膠質(zhì)瘤

復(fù)發(fā)兒童腦干彌漫內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤（DIPG）的再程放療兒童(DiffuseIntrinsicpontineglioma,DIPG)治療研究進(jìn)展放療在兒童彌漫性浸潤(rùn)性腦橋膠質(zhì)瘤（DIPG＆DGM）的應(yīng)用鄭州市腫瘤醫(yī)院/鄭州三院放療科主任王剛教授和血液科主任王羽教授來我科參觀交流兒童腫瘤及白血病放療1例（男/2歲+）橋小腦角復(fù)發(fā)性BOCR內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（WHOⅢ級(jí)）2次術(shù)后輔助放療兒童腦干DIPG概述是兒童腦干膠質(zhì)瘤的最常見的一種類型，占80%，絕大多數(shù)發(fā)生在橋腦但可累及中腦和延髓，有時(shí)腫瘤較大時(shí)MRI分不清發(fā)生部位，惡性程度高異質(zhì)性強(qiáng)，侵襲性強(qiáng)，病理多為高級(jí)別膠質(zhì)瘤，WHO4級(jí)。兒童腦干膠質(zhì)瘤的發(fā)病率為每年0.60/10萬(wàn)人，罕見腦腫瘤。英國(guó)、加拿大每年大約30例新發(fā)，美國(guó)每年大約有200-300例新發(fā)。中國(guó)發(fā)病率及每年發(fā)病人數(shù)目前尚無官方統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。(1000-1200例?)。兒童發(fā)病年齡多在5-10歲之間，男女發(fā)病率無性別差異。兒童DIPG預(yù)后極差，自然生存期3-4個(gè)月，中位生存期僅為9-12個(gè)月左右，2年生存率不到10%，5生存率低于1%，幾乎為0。手術(shù)在DIPG治療中的角色:不改變總生存外科手術(shù)(活檢術(shù)或腦室腹腔分流術(shù))，不是/不能切除術(shù)，不能改變總生存，且存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，但是可以取得手術(shù)標(biāo)本，獲得腫瘤組織的分子病理信息，為生物基礎(chǔ)研究和藥物研發(fā)提供方向。DIPG可以不依靠病理，依靠典型影像MRI診斷的腦干膠質(zhì)瘤80%左右病理為“彌漫中線膠質(zhì)瘤，H3K27M突變型藥物在DIPG治療中的作用:不改變總生存單獨(dú)使用幾乎無效，或療效不確定，個(gè)案報(bào)道或回顧性研究，臨床試驗(yàn)研究集中在聯(lián)合放療提高放療敏感性，與單純放療對(duì)比，沒有改變OS。1.化療:放療前化療、同步放化療、序貫放化療替莫唑胺、順鉑、拓?fù)涮婵怠㈤L(zhǎng)春新堿、依托泊苷、環(huán)磷酰胺、洛莫司汀、干擾素、干細(xì)胞移植等。2.給藥途徑:全身+瘤體內(nèi)注射3.免疫:PD-1抑制劑、CTLA4抑制劑、腫瘤疫苗、GD2、CAR-T細(xì)胞等4.靶向:EGFR-TKI:吉非替尼、厄洛替尼、尼妥珠單抗等VEGFR:貝伐單抗、安羅替尼等BRAF抑制劑:維羅非尼、依維莫司等5.溶瘤病毒:6.CDK4/6抑制劑:7.PARP1抑制劑(奧拉帕尼、尼拉帕尼、維利帕尼)兒童腦干DIPG放療放療在DIPG治療中的作用:延長(zhǎng)PFS和OS，但是不理想!局部單純放療是目前唯一證實(shí)可以延長(zhǎng)無進(jìn)展生存PFS和總生存OS的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，可以改善70%-80%的神經(jīng)癥狀，提高患者生活質(zhì)量，但是放療后6-8個(gè)月左右病情快速進(jìn)展直至死亡。國(guó)外放療劑量54Gy-60Gy，單次劑量1.8-2.0Gy為主。認(rèn)為常規(guī)分割、超分割、低分割模式療效無差別。國(guó)內(nèi)放療劑量50Gy-54Gy，單次劑量1.8-2.0Gy為主。2年OS率10%，5年OS率＜1%。兒童腦干DIPG再程放療DIPG復(fù)發(fā)和進(jìn)展不可避免，后續(xù)挽救性治療問題遲早需要面對(duì)。再程放療是復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移腦膠質(zhì)瘤的推薦挽救方案之一，再程放療后的毒性與放射劑量、受照體積以及治療間隔時(shí)間相關(guān)。目前放射生物學(xué)基礎(chǔ)研究很難對(duì)比不同的放射技術(shù)(近距離放療、分次立體放療、放射外科治療和適形調(diào)強(qiáng)放療等)放療劑量和射野體積帶來的輻射毒性損傷參數(shù)。所以對(duì)于腦膠質(zhì)瘤的再程放療沒有標(biāo)準(zhǔn)的放療方案!腦干是所有放療醫(yī)生特別關(guān)注和小心翼翼保護(hù)的危及器官，生命中樞所在，功能復(fù)雜。腦組織早期放射毒性損傷可逆可治療，而晚期放射毒性損傷不可逆甚至是進(jìn)展性的致死性損傷。晚期放射性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷病理特征常表現(xiàn)為脫髓鞘、血管改變和放射性壞死，病理診斷是金標(biāo)準(zhǔn)，DIPG進(jìn)展與腦干放射性壞死的影像鑒別困難。腦干是靶器官GTV，通常限量54Gy，DIPG再程放療的生存獲益與神經(jīng)毒性難以權(quán)衡所以，多數(shù)放射腫瘤學(xué)專家對(duì)腦干膠質(zhì)瘤的再程放療更是持保守、謹(jǐn)慎態(tài)度!何況是兒童DIPG一、危及器官劑量限定二、復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤再程放療的劑量選擇放射性腦壞死風(fēng)險(xiǎn)是制定再程放療劑量和范圍的重要考慮因素基于L-Q模型的研究提示:不同再程放療技術(shù)所致放射性腦壞死發(fā)生率明顯上升的EOD2累積劑量閾值有學(xué)者建議根據(jù)腫瘤體積對(duì)患者進(jìn)行分層放射性腦壞死風(fēng)險(xiǎn)是制定再程放療劑量和范圍的重要考慮因素隨后采用不同的總劑量和治療次數(shù)控制放療相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)不超過3.5%的再程放療劑量小體積腫瘤(≤12.5mL):SRS(單次12-15Gy),EQD2＜65Gy中體積腫瘤(12.5-35mL):SRT(25Gy/5次)，EQD2＜50Gy大體積腫瘤(35-50mL):常規(guī)分割放療(36Gy/20次)，EQD2＜36Gy三、國(guó)外經(jīng)驗(yàn)歐洲20161.31例(2-16歲)患者，大多數(shù)患者(n=25/31;81%)采用常規(guī)分割方案治療，總劑量為18.0、19.8或20.0Gy，單次1.8或2.0Gy。6例患者的總劑量為30.0Gy，單次3.0Gy。15例單獨(dú)照射，16例放療聯(lián)合全身治療。2.安全性：對(duì)前期放療有反應(yīng)的大多數(shù)DIPG患者，再程放療可耐受。沒有記錄到與放療相關(guān)的3級(jí)、4級(jí)或5級(jí)神經(jīng)毒性。3.生存獲益：接受再照射的患者的中位總生存期mOS13.7個(gè)月。加拿大20171.rRT劑量21.6-36Gy，可以緩解神經(jīng)癥狀，副作用小，耐受性好。2.初診未做rRT總體OS11個(gè)月，rRT總體OS19個(gè)月，OS延長(zhǎng)8個(gè)月。3.疾病進(jìn)展，未做rRTOS3個(gè)月，rRTOS6.5個(gè)月，延長(zhǎng)3.5個(gè)月。美國(guó)MD.安德森2019年1.前瞻性I/Ⅱ期再程放療劑量遞增臨床試驗(yàn)顯示，12例DIPG患者接受再程放療，僅1例出現(xiàn)3級(jí)不良反應(yīng)，10例患者臨床癥狀改善，再程放療后mOS5.8個(gè)月，mPFS4.5個(gè)月。2.再程放療用于DIPG患者具有良好的耐受性、?；钯|(zhì)量改善并延長(zhǎng)mPFS和mOS。美國(guó)底特律2021年1.初始放療劑量55Gy(50.4-59.6Gy)，再程放療劑量20-24Gy，單次1.8-2.0Gy。2.再照射完成后的中位生存期為116天(62-159天)。3.從診斷時(shí)間開始的中位總生存期為16.3個(gè)月(13.0-18.0個(gè)月)，長(zhǎng)于12個(gè)月的歷史平均時(shí)間。4.死亡病例神經(jīng)病理，沒有正常橋腦組織壞死常見的表現(xiàn)是橋腦內(nèi)沃勒變性和腫瘤壞死。5.再照射對(duì)于初始放療后有癥狀性疾病進(jìn)展的兒童DIPG患者是安全可行的。意大利2023年1.一些回顧性研究表明，再照射后的中位生存期為5-7個(gè)月。2.80%的患者可以觀察到臨床獲益以及生活質(zhì)量的改善有關(guān)。使用20-24Gy的常規(guī)分割放療方案，未產(chǎn)生嚴(yán)重神經(jīng)毒性。3.關(guān)于再照射的時(shí)間，兩次放療之間至少間隔6個(gè)月。總結(jié)兒童DIPG發(fā)病率低，預(yù)后極差，目前沒有十分有效的治療方法，局部放療仍是標(biāo)準(zhǔn)治療.再程放療是兒童DIPG影像學(xué)和神經(jīng)癥狀進(jìn)展時(shí)的挽救治療方式，安全可行，能夠有效緩解神經(jīng)癥狀，提高生存質(zhì)量并延長(zhǎng)中位PFS和中位OS，但是延長(zhǎng)有限。兒童DIPG再程放療目前尚無標(biāo)準(zhǔn)方案，最佳放療技術(shù)、放療劑量、分割模式、治療間隔等仍處于探索階段。兒童DIPG再程放療存在一定的風(fēng)險(xiǎn)和生存獲益做好溝通，取得家長(zhǎng)知情同意，權(quán)衡利弊，醫(yī)生和家長(zhǎng)共同面對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。

腦膠質(zhì)瘤是原發(fā)于腦組織的腫瘤，一般也不向身體其他部位轉(zhuǎn)移。病因：至今不清楚。與遺傳、外傷、放射性輻射等有一定關(guān)系，但不確定。因此也無特殊預(yù)防方法。危害：由于腫瘤生長(zhǎng)或侵犯正常神經(jīng)血管組織導(dǎo)致?頭痛，癲癇，肢體癱瘓麻木，視力下降，精神異常，記憶力下降，惡心嘔吐，顱內(nèi)出血，昏迷死亡等。分級(jí)：臨床病理分級(jí)共分四級(jí)（WHO分級(jí)，即世界衛(wèi)生組織分級(jí)），與預(yù)后密切相關(guān)。1級(jí)（I級(jí)）：為少見類型，常見的有毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮瘤，室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，室管膜下瘤等。預(yù)后良好，如果能夠全切，可以治愈不復(fù)發(fā)。2級(jí)（Ⅱ級(jí)）：主要包括星形細(xì)胞瘤（星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤），少突細(xì)胞膠質(zhì)瘤，少突-星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤，室管膜瘤，粘液型毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤。平均存活期約5年，術(shù)后5年左右時(shí)候好復(fù)發(fā)。3級(jí)（Ⅲ級(jí)）：間變型星形細(xì)胞瘤（星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤），間變型少突細(xì)胞膠質(zhì)瘤，間變型少突-星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤，間變型室管膜瘤。平均存活期約3年，術(shù)后3年左右時(shí)候好復(fù)發(fā)。4級(jí)（Ⅳ級(jí)）：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（又稱多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，膠母，GBM）,膠質(zhì)肉瘤平均存活期14個(gè)月，此時(shí)好復(fù)發(fā)。低級(jí)別膠質(zhì)瘤：包括1級(jí)與2級(jí)膠質(zhì)瘤高級(jí)別膠質(zhì)瘤：包括3級(jí)與4級(jí)膠質(zhì)瘤診斷：頭顱CT?以及頭顱磁共振平掃+增強(qiáng)是正確診斷膠質(zhì)瘤的必要檢查與最基本檢查!為鑒別診斷必要時(shí)加做磁共振波譜成像（MRS），彌散成像，水抑制成像（Flair）等檢查腦電圖，經(jīng)顱多普勒超聲不能正確診斷膠質(zhì)瘤！治療：主要是手術(shù)直接切除腫瘤，術(shù)后放化療輔助。（打個(gè)比方：手術(shù)相當(dāng)于直接鋤草，放化療相當(dāng)于鋤草后打除草劑。）手術(shù)是最基本的治療，目的是1.最大程度切除腫瘤。在保護(hù)神經(jīng)功能的情況下，盡可能切除腫瘤，延緩腫瘤復(fù)發(fā)。2.明確病理。獲得腫瘤分類及分級(jí)，指導(dǎo)后續(xù)放化療治療。對(duì)于無法直接切除的腦深部腫瘤可以定向活檢，明確腫瘤性質(zhì)后放化療治療。放療一般在術(shù)后3-4周進(jìn)行。膠質(zhì)瘤術(shù)后必須接受普通放療，不是單純的伽馬刀放療（如果局部殘留可以全腦普通放療+殘留腫瘤局部伽馬刀）。1級(jí)膠質(zhì)瘤完全切除后有徹底治愈的希望。完全切除后不需要放化療，但需要定期復(fù)查磁共振等監(jiān)測(cè)是否復(fù)發(fā)。不完全切除的需要放療輔助。2-4級(jí)膠質(zhì)瘤經(jīng)過手術(shù)全切除（影像顯示），并放化療等治療后，幾乎無一例外遲早都要復(fù)發(fā)。2級(jí)膠質(zhì)瘤全切后是否需要放化療，目前有爭(zhēng)議。2級(jí)膠質(zhì)瘤未能全切的術(shù)后應(yīng)該放療，是否化療有爭(zhēng)議，但目前傾向于化療。3級(jí)與4級(jí)膠質(zhì)瘤無論是否全切，術(shù)后都需要放化療治療，放化療雖有一定副作用，但利大于弊。其他治療如抗血管生成的靶向治療，免疫治療目前效果不確定。中醫(yī)治療：目前無確切肯定的效果。決定預(yù)后的關(guān)鍵因素是1.腫瘤病理分類與分級(jí):?少突細(xì)胞膠質(zhì)瘤與星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤都是2級(jí)膠質(zhì)瘤，但少突細(xì)胞膠質(zhì)瘤一般預(yù)后好于星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤。級(jí)別越高，預(yù)后越差；2.腫瘤生長(zhǎng)部位與切除的徹底程度：切除越徹底，復(fù)發(fā)越晚。但由于要保護(hù)正常的神經(jīng)功能，經(jīng)常難以完全切除。如腫瘤位于管理肢體活動(dòng)的腦中央運(yùn)動(dòng)區(qū)，基底節(jié)區(qū)、腦干部位、丘腦等預(yù)后差3.術(shù)后是否接受了正確的放化療：術(shù)后正確的放化療可以延緩復(fù)發(fā)。術(shù)后復(fù)查無論哪一個(gè)級(jí)別的膠質(zhì)瘤都應(yīng)該在醫(yī)生指導(dǎo)下術(shù)后定期復(fù)查（一般開始為每3-6月復(fù)查一次，以后每年1次）。所有膠質(zhì)瘤復(fù)查的基本檢查是頭顱磁共振平掃+增強(qiáng)。不是單純的CT檢查！2級(jí)的膠質(zhì)瘤復(fù)查時(shí)應(yīng)該還需做磁共振的水抑制成像（Flair）檢查。少突膠質(zhì)瘤需加做頭顱CT檢查。術(shù)后復(fù)發(fā)還是放化療壞死不能確定時(shí)需加做磁共振波譜成像（MRS）,磁共振灌注成像（PWI），PET-CT等鑒別。術(shù)后復(fù)發(fā)的處理原則依然是能夠手術(shù)的話，盡可能切除，術(shù)后根據(jù)病理分類與分級(jí)決定是否行放化療治療。化療一般無禁忌。如果是2年內(nèi)曾經(jīng)接受過正規(guī)放療，不能再次接受放療，因?yàn)榭蓪?dǎo)致嚴(yán)重的放療副作用。膠質(zhì)瘤手術(shù)難度問題膠質(zhì)瘤手術(shù)除特殊部位（如腦干，丘腦）外，大多數(shù)屬于半球手術(shù)，在神經(jīng)外科手術(shù)當(dāng)中，不屬于高難手術(shù)，因此省級(jí)三甲醫(yī)院的主治醫(yī)師一般都可勝任。而對(duì)于特殊部位的膠質(zhì)瘤，就是最高明的神經(jīng)外科醫(yī)師，由于腫瘤位置特殊，也難以全切腫瘤，手術(shù)主要是取得病理診斷，后續(xù)治療主要依靠放化療。下面是一例典型的顳葉膠質(zhì)母細(xì)胞瘤手術(shù)前和術(shù)后一周左右的磁共振增強(qiáng)圖片對(duì)比。即使腫瘤全切，仍然需進(jìn)一步放療及化療治療。?

1例（男/43歲）復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤挽救性同步放化療-TOMO放療1例（男/12歲）復(fù)發(fā)性丘腦彌漫性膠質(zhì)瘤再程放療（MR與CTsim融合）TOMO挽救放療1例（女/43歲）復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤（2次手術(shù)2次陀螺刀/最近放療23年12月）三程放療-TOMO挽救放療替尼泊苷（VM-26/teniposide）注射液/邦萊?-說明書復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的再程放療-大分割放療-挽救性放療-TOMO放療王某某，男，43歲（出生時(shí)間：1981-08-05）一周期化療后，復(fù)查預(yù)示進(jìn)展：建議放療（2024-11-06）

縮寫：rGBM：復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤HSRT：低分割立體定向放射治療VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子PFS：疾病無進(jìn)展生存時(shí)間OS：總生存時(shí)間REGOMA瑞戈非尼與洛莫司汀治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的比較背景：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是血管生成最豐富的腫瘤之一，表達(dá)VEGF和其他促血管生成的細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和存活。貝伐單抗是一種阻斷VEGF-A配體與VEGF受體（VEGFR）結(jié)合的抗體。瑞戈非尼是幾種激酶的口服抑制劑，這些激酶涉及腫瘤血管生成（VEGFR1-3和TIE2）、腫瘤發(fā)生（KIT、RET、RAF1和BRAF基因）、腫瘤微環(huán)境（血小板衍生生長(zhǎng)因子受體[PDGFR]和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體[FGFR]）和腫瘤免疫（集落刺激因子1受體）。貝伐單抗是一種阻斷VEGF-A配體與VEGF受體（VEGFR）結(jié)合的抗體，用于治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，能夠使PFS得以延長(zhǎng)，但OS無獲益。?????方法：REGOMA是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽的2期試驗(yàn)，在意大利的10個(gè)中心進(jìn)行。復(fù)發(fā)GBM，隨機(jī)分配（1:1）接受瑞戈非尼160mg每天一次連續(xù)3周，休息一周。或洛莫司汀110mg/m2，每6周一次，直到疾病進(jìn)展、死亡、不可接受的毒性或撤回同意。????????結(jié)果：mOS：瑞戈非尼組7.4個(gè)月vs洛莫司汀組5.6個(gè)月（p=0.0009）。1年OS率：瑞戈非尼組38.9%vs洛莫司汀組15.0%。mPFS瑞戈非尼組2.0個(gè)月vs洛莫司汀組1.9個(gè)月（p=0.65）毒性：瑞戈非尼相關(guān)的最常見的3級(jí)或4級(jí)不良事件是手足皮膚反應(yīng)、脂肪酶增加和血膽紅素增加（59名患者中各有6名[10%]）。洛莫司汀最常見的3級(jí)或4級(jí)不良事件是血小板計(jì)數(shù)下降（60名患者中有8名[13%]）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（8名[13]]）和中性粒細(xì)胞減少癥（7名[12%]）。沒有死亡與藥物有關(guān)。????圖1?????結(jié)論：REGOMA顯示瑞戈非尼對(duì)復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的總體生存益處令人鼓舞。討論：1盡管在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中使用抗血管生成藥物有很強(qiáng)的理論基礎(chǔ)，但之前評(píng)估貝伐單抗、西地尼布cediranib（一種VEGFR酪氨酸激酶抑制劑）和恩扎妥林enzastaurin（一種口服絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑）的3期試驗(yàn)都沒有顯示復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞癌患者的OS有改善。2兩組患者中瑞戈非尼組的病人平均年齡更小（約小4歲），MGMT啟動(dòng)子甲基化比例略高，基線皮質(zhì)類固醇應(yīng)用更少，診斷至首次復(fù)發(fā)的中位時(shí)間更長(zhǎng)。3這個(gè)研究的OS和PFS似乎比同類研究短，作者用腫瘤異質(zhì)性和病人選擇的原因進(jìn)行解釋似乎不太有說服力。???????????????REGOMA-OSS一項(xiàng)大型意大利多中心前瞻性觀察性研究，評(píng)估瑞戈非尼治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的療效和安全性?????背景：在隨機(jī)II期REGOMA試驗(yàn)中，瑞戈非尼在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中顯示出有希望的活性。研究者進(jìn)行了一項(xiàng)大型、多中心、前瞻性、觀察性研究，以在現(xiàn)實(shí)世界中證實(shí)REGOMA數(shù)據(jù)。???方法：190名復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，瑞戈非尼160mg每天一次連續(xù)3周，休息一周。?????結(jié)果：mOS：7.9個(gè)月。1年OS率：32.2%mPFS：2.6個(gè)月。6月PFS率：13.4%瑞戈非尼應(yīng)用周期中位數(shù)為3。毒性：22.6%的患者報(bào)告了3-4級(jí)藥物相關(guān)不良事件。36%的患者因AE而需要減少劑量。沒有死亡被視為治療相關(guān)AE。??????圖2結(jié)論：這項(xiàng)大型的、真實(shí)世界的觀察性研究顯示，與REGOMA研究相比，復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的OS相似，瑞戈非尼的耐受性更好。中位OS也與REGOMA相似，并與其他先前研究一致。需要對(duì)瑞戈非尼療效的分子預(yù)測(cè)因素進(jìn)行研究，以提供更個(gè)性化的治療。討論：2019年REGOMA研究發(fā)表后，臨床醫(yī)師就期待三期研究的結(jié)果，但是這個(gè)REGOMA-OSS并不是3期對(duì)照研究，這種觀察性研究會(huì)提升指南證據(jù)等級(jí)嗎？似乎不太可能。?????安羅替尼低分割立體定向放射治療首次復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的安全性和有效性：初步報(bào)告?????背景：GBM治療主要的失效模式是局部復(fù)發(fā)，優(yōu)化局部控制以提高生存率至關(guān)重要。安羅替尼是一種新型酪氨酸激酶抑制劑，靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）1/2/3、血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFRA）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）1/2/3/4、c-Kit和Ret。立體定向放射的先進(jìn)之處在于可以給予腫瘤更高劑量，同時(shí)限制對(duì)正常結(jié)構(gòu)的毒性。射波刀（CyberKnife）是一種非共面放射外科系統(tǒng)，允許高度適形的圖像引導(dǎo)放射治療，并對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤顯示出有希望的腫瘤控制效果。方法：對(duì)rGBM患者進(jìn)行回顧性分析。HSRT處方劑量為25.0Gy/5F。在HSRT期間，安羅替尼的處方為每天12mg。輔助安羅替尼每3周給藥d1-14。???結(jié)果：5名患者入選，客觀有效率（ORR）為100%。3名（60%）患者部分緩解（PR），2名（40%）患者的完全緩解（CR）（圖3）。一年和兩年的OS率分別為100%和80%，PFS率分別為60%和40%.圖3毒性：在周期8和周期10中，兩名患者出現(xiàn)2級(jí)手足綜合征。這兩名患者停用安羅替尼一周。皮膚科治療后癥狀得到緩解，并繼續(xù)用藥。無需進(jìn)行與HSRT和安羅替尼急性或延遲毒性相關(guān)的手術(shù)或住院治療。結(jié)論：挽救性HSRT聯(lián)合安洛替尼對(duì)rGBM顯示出良好的療效和可接受的毒性。一項(xiàng)前瞻性II期研究（NCT04197492）正在進(jìn)行中，以進(jìn)一步研究該方案。?????安羅替尼聯(lián)合STUPP方案治療新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的療效和安全性：一項(xiàng)多中心、單臂、II期試驗(yàn)???????方法：33名患者，STUPP基礎(chǔ)上，TMZ同期放化療期間口服安羅替尼（8mg/d第1-14，每3個(gè)星期一次，共2個(gè)周期），然后最長(zhǎng)8個(gè)周期輔助治療，然后維持在8mg/d。不允許減少安洛替尼的劑量，但允許最大延遲2w從毒性中恢復(fù)。結(jié)果：mPFS：10.9個(gè)月6個(gè)月PFS率：97.0%12個(gè)月PFS率：為48.5%。(圖4A)mOS：17.4個(gè)月，6個(gè)月、12個(gè)月和18個(gè)月的OS發(fā)生率分別為100%、81.8%和48.5%（圖4B）。MGMT啟動(dòng)子甲基化患者的mPFS未達(dá)到，明顯長(zhǎng)于非甲基化MGTT啟動(dòng)子患者的10.1個(gè)月，P=0.04）。有和沒有MGMT啟動(dòng)子甲基化的患者的中位OS沒有檢測(cè)到顯著差異。Ki-67≤30%的患者和Ki-67＞30%的患者的mPFS，mOS沒有顯著差異毒性：最常見不良事件包括同時(shí)放化療期間的高甘油三酯血癥[58%（n=19）]、低白蛋白血癥[46%（n=15）]和高膽固醇血癥[46%[n=15）），以及輔助治療期間的白細(xì)胞減少[73%（n=24）]、高甘油三酯血癥[67%（n=22）]和中性粒細(xì)胞減少[52%（n=17）]。5名患者因不良事件停止治療。討論：二次分析顯示HEG1和RP1L1變體都是PFS的獨(dú)立生物標(biāo)志物，后者與OS顯著相關(guān)。HEG1在血管生成中起著關(guān)鍵作用，血管生成與腫瘤進(jìn)展有關(guān)。HEG1缺陷可能導(dǎo)致血管形成不足，導(dǎo)致接受安羅替尼治療的血管化程度較低的GBM患者的生存結(jié)果較差。RP1L1是光感受器纖毛的一種成分，通過與hedgehog、Wnt和PDGF信號(hào)相關(guān)而參與癌癥，并在調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的命運(yùn)中起關(guān)鍵作用。HEG1和RP1L1改變對(duì)GBM抗血管生成治療的反應(yīng)的影響和潛在的預(yù)測(cè)價(jià)值應(yīng)該是必然研究的重點(diǎn)。???結(jié)論：安羅替尼聯(lián)合STUPP方案對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有良好的抗腫瘤活性和可控的毒性。HEG1和RP1L1(其表達(dá)與血管生成相關(guān)基因顯著相關(guān)，包括PDGFRA)的改變可能是對(duì)安洛替尼反應(yīng)的新的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究（NCT04959500）正在進(jìn)行中，其中包括更大的樣本量。圖4????????原文：1.?LombardiG,DeSalvoGL,BrandesAA,EoliM,RudàR,FaediM,LolliI,PaceA,DanieleB,PasqualettiF,RizzatoS,BelluL,PambukuA,FarinaM,MagniG,IndraccoloS,GardimanMP,SoffiettiR,ZagonelV.Regorafenibcomparedwithlomustineinpatientswithrelapsedglioblastoma(REGOMA):amulticentre,open-label,randomised,controlled,phase2trial.LancetOncol.2019Jan;20(1):110-119.doi:10.1016/S1470-2045(18)30675-2.Epub2018Dec3.PMID:30522967.2.?CacceseM,DesideriI,VillaniV,SimonelliM,BuglioneM,ChiesaS,FranceschiE,GavianiP,StasiI,CasertaC,BrugnaraS,LolliI,BennicelliE,BiniP,CuccuAS,ScocciantiS,PadovanM,GoriS,BonettiA,GiordanoP,PellerinoA,GregucciF,RivaN,CinieriS,InternòV,SantoniM,PerniceG,DealisC,StievanoL,PaiarF,MagniG,DeSalvoGL,ZagonelV,LombardiG.REGOMA-OSS:alarge,Italian,multicenter,prospective,observationalstudyevaluatingtheefficacyandsafetyofregorafenibinpatientswithrecurrentglioblastoma.ESMOOpen.2024Apr;9(4):102943.doi:10.1016/j.esmoop.2024.102943.Epub2024Mar15.PMID:38492275;PMCID:PMC10959650.3.GuanY,LiJ,GongX,ZhuH,LiC,MeiG,LiuX,PanL,DaiJ,WangY,WangE,LiuY,WangX.SafetyandEfficacyofHypofractionatedStereotacticRadiotherapywithAnlotinibTargetedTherapyforGlioblastomaattheFirstRecurrence:APreliminaryReport.BrainSci.2022Apr2;12(4):471.doi:10.3390/brainsci12040471.PMID:35448002;PMCID:PMC9032064.4.LaiS,LiP,LiuX,LiuG,XieT,ZhangX,WangX,HuangJ,TangY,LiuZ,ShenG,LiC,LuF,WangL,JiangF,SunC,ChenY,ChenM.EfficacyandsafetyofanlotinibcombinedwiththeSTUPPregimeninpatientswithnewlydiagnosedglioblastoma:amulticenter,single-arm,phaseIItrial.CancerBiolMed.2024Mar4;21(5):433–44.doi:10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0373.PMID:38445445;PMCID:PMC11131046.??

膠質(zhì)瘤作為一種腦部的惡性腫瘤，絕大多數(shù)患者都會(huì)復(fù)發(fā)。對(duì)于復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤目前有以下幾種方法。第一種，再手術(shù)切除；適合于第一次手術(shù)為二級(jí)膠質(zhì)瘤的患者，或者是位置比較表淺的三級(jí)患者，這樣的話還是可以考慮再手術(shù)。對(duì)第一次手術(shù)時(shí)已經(jīng)是3、4級(jí)或者位置比較深，容易造成功能障礙的患者，目前也不是很主張手術(shù)治療。除了切除手術(shù)之外，現(xiàn)在還有一些新的方法來治療膠質(zhì)的復(fù)發(fā)。第一，電場(chǎng)治療，電場(chǎng)治療也是近五年來應(yīng)用的技術(shù)。它本身就是利用電產(chǎn)生的磁場(chǎng)來干擾腫瘤細(xì)胞分裂，從而起到延緩腫瘤生長(zhǎng)的目的。第二，換用其他的化療藥物，一些傳統(tǒng)的藥物如斯莫斯汀，對(duì)一些患患者也有效果。第三就是粒子植入，我們可以將一些放射性的粒子植入復(fù)發(fā)的腫瘤，通過粒子來殺滅腫瘤，對(duì)部分患者也能起到比較好的療效。