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雙靶向精準(zhǔn)打擊初診/蘆可替尼療效不佳的骨髓纖維化
招募初診/蘆可替尼療效不佳的骨髓纖維化???——TQ05105聯(lián)合TQB3617雙靶向精準(zhǔn)強(qiáng)打擊骨髓纖維化?福利福利!無論初診/蘆可替尼療效不佳的骨髓纖維化(包括原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)、ET后的骨髓纖維化(POST-ET-MF)以及PV后的骨髓纖維化(POST-PV-MF))均可入組,患者入組標(biāo)準(zhǔn)如下:1、年齡:18周歲及以上,性別不限;2、根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)(2016版)診斷為PMF者、或根據(jù)IWG-MRT標(biāo)準(zhǔn)診斷為Post-PV-MF或Post-ET-MF者;無論是否JAK2突變均可;3、根據(jù)DIPSS預(yù)后分級標(biāo)準(zhǔn)評估為中?;蚋呶5墓撬枥w維化者(中危-1患者要求必須有脾臟腫大等相關(guān)需要治療的癥狀);4、JAK抑制劑治療不佳者(適用于Ib期及II期隊列2);5、未接受過JAK抑制劑治療者(僅適用于II期隊列1);6、脾臟腫大:觸診脾緣達(dá)到或超過肋下至少5cm或MRI/CT評估的脾臟體積≥450cm3;7、外周血原始細(xì)胞和骨髓原始細(xì)胞均≤10%;8、首次用藥前7天血紅蛋白(HGB)≥80g/L、血小板計數(shù)(PLT≥100×109/L及中性粒細(xì)胞絕對值(NEUT)≥1.0×109/L;9、主要器官功能正常:總膽紅素(TBIL)≤2倍正常值上限(ULN);丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)≤2.5倍ULN。10、既往未接受過BET抑制劑治療者,未進(jìn)行過脾切除術(shù)者。?研究相關(guān)獲益?1.藥物檢查免費:治療期間研究規(guī)定的治療檢查和研究藥物——TQ05105片(一種JAK抑制劑)和TQB3617膠囊(一種BET抑制)免費;2.其他獲益:(1)與本研究相關(guān)的營養(yǎng)補(bǔ)償;(2)與本項目相關(guān)的交通補(bǔ)助。??咨詢方式研究者(聯(lián)系人):張敏?教授聯(lián)系地址:武漢協(xié)和醫(yī)院血液科專家出診時間及地址機(jī)構(gòu)名稱研究者地址出診時間出診院區(qū)武漢協(xié)和醫(yī)院本部張敏?教授武漢市江漢區(qū)解放大道1277#周二下午周四上午門診大樓4樓血液科專家診室?您也可通過以下2種方式與張敏教授取得聯(lián)系:方式一:關(guān)注“武漢協(xié)和醫(yī)院”微信公眾號——就醫(yī)服務(wù)——在線問診——圖文問診——搜索“張敏”(血液科)???即可發(fā)起線上問診;方式二:掃描下方好大夫二維碼,完善信息即可聯(lián)系張敏教授;
武漢協(xié)和醫(yī)院血液科科普號2024年09月16日 83 0 0 -
什么是原發(fā)性骨髓纖維化?
原發(fā)性骨髓纖維化(PrimaryMyelofibrosis,PMF)是一種慢性骨髓增殖性疾病,其特征是骨髓內(nèi)纖維組織的異常增生,導(dǎo)致造血功能受損,并可能引起髓外造血(例如在脾臟和肝臟)。PMF的臨床表現(xiàn)多樣,病情進(jìn)展緩慢,但在某些情況下可能會迅速惡化。以下是關(guān)于原發(fā)性骨髓纖維化的詳細(xì)信息:病因和機(jī)制基因突變:PMF通常與JAK2、CALR或MPL基因突變相關(guān)。這些突變導(dǎo)致造血干細(xì)胞異常增殖和骨髓微環(huán)境的改變,進(jìn)而引起纖維組織增生。病理機(jī)制:骨髓纖維化是由于成纖維細(xì)胞的增生和膠原蛋白的沉積,這會抑制正常的血細(xì)胞生成。癥狀常見癥狀:疲勞:因貧血和骨髓功能衰竭導(dǎo)致。體重減輕:病情進(jìn)展引起。盜汗:尤其是夜間。發(fā)熱:炎癥和疾病活躍期。脾腫大(脾腫大):由于髓外造血。腹痛或不適:通常與脾臟或肝臟增大有關(guān)。并發(fā)癥:貧血:紅細(xì)胞生成受損。血小板減少:導(dǎo)致出血傾向。白細(xì)胞異常:感染風(fēng)險增加。骨痛:由于骨髓纖維化。血栓形成:盡管血小板減少,但血小板功能異??赡軐?dǎo)致血栓。診斷血常規(guī)檢查:貧血:紅細(xì)胞計數(shù)減少。白細(xì)胞和血小板:早期可能增多,晚期通常減少。外周血涂片:淚滴形紅細(xì)胞:是骨髓纖維化的特征。幼稚白細(xì)胞和紅細(xì)胞:提示髓外造血。骨髓檢查:骨髓活檢:顯示骨髓纖維化程度(通過銀染色評估網(wǎng)狀纖維)。增生性巨核細(xì)胞:數(shù)量增加,形態(tài)異常。分子遺傳學(xué)檢測:檢測JAK2、CALR或MPL基因突變。影像學(xué)檢查:超聲、CT或MRI:評估脾臟和肝臟大小。治療支持治療:輸血:用于糾正貧血。促紅細(xì)胞生成藥物:如促紅細(xì)胞生成素(EPO)。藥物治療:JAK抑制劑:如魯索替尼(Ruxolitinib),用于減輕癥狀和改善生活質(zhì)量。羥基脲(Hydroxyurea):用于降低高白細(xì)胞和血小板計數(shù)。干擾素:特別適用于年輕患者。造血干細(xì)胞移植:異基因造血干細(xì)胞移植:是唯一可能的治愈方法,適用于年輕且高風(fēng)險的患者。其他治療:雄激素類藥物:如氧雄龍(Oxymetholone),用于改善貧血。免疫抑制劑:如沙利度胺(Thalidomide)和雷利度胺(Lenalidomide),用于緩解癥狀。隨訪和預(yù)后定期監(jiān)測:需要定期監(jiān)測血常規(guī)、脾臟大小和癥狀,以調(diào)整治療方案。預(yù)防并發(fā)癥:通過適當(dāng)?shù)闹委熀蜕罘绞秸{(diào)整(如戒煙、預(yù)防感染)可以預(yù)防并發(fā)癥。預(yù)后PMF的預(yù)后差異較大,取決于患者的年齡、基因突變狀態(tài)、疾病階段和并發(fā)癥。常見的預(yù)后評估系統(tǒng)包括DIPSS(DynamicInternationalPrognosticScoringSystem)和MIPSS(Mutation-EnhancedInternationalPrognosticScoringSystem)??偨Y(jié)原發(fā)性骨髓纖維化是一種復(fù)雜且異質(zhì)性很高的骨髓增殖性疾病。早期診斷和個體化治療對于控制癥狀、延緩疾病進(jìn)展和改善生活質(zhì)量至關(guān)重要。定期隨訪和監(jiān)測血液指標(biāo)、脾臟大小及相關(guān)癥狀是管理PMF的重要組成部分
大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科科普號2024年06月17日 135 0 9 -
骨髓纖維化(MF)貧血的治療及進(jìn)展
骨髓纖維化貧血的治療及進(jìn)展武漢協(xié)和醫(yī)院血液科張敏貧血是原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)和/或繼發(fā)于PV/ET的MF(POST-ET/PV-MF)最常見的臨床表現(xiàn)。MF貧血早期可表現(xiàn)為輕度至中度,隨著病情的進(jìn)展,貧血會加重。骨髓纖維化(MF)的貧血部分是由于紅細(xì)胞生成減少所致,也可由脾功能亢進(jìn)、炎性細(xì)胞因子的影響以及鐵、葉酸或維生素B12缺乏、胃腸道出血或更罕見的免疫性溶血等并發(fā)原因造成。貧血是不僅僅是診斷原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)、真性紅細(xì)胞增多癥后的MF(PPV-MF)和原發(fā)性血小板增多癥后MF(PET-MF)的一個重要指標(biāo),也是MF風(fēng)險評估中的一個重要因素,對預(yù)后有不利影響。目前,臨床上針對MF的貧血常用的治療手段包括:紅細(xì)胞輸注,促紅細(xì)胞生成素(EPO)、免疫調(diào)節(jié)劑、雄激素和糖皮質(zhì)激素等。?1.紅細(xì)胞輸注是否需要輸血取決于血細(xì)胞計數(shù)和癥狀:血紅蛋白水平低或貧血癥狀,如疲勞、呼吸短促、心慌。血小板計數(shù)低或出血癥狀,如皮膚瘀傷、出血。輸血可減輕貧血和出血癥狀。注意:長期輸血可能帶來鐵過載問題并需要祛鐵治療2.促紅細(xì)胞生成素(EPO)關(guān)于EPO治療PMF的觀點目前尚不統(tǒng)一,研究分析顯示EPO治療PMF貧血的有效率僅為30%~40%,主要適用于血清EPO<100U/L、有貧血的PMF患者,常用劑量為(30000~50000)U/周。?3.免疫調(diào)節(jié)劑傳統(tǒng)劑量(>100mg/d)沙利度胺單藥治療有效率較低且不良反應(yīng)明顯,不建議單藥治療。小劑量沙利度胺(50mg/d)聯(lián)合潑尼松(0.5mg·kg^-1·d^-1)較單用沙利度胺能提高療效,減少不良反應(yīng)。在小劑量沙利度胺、潑尼松的基礎(chǔ)上再聯(lián)合達(dá)那唑可進(jìn)一步提高療效、延長有效期。有2度或以上外周神經(jīng)病的患者不宜選用沙利度胺。其他的免疫調(diào)節(jié)藥物還有如:來那度胺,泊馬度胺(適用于血小板>100G/L的MF患者)。?4.雄激素和糖皮質(zhì)激素雄激素可使約1/3~1/2患者的貧血癥狀得到改善,糖皮質(zhì)激素可使1/3嚴(yán)重貧血或血小板減少的患者得到改善,因此,伴貧血和(或)血小板減少的患者初治時可聯(lián)合雄激素(司坦唑醇6mg/d或達(dá)那唑200mg每8h或者每12h1次)和糖皮質(zhì)激素(潑尼松0.5mg/kg/d),至少服用3個月。如果療效好,雄激素可繼續(xù)使用,糖皮質(zhì)激素應(yīng)逐漸減量。有前列腺疾患或有肝病患者不宜選用雄激素治療。當(dāng)然,這些藥物不一定對所有患者有效,并且可能會產(chǎn)生相關(guān)副作用,導(dǎo)致藥物減量甚至停藥。例如,達(dá)那唑存在肝損害的潛在風(fēng)險,糖皮質(zhì)激素對血糖、血壓、血脂和電解質(zhì)代謝都有可能存在影響,促紅細(xì)胞生成素(EPO)很少在輸血依賴(TD)患者中起作用,約占MF患者的25%。免疫調(diào)節(jié)藥物有潛在血栓的風(fēng)險與末梢神經(jīng)炎的風(fēng)險,因此,需要不斷探索新的治療手段改善MF患者的貧血問題。?其他可能有效的新型抗MF貧血藥物:?1.?Luspatercept(羅特西普)作為首創(chuàng)的紅細(xì)胞成熟劑,luspatercept與細(xì)胞膜表面的TGF-β超家族配體結(jié)合,以減少Smad2/3信號傳導(dǎo)并增強(qiáng)晚期紅細(xì)胞生成。??不良反應(yīng):頭痛、骨痛、關(guān)節(jié)痛、疲勞、咳嗽、腹痛、腹瀉、頭暈等。????羅特西普除了可以改善MDS貧血和地中海貧血外,在MF貧血的臨床研究中也展現(xiàn)出了一定療效:??臨床研究效果:在一項Ⅱ期臨床試驗中,一組RBC輸血依賴、經(jīng)蘆可替尼治療的MF患者隊列接受Luspatercept(可促進(jìn)晚期紅細(xì)胞生成)聯(lián)合蘆可替尼治療,在12周時有46%的患者實現(xiàn)了RBC輸血負(fù)擔(dān)減少≥50%,并且約30%的患者實現(xiàn)了持續(xù)12周的RBC輸血獨立性。最近啟動了一項關(guān)鍵Ⅲ期試驗(INDEPENDENCE),旨在MPN相關(guān)性貧血的MF患者(同時接受蘆可替尼治療且具有RBC輸注依賴性)中進(jìn)一步評估Luspatercept的療效。作為3期INDEPENDENCE試驗(NCT04717414)的一部分,luspatercept(Rebrozyl,羅特西普)聯(lián)合JAK抑制劑(蘆可替尼)治療紅細(xì)胞輸注(RBC)依賴的骨髓增殖性腫瘤(MPN)相關(guān)骨髓纖維化(MPN-MF)患者的有效性和安全性正在積極探索。?2.?KER-050不同于羅特西普通過ActR11B,KER-050則是通過ActR11A與紅細(xì)胞膜表面的TGF-beta超家族配體結(jié)合后發(fā)揮促進(jìn)紅細(xì)胞成熟的作用,目前在II期臨床階段,有可能對MF貧血有效。?????????????????????3.?其他JAK抑制劑:如同時針對JAK1/JAK2和ACVR1的Momelotinib,可以下調(diào)鐵調(diào)素的表達(dá)并增加鐵利用,從而促進(jìn)紅細(xì)胞生成,對于MF合并貧血有一定療效。作為一種潛在的ACVR1抑制劑,pacritinib不僅可以改善MF的貧血,對于合并血小板減少的MF患者也適用。捷克替尼(Jaktinib)對于MF貧血也有一定的改善,近期有可能國內(nèi)上市。4.?BET抑制劑作為BET抑制劑,Pelabresib和ABBV-744可與JAK抑制劑(蘆可替尼)聯(lián)合使用不僅可以減輕治療相關(guān)的貧血,并且有更好的縮脾療效。5.?PRM-151PRM-151是一種抗纖維化的藥物,能夠一定程度上改善MF的血細(xì)胞減少(包括貧血、血小板減少),前期實驗數(shù)據(jù)令人驚喜,未來需要更多的臨床研究去證實其療效。6.?BCL-2/BCL-XL抑制劑Navitoclax可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,作為一種泛靶向抗腫瘤藥物,不僅在急性髓系白血病療效顯著,在MF的臨床研究中也顯示出一定療效,無論慢性期初治MF抑或加速/急變期MF,均能夠從此靶向藥物中不同程度的獲益;7.?端粒酶抑制劑Imetelstat與JAK抑制劑聯(lián)合,在增強(qiáng)療效(縮脾、改善體質(zhì)性癥狀)的同時,也可以一定程度上糾正貧血,促進(jìn)紅細(xì)胞生成,期待未來更多研究數(shù)據(jù)的報道。?????????????????????????????????????????????????????????????????
武漢協(xié)和醫(yī)院科普號2024年02月19日 250 0 2 -
骨髓纖維化都有哪些治療方式
全日城醫(yī)生的科普號2022年04月07日 459 0 1 -
骨髓纖維化越早治療效果越好?
全日城醫(yī)生的科普號2022年02月23日 654 0 0 -
異基因造血干細(xì)胞移植治療原發(fā)性骨髓纖維化
患者男性,45歲,2017年因腹脹、乏力發(fā)現(xiàn)脾腫大、貧血,經(jīng)骨髓檢查診斷原發(fā)性骨髓纖維化。曾經(jīng)口服蘆可替尼,脾臟一度有所縮小,但貧血無明顯改善。先后用過干擾素、美卓樂、羥基脲等藥物治療,病情加重,血紅蛋白僅30~40g/L,每周都需要輸紅細(xì)胞和血小板,輸血依賴,2019年轉(zhuǎn)來我院。入院時患者腹部明顯膨隆,脾臟明顯增大,B超檢查為300mm×90mm,并且有脾梗死。2019年患者在我院行異基因造血干細(xì)胞移植,供者是患者的妹妹,HLA配型完全相合,血型不同,患者A型,供者O型。移植前預(yù)處理時,患者的脾臟逐漸縮小,腹脹明顯緩解。移植后2周患者白細(xì)胞恢復(fù)正常,骨髓檢查提示供者細(xì)胞完全植入。但是,患者的紅細(xì)胞和血小板一直處于比較低的水平,還需要時不時的輸紅細(xì)胞和血小板。在隨訪過程中,發(fā)現(xiàn)患者血清鐵蛋白顯著增高。考慮鐵蛋白增高的原因是移植前大量輸注紅細(xì)胞,導(dǎo)致的鐵過載。給予患者祛鐵藥物地拉羅司治療后,患者的輸血間隔逐漸延長,直至脫離輸血,紅細(xì)胞和血小板恢復(fù)正常,血型轉(zhuǎn)換為供者血型。目前患者移植后2年多,脾臟明顯縮小,多次復(fù)查骨髓,骨髓的纖維化程度逐漸減輕至恢復(fù)正常,造血恢復(fù)正常,也重返工作崗位。原發(fā)性骨髓纖維化是一種骨髓增殖性腫瘤。在疾病早期,僅僅表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板等的增多,脾臟的輕度腫大。隨著骨髓纖維化程度的加重,骨髓造血功能喪失,脾臟替代骨髓造血,脾臟會進(jìn)行性腫大,病程長的患者,脾臟下緣甚至抵達(dá)盆腔,同時還會有肝臟腫大。在這個階段,患者常常伴有盜汗、消瘦等全身消耗性癥狀,而且由于脾臟無法完全替代骨髓造血,患者常合并嚴(yán)重的貧血、血小板減少,輸血的效果也很差。在疾病早期,可以通過糖皮質(zhì)激素、蘆可替尼等藥物治療,改善貧血、脾腫大等相關(guān)癥狀;隨著疾病的發(fā)展,如果藥物治療無效,輸血依賴,或者有轉(zhuǎn)為急性白血病的趨勢,就需要實施異基因造血干細(xì)胞移植。異基因造血干細(xì)胞移植是目前可以治愈原發(fā)性骨髓纖維化的唯一有效方法。但是,發(fā)生植入失敗、移植物功能不良的情況比其他病種多。我院在國內(nèi)較早開展異基因造血干細(xì)胞移植治療原發(fā)性骨髓纖維化,在相關(guān)并發(fā)癥的處理上積累了豐富的經(jīng)驗。
萬理萍醫(yī)生的科普號2021年03月21日 3386 6 15 -
端粒酶抑制劑可能為骨髓纖維化的治療打開另一扇大門
脾大,體質(zhì)性癥狀和白血病轉(zhuǎn)化是原發(fā)骨髓纖維化(PMF)以及真性紅細(xì)胞增多癥/血小板增多癥繼發(fā)骨髓纖維(post PV/ET- MF)患者疾病過程中最影響患者生存質(zhì)量和生存期的原因。天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液內(nèi)科白潔抑制細(xì)胞信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的JAK-STAT途徑的JAK1/JAK2抑制劑(蘆可替尼、Pacritinib、CHZ868、Momelotinib等)對MF的治療產(chǎn)生了里程碑的作用。但是仍有部分MF患者對JAK2抑制劑不耐受或治療無效,因此,對于MF治療新藥的不斷探索勢在必行。端粒酶是血液惡性腫瘤的一個已知靶點。端粒是染色體末端的重復(fù)結(jié)構(gòu),作用是保持染色體的完整性和控制細(xì)胞分裂周期,它們在沒有腫瘤活動的情況下會不斷縮短,在壓力條件下會加速丟失。端粒酶能延長縮短端粒,從而增強(qiáng)體外細(xì)胞的增殖能力。端粒酶在正常人體組織中的活性被抑制,在體細(xì)胞中不活躍,在正常造血祖細(xì)胞中表達(dá)上調(diào),以支持正常細(xì)胞增殖,但在惡性祖細(xì)胞中高度上調(diào),使細(xì)胞增殖持續(xù)且不受控制,從而可能參與惡性轉(zhuǎn)化。端粒酶抑制劑Imetelstat(伊司他美)是一種競爭性端粒酶抑制劑,可以選擇性靶向MF惡性干、祖細(xì)胞的增殖。2020年美國血液學(xué)年會近期報道關(guān)于端粒酶抑制劑治療JAK2抑制劑治療后復(fù)發(fā)/難治的中危-2/高危骨髓纖維化患者的2期臨床研究結(jié)果,結(jié)果顯示一方面,端粒酶抑制劑(Imetelstat)可以降低端粒酶活性和人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶水平,證明了其靶向作用機(jī)制,另一方面,端粒酶抑制劑(Imetelstat)不僅可以有效降低JAK2、CALR和MPL等驅(qū)動突變的突變負(fù)荷,并可以改善的MF患者的總體臨床效益,包括更高的脾臟體積緩解率及體質(zhì)性癥狀改善率,還可以逆轉(zhuǎn)MF患者的骨髓纖維化程度,并延長MF患者的總生存。端粒酶抑制劑的應(yīng)用有可能為MF患者的治愈的希望打開了一扇大門。未來,Imetelstat的臨床應(yīng)用,尤其是其與已知的治療方法和合理的組合,可能為另一個治療飛躍的時代的到來,奠定了基石。
白潔醫(yī)生的科普號2020年12月17日 2724 0 5 -
新藥時代的骨髓纖維化治療
骨髓纖維化(MF)是一種罕見的惡性血液病,屬于骨髓增殖性腫瘤(MPN)的一種。是由于異常造血干細(xì)胞克隆產(chǎn)生包括TGFβ等炎癥因子,造成骨髓組織逐漸發(fā)生纖維化病變?yōu)樘卣鞯囊环N疾病。骨髓纖維化會導(dǎo)致一系列貧血相關(guān)癥狀及體質(zhì)性癥狀的出現(xiàn),最常見的癥狀是疲勞,超過半數(shù)患者會出現(xiàn),還有體重下降、盜汗、發(fā)熱、瘙癢等癥狀,已經(jīng)證實與預(yù)后相關(guān)。由于骨髓造血功能逐漸喪失,使得髓外造血器官脾臟代償性工作,所以大部分患者會出現(xiàn)脾臟腫大,表現(xiàn)為腹部明顯不適、腹脹、早飽、左側(cè)肋骨下疼痛、腸道習(xí)慣改變、水腫等。骨髓纖維化治療的短期目標(biāo)主要包括:改善脾臟增大、改善疾病相關(guān)癥狀的疾病負(fù)擔(dān)、改善和提高生活質(zhì)量;長期目標(biāo)主要包括:改善生存、改善/逆轉(zhuǎn)骨髓纖維化病程甚至治愈。目前骨髓纖維化唯一的治愈方法是骨髓移植,其他藥物治療主要包括改善貧血(激素、雄激素、免疫調(diào)節(jié)劑、促紅細(xì)胞生成素、輸血等治療)。靶向治療給骨髓纖維化的治療帶來了新的生機(jī),JAK2抑制劑蘆可替尼,是一種激酶抑制劑, 抑制Janus相關(guān)激酶(JAKs)JAK1和JAK2介導(dǎo)對造血和免疫功能重要的若干細(xì)胞因子和生長因子信號。蘆可替尼可以有效的改善患者的體質(zhì)性癥狀,如乏力、盜汗、脾大等癥狀。MPN患者無論是否攜帶JAK2V617F突變,都能從蘆可替尼獲得臨床意義上的益處,包括提高生存率。但是仍有部分患者對蘆可替尼治療耐藥或不耐受,那么復(fù)發(fā)/難治的骨髓纖維化又該如何治療呢?2020美國血液學(xué)年會(ASH)報道的一些新藥可能給復(fù)發(fā)/難治的骨髓纖維化治療帶來希望。MDM2抑制劑伊達(dá)舒特林(Idasanutlin)可以有效降低JAK2突變負(fù)荷,經(jīng)過治療,可以控制紅細(xì)胞壓積,縮小脾臟體積,在研究期間,無血栓栓塞事件發(fā)生,無骨髓纖維化及白血病轉(zhuǎn)化。另外一種MDM2抑制劑,KRT-232是一種有效的、選擇性的、口服的小分子藥物,可與腫瘤抑制蛋白p53的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)因子MDM2結(jié)合。目前處于1期臨床研究階段。MPN中的JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)也通過表觀遺傳修飾導(dǎo)致異常的NF-kB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和不依賴細(xì)胞因子的骨髓增生。組蛋白賴氨酸閱讀器BRD4是NF-kB驅(qū)動的慢性炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)。在MPN的臨床前模型中,溴結(jié)構(gòu)域和末端外蛋白抑制劑(CPI-0610)可減少炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和骨髓纖維化。既可以逆轉(zhuǎn)MF,又可以減少突變等位基因負(fù)荷,是MF正在開發(fā)的一種非常有前景的藥物。Navitoclax (BCL2抑制劑)和Rux (NCT03222609)的聯(lián)合應(yīng)用已被證明在MF患者中可誘導(dǎo)有臨床意義的脾臟體積反應(yīng)、總癥狀評分改善和骨髓纖維化分級降低。Pelcitoclax (APG-1252)是一種新型的Bcl-2/Bcl-xL雙抑制劑,研究表明,JAK2突變的細(xì)胞,依賴于Bcl-2/Bcl-xL存活,而靶向Bcl-2/Bcl-xL的BH3可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在JAK2突變的細(xì)胞模型中,當(dāng)JAK2抑制劑和Bcl-2/Bcl-xL抑制劑聯(lián)合使用,協(xié)同作用于細(xì)胞凋亡,已經(jīng)得到證實。APG-1252對Bcl-xL的抑制克服了對JAK2抑制劑的抵抗性和耐藥性,可使對JAK2抑制劑治療反應(yīng)不佳的患者臨床獲益。端粒酶抑制劑(Imetelstat)降低端粒酶活性和人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶水平,可以有效降低JAK2負(fù)荷,并改善的總體臨床效益,包括更高的脾臟體積緩解及癥狀反應(yīng),MF逆轉(zhuǎn)和OS延長。TGFβ1促進(jìn)正常人間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞(MSCs)合成膠原,激活TGFβ1體I/SMAD通路及非典型TGFβ通路。TGFβ1抑制劑AVID200是一種強(qiáng)大的TGFβ1/3蛋白陷阱,可以顯著降低MSC的增殖、SMAD2的磷酸化和膠原的表達(dá)。研究顯示,AVID200治療MF可以有效逆轉(zhuǎn)MF。抑制細(xì)胞信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的JAK-STAT途徑對MF的治療產(chǎn)生了里程碑的作用。同樣地,對于MF其他致病機(jī)制的不斷認(rèn)識,為MF患者的治愈的希望打開了一扇扇大門。這些新的治療方法,與已知的治療方法和合理的組合,為另一個治療飛躍的時代的到來,奠定了基石。
白潔醫(yī)生的科普號2020年11月24日 5495 4 6 -
我如何治療真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓纖維化(PPMF)
真性紅細(xì)胞增多癥(PV)是最常見的骨髓增殖性腫瘤(MPN),JAK2V617F體細(xì)胞突變是其發(fā)病機(jī)制的主要驅(qū)動源。骨髓纖維化(MF)轉(zhuǎn)化是PV患者重要的并發(fā)癥,進(jìn)展為骨髓纖維化后的PV,將會有近40%發(fā)生疾病加速進(jìn)而轉(zhuǎn)化為急性髓細(xì)胞白血?。ˋML)。因此對于PPMF的早期診斷及合理治療十分重要!早在2015年,我們的研究團(tuán)隊對PV進(jìn)展為MF的危險因素做出了高水平的研究。我們發(fā)現(xiàn)血小板增高、高年齡、高JAK2V617F負(fù)荷和脾大是PPMF發(fā)生的危險因素。因此要盡量將患者的血細(xì)胞控制在安全的水平,盡可能采取能夠降低JAK2V617F負(fù)荷的治療方法延緩PPMF的發(fā)生勢在必行。PV患者發(fā)生了PPMF后,臨床醫(yī)生需要更加注重分層治療。因影響PPMF的高危因素比較復(fù)雜,如患者的年齡、血細(xì)胞計數(shù)、包括ASXL1/SRSF2/EZH2等表觀遺傳學(xué)相關(guān)基因突變以及其負(fù)荷。高危因素越多,疾病發(fā)展越快,生存期越短。通過對高危因素進(jìn)行積分統(tǒng)計和分?jǐn)?shù)的分層,可以預(yù)判出患者的疾病進(jìn)展速度和生存期,從而制定更精確的治療方式。干擾素-α(IFN-α)特別是長效干擾素對于細(xì)胞計數(shù)偏高的早期的PPMF患者,能夠使其血細(xì)胞計數(shù)正常化,同樣可以縮小脾臟,在一定程度上,對早期PPMF患者的纖維化進(jìn)展起到一定的抑制作用。深入研究顯示,IFN-α直接靶向惡性造血干細(xì)胞階段的作用是明確的,因此,其清除惡性克隆的作用是更加持久而深入的。長效干擾素的聚乙二醇鏈的加入,使其在患者體內(nèi)保持更加穩(wěn)定、持續(xù)(一周)的效應(yīng),提高了患者的生活質(zhì)量。但是由于其作用在12到16周后顯著,且一旦起效,部分患者會出現(xiàn)短期干細(xì)胞耗竭的現(xiàn)象。因此,在有經(jīng)驗的醫(yī)生的嚴(yán)密監(jiān)測和預(yù)測下,才有可能把控時機(jī),避免誤判、誤治。在靶向藥物時代,對于中高危險組的PPMF患者,推薦應(yīng)該JAK2抑制劑。JAK2抑制劑蘆可替尼,是一種激酶抑制劑, 抑制Janus相關(guān)激酶(JAKs)JAK1和JAK2介導(dǎo)對造血和免疫功能重要的若干細(xì)胞因子和生長因子信號。蘆可替尼是中國唯一批準(zhǔn)用于治療骨髓纖維化的藥物,可用于治療: 中?;蚋呶5脑l(fā)性骨髓纖維化(PMF),PPMF,原發(fā)性血小板增多癥繼發(fā)的骨髓纖維化(PTMF)。蘆可替尼不論JAK2V617F基因狀況如何,均能給患者帶來四大獲益:第一、顯著縮脾,97%患者在用藥過程中出現(xiàn)脾臟縮小,一半以上患者治療12周時脾臟長度縮短超過50%,治療5年時絕大多數(shù)患者相比基線時脾臟仍有縮小;第二、改善癥狀,幾乎所有患者癥狀均有改善,且長期隨訪中癥狀改善療效持續(xù);第三、延緩病程,改善或穩(wěn)定骨髓纖維化程度;第四、生存獲益,蘆可替尼明顯降低死亡風(fēng)險,提高生存率。異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)是目前唯一可能治愈PPMF的治療方法,但有相當(dāng)高的治療相關(guān)死亡率和罹病率而且對于高齡的PV后骨髓纖維化患者,同胞患者異基因造血干細(xì)胞移植的供者寥寥無幾。除了PPMF患者常規(guī)治療之外,目前對于高危組患者推薦臨床試驗。新型、更有效的JAK2抑制劑目前正在臨床試驗中。對于PPMF患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展,向AML發(fā)展時,可以考慮考慮加用去甲基化藥物治療,來自梅奧中心的研究結(jié)果說明了蘆可替尼聯(lián)合包括去甲基化治療、小劑量化療均能夠使進(jìn)展期MPN患者生存期延長,并改善生活質(zhì)量。目前,天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科正在應(yīng)用蘆可替尼加地西他濱橋接臍血微移植對進(jìn)展期和高危組的PPMF進(jìn)行雞尾酒式的綜合治療,取得了較好的療效??傊瑢Ω唢L(fēng)險進(jìn)展為PPMF的患者要進(jìn)行形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)和二代測序,的定期檢測,及早診斷。一旦進(jìn)展為PPMF,需要根據(jù)危險模型,進(jìn)行危險分組。對中、高危組患者及早采取蘆可替尼等積極治療。對進(jìn)展為AML的患者,應(yīng)用個體化的去甲基化治療橋接合理的造血干細(xì)胞移植方式,將為患者獲得長期生存贏得可貴的時機(jī)!
白潔醫(yī)生的科普號2020年11月16日 2883 1 2 -
蘆可替尼治療骨髓增殖性腫瘤(MPN)相關(guān)性骨髓纖維化
異基因干細(xì)胞移植 (SCT) 目前是可使骨髓纖維化患者長期緩解的唯一治療。診斷骨髓纖維化的平均年齡65 歲,所以大多數(shù)患者不適合 SCT。因此治療選項主要面向癥狀,以幫助緩解貧血、脾腫大、全身癥狀及少見的血小板和 WBC 水平升高等癥狀的臨床表現(xiàn)。迄今上述 面向癥狀的治療都沒有抗骨髓增殖腫瘤克隆的作用,盡管顯示可緩解脾臟增大和脾臟不適、癥狀及貧血。幸運(yùn)的是,人們對 MPN 及疾病分子機(jī)制的了解不斷加深。2005 年,發(fā)現(xiàn) JAK2V617F基因突變,并觀察到約 50% 至60%的原發(fā)骨髓纖維化或原發(fā)血小板增多癥患者,及 90%至95% PV 患者出現(xiàn)該突變。這一發(fā)現(xiàn),結(jié)合在 MPN 患者中觀察到可激活 JAK/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)通路其他突變的發(fā)現(xiàn),將JAK 信號通路失調(diào)確立為 MPN 發(fā)病機(jī)制的主要因素。這還導(dǎo)致小分子JAK 抑制劑的研發(fā)。JAK1/2 抑制劑蘆可替尼是目前唯一批準(zhǔn)的骨髓纖維化治療。蘆可替尼適用于治療中?;蚋呶9撬柙鲋承阅[瘤相關(guān)性骨髓纖維化患者,包括原發(fā)性骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓纖維化和原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化。蘆可替尼的注冊依據(jù) 2 項隨機(jī)對照研究(COMFORT-I 和 COMFORT-II),其分別對照蘆可替尼與安慰劑及與最佳可用療法 (BAT)。按照 COMFORT-I 在24周(41.9%蘆可替尼與 0.7% 安慰劑)和COMFORT-II在48周(28.5% 蘆可替尼與 0% BAT)核磁共振成像 (MRI) 檢測,在蘆可替尼組中出現(xiàn)脾臟體積縮小 ≥ 35% 的受試者比例更高。在COMFORT-I 中,蘆可替尼組中 45.9% 受試者在 24 周骨髓纖維化癥狀評估表(MFSAF) 總癥狀評分 (TSS) 改善 > 50%,對照安慰劑組中受試者 5.3%。COMFORT-II 研究最近3年隨訪數(shù)據(jù)證明,蘆可替尼組相比 BAT 組生存期改善。在144周 Kaplan-Meier 估計生存概率在蘆可替尼組中是81%,在 BAT 組中是61%。15% 在 24 個月接受蘆可替尼治療的受試者骨髓纖維化改善。
何廣勝醫(yī)生的科普號2020年10月02日 3258 1 1
骨髓纖維化相關(guān)科普號
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中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院
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推薦熱度5.0張敏 主任醫(yī)師武漢協(xié)和醫(yī)院 血液科
白血病 34票
骨髓增生性疾病 26票
淋巴瘤 14票
擅長:各種白血病、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增殖性腫瘤(包括血小板增多癥、真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性骨髓纖維化)、貧血、血小板減少、淋巴瘤和骨髓瘤等血液系統(tǒng)惡性疾病的診斷和治療 -
推薦熱度4.3段明輝 主任醫(yī)師北京協(xié)和醫(yī)院 血液內(nèi)科
骨髓增生性疾病 11票
朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥 5票
Castleman病 3票
擅長:骨髓增殖性腫瘤,真性紅細(xì)胞增多癥,骨髓纖維化,急性白血病,慢粒,慢性淋巴細(xì)胞白血病,淋巴瘤,貧血,干細(xì)胞移植,骨髓瘤,Castleman病,POEMS綜合征,再障,木村病,郎格罕斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥,嗜酸細(xì)胞增多癥等 -
推薦熱度4.2賴悅云 主任醫(yī)師北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所
再生障礙性貧血 23票
骨髓增生異常綜合征 19票
血液病 13票
擅長:血液系統(tǒng)疾病,尤其是骨髓增生異常綜合征(MDS)、再生障礙性貧血以及各類血細(xì)胞減少癥、骨髓增殖性疾病的診治