精神分裂癥

精神分裂癥第二次發(fā)作比第一次發(fā)作，對抗精神病藥的療效下降和起效滯后，復(fù)燃的持續(xù)時間延長將惡化腦的完整性，有可能引起輕度腦萎縮，說明預(yù)防復(fù)燃是很重要的。精神分裂癥的維持治療比針對目標(biāo)的間斷性治療（逐步斷藥，當(dāng)有前驅(qū)癥狀或早期警告性癥狀時，再及時早期用藥干預(yù)）能大幅降低復(fù)燃率和死亡率。薈萃分析證實，用針對目標(biāo)的間斷性治療至少6個月,是維持治療復(fù)燃率的3倍。⒈維持劑量：美國精神病學(xué)會(APA)（2004）指南推薦，第一代抗精神病藥的維持量在錐體外系反應(yīng)的閾劑量左右（意思是剛剛出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)，但輕微），第二代抗精神病藥的維持量則低于錐體外系反應(yīng)閾劑量（意思是不引起錐體外系反應(yīng)）。⒉維持時間：世界生物精神病學(xué)會聯(lián)合會（WFSBP）指南（2013）推薦，在首發(fā)性精神分裂癥病人的急性期過后，抗精神病藥至少維持1年，多次發(fā)作則維持2～5年，嚴(yán)重病例則維持終生。⒊長效針劑：對不堅持或不一定堅持服藥的病人，或情愿用長效針劑的病人，可用長效針劑維持治療。德國精神病學(xué)、心理治療和身心疾病協(xié)會（DGPPN）指南（2019）推薦，常規(guī)使用長效針劑是維持治療的一種辦法。⒋逐漸減藥的時間：德國精神病學(xué)、心理治療和身心疾病協(xié)會（DGPPN）指南（2019）指出，要花6-12周時間逐漸減量。參考文獻(xiàn)6020.GaebelW,StrickerJ,RiesbeckM.Thelong-termantipsychotictreatmentofschizophrenia:Aselectivereviewofclinicalguidelinesandclinicalcaseexample.SchizophreniaResearchxxx(xxxx)xxx.

不論因?qū)κ秤龠M(jìn)導(dǎo)致體重增加，還是對內(nèi)分泌功能影響導(dǎo)致體重增加，如果出現(xiàn)明顯體重變化都需要關(guān)注，防止因長期用藥繼發(fā)軀體疾病?？梢愿鶕?jù)情況考慮唑尼沙坦、托吡酯兩個藥物，除了體重本身還要關(guān)注血糖、血脂等改變，如果有問題需要同時處理。

㈠女性比男性的抗精神病藥血藥濃度升高⒈原理：女性的代謝比男性慢，肝臟代謝抗精神病藥就慢，腎臟清除抗精神病藥也慢，導(dǎo)致服用同等劑量，女性的抗精神病藥血藥濃度就比男性高。即使是女性的抗精神病藥血藥濃度與男性相等，女性的多巴胺系統(tǒng)對抗精神病藥的反應(yīng)也比男性更敏感【6017】，故女性比男性易感抗精神病藥的療效、錐體外系反應(yīng)和高催乳素血癥。⒉高多少：Castberg等研究發(fā)現(xiàn)，在校準(zhǔn)劑量后，女性比男性的氯氮平、奧氮平和利培酮血藥濃度顯著為高（分別高出28%、26%、19%）。Hoekstra一項小型研究發(fā)現(xiàn)，在阿立哌唑和氨磺必利校準(zhǔn)劑量后，女性血藥濃度比男性顯著為高（分別高出56%和72%）。Tveito等研究發(fā)現(xiàn)，在校準(zhǔn)劑量之后，女性善思達(dá)的血藥濃度比男性高14%【6017】。但目前，只有奧氮平說明書上提醒，女性服奧氮平的劑量應(yīng)比男性為低。㈡女性的雌激素有抗精神病癥狀的作用⒈原理：（1）雌激素有抗多巴胺D2受體效應(yīng)。雌激素降低，抗D2受體效應(yīng)就降低，D2受體功能亢進(jìn)，惡化精神病癥狀；補(bǔ)充雌激素，抗D2受體效應(yīng)增強(qiáng)，減輕精神病癥狀【6017】。⒉雌激素降低期：未絕經(jīng)女性在月經(jīng)周期的低雌激素期（經(jīng)前一周或經(jīng)內(nèi)一周），傾向惡化精神病癥狀。所以，月經(jīng)前后的精神病障礙住院率是預(yù)期的1.5倍，表明雌激素降低對臨床癥狀有消極影響。絕經(jīng)后女性雌激素永久下降，惡化臨床癥狀，對長期住院和護(hù)理之家的需求更多【6017】。⒊補(bǔ)充雌激素：一項對7篇隨機(jī)對照試驗的薈萃分析表明，補(bǔ)充雌激素（包括雌二醇、軛合型雌激素、炔雌醇、戊酸雌二醇）強(qiáng)化治療精神分裂癥譜系障礙女性，對陽性和陰性癥狀量表（PANSS）的總癥狀分和陽性、陰性一般癥狀因子分療效優(yōu)于安慰劑。但長期服用雌激素有輕度增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險。子宮內(nèi)膜癌的基礎(chǔ)發(fā)生率為0.634/‰（6/‰）。女性（研究未標(biāo)明絕經(jīng)與否）單服雌激素5~10年以上，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率增加50%，即發(fā)生率為0.951‰（約1‰）。⑴未絕經(jīng)：未絕經(jīng)女性用雌激素強(qiáng)化治療，尤其是長期治療安全性（＞10年）尚不確切。⑵絕經(jīng)后：絕經(jīng)后頭10年內(nèi)用雌激素替代治療是安全的，但長于10年，用雌激素替代治療，則子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率升至10倍以上，即發(fā)生率6.34/‰（約6‰）。⑶降低子宮內(nèi)膜癌的方法：雌激素聯(lián)合孕激素則不增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險性，不論是未絕經(jīng)還是絕經(jīng)后女性都是如此，含有雌激素和孕激素的合成性避孕藥（例如達(dá)英-35）是安全有效的選擇。因為：雌激素激動子宮內(nèi)膜細(xì)胞的雌激素受體，促進(jìn)細(xì)胞增殖，過度增殖易發(fā)生癌變；子宮內(nèi)膜癌的細(xì)胞中還有孕激素受體，孕激素激動該受體，抑制癌細(xì)胞生長，故雌激素聯(lián)用孕激素就不增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險性。⒋達(dá)英-35：達(dá)英-35是含醋酸環(huán)丙孕酮2mg和炔雌醇0.035mg的復(fù)方制劑。可用來補(bǔ)充雌激素，而不增加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險，治療低雌激素引起的精神病惡化，還可治療婦女高雄激素引起的疾病，例如多囊卵巢綜合征、痤瘡、婦女雄激素性脫發(fā)、輕型多毛癥。達(dá)英-35的用法是1片/日，可以連續(xù)服用3～6個月。達(dá)英-35有6不用：⑴不用于男性。⑵不用于有血栓史、血栓形成兆頭（短暫腦缺血發(fā)作、心絞痛、有局灶性神經(jīng)癥狀的偏頭痛）、多種血栓易感因素（例如肥胖、懶動、吸煙）者。因為雌激素有增加血栓風(fēng)險，機(jī)制是①雌激素水平過高，會促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞過度增殖，脂肪沉積，增加動脈粥樣硬化率，增加血栓風(fēng)險。②雌激素促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌一氧化氮，一氧化氮與一氧化氮受體結(jié)合，松弛血管平滑肌，擴(kuò)血管，毛細(xì)血管通透性增加，體液由血管內(nèi)向組織間隙轉(zhuǎn)移，引起組織水腫，血容量減少，血粘稠度增高，誘發(fā)靜脈血栓形成。⑶不用于嚴(yán)重肝病：因為雌激素抑制極低密度脂蛋白在肝臟內(nèi)的形成和分泌，抑制脂肪從肝臟輸出，引起脂肪肝。⑷不用于未確診的陰道出血：英-35能治療陰道出血，會掩蓋出血的原因。⑸不用于孕期：孕激素提高血容量和心輸出量，導(dǎo)致血管收縮，引起血壓升高；水鈉潴留，導(dǎo)致水腫；高血壓破壞腎小球濾過膜，蛋白經(jīng)濾過膜漏出，引起蛋白尿；持續(xù)高血壓會損傷胎盤，抑制胎兒生長，甚至早產(chǎn)。⑹不用于哺乳：雌激素能抑制催乳素分泌,減少乳汁分泌。⒌雷洛昔芬：雷洛昔芬是腦雌激素受體激動劑。DeBoer等（2018）對9篇研究、共561例精神分裂癥譜系障礙病人做了一項薈萃分析，其中7篇是絕經(jīng)女性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雷洛昔芬對癥狀總嚴(yán)重度、陽性、陰性和一般癥狀因子分的改善均優(yōu)于安慰劑。雷洛昔芬的有效證據(jù)多來自絕經(jīng)女性。在未絕經(jīng)女性，雌激素強(qiáng)化的療效比雷洛昔芬更一致，她們更情愿用達(dá)英-35，雷洛昔芬僅用于不能使用達(dá)英-35的男性、嚴(yán)重肝病。雷洛昔芬的優(yōu)點是能在較長時間內(nèi)安全使用，不致癌，其中對絕經(jīng)女性，特別能改善癥狀嚴(yán)重度。壞處是有引起靜脈血栓的風(fēng)險。?⑴不致癌：雷洛昔芬激動腦和骨的雌激素受體，其中激動骨的雌激素受體，可抗骨質(zhì)疏松。拮抗乳房和子宮的雌激素受體，不增加生殖系統(tǒng)癌癥的幾率。最近一項綜述表明，服雷洛昔芬比不服雷洛昔芬，乳癌的存活率并不降低。系統(tǒng)證據(jù)表明，雷洛昔芬不增加子宮內(nèi)膜癌的危險性。⑵靜脈血栓風(fēng)險：雷洛昔芬像所有雌激素一樣，增加靜脈血栓栓塞事件危險性，年發(fā)生率0.3%，這種危險性在開始用時最高，長期使用則傾向降低。㈢抗精神病藥引起的高催乳素血癥癥狀抗精神病藥引起持續(xù)性高催乳素血癥，女性比男性常見（42%～93%：18%～72%），高催乳素血癥抑制雌激素功能，引發(fā)九種癥狀，分為三組。⒈常見組⑴月經(jīng)失調(diào)：高催乳素血癥能抑制雌激素產(chǎn)生，導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)（48%），甚至經(jīng)閉（連續(xù)3個月以上不來月經(jīng)）⑵交媾疼痛：雌激素刺激陰道上皮增生，抗精神病藥引起的高催乳素血癥能抑制雌激素產(chǎn)生，陰道上皮增生不足，導(dǎo)致交媾疼痛。⑶肥胖：（1）高催乳素血癥→雄激素↓→脂肪儲存↑，引起肥胖；（2）高催乳素血癥→雌激素↓→脂肪和糖代謝↓→肥胖。（3）高催乳素血癥→脂肪合成↑、分解↓→肥胖。（4）高催乳素血癥→促甲狀腺素↓→甲狀腺素↓→甲狀腺功能減退→粘液性水腫→體重增加。Hoekstra一項小型研究發(fā)現(xiàn)，女性用氨磺必利（引起高催乳素血癥）的體重指數(shù)比用奧氮平還高。⒉次常見組⑴抑郁心境：雌激素增加5-羥色胺能傳導(dǎo)，抗抑郁，抗精神病藥引起的高催乳素血癥降低雌激素水平，引起5-羥色胺傳導(dǎo)不足，致抑郁。⑵潮熱感：雌激素促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌一氧化氮。一氧化氮與一氧化氮受體結(jié)合，松弛血管平滑肌，張血管；抗精神病藥引起的高催乳素血癥降低雌激素水平，引起血管擴(kuò)張功能不穩(wěn)定，表現(xiàn)陣陣潮熱。⑶骨質(zhì)疏松癥：抗精神病藥引起的高催乳素血癥長于10年的女性，因高催乳素抑制雌激素，導(dǎo)致骨密度降低32%（1/3）。⒊罕見組⑴增加心血管?。孩倏咕癫∷幰鸬母叽呷樗匮Y降低雌激素水平，雌激素下降導(dǎo)致膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇水平升高，高密度脂蛋白膽固醇水平降低，促進(jìn)動脈粥樣硬化風(fēng)險，增加冠心病發(fā)生率；②抗精神病藥引起的高催乳素血癥降低雌激素水平，雌激素降低，糖尿病率升高。糖尿病會損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管硬化和狹窄，增加冠心病風(fēng)險；③抗精神病藥引起的高催乳素血癥降低雌激素水平，雌激素下降，血小板活性增強(qiáng)，凝血功能亢進(jìn)，促進(jìn)血栓形成，增加冠心病風(fēng)險。⑵增加乳癌風(fēng)險：我國乳癌的終生患病率為1/20～1/30。抗精神病藥引起的高催乳素血癥長于5年的女性，患乳癌風(fēng)險增加150%，即終生患病率增至1/8～1/12。⑶頭痛和視力變化：高催乳素血癥如果出現(xiàn)頭痛和視物模糊、復(fù)視、視野缺失、失明，則可能是催乳素腺瘤增大，腦脊液回流受阻引起頭痛、催乳素腺瘤壓迫視神經(jīng)，引起視物模糊、復(fù)視、視野缺失、失明。應(yīng)查CT垂體密掃。催乳素腺瘤用溴隱亭治療，服藥原則是以最小劑量控制催乳素濃度在正常范圍內(nèi)即可。㈣降催乳素⒈添加阿立哌唑：阿立哌唑＜5mg/d對降低催乳素水平最有效，阿立哌唑＞10mg/d和阿立哌唑5～10mg/d次有效。在輔助治療期間，女性比男性的催乳素下降少25%【6017】。阿立哌唑是6%的激動多巴胺D2受體，抵消其他抗精神病藥（如利培酮）在結(jié)節(jié)漏斗通路阻斷D2受體的效應(yīng)，降低催乳素?？墒牵诖送瑫r，也必然抵消了中腦-邊緣通路阻斷D2受體的效應(yīng)，削弱抗精神病藥療效。這樣看來，還不如直接減少阻斷D2受體的抗精神病藥量。⒉換成阿立哌唑：Lu等對26個研究做了一項薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，將抗精神病藥換成阿立哌唑，或減少抗精神病藥量，改善該催乳素血癥的證據(jù)水平最高，而換成奧氮平或喹硫平，只有低水平證據(jù)【6017】。在實際操作中，換成阿立哌唑單用，經(jīng)常會引起精神病復(fù)發(fā)；減少抗精神病藥量到一定程度，也傾向精神病復(fù)發(fā)。下一步考慮到換藥。換成喹硫平則效果太弱，易引起精神病復(fù)發(fā)；換成奧氮平效果是夠強(qiáng)，但易引發(fā)肥胖；換成氯氮平效果最強(qiáng)，但因粒細(xì)胞缺乏和心臟病猝死的限制，僅能用于難治性精神分裂癥。⒊加用二甲雙胍：Zhu給86例（47%的女性）服氨磺必利引起的高催乳素血癥病人加用二甲雙胍，治療8周，在總樣本組和女性組分別發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍組的催乳素水平比安慰劑組顯著下降。另一項用二甲雙胍治療抗精神病藥所致高催乳素血癥的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍使患者血清催乳素水平平均降低了54.6μg/L。二甲雙胍是通過提高內(nèi)源性多巴胺能張力，改善高催乳素血癥。不過，仔細(xì)想來，既然提高了內(nèi)源性多巴胺能張力，必然也會削減抗精神病藥的抗精神病效應(yīng)。㈤雌激素誘導(dǎo)3A4酶女性的代謝比男性慢，經(jīng)過校正劑量后，許多抗精神病藥的血藥濃度都比男性為高，例如，氯氮平、奧氮平、利培酮、阿立哌唑、氨磺必利和善思達(dá)。可是，Castberg等研究發(fā)現(xiàn)，在年輕組（＜40歲）校正劑量后，喹硫平血藥濃度在女、男性之間無顯著差異。機(jī)制雌激素升高3A4酶活性20%～30%，喹硫平經(jīng)3A4酶降解，所以雌激素加速了喹硫平的降解，降低了女性預(yù)期的喹硫平血藥濃度增高，以致與男性齊平。到80歲時，女性雌激素降低，所以在校正劑量后，女性的喹硫平血藥濃度比男性又高出33%。實際上，女性絕經(jīng)后，降低了雌激素濃度，不但升高了喹硫平血藥濃度，而且理論上還升高了經(jīng)3A4酶代謝的其他抗精神病藥血濃度，如阿立哌唑（經(jīng)2D6和3A4酶代謝）、魯拉西酮（經(jīng)3A4酶代謝）、利培酮（經(jīng)2D6和3A4酶代謝）。而永久性使用聯(lián)合性避孕藥，可使這類抗精神病藥血藥濃度不致于升高。參考文獻(xiàn)6017.BrandBA.，?WillemseEJW，?HamersIMH，etal.Evidence?BasedRecommendationsfor?the?PharmacologicalTreatmentof?Womenwith?SchizophreniaSpectrumDisorders.CurrentPsychiatryReports,2023,25:723–733.

㈠優(yōu)點⒈減少聯(lián)合用藥的種類：一項小規(guī)模研究給平均服2.4種抗精神病藥的病人推薦肌注阿立哌唑長效針每月一次。隨訪1年發(fā)現(xiàn)，藥物種類減少0.7種（即降為1.5種），減輕精神病癥狀【陽性和陰性癥狀量表（PANSS）－13.6%，臨床大體印象量表（CGI-S）－8.8%】）和錐體外系反應(yīng)。提示有的病人聯(lián)合治療療效不好，可能是沒有規(guī)則服藥、腸吸收差或藥物代謝太快所致。⒉更好地堅持用藥：西班牙一項大規(guī)模臨床試驗發(fā)現(xiàn)，肌注長效針治療能維持2年的率比口服抗精神病藥高（82%：63%）。一旦不堅持肌注長效針，病人就不會定期去醫(yī)院，醫(yī)療人員就主動隨訪，使病人在精神病復(fù)發(fā)以前就得到有效干預(yù)。⒊降低再住院率：瑞典一項隊列研究調(diào)查了29823例精神分裂癥病人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肌注長效針的再住院危險性最低，類似于口服氯氮平的再住院率。⒋血藥濃度穩(wěn)定：肌注長效針后，血藥濃度不為腸吸收和肝臟的首過效應(yīng)所影響，也不為肝藥酶的快代謝所影響。⒌單用長效針治療：單用長效針的功效和安全性與長效針聯(lián)合其他口服抗精神病藥類似，故可單用長效針治療【1】。㈡缺點⒈注射部位反應(yīng)：氟癸酯、哈力多因為是以芝麻油為溶劑，所以注射部位可能受刺激，引起疼痛、腫脹、瘙癢和硬結(jié)。而恒德和善思達(dá)是水劑，就沒有這方面副作用。⒉當(dāng)因副反應(yīng)而需停藥時，藥物仍滯留在體內(nèi)很長時間，因為它們的半衰期較長，表1【1】。長效針是一種入侵式劑型，在使用前，應(yīng)向病人充分解釋，征得病人同意才行。我國現(xiàn)有長效針有四種：氟奮乃靜癸酸酯（氟癸酯）、氟哌啶醇癸酸酯（哈力多）、利培酮長效針（恒德）、帕利哌酮長效針（善思達(dá)），其中氟癸酯、哈力多比恒德和善思達(dá)的優(yōu)勢是相對便宜，代謝副作用風(fēng)險較低，但錐體外系反應(yīng)風(fēng)險較高。㈢氟癸酯氟癸酯肌肉注射后，氟癸酯從芝麻油中緩慢吸收入血，水解成癸酸和氟奮乃靜，后者發(fā)揮藥理作用。氟癸酯能快速增至有效濃度，處理急性激越【6016】。⒈用法：由于氟癸酯的半衰期是3～7天，國外學(xué)者在頭6周，是每周注射一次氟癸酯，之后才2～4周注射一次【6016】。我們對氟癸酯的用法是首次肌注12.5mg；兩周后如療效不夠好，無錐體外系副反應(yīng)，增加5mg，即肌注17.5mg；又兩周后如療效不夠好，無錐體外系副反應(yīng)，再增5mg，即肌注22.5mg；又兩周后如療效不夠好，無錐體外系副反應(yīng)，再增加5mg,即肌注27.5mg。不預(yù)防性使用苯海索2mg一日二次，待錐體外系反應(yīng)出現(xiàn)后再用，服用后錐體外系反應(yīng)緩解，之后氟癸酯就不再增量，或以2.5mg為增幅,，因為之后再出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)，就沒有更好的藥物能夠緩解，苯海索進(jìn)一步增量不能說無效，但不再敏感。通常病人在肌注氟癸酯17.5-22.5mg/2周時，療效好，錐體外系副反應(yīng)小。之后就一直保持這個適合的劑量，2周一次。⒉其他長效針換成氟癸酯：其他長效針到了下一次該注射的時間點，不再注射其他長效針，而是肌注氟癸酯就可以了【6016】。如果其他長效針是恒德，到了末次注射的第14天（恒德是2周注射一次），再等上14天（共28天），直接注射氟癸酯。因為恒德的微球釋放延遲，注射后能維持高血藥濃度達(dá)4～6周。㈣哈力多（Haridol-D）哈力多臀肌深部注射后，氟哌啶醇癸酸酯從芝麻油中緩慢吸收入血，隨后分解成癸酸和氟哌啶醇酯，后者發(fā)揮藥理活性【6016】。⒈用法：哈力多首次臀肌深部注射50mg，達(dá)峰時間需3～9天，因此,口服抗精神病藥還得繼續(xù)服用一周，才能中斷，中斷方法見表3。對輕到中度精神病狀態(tài)，哈力多常用量為50～200mg/4周。對重度精神病性狀態(tài)，哈力多常用量為250～300mg/4周【6016】。⒉其他長效針換成哈力多：其他長效針在應(yīng)該再次注射的當(dāng)天，不再注射，用哈力多注射來代替【6016】。如果其他長效針是恒德，到了末次注射的第14天（恒德是2周注射一次）后，還要再等上14天（共28天），才能注射哈利多。㈤恒德（Consta）恒德是利培酮被封裝在聚合物中，形成利培酮微球，注射前在水性懸液混懸，該藥于2003年上市，用21或20號針頭在三角肌或臀肌注射，在注射部位，利培酮微球開始崩解，釋放出利培酮，進(jìn)血入腦，發(fā)揮藥理作用【6016】。⒈用法：首次注射恒德25mg，注射后，利培酮微球需要2～3周才能釋放有意義的利培酮藥量，所以還要繼續(xù)口服利培酮3周，再用一周時間逐漸停用口服利培酮【6016】。如果是其他口服抗精神病藥，在繼續(xù)口服3周后，在按照表3所示的時間停藥。⒉其他長效針換成恒德：在其他長效針到了該注射這一天的前一周（例如。氟癸酯是末次注射后第7天，哈力多是末次注射后第21天），肌注恒德25mg，因為利培酮釋放的時間滯后，所以要提前一周用上【6016】。㈥善思達(dá)（Sustenna）善思達(dá)是帕利哌酮棕櫚酸酯晶體置于含水懸浮液中，用22～23號針頭在三角肌或臀肌注射。注射后，帕利哌酮棕櫚酸酯晶體緩慢溶解，帕利哌酮棕櫚酸酯釋入循環(huán)，被水解成棕櫚酸酯和帕利哌酮，能快速增至臨床有效濃度【6016】。⒈起始用法：如果之前對利培酮或帕利哌酮有效，可以直接使用善思達(dá)，因為帕利哌酮是利培酮的活性代謝物9-羥利培酮，所以，能耐受利培酮的病人也能耐受善思達(dá)。國內(nèi)可用的善思達(dá)是75mg/0.75ml.不管既往口服帕利哌酮多大劑量，首日都是用善思達(dá)在三角肌注射150mg（1.5ml），一周后再次注射100mg（1.0ml）。因為三角肌比臀肌的肌肉空間較小，導(dǎo)致釋入循環(huán)的血藥濃度較高。在善思達(dá)首次注射后，立即中斷口服抗精神病藥，中斷方法見表3【6016】。⒉維持用量：在首次肌注后5周，肌注維持劑量，以后每月肌注一次【6016】。善思達(dá)的維持劑量取決于之前口服的帕利哌酮劑量【6016】。口服帕利哌酮1mg兌換成善思達(dá)12.5mg/4周，因此，口服帕利哌酮3mg/d，就兌換成善思達(dá)37.5mg/4周(執(zhí)行時25～50mg/4周)；口服帕利哌酮6mg/d，就換成善思達(dá)75mg/4周；口服帕利哌酮9mg/d，就換成善思達(dá)112.5mg/4周（執(zhí)行時100mg/4周）；口服帕利哌酮12mg/d，就換成善思達(dá)150mg/4周。⒊其他長效針換成善思達(dá)：其他長效針在下次該注射的這一天（氟癸酯末次注射后第14天，哈力多末次注射后第28天），不再注射其他長效針，直接注射善思達(dá)維持劑量，無需再用負(fù)荷量。如果其他長效針是恒德，到了末次注射的第14天（恒德是2周注射一次）后，還要再等上14天（共28天），直接注射善思達(dá)的維持劑量。恒德1mg/2周可兌換成善思達(dá)2mg/4周。即恒德25mg/2周替換成善思達(dá)50mg/4周，恒德37.5mg/2周替換成善思達(dá)75mg/4周；恒德50mg/2周替換成善思達(dá)100mg/4周。國內(nèi)有的長效針?biāo)巹訉W(xué)參數(shù)以及與口服藥的劑量換算見表1，長效針的用法見表2，表1國內(nèi)有的長效針?biāo)巹訉W(xué)參數(shù)以及與口服藥的劑量換算達(dá)峰時間半衰期與相應(yīng)口服抗精神病藥的劑量換算氟癸酯8～36小時3～7天口服氟奮乃靜2mg/d=氟癸酯2.5mg/3周哈力多3～9天3周口服氟哌啶醇2mg/d=哈力多20～40mg/4周。恒德30天3～6天口服利培酮2mg=恒德25mg/2周善思達(dá)13天25～49天口服帕利哌酮1mg,=善思達(dá)12.5mg/4周，表2長效針的用法首次注射劑量維持注射劑量首次注射試用相應(yīng)的口服抗精神病藥首次注射后相應(yīng)的口服抗精神病藥需要維持多少天氟癸酯12.5mg12.5～100mg/2～4周，-0天哈力多50mg50～300mg/4周-1周恒德25mg25mg～50mg/2周口服利培酮1-2次3周善思達(dá)150mg，一周后再注射100mg25～150mg/4周口服帕利哌酮1～2次0天表3.氟癸酯和善思達(dá)開始注射后，口服抗精神病藥的中斷速度國內(nèi)現(xiàn)有藥物國內(nèi)目前尚沒有的藥物立即中斷氨磺必利、阿立哌唑，帕利哌酮布瑞哌唑、卡利拉嗪。一周逐漸中斷利培酮、齊拉西酮、魯拉西酮、伊潘立酮、3～4周逐漸中斷奧氮平、喹硫平阿塞那平4周以上逐漸中斷氯氮平-哈力多開始注射后，口服抗精神病藥繼續(xù)維持一周，之后才按上述方法中斷；恒德開始注射后，口服抗精神病藥繼續(xù)維持3周，之后才按上述方法中斷。㈦長效針未能控制住精神病怎么辦⒈找原因：在長效針治療期間，精神病癥狀仍存在或復(fù)發(fā)，則要考慮下述幾種原因：伴有內(nèi)科疾病、物質(zhì)濫用、應(yīng)激因素、共患另一種精神疾病、未能堅持用藥、藥物注入脂肪而未注入肌肉、每次都延遲注射，導(dǎo)致血藥濃度不足【6016】。⒉增藥量：上述原因排除后，精神病癥狀還在，則長效針要增量；如已達(dá)最大劑量，則縮短注射間期，如已縮短注射間期，則用相應(yīng)的低劑量口服抗精神病藥強(qiáng)化。不過，這時要經(jīng)常評估病人的藥物副作用，以便及時中斷強(qiáng)化的口服抗精神病藥，以免過量。如果還是不能控制癥狀，應(yīng)考慮換另一種長效針【6016】。㈧長效針換成口服抗精神病藥⒈斷藥后排泄慢：長效針的血漿半衰期長（見表1），所以在下一次該注射的時間未再注射，血藥濃度下降緩慢，有效血藥濃度還能維持?jǐn)?shù)周，可預(yù)防精神病復(fù)燃，不會發(fā)生反跳癥狀【6016】。⒉何時恢復(fù)口服抗精神病藥：在長效針下一次該注射的時點不再注射后的1～2周內(nèi)，服用口服抗精神病藥漸增至治療量【6016】。㈨懷孕⒈懷孕病人中斷長效針？沒有確定的證據(jù)表明，用抗精神病藥能增加胎兒先天畸形的危險性。而用抗精神病藥能預(yù)防復(fù)燃，換藥、減藥或斷藥，均有惡化精神病的危險性。醫(yī)生要與準(zhǔn)孕或已孕病人共同決定，是否從一種長效針換成一種口服抗精神病藥，以精準(zhǔn)地控制劑量的改變。⒉懷孕病人啟用長效針？醫(yī)生要與準(zhǔn)孕或已孕病人共同決定，是否從一種口服抗精神病藥換成長效針，以保證血藥濃度的穩(wěn)定性【6016】。因為母親的病情穩(wěn)定，對胎兒的成長和降生均很重要。母親的精神癥狀越少，對胎兒的護(hù)理就越好。母親的健康生活習(xí)慣越好，對嬰兒的妄想性思維越少，與嬰兒建立密切的關(guān)系就越容易。相反，母親的精神癥狀越多，對嬰兒的護(hù)理就越差；或母親因長期住院而中斷了對嬰兒的護(hù)理，與嬰兒就很難建立起密切的關(guān)系【6016】。參考文獻(xiàn)6016.H?jlundM，CorrellCU.Switchingtolong-actinginjectableantipsychotics:pharmacologicalconsiderationsandpracticalapproaches.EXPERTOPINIONONPHARMACOTHERAPY，2023,24,（13）：1463–1489.

第一，幻覺體驗：精神分裂癥患者可能出現(xiàn)幻覺，尤其是幻聽，即在沒有外界實際聲音的情況下，聽到有聲音在說話，可能是評論、指責(zé)或命令等。這些幻覺內(nèi)容往往與患者的生活經(jīng)歷、心理狀態(tài)緊密相關(guān)，且患者對此深信不疑。第二，妄想觀念：患者可能持有一些不合邏輯、脫離現(xiàn)實的信念，即妄想。這些妄想內(nèi)容多樣，如被害妄想（堅信自己被監(jiān)視、跟蹤或陷害）、關(guān)系妄想（認(rèn)為周圍人的言行都與自己有關(guān)，即使是非常普通的對話）、夸大妄想（認(rèn)為自己有非凡的能力或地位）等。第三，思維混亂：精神分裂癥患者的思維過程可能變得混亂無序，表現(xiàn)為言語不連貫、邏輯性差、跳躍性思維等。他們在交流時可能難以組織語言，話題轉(zhuǎn)換突兀，讓人難以理解其真正意圖。第四，情感淡漠與社交障礙：患者可能對周圍的事物和人失去興趣，表情呆板，情感反應(yīng)平淡。在社交場合中，他們可能顯得孤僻、退縮，難以建立和維護(hù)正常的人際關(guān)系。

碳酸鋰會引起口吃嗎？答：會。一位?35歲男性，服碳酸鋰450mg/早，600mg/晚，7個月來說話哆哆嗦嗦，說不完整，詞不達(dá)意，將碳酸鋰減為300mg/早，450mg/晚，不到2天，報告說話不僅流暢，邏輯性也強(qiáng)。機(jī)制是碳酸鋰抑制了補(bǔ)充運動區(qū)的能量應(yīng)用，引起協(xié)調(diào)和計劃復(fù)雜運動困難，導(dǎo)致口吃。

我害怕喹硫平的鎮(zhèn)靜性能有耐受性，需要的時候不管用答：喹硫平可能會發(fā)生耐受性，但即使耐受還可增量，喹硫平最大日劑量是600mg/d，你服25mg/晚，連1/20都不到，上升空間很大，真用不著擔(dān)心。問：喹硫平它有沒有耐受性呢？（我感覺倒是不明顯）答：有，但對你來說，要發(fā)生在您身上才算數(shù)。

?答：會。但罕見。一位25歲男性利培酮加到4mg，出現(xiàn)劇吐?？诜?mg利培酮基礎(chǔ)上注射氟哌啶醇（醫(yī)生說最低劑量----默認(rèn)5mg），同樣劇吐。既往單吃帕利哌酮(芮達(dá))6mg時不時想吐，加苯海索問題消失。芮達(dá)曾加到9mg，劇吐，吐了一晚。因為利培酮、帕利哌酮、氟哌啶醇三者的共性是阻斷多巴胺D2受體，這個機(jī)制應(yīng)該是鎮(zhèn)吐，而不是致嘔吐的，所以利培酮與帕利哌酮的劇吐機(jī)制難以解釋，如果用利培酮阻斷5-HT2A受體引起多巴胺脫抑制性釋放來解釋，那氟哌啶醇不阻斷5-HT2A受體，為什么也為利培酮的嘔吐助力呢？故就目前藥理知識，利培酮引起劇吐是難以解釋的。

精神分裂癥之所以要分為陰性和陽性癥狀，主要基于以下幾個方面的考慮：第一，癥狀表現(xiàn)差異顯著。陽性癥狀主要表現(xiàn)為精神功能亢進(jìn)或明顯的思維形式障礙，如幻覺、妄想、反復(fù)的行為紊亂和失控等，這些癥狀較為外顯，易于觀察和識別。而陰性癥狀則表現(xiàn)為精神功能的減退或喪失，如感情平淡、言語貧乏、意志缺乏、沒有快感等，這些癥狀相對內(nèi)斂，不易被察覺。第二，生物學(xué)基礎(chǔ)不同。陽性癥狀患者的生物學(xué)基礎(chǔ)主要是多巴胺功能亢進(jìn)，對抗精神病藥物反應(yīng)良好，預(yù)示著疾病可能處于早期或急性階段，預(yù)后相對較好。而陰性癥狀患者的多巴胺功能沒有特別變化，抗精神病藥物反應(yīng)較差，常伴有認(rèn)知功能改變和腦細(xì)胞功能喪失退化，治療效果不佳。第三，治療策略和預(yù)后差異。區(qū)分陰性和陽性癥狀有助于醫(yī)生更有針對性地制定治療方案。陽性癥狀為主的患者通常更容易控制病情，恢復(fù)社會功能。而陰性癥狀為主的患者則治療難度較大，預(yù)后較差，需要更多的關(guān)注和支持。綜上所述，精神分裂癥的陰性和陽性癥狀在臨床表現(xiàn)、生物學(xué)基礎(chǔ)以及治療策略和預(yù)后等方面存在顯著差異，因此有必要進(jìn)行明確區(qū)分。

激越與易激惹在精神科新入院的患者中發(fā)生率較高，臨床實踐中可能被混淆。因兩者在疾病診療中具有重要性，有必要對兩者進(jìn)行區(qū)分。?1、概念（1）激越：情緒緊張+過度運動激越（agitation）主要指情緒強(qiáng)烈、激昂的狀態(tài)，通常表現(xiàn)為過度的興奮、焦慮、緊張等情緒反應(yīng)強(qiáng)烈且持續(xù)，同時可能伴有坐立不安、拉扯衣服、言語增多、動作增多等行為表現(xiàn)。嚴(yán)重時可表現(xiàn)為興奮沖動、威脅、攻擊、暴力、自傷等行為。ICD-10對于激越的定義：明顯的坐立不安和過多的肢體活動，并伴有焦慮。ICD-11精神運動性激越：過度動作活動，通常表現(xiàn)為無目的行為如躁動、輾轉(zhuǎn)、摸索、坐立不安、絞手等。DSM-5對于激越的定義：與內(nèi)心緊張感相關(guān)的過度運動（excessivemotoractivity）。例如，一個人在面臨重大壓力或挑戰(zhàn)時，可能會出現(xiàn)激越狀態(tài)，情緒高度緊張，不停地走動、說話，難以平靜下來。激越的核心特征是指病人不能保持靜止或平靜的一種狀態(tài)，其特征包括：內(nèi)部特征，如高反應(yīng)性、思緒急促和情緒緊張；外部特征，主要為運動和語言多動，以及溝通障礙。據(jù)報道，全球約10%的精神科急診的患者存在激越或攻擊行為；在精神科急診就診的患者中有一小半都是激越的患者：約21%為精神分裂癥伴激越的患者，13%為雙相障礙伴激越；5%為癡呆伴發(fā)激越。????（2）易激惹：憤怒生氣+攻擊性言語和行為????ICD-11對于易激惹的定義以與環(huán)境不相稱的易被惹惱激怒為特點的心境狀態(tài)。易激惹（Irritability）更多地強(qiáng)調(diào)容易被激怒、生氣或產(chǎn)生過度反應(yīng)的狀態(tài)，往往是對外界刺激的一種過度敏感的反應(yīng)。《牛津精神病學(xué)教科書》第六版（OxfordTextbookofPsychiatry）中作者的說法：“易激惹是（患者）以過度的惱怒來應(yīng)對微不足道的要求和挫折的反應(yīng)傾向?！?（Irritabilityisthetendencytorespondwithundueannoyancetominordemandsandfrustrations.）換成直白一點兒的中文表達(dá)，易激惹是患者易于被微不足道的要求或挫折所激怒的行為傾向。?易激惹是一種部分生理激越（partialphysiologicalagitation）的心境（mood），其特征是對感官刺激的敏感性增加和非認(rèn)知調(diào)節(jié)的閾值降低，對通常不那么煩人的刺激表現(xiàn)出憤怒和/或攻擊。易激惹是一種反應(yīng)過度狀態(tài)，包括煩惱、急躁或憤怒。它是由直接影響生理和/或生物學(xué)的因素所引起的，如饑餓、睡眠不足、疼痛、疲勞等。也可見于作為情感異常的臨床特征，發(fā)生于老年性、腦外傷、癲癇和情感性精神障礙。慢性腦器質(zhì)性精神障礙者，有在小事上易激惹，大事上漠然置之的特征；躁狂癥患者，即使在輕松愉快的狀態(tài)下，也可以由于一些小事而發(fā)怒；神經(jīng)癥性易激惹的典型表現(xiàn)為極力控制自己，其發(fā)怒打罵的對象往往是親屬，發(fā)作多限于家中；易激惹可見于某種人格障礙及精神分裂癥。比如，原本性格溫和的人在患病或特定情況下，變得容易被他人的言語或行為激惹，一點小事就大發(fā)雷霆。????2、表現(xiàn)形式激越：情緒方面可能表現(xiàn)為強(qiáng)烈的焦慮、恐懼、不安等，行為方面可能表現(xiàn)為坐立不安、踱步、搓手、手出汗、扯衣服、不停說話等。激越是在警覺性增高的情況下，以防衛(wèi)為目標(biāo)的攻擊性增強(qiáng)，往往是源于內(nèi)心的自卑、焦慮和恐懼。?易激惹：情緒方面主要以憤怒、生氣為主，行為方面可能出現(xiàn)攻擊性的言語或行為，如大喊大叫、罵人、摔東西等。幾乎所有的軀體或精神疾病均可引起激越；而在DSM-5診斷系統(tǒng)中，易激惹可見于大約15種精神障礙。表1?激越與易激惹的相關(guān)疾病因素?3、鑒別理論上講，兩者并無鑒別的需要，從定義上可以完全區(qū)別兩者。從某種意義上講，易激惹可能是激越的內(nèi)部特征之一，但兩者的治療方式?jīng)Q然不同。然而，臨床實踐中有時容易將兩者混淆，主要是因為混淆了易激惹、憤怒、攻擊三者。易激惹可能轉(zhuǎn)化為憤怒或者攻擊，但后兩者并不屬于易激惹的范疇，而激越的病人也可能出現(xiàn)憤怒、攻擊的表現(xiàn)。因此鑒別易激惹與憤怒、攻擊后，便不會與激越混淆。躁狂時喜歡主動地發(fā)脾氣，以掌控為目的，我們稱之為“激惹”；激惹被網(wǎng)友比作“老虎吃人”。抑郁的時候也會發(fā)脾氣，但是是被動的，以防衛(wèi)為目的，我們把它稱作“激越”。有網(wǎng)友把激越形象地比作“狗叫”：也就是當(dāng)人靠近狗時，狗會感到不安和恐懼，于是開始攻擊靠近它的人。激越的發(fā)生是一個連續(xù)的過程：焦慮—極度焦慮—激越—攻擊暴力行為。焦慮、激越和攻擊暴力行為之間相互聯(lián)系又有本質(zhì)差別。因此，雖然易激惹和激越的外顯行為幾乎一樣，但兩者的心理歸屬完全不同。有人將易激惹比喻為“老虎的捕獵性攻擊”，將激越比喻為“狗的防衛(wèi)性攻擊”。??4、高危促發(fā)因素（1）激越：可以由多種因素引起，大致可以分為四類：軀體疾病、物質(zhì)中毒、精神疾病和未定原因的。為獲得準(zhǔn)確的鑒別診斷，首先要測量生命體征并參考既往病史（如果有），同時排除威脅生命的軀體癥狀。對于無既往精神病史的患者，考慮軀體疾病。例如，重大生活事件、心理創(chuàng)傷、長期的工作壓力、家庭矛盾等可能導(dǎo)致人出現(xiàn)激越狀態(tài)；精神疾?。ㄈ缫钟舭Y、雙相情感障礙等）、某些精神類藥物在治療過程中可能引起患者情緒激越。（2）易激惹：常見于一些特定的生理或心理狀況，如饑餓、睡眠不足、疲倦、疼痛、腦部損傷、甲狀腺功能亢進(jìn)、焦慮癥、躁狂癥等。例如，腦部受傷后，患者的情緒控制能力可能下降，容易被激惹；甲狀腺功能亢進(jìn)患者由于身體代謝加快，神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，也容易出現(xiàn)激惹癥狀。5、評估易激惹和激越的行為很相似，但出現(xiàn)的本質(zhì)原因是不同的。在臨床中，采用兩步法對激越進(jìn)行評估：快速評估和系統(tǒng)評估?？焖僭u估是在短時間（數(shù)秒至數(shù)十秒）內(nèi)大致了解患者的生命體征、潛在風(fēng)險，對病因進(jìn)行篩查識別，第一時間控制潛在的暴力風(fēng)險，指導(dǎo)對激越的處置。系統(tǒng)評估，包括明確患者的意識狀態(tài)，全面回顧病史及完善軀體、物理和實驗室檢查，確定病因，排除軀體疾病、?腦器質(zhì)性疾病和物質(zhì)相關(guān)障礙。激越是精神科常見的一種急性綜合征。盡早識別激越，預(yù)防激越程度升級，有效緩解激越相關(guān)的臨床癥狀，防止嚴(yán)重激越時危險行為，對患者個人、病房管理及社會穩(wěn)定均具有重要意義。從某種意義上講，易激惹可能是激越的內(nèi)部特征之一。目前國際常用的激越評估量表PANSS-EC的其中一個條目——“敵對性”即以易激惹的程度作為評估其嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)。?激越快速評估的流程包括以下4點。包括安撫觀察，了解病史；評估風(fēng)險，制定防范預(yù)案；評估激越程度及環(huán)境誘因；評估潛在病因。6、治療目前，激越的干預(yù)措施包括非藥物干預(yù)和藥物干預(yù)。激越的治療方法有四種：環(huán)境調(diào)節(jié)、語言降階、軀體束縛或隔離和藥物干預(yù)。（1）非藥物干預(yù)應(yīng)首選語言降階和環(huán)境調(diào)節(jié)，而軀體束縛為最后選擇。允許患者有適當(dāng)?shù)膫€人空間；避免激化、威脅語言與行為；盡可能建立言語接觸；傾聽；適當(dāng)妥協(xié)、隨機(jī)應(yīng)變；尋求家屬幫助。（2）藥物干預(yù)理想狀態(tài)平靜是但不過度鎮(zhèn)定。在輕度激越患者中，口服或吸入藥物較肌注為首選，盡量不用靜脈注射。激越的治療藥物主要使用苯二氮?類（BZDs）、第一代抗精神病藥物（FGA）和第二代抗精神病藥物（SGA）。除了傳統(tǒng)的口服和靜脈給藥，近年來產(chǎn)生了肌注SGA和患者友好的口服（口腔崩解片）、舌下和吸入制劑。氟哌啶醇是治療激越的最主要藥物，也是目前治療的金標(biāo)準(zhǔn)。值得注意的是老年人激越用藥應(yīng)從低劑量低滴度開始，并逐漸少量加藥。還應(yīng)緊密觀察療效、臨床狀況及困惑和過度鎮(zhèn)定的發(fā)生。非藥物干預(yù)是精神病性激越精神科處置第一步。表2.激越與易激惹的治療?易激惹要求多/標(biāo)準(zhǔn)高，被拒或受挫后激怒、攻擊，多為躁狂發(fā)作導(dǎo)致，一般經(jīng)過抗造狂治療可以緩解。易激惹被拒絕、負(fù)性猜疑、對他人無關(guān)言行誤判，激怒、攻擊，多為惡劣心境所致，一般抗抑郁/抗焦慮治療可以緩解。易激惹焦慮不安、求助被忽略或受挫，痛苦難以忍受，激怒、攻擊，多為焦慮發(fā)作所致，一般抗焦慮治療可以緩解?？傊?，激越和易激惹可以簡單理解成：激越是被動的，易激惹是主動的；激越是抑郁癥癥狀，易激惹是雙相癥狀。?參考文獻(xiàn)1.中華醫(yī)學(xué)會精神醫(yī)學(xué)分會精神分裂癥協(xié)作組.激越患者精神科處置專家共識[J].?中華精神科雜志,2017,50(6):401-410.?2.Martínez-RagaJ,AmoreM,DiSciascioG,…,VidailhetP(2018).1stInternationalExperts’MeetingonAgitation:ConclusionsRegardingtheCurrentandIdealManagementParadigmofAgitation.Front.Psychiatry9:54.doi:10.3389/fpsyt.2018.000543.Toohey,M.J.,&DiGiuseppe,R.(2017).Definingandmeasuringirritability:Constructclarificationanddifferentiation.ClinicalPsychologyReview,53,93–108.doi:10.1016/j.cpr.2017.01.009?4.一文讀懂：激越與易激惹的鑒別|臨床必備原創(chuàng)?黃東?醫(yī)脈通精神科?2020年11月10日20:005.每天學(xué)一點-激越和激惹的區(qū)別？精神心理研究?2024年10月07日15:18?浙江6.3張圖表，掌握激越患者的診治要點原創(chuàng)?梅斯醫(yī)學(xué)?梅斯精神新前沿?2022年10月25日20:00?浙江?