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張紅凱主任醫(yī)師 北京中醫(yī)醫(yī)院 病理科 什么是家族性腺瘤性息肉??？家族性腺瘤性息肉病（FAP）是一種罕見的常染色體遺傳性疾病，由大腸腺瘤性息肉病（APC）基因缺陷（突變或缺失）引起。該病人群患病率為3-10/100000。大多數(shù)患者呈家族遺傳性，也就是這種病可能呈家族聚集性，也就是一家人中兄弟姐妹和父母、祖父母中有多個(gè)人有結(jié)直腸的大量息肉，家族內(nèi)有多人可能患有結(jié)直腸癌；但有25-30%的人可能是基因自發(fā)出現(xiàn)，也就是說可能家族中不會(huì)出現(xiàn)腸癌患者聚集現(xiàn)象。得了家族性腺瘤性息肉病，有什么樣表現(xiàn)？但結(jié)直腸息肉并非出生時(shí)即有,多數(shù)患者在兒童或者青少年時(shí)期起病,平均發(fā)病年齡16歲。家族性腺瘤性息肉病的主要表現(xiàn)就是整個(gè)大腸中可能數(shù)百至上千個(gè)息肉，有些大腸中幾乎長(zhǎng)滿了密密麻麻，大小不等的息肉（像肉疙瘩）。大多數(shù)患者并無癥狀。但也可能出現(xiàn)腹瀉、大便出血、肚子痛、貧血、頭暈、體重減輕、或伴軟骨瘤等腸道外腫瘤的表現(xiàn)。通常在十幾歲時(shí)結(jié)腸鏡檢查就能發(fā)現(xiàn)息肉。如果不處理，到了40歲以上，幾乎100%的人會(huì)得大腸癌。文獻(xiàn)中癌變患者年齡16-63歲不等，大部分人于40歲左右發(fā)現(xiàn)。年齡和腺瘤直徑越大，息肉數(shù)目越多癌變率相應(yīng)增加。除了結(jié)直腸的息肉，身體其他地方不會(huì)有問題了吧？因?yàn)槭沁z傳性的，所以這類患者會(huì)比其他普通人更容易得：十二指腸及壺腹息肉：十二指腸是指小腸開始部分，也就是連接胃的那段小腸；壺腹大約在十二指腸的中段，是膽管、胰腺導(dǎo)管開口到十二指腸的地方。它里面也可能出現(xiàn)息肉，也有癌變的可能。需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，爭(zhēng)取在癌變前可以切除息肉。胃底息肉：胃底就是胃的底部，這些息肉不容易癌變。其他部位，比如甲狀腺、腦、脊髓、腎上腺、肝或其他器官也可能有癌變的可能，也應(yīng)注意篩查。也有可能有良性骨腫瘤（骨瘤）。牙齒可能有多生牙。可能伴有貧血、腸套疊；等。有沒有辦法預(yù)防呢？對(duì)于家族遺傳性疾病，目前還無法有效預(yù)防。但是，如果家庭成員中有這樣的患者，應(yīng)及早咨詢，并進(jìn)行基因檢測(cè)。任何在大腸中有超過20個(gè)腺瘤性息肉的人都應(yīng)該進(jìn)行基因檢測(cè)和遺傳咨詢。一旦在家庭成員中發(fā)現(xiàn)有攜帶基因突變的患者，就應(yīng)針對(duì)家庭其他成員也進(jìn)行檢查，以及早發(fā)現(xiàn)其他患病成員。當(dāng)準(zhǔn)父母攜帶增加相關(guān)基因變化時(shí)，可以采用植入前基因診斷(PGD)是與體外受精(IVF)結(jié)合進(jìn)行胚胎選擇。即受精卵在體外培養(yǎng)至一定大小時(shí)，可以取出1個(gè)細(xì)胞進(jìn)行相關(guān)遺傳基因檢測(cè)（醫(yī)生會(huì)選取一至二個(gè)(發(fā)育第三天的胚胎)或3-10個(gè)細(xì)胞(發(fā)育第五天的胚胎)進(jìn)行遺傳物質(zhì)的檢測(cè)），然后父母可以移植沒有攜帶有病基因的胚胎進(jìn)行孕育（國(guó)內(nèi)目前有多家醫(yī)院已獲批該技術(shù)，具體可以搜索：國(guó)家衛(wèi)生健康委?植入前胚胎遺傳學(xué)診斷技術(shù)試點(diǎn)單位名單，并向相關(guān)單位咨詢）。確診后需要定期篩查，必要時(shí)進(jìn)行手術(shù)。對(duì)有危險(xiǎn)性的家族成員，從10-12歲或13～15歲起至30歲，每三年進(jìn)行一次結(jié)腸鏡檢查；30～60歲之間每3～5年1次。從20歲起，有上消化道（胃、小腸）息肉者，應(yīng)至少每三年進(jìn)行一次胃鏡檢查；有較多十二指腸息肉者，每年進(jìn)行一次胃鏡檢查。也有人建議從10-12歲起每?jī)赡暌淮巫瞿c鏡檢查,發(fā)現(xiàn)息肉以后需每年一次直至腸切除；如果到了40歲仍未發(fā)現(xiàn)息肉，之后可延長(zhǎng)至3-5年一次；50歲仍未出現(xiàn)多發(fā)息肉，以后可按正常人群的方法行結(jié)直腸鏡篩查。但如果有基因突變的兒童一旦出現(xiàn)排便帶血、腹痛和/或腹瀉等癥狀，就應(yīng)立即進(jìn)行檢查。手術(shù)可以徹底解決結(jié)腸癌的可能嗎？及早進(jìn)行手術(shù)切除大腸可以幫助預(yù)防結(jié)直腸癌或其他并發(fā)癥。目前指南推薦患者應(yīng)盡早（推薦25歲以前）做全結(jié)腸切除術(shù)。如果保留有直腸，術(shù)后應(yīng)終生每年一次直腸鏡檢查，如發(fā)現(xiàn)新的息肉應(yīng)予以切除。但是，雖然預(yù)防性結(jié)直腸切除是預(yù)防結(jié)腸癌變最有效的方法,但術(shù)后會(huì)出現(xiàn)排便能力和生育能力下降、或者伴有吻合腸管處狹窄、繼發(fā)硬纖維瘤、留下的直腸仍有癌變等風(fēng)險(xiǎn)。所以，隨著內(nèi)鏡技術(shù)進(jìn)步，對(duì)部分患者可暫時(shí)以定期內(nèi)鏡治療為主,以盡可能延緩結(jié)直腸切除術(shù)的時(shí)間，提高生活質(zhì)量。有研究顯示，在定期內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)的患者中癌變率可僅為3%-10%。因此，有專家認(rèn)為，對(duì)于40歲以下的年輕患者、尤其是女性患者,息肉直徑小于2cm時(shí)可選擇內(nèi)鏡下息肉治療,但術(shù)后至少需要每年隨訪復(fù)查一次。參考文獻(xiàn)：胡平,湯琪云.家族性腺瘤性息肉病47例臨床分析.?世界華人消化雜志?2018;26(21):1313-1319https://www.cancer.net/cancer-types/familial-adenomatous-polyposishttp://www.nhc.gov.cn/ewebeditor/uploadfile/2017/07/20170727141539630.pdf2022年01月26日
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丁培榮主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 結(jié)直腸科 近期陸續(xù)接診了國(guó)內(nèi)同行們轉(zhuǎn)診過來的非常年輕的家族性腺瘤性息肉病（FAP）的患兒，9歲、10歲的兒童結(jié)直腸長(zhǎng)滿數(shù)百枚息肉（圖1-4），究竟是怎么啦？這些患兒有些是當(dāng)?shù)蒯t(yī)生沒有把握，很負(fù)責(zé)的幫忙聯(lián)系好本團(tuán)隊(duì)，在此要感謝國(guó)內(nèi)同行們的信任；有些是很盡心盡力的給予了治療，但限于對(duì)這個(gè)疾病認(rèn)識(shí)的水平，難免有不盡如人意的地方。為了幫助這些患兒，我們想了很多辦法，內(nèi)鏡科和麻醉科同事也給予了很大的支持，終于為家族性腺瘤性息肉病患兒開通了一條安全、便利的無痛內(nèi)鏡治療途徑。越接觸這些患兒，自己的心就越發(fā)柔軟，越感覺到能夠?yàn)樗麄冏龅氖虑樘佟＿@個(gè)病非常復(fù)雜，可能連很多結(jié)直腸?？漆t(yī)生都不是十分熟悉它的表現(xiàn)和管理方法。因此，非常有必要在此跟大家科普一下。圖1. 朋友圈分享10歲FAP患兒診治的心得、感觸；引起很大的反響，大家為患兒出謀獻(xiàn)策圖2. 10歲FAP患兒結(jié)直腸長(zhǎng)滿數(shù)百枚息肉，在本團(tuán)隊(duì)接受無痛內(nèi)鏡下治療圖3. 朋友圈分享9歲FAP患兒診治的心得、感觸；引起很大的反響，大家為患兒出謀獻(xiàn)策圖4. 9歲FAP患兒結(jié)直腸長(zhǎng)滿數(shù)百枚息肉，計(jì)劃寒假期間在本團(tuán)隊(duì)接受無痛內(nèi)鏡下治療1.什么是家族性腺瘤性息肉?。‵AP）？家族性腺瘤性息肉病（FAP）是一種遺傳性腫瘤綜合征，約占所有的結(jié)直腸癌患者的1%，其遺傳學(xué)基礎(chǔ)是APC基因的胚系突變，主要病理變化是結(jié)直腸內(nèi)廣泛出現(xiàn)數(shù)十到數(shù)百個(gè)、甚至上千個(gè)大小不一的息肉（圖5），嚴(yán)重者從口腔一直到直腸肛管均可發(fā)生息肉，息肉數(shù)量可達(dá)數(shù)千個(gè)?；颊咴诔錾鷷r(shí)并無結(jié)、直腸息肉。多數(shù)在15歲前后出現(xiàn)息肉，初起時(shí)息肉為數(shù)不多，隨著年齡增長(zhǎng)而增多。FAP發(fā)生癌變年齡比普通的結(jié)腸直腸癌早。若FAP患者未接受治療，幾乎每一病例都將發(fā)生結(jié)直腸癌，并且很多患者會(huì)出現(xiàn)胃息肉和十二指腸息肉、腹部硬纖維瘤（侵襲性纖維瘤?。⒓谞钕俸湍X部腫瘤、骨瘤、先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥厚、多生牙和皮樣囊腫。圖5. 典型FAP腸鏡下所見2.FAP該怎樣治療？對(duì)于沒有癌變的FAP患者，治療的主要目的是預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生，治療方法包括內(nèi)鏡下息肉切除術(shù)和預(yù)防性結(jié)直腸切除手術(shù)。研究顯示，F(xiàn)AP患者在15歲之前惡變風(fēng)險(xiǎn)極低，20歲之前發(fā)生惡變的幾率約為1.5%。因此，對(duì)于在20歲前確診的患者，要非常慎重進(jìn)行預(yù)防性全結(jié)直腸切除。手術(shù)時(shí)機(jī)主要取決于息肉病的嚴(yán)重程度。表1中展示了決定結(jié)腸切除術(shù)時(shí)機(jī)的因素。干預(yù)的目的是避免癌變或盡早清除腫瘤，但要考慮到手術(shù)對(duì)生活可能會(huì)造成影響。許多FAP患者在十幾歲或二十多歲就要面臨手術(shù)，但他們通常沒有癥狀。他們有學(xué)術(shù)學(xué)業(yè)、經(jīng)濟(jì)、社會(huì)和發(fā)展方面的顧慮，而且面臨可能做造口的心理壓力或發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的可能性。因此，選擇合適的手術(shù)方式是降低癌變風(fēng)險(xiǎn)，維持生活質(zhì)量并最大程度減少并發(fā)癥的關(guān)鍵。值得注意的是，硬纖維瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高的患者應(yīng)盡可能推遲手術(shù)。因?yàn)镕AP中約有80％的硬纖維瘤病是由腹部手術(shù)發(fā)展而來的，推測(cè)手術(shù)是硬性纖維瘤的誘因。由于國(guó)內(nèi)對(duì)FAP的篩查和家系管理并不重視，很多FAP患者的家族成員并未接受檢測(cè)和篩查，導(dǎo)致未能及時(shí)診斷，因此發(fā)現(xiàn)時(shí)多已有息肉癌變，甚至擴(kuò)散轉(zhuǎn)移。這種情況下就需要視情況接受手術(shù)、化療、放療等標(biāo)準(zhǔn)的治療。表1 預(yù)防性結(jié)直腸切除時(shí)機(jī)3.FAP患者健康家族成員該怎樣篩查？建議FAP親屬行APC基因突變檢測(cè)。如果有APC基因突變，那么從10到15歲時(shí)開始檢查腸鏡，每1年一次，并終生持續(xù)檢查；輕表型FAP（AFAP）可以推遲到20歲開始接受腸鏡檢查，檢查頻率2-3年一次。對(duì)于沒有發(fā)現(xiàn)APC突變按照普通人群篩查結(jié)直腸癌即可。確診FAP后，在25到30歲時(shí)，應(yīng)注意開始篩查結(jié)腸外表現(xiàn)，如胃鏡（胃十二指腸息肉），頸部超聲（甲狀腺癌），腹部CT/MRI（硬性纖維瘤病）。其他結(jié)腸外表現(xiàn)的篩查尚沒有充分的依據(jù)。4.FAP(遺傳性腸癌)預(yù)后如何？FAP及其他遺傳性結(jié)直腸癌和散發(fā)的結(jié)直腸癌患者哪一類患者的預(yù)后更好，目前的數(shù)據(jù)尚存在爭(zhēng)議。一些研究認(rèn)為遺傳性結(jié)直腸癌的預(yù)后相對(duì)較好，但大多數(shù)的觀點(diǎn)認(rèn)為兩者的預(yù)后相似，遺傳性結(jié)直腸癌的預(yù)后似乎好些，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。5.怎樣判斷自己有沒有FAP或其他遺傳性腸癌的風(fēng)險(xiǎn)（哪些人需要接受篩查）？理論上，如果一個(gè)人有三個(gè)或以上直系親屬（即父母、姐妹兄弟、子女）患有結(jié)直腸癌，那么他患結(jié)直腸癌的機(jī)會(huì)是一般人的十倍以上。以下人群需要接受遺傳性結(jié)直腸癌的篩查1) 50歲以下患有結(jié)直腸癌；2) 患有多原發(fā)結(jié)直腸癌或其它林奇綜合征相關(guān)腫瘤（如子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌、泌尿系腫瘤、小腸癌、胰腺癌、膽道癌等）；3) 直系親屬中有50歲以前發(fā)現(xiàn)的結(jié)直腸癌或者其它林奇綜合征相關(guān)腫瘤；4)2位或2位以上親屬結(jié)直腸癌或者其它林奇綜合征相關(guān)腫瘤；5） 健康個(gè)體腸鏡下發(fā)現(xiàn)十枚以上息肉，或者患有硬性纖維瘤?。?） 病理特征及免疫組化染色懷疑為遺傳性腸癌者。6. 具體如何進(jìn)行FAP篩查呢？對(duì)于符合上述特征懷疑患有遺傳性結(jié)直腸癌的無癥狀的人群，我們推薦抽外周血進(jìn)行胚系突變檢測(cè)。目前多用二代測(cè)序技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)。該技術(shù)在靈敏度、準(zhǔn)確度、覆蓋度等方面顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的技術(shù)方法，并且有發(fā)現(xiàn)人群新基因突變的潛力。對(duì)于符合要求的疑似家系，我們團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期有免費(fèi)的檢測(cè)項(xiàng)目幫助疑似者及其健康家屬。7.藥物能否預(yù)防FAP的息肉癌變？FAP患者非甾體類消炎藥（阿司匹林等）可以減少結(jié)直腸腺瘤的數(shù)量，縮小其范圍，但是并不能延緩FAP的發(fā)生、發(fā)展，所以目前只在術(shù)后發(fā)現(xiàn)腺瘤復(fù)發(fā)時(shí)，謹(jǐn)慎使用非甾體類消炎藥作為輔助治療。8.FAP患者及攜帶變異的人群怎樣接受隨訪和復(fù)查？和散發(fā)性結(jié)直腸癌患者一樣，遺傳性結(jié)直腸癌患者術(shù)后一樣要接受隨訪和復(fù)查，但不同的是，因?yàn)檫z傳性結(jié)直腸癌患者再次發(fā)生腸癌的概率高，需要比其他結(jié)直腸患者更密切隨訪腸鏡。另外因?yàn)檫z傳性結(jié)直腸癌是一類綜合征，除了腸癌，其它類型的癌癥發(fā)生概率也會(huì)高于普通人。所以復(fù)查主要分為兩個(gè)部分：對(duì)腸癌的復(fù)查，對(duì)腸外癌的復(fù)查。對(duì)于做了保留肛門或者直腸的手術(shù)的FAP患者，殘存的直腸、肛管有發(fā)生直腸腺瘤和癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)后需要每半年至一年做一次腸鏡監(jiān)測(cè)，以便早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的腺瘤。對(duì)于十二指腸或壺腹周圍癌的篩查應(yīng)在在20-25 歲開始行上消化道內(nèi)鏡檢查（包括側(cè)視鏡檢查）；若20 歲以前已行結(jié)腸切除，則考慮提前開始。十二指腸鏡檢查的頻率應(yīng)根據(jù)十二指腸息肉的大小、數(shù)目和息肉的病理級(jí)別來決定復(fù)查的頻率，從3-6 個(gè)月（密集息肉或高級(jí)別不典型增生）到3-4年（息肉較輕或無息肉）不等。FAP患者腹腔內(nèi)硬性纖維瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也提高，大多數(shù)出現(xiàn)在結(jié)腸切除術(shù)后5年內(nèi)。因此建議每年體檢時(shí)常規(guī)腹部觸診。如果家族中有癥狀性的硬性纖維瘤病，建議結(jié)腸切除術(shù)后1-3年行腹部CT或者M(jìn)RI，然后5到10年的間隔再行。如果有提示性的癥狀出現(xiàn)則需要馬上行腹部影像學(xué)檢查。9. 有沒有辦法解除家族的魔咒？對(duì)于攜帶APC基因致病性變異的患者可以通過第三代試管嬰兒技術(shù)幫助其家族解除FAP的魔咒。通過采用輔助生殖技術(shù)與植入前遺傳學(xué)診斷技術(shù)相結(jié)合，對(duì)胚胎進(jìn)行了篩查和篩選，將不存在該致病變異的胚胎移植入母親子宮，最終生育出不攜帶致病變異的寶寶。本團(tuán)隊(duì)也與多個(gè)生殖中心合作，幫助數(shù)位年輕患者實(shí)現(xiàn)其夢(mèng)想。最后，回到這兩個(gè)患兒的治療，我們希望通過干預(yù)能延緩其息肉惡變時(shí)間，將全結(jié)直腸切除的時(shí)間推遲到成年以后，以減輕對(duì)其生長(zhǎng)發(fā)育及心理的影響。目前主要通過內(nèi)鏡下息肉切除的方式。成年后還要注意腸外易感器官的篩查。除此之外，我們不僅要關(guān)注疾病的治療，而且要關(guān)注他的生長(zhǎng)發(fā)育和心理健康。最后，我們還為患兒的家屬提供免費(fèi)的基因檢測(cè)，希望能讓這些患兒相對(duì)健康成長(zhǎng)、為這些家庭盡綿薄之力！2021年02月25日2184
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