描述骨肉瘤基因型的文獻(xiàn)中（表1），高度提示以下抑癌和原癌基因的改變：CDK4/6，P53，MDM2，MYC，Rb等等[9,10]。馬丁等[11]提出骨肉瘤的主要染色體改變?yōu)?q,6q,9,10,13和17p染色體的節(jié)段缺失和3q,6q,9,10,13和17p染色體的倍增，而6p染色體的獲得通常涉及RUNX2,VEGFA,E2F3,PIM1和CCND3的改變，這些在骨肉瘤的成癌機(jī)制上均有研究。盡管如此，配對(duì)標(biāo)本進(jìn)行腫瘤進(jìn)化過(guò)程的研究極少，關(guān)于骨肉瘤的成因，Negri及其同事通過(guò)深度測(cè)序13對(duì)骨肉瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的標(biāo)本，提出隨著系統(tǒng)治療的推移，骨肉瘤的拷貝數(shù)高度保守，提示該腫瘤基因型不穩(wěn)的概念可能需要更新[12]。而北大人民醫(yī)院姬濤教授曾通過(guò)個(gè)案分析，提出骨肉瘤的三種不同的進(jìn)化模式，并同臨床治療過(guò)程相關(guān)聯(lián)，提示不同的進(jìn)化模式的腫瘤學(xué)預(yù)后及對(duì)藥物的反應(yīng)不同[13]。北大人民醫(yī)院湯小東教授曾使用15對(duì)骨肉瘤原發(fā)及轉(zhuǎn)移配對(duì)標(biāo)本進(jìn)行進(jìn)化模式的分析，結(jié)果顯示非沉默突變的基因組圖譜、腫瘤突變負(fù)荷在原發(fā)灶和配對(duì)轉(zhuǎn)移灶之間無(wú)明顯差異。進(jìn)一步采用系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)與腫瘤系統(tǒng)發(fā)育分析顯示了亞克隆進(jìn)化模型（基于突變和拷貝數(shù)）和基于體細(xì)胞單核苷酸變異等位基因頻率的多標(biāo)本譜系樹(shù)。骨肉瘤初始骨轉(zhuǎn)移還是骨肉瘤初始肺轉(zhuǎn)移均類似于大進(jìn)化模式，即莖分支基因與主干基因整體差異較大，主要表現(xiàn)為未知的基因改變，原因不明，染色體碎裂和碎片較多[14]。2.2骨肉瘤常見(jiàn)的信號(hào)通路變異通過(guò)對(duì)骨肉瘤標(biāo)本的全基因組測(cè)序，MDAnderson率先進(jìn)行了各類信號(hào)通路的歸類和分析，提出骨肉瘤的基因型不穩(wěn)定與各類信號(hào)通路是相關(guān)聯(lián)的，也是骨肉瘤基因型的路標(biāo)[15]。1）TP53既往的外顯子測(cè)序研究曾提示20-50%骨肉瘤病例存在TP53的改變，而且往往存在于1號(hào)內(nèi)含子的改變中[7,16]。然而，在陳等[17]的34名兒童骨肉瘤病人的全基因組測(cè)序中，55%的TP53基因型改變來(lái)源于結(jié)構(gòu)變異。而36名來(lái)源于MDAnderson的骨肉瘤病人的標(biāo)本中，僅有25%的病人存在TP53的結(jié)構(gòu)變異[18]。TP53通路的缺失使細(xì)胞對(duì)DNA損傷基因型不穩(wěn)，進(jìn)而導(dǎo)致了骨肉瘤的發(fā)生。許多TP53缺失的細(xì)胞系產(chǎn)生了骨肉瘤，同時(shí)上文提到LTA也導(dǎo)致了TP53的改變，相輔相成[8]。2）Rb1和其他DNA損傷修復(fù)的信號(hào)通路視網(wǎng)膜母細(xì)胞留轉(zhuǎn)錄公受體1（Retinoblastomatranscriptionalcorepressor1,RB1），是控制細(xì)胞周期G/S轉(zhuǎn)換過(guò)程中關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子，也是骨肉瘤基因型描述中較為常見(jiàn)的基因型改變。在不同的二代測(cè)序的基因型研究中，Rb1基因型的改變發(fā)生頻率為50-78%不等，其主要作用為防止因?yàn)镈NA損傷而細(xì)胞周期停滯，促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展[6,7,9,14,19]。在小鼠模型中不像TP53，單純的Rb1改變不足以誘導(dǎo)骨肉瘤的產(chǎn)生，因而很多研究假設(shè)Rb1信號(hào)通路的改變協(xié)同了TP53的失活，進(jìn)而導(dǎo)致了骨肉瘤的產(chǎn)生[20]。Behjati等[2]研究提示COSMIC基因印記5和8是骨肉瘤基因測(cè)序中最常見(jiàn)的印記，與預(yù)后差顯著相關(guān)，與該信號(hào)通路相關(guān)。3）端粒延長(zhǎng)信號(hào)通路端?？梢员Ｗo(hù)細(xì)胞的染色體免于DNA損傷，在每次細(xì)胞分裂后染色質(zhì)變得更短，最終導(dǎo)致細(xì)胞的衰老或凋亡。在骨肉瘤發(fā)生的過(guò)程中，經(jīng)常出現(xiàn)端粒酶依賴的或不依賴的染色質(zhì)延長(zhǎng)機(jī)制，在細(xì)胞分裂持續(xù)進(jìn)行，并使基因型不穩(wěn)的細(xì)胞進(jìn)化克隆的過(guò)程中加速細(xì)胞周期依賴的分離，避免端粒的縮短[21]。端?；虻膯?dòng)子突變，既往報(bào)道出現(xiàn)在4.3%的骨肉瘤標(biāo)本中[22]。而非端粒酶依賴的機(jī)制，被稱為更改的端粒延長(zhǎng)機(jī)制，往往和ATRX失活有關(guān)，在MDAnderson骨肉瘤隊(duì)列的檢測(cè)中，ATRX導(dǎo)致的改變的發(fā)生率約20%，與TP53也有一定的聯(lián)系[19,23]。目前有關(guān)于端粒酶的ATR抑制劑，以及其他關(guān)于DNA損傷修復(fù)反應(yīng)相關(guān)的抑制劑的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行的過(guò)程中[1]。4）胰島素樣生長(zhǎng)因子受體通路/PI3K-mTOR通路在MDAnderson的研究中20%的骨肉瘤樣本存在胰島素樣生成因子受體通路的激活[2,24]。另外，Perry等[18]發(fā)現(xiàn)，在胰島素樣生長(zhǎng)因子的下游，PI3K或MAPK信號(hào)通路的激活也存在于27%的骨肉瘤標(biāo)本中。進(jìn)一步，該團(tuán)隊(duì)通過(guò)細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了抑制該細(xì)胞信號(hào)通路可以抑制骨肉瘤的進(jìn)展，為重要的靶標(biāo)。在MDAnderson的測(cè)序分析中，涉及該通路的骨肉瘤占78%。在生物學(xué)標(biāo)記物有限的情況下，使用胰島素樣生長(zhǎng)因子受體的單抗、mTOR及PI3K的抑制劑也可能是骨肉瘤協(xié)同治療的靶點(diǎn)[19]。2.3從基因的角度看骨肉瘤的免疫微環(huán)境轉(zhuǎn)錄組分析（Transcriptome）來(lái)源于對(duì)大體RNA數(shù)據(jù)的整理以及其他方案來(lái)研究骨肉瘤與其免疫微環(huán)境的相互作用，近年來(lái)成為熱門話題。但是，由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床試驗(yàn)，例如SARC028中免疫應(yīng)答者相比于無(wú)免疫應(yīng)答者的比例懸殊，無(wú)法進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析和比對(duì)，以發(fā)現(xiàn)有意義的轉(zhuǎn)錄組差異[4]。為了更好地理解骨肉瘤的免疫浸潤(rùn)浸潤(rùn)水平，MDAnderson比較了其他腫瘤亞型的TCGA（theCancerGenomeAtlas,TCGA）、87名TARGET數(shù)據(jù)庫(kù)中骨肉瘤，以及一些零星的研究中的轉(zhuǎn)錄組學(xué)中免疫浸潤(rùn)評(píng)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨肉瘤患者的轉(zhuǎn)錄組學(xué)免疫浸潤(rùn)評(píng)分相比于其他腫瘤患者低得多；同時(shí)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞CD8+與PD-L1/PD-1的染色相關(guān)[19]。GAIN的系列研究也發(fā)現(xiàn)骨肉瘤單細(xì)胞測(cè)序提示骨肉瘤個(gè)體間存在巨大的異質(zhì)性，骨母細(xì)胞型、軟骨母細(xì)胞型及纖維母細(xì)胞型等常見(jiàn)普通型骨肉瘤的免疫微環(huán)境中存在顯著的免疫熱度差異，以及表觀遺傳學(xué)調(diào)控的靶點(diǎn)[25]。2.4RECQ家族和基因不穩(wěn)Rothmund-Thomson綜合癥（RTS）是1868年被德國(guó)眼科醫(yī)生AugusteRothmund所描述，主要表現(xiàn)為皮膚一色癥。直到1999年，該綜合征才被發(fā)現(xiàn)RECQL4基因的突變[26]。目前所知，2/3的RTS存在RECQL4基因的突變（II型）而1/3的RTS存在ANAPC1基因的突變（I型）。既往的研究發(fā)現(xiàn)，病理性RECQL4突變與骨肉瘤致病相關(guān)，而RECQL4解旋酶主要起抑制骨肉瘤發(fā)生的作用[27]。因而RTS是研究骨肉瘤發(fā)生發(fā)展的天然模型。但是來(lái)源于RTS的骨肉瘤和散發(fā)的骨肉瘤模型不同，這類骨肉瘤傾向于發(fā)生于少見(jiàn)的骨的部位，且呈多中心發(fā)生的傾向。RECQL4基因在DNA損傷修復(fù)中的作用，臨床醫(yī)生往往在給這類病人常規(guī)一線化療的過(guò)程中，需要因?yàn)檎衬ぱ装Y而進(jìn)行劑量減量。高通量測(cè)序提示這類骨肉瘤可能存在腫瘤微衛(wèi)星灶不穩(wěn)（microsatelliteinstability,MSI）[28]。RECQL4誘導(dǎo)的骨肉瘤模型的細(xì)胞可能過(guò)表達(dá)RAD51，提示該類腫瘤可能可以采用端粒酶抑制劑聯(lián)合免疫治療來(lái)進(jìn)行系統(tǒng)治療[28]。2.5骨肉瘤的表觀遺傳學(xué)表觀遺傳學(xué)的管控解除為腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中重要的環(huán)節(jié)，主要表現(xiàn)為在染色體調(diào)控序列中通過(guò)組蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylases,HDACs）的乙?；腿ヒ阴；?，以及DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNAmethyltransferases,DNMTs）甲基化的修飾，進(jìn)而導(dǎo)致下游通路轉(zhuǎn)錄表達(dá)是否正常進(jìn)行，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在骨肉瘤中，Rb1和p53基因通路是超甲基化的，在DNMTs抑制劑治療的過(guò)程中會(huì)過(guò)度表達(dá)[29]。因而骨肉瘤細(xì)胞系會(huì)被好幾種DNMTs抑制，而被影響成骨樣分化。溴結(jié)構(gòu)域和外端基序蛋白抑制劑（thebromodomainandextra-terminalmotifproteins，BETi）可可逆地作用域溴結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致一系列的蛋白表達(dá)的重排[30]。2023年CTOS年會(huì)中，Katherine團(tuán)隊(duì)[25]從轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究中區(qū)分普通型骨肉瘤3個(gè)亞型的差異，并進(jìn)一步提出不同的表觀遺傳學(xué)靶點(diǎn)針對(duì)不同亞型的骨肉瘤有著不一樣的控制作用，TMP195/269（經(jīng)典的IIa型HDAC）抑制劑等。3、目前多靶點(diǎn)靶向藥物的應(yīng)用目前骨肉瘤的前瞻臨床試驗(yàn)中，雖然沒(méi)有源基因驅(qū)動(dòng)的靶向藥作為骨肉瘤治療靶點(diǎn)的結(jié)果，但是，另外一類廣譜的，抗血管生成（Anti-angiogeneticTyrosineKinaseInhibitors）的靶向藥物卻是明確可以延長(zhǎng)進(jìn)展期患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存期（見(jiàn)表2）[31-35]。但是，此后的臨床研究發(fā)現(xiàn)，這類藥物發(fā)揮作用主要依靠的是宏觀上抑制腫瘤新生血管和供氧，腫瘤細(xì)胞膜表面的靶點(diǎn)的表達(dá)，例如VEGFR-2（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2，VascularEndothelialGrowthFactorReceptor-2）、VEGFR-3、FGFR（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體,FibroblastGrowthFactorReceptor）、PDGFR-β（血小板衍生生長(zhǎng)因子受體,Platelet-DerivedGrowthFactorReceptor）等沒(méi)有直接療效的關(guān)系。進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，卡博替尼（cabozantinib）的前瞻的單臂研究中明顯疾病無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)于其他類似的靶向藥物，主要源自于其除了常規(guī)抑制劑靶點(diǎn)外，還抑制了MET、RET等靶點(diǎn)[34]。因而此后，這類靶向藥物更多地被稱為多靶點(diǎn)酪氨酸激酶的抑制劑（Multi-TargetTyrosineKinaseInhibitors）更加確切。目前在兒童腫瘤協(xié)作組中，初治的骨肉瘤患者正在進(jìn)行卡博替尼與一線化療方案MAP的聯(lián)用（詳見(jiàn)圖1），以期進(jìn)一步改善初治骨肉瘤的療效和長(zhǎng)期預(yù)后。這類靶向藥最大的問(wèn)題是繼發(fā)耐藥，往往窗口期為4-6月，對(duì)瘤體負(fù)荷大、高度惡性（G3）且存在肺外轉(zhuǎn)移病灶的患者，如何克服繼發(fā)耐藥是亟待解決的問(wèn)題[5,31-34]?；A(chǔ)研究顯示這類多靶點(diǎn)抑制劑在強(qiáng)烈收縮供瘤血管，導(dǎo)致腫瘤乏氧而抑制腫瘤生長(zhǎng)的同時(shí)，很容易破壞供瘤血管的血管內(nèi)皮，進(jìn)而導(dǎo)致微觀上更多的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，而進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)中的腫瘤細(xì)胞更容易定值在這類多靶點(diǎn)靶向藥血藥濃度不高的部位，例如：腦、肝、骨、軟組織等[36]?；谶@樣的前提，目前臨床上使用這類靶向藥聯(lián)合化療藥物（化療藥物減量，小劑量的節(jié)拍化療）可有效避免循環(huán)血液中腫瘤細(xì)胞定植于肺外病灶的情況。因此，聯(lián)合用藥的疾病無(wú)進(jìn)展生存期較單純靶向治療可顯著延長(zhǎng)（表3）。但是，如何克服藥物聯(lián)用引發(fā)的更多毒副作用成為另一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。2022年末，郭衛(wèi)教授召集全國(guó)專家進(jìn)行了聯(lián)合用藥的毒副作用專家共識(shí)編寫，對(duì)常見(jiàn)的聯(lián)合用藥問(wèn)題進(jìn)行了探討和總結(jié)，也許可以解決一些臨床上常見(jiàn)的問(wèn)題[37]。4、在研的源基因驅(qū)動(dòng)的靶點(diǎn)PaulS.Meltzer等[1]在2021年的新英格蘭雜志發(fā)表了一篇關(guān)于骨肉瘤的綜述，其中提到根據(jù)目前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念，在骨肉瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對(duì)應(yīng)的可操作的靶點(diǎn)包括以下：1）基因拷貝數(shù)的畸變；2）基因的表達(dá)；3）DNA甲基化；4）腫瘤突變負(fù)荷；5）胚系DNA序列的遺傳風(fēng)險(xiǎn)；6）多樣化影像顯影（例如多色免疫熒光染色之類的）。目前更多的源基因驅(qū)動(dòng)的靶向藥治療著眼于骨肉瘤的DNA損傷修復(fù)及同源重組缺陷（HomologousRecombinationDeficient,HRD），例如波士頓兒童醫(yī)院牽頭的PARP抑制劑聯(lián)合ATR抑制劑作用于轉(zhuǎn)移性或難治性骨肉瘤的臨床試驗(yàn)。同時(shí)，MYC原癌基因的擴(kuò)增，也與預(yù)后顯著相關(guān)，曾經(jīng)嘗試進(jìn)行表觀遺傳學(xué)AuroraA酶的抑制劑進(jìn)行調(diào)控，但是臨床試驗(yàn)結(jié)果不太理想，沒(méi)有進(jìn)一步探索[38]?？贵w偶聯(lián)的藥物（AntibodyDrugConjugates,ADC）是一種新型的靶點(diǎn)藥物，主要是根據(jù)多樣化影像顯影來(lái)檢測(cè)，是一種新的治療方向。目前在研的靶點(diǎn)有細(xì)胞表面蛋白LRRC15，IB期隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)骨肉瘤及骨的多形性未分化肉瘤的客觀緩解率均達(dá)20%，療效持續(xù)的時(shí)間還需要進(jìn)一步隨訪[39]。MDAnderson在研的ADC靶點(diǎn)MT1-MMP（BT1769）[40]。北京大學(xué)人民醫(yī)院郭衛(wèi)教授牽頭的全國(guó)多中心臨床試驗(yàn)HS-20093（針對(duì)B7-H3靶點(diǎn)）均有初步不錯(cuò)的臨床療效，進(jìn)一步的生存學(xué)數(shù)據(jù)期待更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。GAIN研究團(tuán)隊(duì)在對(duì)青少年普通型骨肉瘤進(jìn)一步分型分析后，發(fā)現(xiàn)部分治療靶點(diǎn)可能對(duì)特定的人群有一定的幫助，適合于單藥或聯(lián)合治療，例如：Bardoxolone（REL/NFκB抑制劑）、Tegavivint（β-catenin/TBL1抑制劑）、Dinaciclib（CDK2/5/9抑制劑）、AZD1390（ATM/ATR抑制劑）、Valemetostat(EZH2/EZH1抑制劑)等[25]。5、靶向藥應(yīng)用前景的思與辯由于缺乏對(duì)骨肉瘤免疫微環(huán)境更多免疫靶點(diǎn)的認(rèn)知，骨肉瘤遺傳基因型的復(fù)雜性，病例數(shù)及樣本量的缺陷等等，限制了對(duì)骨肉瘤新的治療方式的開(kāi)發(fā)，目前對(duì)骨肉瘤的精準(zhǔn)治療尚處于起步的階段[11,19]。一些多靶點(diǎn)、廣譜的，以抗血管生成為主的治療，雖然短期內(nèi)可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)，但是并不改善患者的總生存期。而源基因驅(qū)動(dòng)的靶向藥的開(kāi)發(fā)，在骨肉瘤并不像非小細(xì)胞肺癌那樣成功，我們暫時(shí)無(wú)法發(fā)現(xiàn)“解藥”來(lái)從本質(zhì)上抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。但在現(xiàn)有的條件下，一些臨床客觀的認(rèn)知，可以幫助我們更好地延長(zhǎng)患者的生存期和改善生活質(zhì)量。例如，在靶向治療的過(guò)程中，巨大的瘤體負(fù)荷，大劑量的藥物劑量，最容易引發(fā)繼發(fā)耐藥，那么適當(dāng)通過(guò)局部治療（手術(shù)或者放療或者海扶刀）來(lái)減少瘤體負(fù)荷，以期使用“小劑量的靶向藥來(lái)做最長(zhǎng)時(shí)間的維持”，而避免病人生活質(zhì)量因?yàn)樗幬镏委煻艿接绊?，使得瘤體負(fù)荷最小，突出“維持治療”的治療效果。另外，針對(duì)瘤體負(fù)荷過(guò)大，存在肺內(nèi)病灶及肺外病灶的進(jìn)展期患者，靶向聯(lián)合化療無(wú)法時(shí)，化療藥物采用常規(guī)劑量的3/5，以期用“節(jié)拍化療”的方式，避免過(guò)大的毒副作用和嚴(yán)重的骨髓抑制的發(fā)生，同時(shí)也起到了預(yù)防肺外病灶進(jìn)展的可能[41]?？贵w偶聯(lián)藥物的出現(xiàn)，讓持久呈現(xiàn)為疾病穩(wěn)定的骨肉瘤有了更多客觀緩解，但是隨之出現(xiàn)的繼發(fā)耐藥也是亟待解決的問(wèn)題。如何有效地規(guī)避耐藥，如何更好地進(jìn)行藥物聯(lián)用，還有很多值得探索的地方。畢竟對(duì)不可切除的實(shí)體瘤來(lái)說(shuō)，靶向藥和化療無(wú)法帶來(lái)可持續(xù)的療效，更好的排兵布陣，也許能讓患者有更多生存學(xué)的受益。6、參考文獻(xiàn)1.PaulSMeltzer,L.J.H.,NewHorizonsintheTreatmentofOsteosarcoma.NEnglJMed.,2021.385(22):p.2066-2076.2.SamBehjati,P.S.T.,KerstinHaase,HongtaoYe,MatthewDYoung,LudmilBAlexandrov,SarahJFarndon,GraceCollord,DavidCWedge,InigoMartincorena,SusannaLCooke,HelenDavies,WilliamMifsud,MathiasLidgren,SanchaMartin,CalliLatimer,MarkMaddison,AdamPButler,JonWTeague,NischalanPillay,AdamShlien,UltanMcDermott,PAndrewFutreal,DanielBaumhoer,OlgaZaikova,BodilBjerkehagen,OlaMyklebost,MFernandaAmary,RobertoTirabosco,PeterVanLoo,MichaelRStratton,AdrienneMFlanagan,PeterJCampbell,RecurrentmutationofIGFsignallinggenesanddistinctpatternsofgenomicrearrangementinosteosarcoma.NatCommun.,2017.8:p.15936.3.LuXie,Z.C.,HezheLu,FanfeiMeng,XinZhang,KunLuo,XiaoxingSu,YanLei,JiuhuiXu,JingbingLou,HanWang,ZhiyeDu,YunfanWang,YuanLi,TingtingRen,JieXu,XinSun,XiaodongTang,WeiGuo,Distinctgenomicfeaturesbetweenosteosarcomasfirstlymetastasingto4.HusseinATawbi,M.B.,VanessaBolejack,BrianAVanTine,ScottMSchuetze,JamesHu,SandraD‘Angelo,StevenAttia,RichardFRiedel,DennisAPriebat,SujanaMovva,LaraEDavis,ScottHOkuno,DamonRReed,JohnCrowley,LisaHButterfield,RuthSalazar,JaimeRodriguez-Canales,AlexanderJLazar,IgnacioIWistuba,LaurenceHBaker,RobertGMaki,DeniseReinke,ShreyaskumarPatel,Pembrolizumabinadvancedsoft-tissuesarcomaandbonesarcoma(SARC028):amulticentre,two-cohort,single-arm,open-label,phase2trial.LancetOncol.,2017.18(11):p.1493-1501.5.LuXie,J.X.,XinSun,WeiGuo,JinGu,KuishengLiu,BingxinZheng,TingtingRen,YiHuang,XiaodongTang,TaiqiangYan,RongliYang,KunkunSun,DanhuaShen,YuanLi,Apatinibpluscamrelizumab(anti-PD1therapy,SHR-1210)foradvancedosteosarcoma(APFAO)progressingafterchemotherapy:asingle-arm,open-label,phase2trial.JournalforImmunoTherapyofCancer,2020.8(1):p.e000798.6.al,B.J.e.,Cytogeneticfindingsin73osteosarcomaspecimensandareviewoftheliterature.CancerGenetCytogenet,1997.95(1):p.74–87.7.al,K.M.e.,ExomesequencingofosteosarcomarevealsmutationsignaturesreminiscentofBRCAdeficiency.NatCommun.,2015.6:p.1-9.8.al.,I.C.-C.e.,Mechanismsandevolutionarytrajectoriesofcomplexgenomerearrangementsinosteosarcoma.CTOSannualmeetingoralpresentation,2023.4(1):p.1-9.9.al,S.Y.e.,Clinicalgenomicsequencingofpediatricandadultosteosarcomarevealsdistinctmolecularsubsetswithpotentiallytargetablealterations.ClinCancerRes,2019.25(21):p.6346–6356.10.al,S.L.e.,Genome-informedtargetedtherapyforosteosarcoma.CancerDiscov,2019.9(1):p.46–63.11.MartinJW,S.J.,ZielenskaM,Thegeneticsofosteosarcoma.Sarcoma,2012.62:p.7254.12.al,N.G.e.,Integrativegenomicanalysisofmatchedprimaryandmetastaticpediatricosteosarcoma.JPathol,2019.249(3):p.319–331.13.XiyingChi,T.J.,JunyingLi,JieXu,XiaodongTang,LuXie,FanfeiMeng,WeiGuo,GenomicAnalysisRevealedMutationalTraitsAssociatedwithClinicalOutcomesinOsteosarcoma.CancerManagementandResearch,2021.13:p.5101–5111.14.LuXie,Z.C.,HezheLu,FanfeiMeng,XinZhang,KunLuo,XiaoxingSu,YanLei,JiuhuiXu,JingbingLou,HanWang,ZhiyeDu,YunfanWang,YuanLi,TingtingRen,JieXu,XinSun,XiaodongTang,WeiGuo,Distinctgenomicfeaturesbetweenosteosarcomasfirstlymetastasingtoboneandtolung.Heliyon,2023.9:p.e15527.15.OckCY,H.J.,KeamBetal,Genomiclandscapeassociatedwithpotentialresponsetoanti-CTLA-4treatmentincancers.NatCommun,2017.8(1):p.1050.16.WunderJS,G.N.,ParkesRetal,TP53mutationsandoutcomeinosteosarcoma:aprospective,multicenterstudy.JournalofClinicalOncology,2005.23(7):p.1483–1490.17.ChenX,B.A.,PappoAetal,Recurrentsomaticstructuralvariationscontributetotumorigenesisinpediatricosteosarcoma.CellRep,2014.7:p.104–112.18.PerryJA,K.A.,TonziPetal,ComplementarygenomicapproacheshighlightthePI3K/mTORpathwayasacommonvulnerabilityinosteosarcoma.ProcNatlAcadSci,2014.111:p.E5564–E5573.19.WuCC,B.H.,LivingstonJAetal,Immuno-genomiclandscapeofosteosarcoma.NatCommun,2019.11(1):p.1008.20.RickelK,F.F.,TaoJ,Moleculargeneticsofosteosarcoma.RickelK,FangF,TaoJ,2017.102:p.69-79.21.MaciejowskiJ,d.L.T.,Telomeresincancer:tumoursuppressionandgenomeinstability.NatRevMolCellBiol,2017.18(3):p.175–186.22.KillelaPJ,R.Z.,JiaoYetal,TERTpromotermutationsoccurfrequentlyingliomasandasubsetoftumorsderivedfromcellswithlowratesofself-renewal.ProcNatlAcadSciUSA,2013.110(15):p.6021–6026.23.ChenY-J,H.-S.V.,TeoMetal,AssociationofmutantTP53withalternativelengtheningoftelomeresandfavorableprognosisinglioma.CancerRes,2006.66:p.6473–6476.24.BayramF,B.N.,Donmez-AltuntasHetal,IncreasedgenomeinstabilityandoxidativeDNAdamageandtheirassociationwithIGF-1levelsinpatientswithactiveacromegaly.GrowthHormonIGFRes,2014.24(1):p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骨肉瘤是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，肺轉(zhuǎn)移是其嚴(yán)重并發(fā)癥之一。那么，骨肉瘤為什么會(huì)發(fā)生肺轉(zhuǎn)移呢？首先，骨肉瘤屬于骨惡性腫瘤，而惡性腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的重要區(qū)別是在于它具有不停生長(zhǎng)的特點(diǎn)，這樣就使得它會(huì)在原發(fā)部位不斷長(zhǎng)大。當(dāng)它在局部長(zhǎng)大到一定體積后會(huì)深入到原發(fā)部位的血管內(nèi)，進(jìn)而隨著血液流動(dòng)匯集到肺部。其次，腫瘤細(xì)胞的遺傳變異，腫瘤細(xì)胞的某些物質(zhì)，腫瘤細(xì)胞所釋放的滋養(yǎng)因子也促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞向肺部轉(zhuǎn)移，最好，肺部是人體血液進(jìn)行氧氣交換的場(chǎng)所，其本身的血管也相當(dāng)豐富，而且從目前研究發(fā)現(xiàn)肺部的微環(huán)境也在某種程度上招募了腫瘤細(xì)胞向肺部轉(zhuǎn)移總之，骨肉瘤發(fā)生肺轉(zhuǎn)移有多方面的因素。因此要做好定期的復(fù)查工作，以利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)治療。

罕見(jiàn)腫瘤-“骨肉瘤”保肢及肺轉(zhuǎn)移治療新進(jìn)展——北京大學(xué)第一醫(yī)院骨腫瘤科燕太強(qiáng)骨肉瘤是兒童和青少年最常見(jiàn)的原發(fā)惡性骨腫瘤，占兒童原發(fā)惡性腫瘤的第三位，發(fā)病率遠(yuǎn)低于兒童白血病和淋巴瘤，僅為2-3/百萬(wàn)人群。骨肉瘤最常發(fā)生于長(zhǎng)骨干骺端，也就是青少年肢體生長(zhǎng)最活躍的部位，依次為股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端、肱骨近端和股骨近端等。雖然骨肉瘤為罕見(jiàn)腫瘤，但其對(duì)患兒身心健康的影響和社會(huì)的危害極大。隨著國(guó)內(nèi)外新輔助化療的開(kāi)展，骨肉瘤保肢治療已成為主流，保肢技術(shù)和手段也獲得了極大的提高。然而骨肉瘤生存率近40年一直處于“平臺(tái)期”，肺轉(zhuǎn)移成為限制患者生存率進(jìn)一步提高的“瓶頸”。關(guān)于骨肉瘤病因、臨床表現(xiàn)和早診早治的科普宣教活動(dòng)，本人已在2021年4月的“全國(guó)腫瘤防治宣傳周”上發(fā)表過(guò)，請(qǐng)大家查閱了解（見(jiàn)燕太強(qiáng)好大夫在線的科普號(hào)）。今年“2·29“世界罕見(jiàn)病日”旨在呼吁社會(huì)提高對(duì)罕見(jiàn)疾病的認(rèn)識(shí)，積極治療，改善罕見(jiàn)病患者的生命質(zhì)量。借此機(jī)會(huì)，本人將對(duì)骨肉瘤進(jìn)行系列科普，重點(diǎn)關(guān)注骨肉瘤保肢新進(jìn)展，骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移臨床治療進(jìn)展以及基礎(chǔ)科研轉(zhuǎn)化為打破肺轉(zhuǎn)移“瓶頸”帶來(lái)的曙光。學(xué)術(shù)報(bào)告【病例分享1】：男孩10歲，左脛骨近端骨肉瘤，新輔助化療后反應(yīng)良好，初次手術(shù)行脛骨近端瘤段截除，脛骨半關(guān)節(jié)置換術(shù)，術(shù)后完成全部六個(gè)療程的化療。術(shù)后8年，患肢局部未復(fù)發(fā)，也未出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移?；純捍藭r(shí)已達(dá)到骨肉瘤臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)，但由于孩子身高已達(dá)180cm，左下肢肢體短縮已有7cm，墊高鞋底已無(wú)法完成步態(tài)矯正，且患者無(wú)法長(zhǎng)時(shí)間行走。為避免日后患者出現(xiàn)骨盆傾斜和脊柱側(cè)彎，需要進(jìn)行干預(yù)處理。雖然短縮主要發(fā)生在脛骨，但可通過(guò)外固定架延長(zhǎng)同側(cè)股骨，基本達(dá)到了雙下肢等長(zhǎng)。3個(gè)月后攝片示骨生長(zhǎng)良好，可以扶拐行走（下圖）。兒童半關(guān)節(jié)假體，肢體不等長(zhǎng)延長(zhǎng)【科普答疑】?jī)和w骨肉瘤如何盡量保留肢體生長(zhǎng)潛能？腫瘤切除后大段骨缺損重建方法最常用的是腫瘤假體置換，既往滅活再植、異體骨關(guān)節(jié)移植、膝關(guān)節(jié)融合等方式，由于并發(fā)癥高，療效差，已淘汰不用?，F(xiàn)在的腫瘤假體發(fā)展為組配假體，骨缺損段的長(zhǎng)度可以像“樂(lè)高插件”一樣隨意組裝長(zhǎng)度，術(shù)中操作方便簡(jiǎn)單。且髓腔柄為骨長(zhǎng)入生物型，可延長(zhǎng)假體使用壽命。（病例1圖）兒童肢體腫瘤假體置換非常重要的是保留肢體生長(zhǎng)潛能。眾所周知，人體身高的70%來(lái)自膝關(guān)節(jié)兩側(cè)（股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端）骨骺的生長(zhǎng)延伸，任何一側(cè)的損傷必將造成肢體的不等長(zhǎng)。但由于肢體骨肉瘤70%左右發(fā)生在股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端，因此膝關(guān)節(jié)一側(cè)的骨骺必將隨著腫瘤瘤段的廣泛切除而消失。如何保留膝關(guān)節(jié)另一側(cè)骨骺的生長(zhǎng)潛能，減少日后肢體不等長(zhǎng)的程度是手術(shù)計(jì)劃中非常重要的環(huán)節(jié)。根據(jù)具體情況可采用不同處理方式。比如采用單純半關(guān)節(jié)置換或兒童鉸鏈關(guān)節(jié)，避免對(duì)側(cè)骨骺損傷；股骨遠(yuǎn)端假體置換在術(shù)中即可延長(zhǎng)2cm，脛骨近端假體可延長(zhǎng)1cm；如果腫瘤距離骨骺或關(guān)節(jié)面尚有3cm以上安全距離，也可嘗試保留骨骺或關(guān)節(jié)面，采用最新的3D打印個(gè)性化定制假體（下圖），3D假體面可以和截骨端達(dá)到骨性愈合，日后肢體可以達(dá)到幾乎等長(zhǎng)；如果肢體不等長(zhǎng)確實(shí)無(wú)法通過(guò)保守方法解決，可以在腫瘤治愈后行外固定架或增加假體插件延長(zhǎng)肢體。保肢的優(yōu)勢(shì)在于患者不僅保留了完整的肢體，也保全了健康的心理，對(duì)家庭和社會(huì)的穩(wěn)定非常重要。腫瘤組配生物型假體以及3D打印個(gè)體化定制假體的發(fā)展使患者可獲得更接近生理狀態(tài)的假體功能和假體壽命。脛骨近端3D打印假體【病例分享2】：四十年前她是不幸的，一名12歲的小姑娘在北京大學(xué)第一醫(yī)院骨腫瘤科確診為肱骨近端骨肉瘤。當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)骨肉瘤新輔助化療和保肢手術(shù)剛剛起步，小姑娘嘗試保肢失敗后遺憾地接受了截肢手術(shù)，術(shù)后繼續(xù)化療。然而身心打擊接踵而至，術(shù)后一年，患者出現(xiàn)了左肺轉(zhuǎn)移，接受了開(kāi)胸肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)；第二年，患者右肺也發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)移灶，再次進(jìn)行了右側(cè)開(kāi)胸手術(shù)。小姑娘這種不樂(lè)觀的情況在當(dāng)時(shí)能夠繼續(xù)接受治療亦是不易，更何談達(dá)到治愈的目的。好在由于患者家屬和北大醫(yī)院骨腫瘤科的堅(jiān)持治療，奇跡降臨到了小姑娘身上。之后的她是幸運(yùn)的，定期復(fù)查，局部沒(méi)有復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處沒(méi)有出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶。她還組建了家庭，也有了自己健康的孩子。2023年底，她52歲了，享受著正常人普通幸福的生活！【科普答疑】影響骨肉瘤生存的預(yù)后因素有哪些？影響骨肉瘤生存的預(yù)后因素有很多。年齡因素：化療耐受性與年齡相關(guān)，年輕患者的化療劑量-強(qiáng)度高，預(yù)后好于40歲以上的成人；腫瘤部位和體積因素：年齡較大患者腫瘤更容易發(fā)生于中軸骨，比如骨盆和脊柱部位，且腫瘤體積較大，腫瘤化療反應(yīng)差，因此骨盆部位的骨肉瘤預(yù)后差于肢體；化驗(yàn)檢查：一般堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶高并不說(shuō)明患者的預(yù)后，但動(dòng)態(tài)觀察可以反映患者化療反應(yīng)或監(jiān)測(cè)腫瘤術(shù)后有無(wú)復(fù)發(fā)；單發(fā)還是多發(fā)因素：多發(fā)骨肉瘤堿性磷酸酶也顯著高于單發(fā)患者，多發(fā)比單發(fā)預(yù)后顯著差；化療反應(yīng)因素：一般來(lái)說(shuō)腫瘤對(duì)化療敏感，是比較有利的預(yù)后因素，化療后腫瘤壞死率高于90%的患者的生存率顯著高于低于90%的患者，這具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；肺轉(zhuǎn)移因素：這是最重要的預(yù)后因素，肺轉(zhuǎn)移的患者五年生存率降低至30-40%，具體取決于肺轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的時(shí)間點(diǎn)，肺轉(zhuǎn)移的數(shù)量，單肺還是雙肺累及，以及肺轉(zhuǎn)移是否可以被完全去除。雙肺轉(zhuǎn)移【科普答疑】為什么骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移是限制患者生存的“瓶頸”？歸功于上世紀(jì)80年代興起的新輔助化療，不僅90%以上的骨肉瘤患者可以成功保肢，而且患者的五年生存率也由過(guò)去的不足20%提高到50-60%。然而近40年來(lái)，全世界骨肉瘤患者的生存率一直處于“平臺(tái)期”。盡管臨床上在不斷嘗試新藥或增大原有化療藥物的劑量，對(duì)骨肉瘤患者的生存率提高收效甚微，主要原因在于25-40%的患者在化療過(guò)程中或化療后2年內(nèi)出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。一旦出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，則預(yù)示著腫瘤的生物學(xué)行為具有更強(qiáng)的侵襲性或化療耐藥或綜合治療抵抗等，肺轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展的長(zhǎng)期有效控制將會(huì)非常棘手。遺憾的是目前各種靶向藥物的臨床使用以及最新的免疫治療，如抗PD1，PDL1抗體收效甚微，肺轉(zhuǎn)移仍是患者預(yù)后不佳的最主要因素，也是限制患者五年生存率進(jìn)一步提高的“瓶頸”。病例討論【科普答疑】骨肉瘤保肢是否增加肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生？有的患者在術(shù)前化療過(guò)程中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，但保肢術(shù)后化療過(guò)程中定期復(fù)查發(fā)現(xiàn)了肺轉(zhuǎn)移。是保肢增加了肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生嗎？答案是否定的。因?yàn)榉无D(zhuǎn)移是原發(fā)部位骨肉瘤細(xì)胞通過(guò)血液傳播到肺部，在肺部首先形成微小轉(zhuǎn)移灶（這個(gè)階段現(xiàn)在的檢查手段不能發(fā)現(xiàn)），再發(fā)展為可檢測(cè)到的大轉(zhuǎn)移灶。一個(gè)事實(shí)就是，在化療出現(xiàn)之前，所有肢體骨肉瘤患者均截肢，仍有80%的患者將死于肺轉(zhuǎn)移，說(shuō)明肺轉(zhuǎn)移在80%的患者初診時(shí)就已經(jīng)存在。歸功于新輔助化療的開(kāi)展，消滅了部分患者肺轉(zhuǎn)移，使五年生存率由低于20%升高到50-60%，說(shuō)明仍有部分患者的肺轉(zhuǎn)移不能被化療消除。另外理論上通過(guò)化療將腫瘤局部和全身控制后，將局部腫瘤切除，有利于消除原發(fā)部位腫瘤繼續(xù)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。骨肉瘤保肢或截肢都只是骨肉瘤的局部治療方式，因此保肢和截肢都不會(huì)增加肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生?！究破沾鹨伞抗侨饬龇无D(zhuǎn)移臨床該如何治療？雖然出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移后處理非常棘手，但并不代表沒(méi)有治愈的希望。如病例2的小姑娘一樣，通過(guò)積極的治療，同樣可以獲得對(duì)抗疾病的信心。肺轉(zhuǎn)移常規(guī)處理方式如下圖所示。一項(xiàng)回顧性分析表明，對(duì)于可切除的骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移灶，手術(shù)組患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(21.6vs3.65月，P=0.011)和總生存時(shí)間(34.0vs12.4月，P=0.0044)均顯著優(yōu)于單純接受化療組。對(duì)于拒絕手術(shù)或無(wú)法手術(shù)切除的多發(fā)轉(zhuǎn)移患者，可以采用伽馬刀或中子放療。另外，霧化吸入化療治療肺轉(zhuǎn)移可以減少化療的全身反應(yīng)，增加肺轉(zhuǎn)移灶局部高濃度，小鼠骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移模型顯示肺轉(zhuǎn)移灶縮小。目前吉西他濱霧化吸入I/II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。查房【科普答疑】現(xiàn)在骨肉瘤哪些基礎(chǔ)科研成果已臨床轉(zhuǎn)化？能否發(fā)現(xiàn)治療肺轉(zhuǎn)移新的靶點(diǎn)？骨肉瘤的基礎(chǔ)科研包括骨肉瘤的發(fā)病機(jī)制和肺轉(zhuǎn)移機(jī)制，這些研究一直如火如荼地進(jìn)行著。隨著對(duì)骨肉瘤基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)以及代謝組學(xué)等多組學(xué)的研究深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到骨肉瘤是一個(gè)非常奇特的腫瘤。不同于肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等其他實(shí)體瘤可以發(fā)現(xiàn)致病的基因突變或融合基因，可以開(kāi)發(fā)出特異的靶向藥物，骨肉瘤存在染色體高度不穩(wěn)定現(xiàn)象，表現(xiàn)為復(fù)雜多變的染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常以及非整倍體核型，因此很難用一種或幾種機(jī)制來(lái)解釋骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展。至今為止，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)一個(gè)編碼蛋白質(zhì)有意義的基因突變，因此沒(méi)有特異的骨肉瘤靶向藥物。對(duì)骨肉瘤免疫微環(huán)境的研究也發(fā)現(xiàn)骨肉瘤中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)很低，屬于免疫“冷腫瘤”?，F(xiàn)在采取的策略在于使用阻斷腫瘤細(xì)胞異常信號(hào)傳導(dǎo)途徑的蛋白激酶抑制劑，比如索拉非尼、瑞戈非尼、舒尼替尼等；針對(duì)腫瘤微環(huán)境中異常血管形成的帕唑帕尼、阿帕替尼；阻斷細(xì)胞內(nèi)異常激活蛋白的卡博替尼等。這些均已轉(zhuǎn)換為臨床應(yīng)用，并取得了一定的臨床效果。另外采用溶瘤病毒注射、Car-T提高骨肉瘤免疫治療效果，也正處于臨床試驗(yàn)中。中國(guó)國(guó)家自然基金委針對(duì)罕見(jiàn)病也專門設(shè)立了專項(xiàng)基金研究，為發(fā)現(xiàn)骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移新靶點(diǎn)的多組學(xué)研究正在進(jìn)行中。相信在不久的將來(lái)，骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移這一限制患者生存的“瓶頸”一定會(huì)被突破！【專家檔案】燕太強(qiáng)教授/博士生導(dǎo)師北京大學(xué)第一醫(yī)院骨腫瘤科主任醫(yī)師，北京大學(xué)博士，加拿大和美國(guó)博士后，全國(guó)知名的骨腫瘤外科專家。在北京大學(xué)人民醫(yī)院骨腫瘤科郭衛(wèi)團(tuán)隊(duì)工作近30年，臨床診療經(jīng)驗(yàn)豐富。2024年1月工作調(diào)動(dòng)到北大醫(yī)院，升任骨腫瘤科主任。業(yè)務(wù)專長(zhǎng)為良、惡性骨與軟組織腫瘤診療，癌癥骨轉(zhuǎn)移微創(chuàng)治療。臨床特色為原發(fā)惡性骨腫瘤（骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤文肉瘤等）保肢，感染/松動(dòng)等腫瘤假體翻修，兒童保肢生長(zhǎng)潛能保留，復(fù)雜高難度3D打印半骨盆置換，骶骨、脊柱腫瘤切除重建，多發(fā)骨軟骨瘤病/神經(jīng)纖維瘤病/硬纖維瘤等導(dǎo)致的畸形矯正等。獲得了9項(xiàng)國(guó)家和省部級(jí)基金資助，培養(yǎng)碩士/博士11名。中國(guó)抗癌學(xué)會(huì)骨腫瘤與骨轉(zhuǎn)移瘤專業(yè)委員會(huì)委員，國(guó)自然二審以及國(guó)家衛(wèi)健委臨床醫(yī)學(xué)研究和成果轉(zhuǎn)化專家等?！鹃T診時(shí)間】：北京大學(xué)第一醫(yī)院廠橋院區(qū)，周一（下午）和周三（上午）大興院區(qū)，周四（上午）附：此科普已同步發(fā)表在以下網(wǎng)站和微信平臺(tái)，大家可以查閱罕見(jiàn)腫瘤-“骨肉瘤”保肢及肺轉(zhuǎn)移治療新進(jìn)展-中華健康網(wǎng)鏈接：http://www.iiijk.com/cjxw/26-120909.html-好醫(yī)生網(wǎng)鏈接：http://yisheng.12120.net/news/jkpt/content_0216813026.html-現(xiàn)代健康網(wǎng)鏈接：http://www.xdjkw.net/fkjb/3382.html-大眾健康網(wǎng)鏈接：http://www.dzjkw.net/zixun/33875.html-全民健康網(wǎng)鏈接：https://www.qm120.com/news/hydt/20240226190728184389.htm-中國(guó)醫(yī)療健康網(wǎng)鏈接：https://www.yiliaochina.com/xinwen/jiankangxinwen/30208.html-微醫(yī)訊微信平臺(tái)