脊髓性肌肉萎縮
(又稱(chēng):脊肌萎縮癥、脊髓性肌萎縮)就診科室: 小兒神經(jīng)內(nèi)科 神經(jīng)內(nèi)科
精選內(nèi)容
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關(guān)于SMA(脊髓性肌萎縮癥)簡(jiǎn)介與篩查(諾西那生鈉注射液,天價(jià)藥物入醫(yī)保,利司撲蘭口服溶液)
就像許多人第一次做父母一樣,Rachael和喬納森迎來(lái)了他們的第一個(gè)孩子,就在他們沉浸在初為人父母的快樂(lè)中時(shí),嬰兒麥肯齊克倫被診斷出患有脊髓性肌萎縮癥(SMA)Ⅰ型,這是一種毀滅性的晚期神經(jīng)肌肉紊亂癥,聽(tīng)到這個(gè)消息后,宛如晴天霹靂,讓這對(duì)夫妻陷入了痛苦之中。但他們卻努力用笑容和快樂(lè)陪伴著自己的寶寶來(lái)度過(guò)余生。Rachael和喬納森突然得知這一不幸的消息,他們的女兒患有脊髓性肌萎縮癥(SMA)Ⅰ型。SMA是一種基因上的肌肉消耗性疾病,是2歲以下嬰兒的頭號(hào)基因殺手,而且這種疾病通常在前12個(gè)月是最致命的,存貨超過(guò)1年者非常罕見(jiàn)。Rachael說(shuō):“我沉默了,我記得一切都是模糊的,我想我會(huì)摔倒。就像在電影里一樣,我不太記得我們被告知麥肯齊的診斷之后發(fā)生了什么,但顯然我的丈夫進(jìn)入了警察模式,問(wèn)了很多問(wèn)題?!盧achael和喬納森現(xiàn)在必須享受他們和他們的女兒在一起的每一分每一秒,因?yàn)樗麄儗o(wú)力的看著她慢慢地失去移動(dòng)的能力,最后停止呼吸。Rachael說(shuō):“現(xiàn)在,我們把所有的注意力都放在了麥肯齊身上,給了她所有的愛(ài)?!薄八龥](méi)有意識(shí)到她應(yīng)該能夠移動(dòng)她的胳膊和腿的事實(shí)?!彼恢浪幸粋€(gè)愛(ài)她的爸爸媽媽。生命是一場(chǎng)又一場(chǎng)的相遇和別離,是一次又一次的遺忘和開(kāi)始。每個(gè)人來(lái)到世上,都是匆匆過(guò)客,有些人與之邂逅,轉(zhuǎn)身忘記;有些人與之擦肩,必然回首。在這大千世界,偶然相遇。SMA是什么脊髓性肌萎縮癥(spinalmuscularatrophy,SMA)是一種由脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化引起的神經(jīng)肌肉性疾病,患者主要表現(xiàn)為進(jìn)行性、對(duì)稱(chēng)性四肢和軀干肌肉無(wú)力、萎縮,重癥患兒常死于呼吸衰竭。SMA是造成嬰幼兒死亡最常見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病之一,不同人群中的致病基因攜帶頻率在1/40~1/50,新生兒的發(fā)病率約為1/10000。如果按照中國(guó)每年1700萬(wàn)左右的出生人口計(jì)算,就意味著SMA每年可能會(huì)給1700個(gè)家庭帶來(lái)苦難。1991年,國(guó)際脊髓性肌萎縮癥聯(lián)盟正式確立了SMA的分類(lèi)方案,他們根據(jù)患者發(fā)病年齡和運(yùn)動(dòng)功能,將SMA分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3個(gè)型別。后來(lái),又增加了Ⅳ型和0型。這里繪制了一個(gè)表格,僅供大家參考。脊髓性肌肉萎縮癥第一型(重度SMAtypeⅠ):屬于嚴(yán)重型之脊髓性肌肉萎縮癥(Werdning-HoffmannDisease)在出生六個(gè)月內(nèi)會(huì)出現(xiàn)癥狀,病患嚴(yán)重?zé)o力且呈現(xiàn)四肢類(lèi)似青蛙狀;嚴(yán)重肌肉張力減退;頸部控制不良、吞咽及呼吸困難合并哭聲無(wú)力。一般在兩歲前就會(huì)因呼吸衰竭而死亡。脊髓性肌肉萎縮癥第二型(中度SMAtypeⅡ):屬于中度型之脊髓性肌肉萎縮癥(Intermediate),其癥狀常出現(xiàn)于出生后六個(gè)月至一歲半之間,病患之下肢呈對(duì)稱(chēng)性之無(wú)力,且以肢體近端較為嚴(yán)重,患者可以坐但是無(wú)法自行站立或走路,肌腱反射消失或減弱。患者大多可存活至4歲以上,少數(shù)則在孩童期因呼吸道感染而死亡。脊髓性肌肉萎縮癥第三型(輕度SMAtypeⅢ):屬于輕度型之脊髓性肌肉萎縮癥(Kugelberg-WelanderDisease),其癥狀從一歲半至成年皆可能發(fā)生,病患以輕度、對(duì)稱(chēng)之肢體近端肌肉無(wú)力為表現(xiàn),下肢較上肢易受侵犯,在跑步、跳躍及上下樓梯時(shí)會(huì)有肌肉無(wú)力肌腱反射減弱,故常需輪椅或拐杖輔助。此類(lèi)患者存活較為長(zhǎng)期。由于脊髓性肌肉萎縮癥(SMA)是孩童發(fā)生率第二高的體染色體隱性遺傳疾病,新生兒發(fā)病率大約是一萬(wàn)分之一,帶因率約1/40~1/50。目前已知造成此癥的原因主要是與位于第五條染色體5q11.2-13.3區(qū)域的基因有關(guān)。其中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因(SMN)與SMA疾病的關(guān)聯(lián)性最大。一般正常人的兩條第5號(hào)染色體皆有兩個(gè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因(SMNgene):包括靠近染色體末端的SMN1基因與靠近染色體中節(jié)的SMN2基因。少數(shù)正常人只有SMN1基因,而無(wú)SMN2基因。SMN1基因轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)譯出來(lái)的為穩(wěn)定且具完整功能之蛋白質(zhì);而SMN2基因轉(zhuǎn)錄出來(lái)的多為不穩(wěn)定之蛋白質(zhì)。約95%的SMA患者都可以診斷出SMN1基因有大片段缺失的情形發(fā)生。其中大部分SMAtypeI患者的SMN1基因發(fā)生了同型合子的缺失突變;許多SMAtypeII患者是其中一套SMN基因發(fā)生缺失突變,另一套SMN基因發(fā)生轉(zhuǎn)換(SMN1基因轉(zhuǎn)變成SMN2基因);SMAtypeIII的患者,其兩套SMN1基因可能都轉(zhuǎn)變成SMN2基因。SMN2的基因子目與SMA疾病嚴(yán)重度呈反比,因此越多表示越嚴(yán)重。至于少數(shù)未發(fā)現(xiàn)SMN基因大片段缺失或轉(zhuǎn)換的SMA患者,則可能在SMN基因上發(fā)生一些小突變而致病。SMA不同程度的癥狀這個(gè)問(wèn)題在1995年有了基因?qū)用娴拇鸢浮7▏?guó)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn),95%的SMA病例,不論其類(lèi)型如何,都是由5號(hào)染色體長(zhǎng)臂5q13區(qū)域的SMN1基因純合缺失引起的。原來(lái),在人類(lèi)的5號(hào)染色體長(zhǎng)臂上,存在著兩個(gè)高度同源的SMN基因:一個(gè)是位于端粒側(cè)的SMN1,另一個(gè)是位于著絲粒側(cè)的SMN2。SMN1基因表達(dá)全長(zhǎng)且有功能的SMN蛋白,而SMN2基因表達(dá)的主要是長(zhǎng)度縮短、功能不全的SMN蛋白。SMN2基因與SMN1基因幾乎完全一樣,只是在第7外顯子的一個(gè)位點(diǎn)處發(fā)生了C→T的替換,所以在轉(zhuǎn)錄成mRNA經(jīng)過(guò)剪接后就少了一段,產(chǎn)生的是長(zhǎng)度縮短、功能不全的SMN蛋白。不過(guò),也有一小部分(約15%)SMN2基因轉(zhuǎn)錄成的mRNA是完整的,因此能產(chǎn)生完整有功能的SMN蛋白。所以,當(dāng)患者的SMN1基因缺失時(shí),就只能依靠SMN2基因表達(dá)的蛋白了。但是,SMN2基因表達(dá)的蛋白不足以維持生命所需,所以就會(huì)導(dǎo)致脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化。研究發(fā)現(xiàn),SMN2基因的拷貝數(shù)越多,患者的癥狀就越輕。不過(guò)科學(xué)家們認(rèn)為,雖然SMN2基因的拷貝數(shù)是SMA嚴(yán)重程度的主要決定因素,但卻不是唯一的決定因素。比如有Ⅲ型SMA成年患者,其SMN2基因拷貝數(shù)只有2,但卻因?yàn)橐粋€(gè)特殊的點(diǎn)突變產(chǎn)生了全長(zhǎng)的SMN蛋白,所以只表現(xiàn)出輕微的癥狀。因此,在給患者家屬做遺傳咨詢時(shí)要格外謹(jǐn)慎,不能單靠SMN2基因拷貝數(shù)就斷言患者癥狀的嚴(yán)重程度。SMA救星既然在基因?qū)用娓闱宄薙MA的致病原因,那么我們就可以從源頭上去治療了。不過(guò),這說(shuō)起來(lái)容易做起來(lái)難。比如,以SMN2基因?yàn)榘悬c(diǎn)的反義寡聚核苷酸藥物,Spinraza(nusinersen)前前后后走過(guò)了十幾年才得以問(wèn)世,成為首個(gè)SMA治療藥物。早在2003年,冷泉港實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家合成了一個(gè)RNA樣分子,在實(shí)驗(yàn)室的培養(yǎng)皿里,改變了SMN2基因的表達(dá),讓SMN2基因成功合成了正常的SMN蛋白,這給后來(lái)的藥物Spinraza打下了基礎(chǔ)。經(jīng)過(guò)制藥公司與科學(xué)家們的一系列合作,以及大量的實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究之后,在2011年,Spinraza才終于走向了臨床。2016年,《柳葉刀》報(bào)道了Spinraza的Ⅱ期臨床研究結(jié)果:與沒(méi)有藥物之前SMA患兒的情況相比,在脊髓周?chē)哪X脊液里注射Spinraza的重癥SMA患兒生命顯著得以延長(zhǎng),而且這些患兒的運(yùn)動(dòng)能力也得到了極大的改善。接受治療的20名SMA患兒中,有13個(gè)患兒活過(guò)了2-3歲,而且他們都是靠自主呼吸;要知道,在沒(méi)有藥物的時(shí)候,這些患兒都需要呼吸機(jī)維持呼吸且預(yù)期壽命不超過(guò)2歲。2016年12月23日,Spinraza獲得了美國(guó)上市批準(zhǔn)。2017年5月30日,Spinraza獲得了歐盟上市批準(zhǔn)。歐美的SMA患兒終于有了救命藥。另一種很有希望的療法就是基因治療。這種療法利用一種病毒載體(自身互補(bǔ)腺相關(guān)病毒載體9,scAAV9)將SMN1基因遞送至運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元,誘導(dǎo)SMN蛋白的持續(xù)快速表達(dá),以此來(lái)緩解疾病癥狀。2017年,《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上公布的Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示,參與這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的全部15名患兒都活過(guò)了兩歲!文章一開(kāi)始提到的小姑娘Evelyn就是這幸運(yùn)的1/15。SMA患者再一次迎來(lái)了新希望,基因治療讓人們對(duì)這種致命的罕見(jiàn)病不再束手無(wú)策!附天價(jià)藥物入醫(yī)保2016年12月23日由渤健公司(BiogenIdecLtd)研發(fā)的SMA治療藥物諾西那生鈉注射液(Spinraza)首次在美國(guó)作為特效藥獲批。諾西那生鈉注射液2019年4月28日,諾西那生鈉注射液作為首款治療5qSMA的特效藥批準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)。5qSMA是SMA最常見(jiàn)的形式,約占所有SMA病例的95%。但因?yàn)槠?0萬(wàn)元的價(jià)格,被稱(chēng)為“天價(jià)”藥。過(guò)去,中國(guó)國(guó)家醫(yī)保目錄從未有過(guò)一款高價(jià)罕見(jiàn)病藥進(jìn)入過(guò)醫(yī)保,高價(jià)罕見(jiàn)病藥物指年治療費(fèi)超過(guò)100萬(wàn)元且終身使用的藥物。很多家庭年收入只有幾萬(wàn)塊錢(qián)。能夠把這些特效藥納入醫(yī)保,是罕見(jiàn)病患者一直期盼的事情。醫(yī)保談判常態(tài)化以來(lái),也將此類(lèi)藥品納入了是重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象。國(guó)家和患者以及藥企三方都很想讓這些藥物進(jìn)入醫(yī)保,但是藥企一方不想大幅降價(jià)進(jìn)入醫(yī)保,而醫(yī)保一方則想要降價(jià)到位才愿意買(mǎi)單。這一僵持之下2020年國(guó)會(huì)談判中,渤健的談判代表根本沒(méi)有出現(xiàn)。而打破這種僵局的是另一家藥企。2020年8月,羅氏(RHHBY.US)的神經(jīng)創(chuàng)新藥物利司撲蘭(Evrysdi)口服溶液在美國(guó)獲批,作為全球首個(gè)SMA口服藥品,此藥品適應(yīng)癥更廣,價(jià)格也低于諾西那生鈉。在其競(jìng)爭(zhēng)下,諾西那生鈉注射液降到了55萬(wàn)。利司撲蘭口服溶液此外,中國(guó)初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)對(duì)于5qSMA患者的援助:“1+5”和“1+2”。第一年度負(fù)荷劑量患者需要6針,患者只需要買(mǎi)1針使用后,可援助5針。后續(xù)維持劑量每年度需要3針,患者只需要購(gòu)買(mǎi)并使用1針后,可援助2針。也就是每年度只需要1針的55萬(wàn)元。這個(gè)降價(jià)和中國(guó)初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)援助讓更多SMA患者可以使用的起這款特效藥。有些地方專(zhuān)屬的商業(yè)醫(yī)療保險(xiǎn)可以報(bào)銷(xiāo)。2021年1月27日就有一則:“天價(jià)”藥費(fèi)不再愁!55萬(wàn)元特效藥,可以報(bào)銷(xiāo)37.3萬(wàn)元”的新聞。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心,李先生拿著結(jié)算單一臉欣喜,他的女兒在醫(yī)院首次接受諾西那生鈉注射液治療后,打印發(fā)票清單上顯示總共需要支付55萬(wàn)元,其中,保險(xiǎn)合規(guī)納入費(fèi)用為55萬(wàn)元,本次報(bào)銷(xiāo)約37.3萬(wàn)元,個(gè)人繳費(fèi)17.9萬(wàn)元。醫(yī)院一站式結(jié)算,讓更多的SMA患者用藥的可能,以及其他罕見(jiàn)病患者看到了特效藥解“渴”的希望。圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)從70萬(wàn)到55萬(wàn),再到部分地區(qū)18萬(wàn),已經(jīng)減少了很巨大的一筆費(fèi)用了。而就在還差1個(gè)月就到2022年的時(shí)候,又一則關(guān)于此藥的消息。據(jù)悉,近日渤健的諾西那生鈉注射劑已經(jīng)醫(yī)保談判成功。這次的成功,無(wú)疑是開(kāi)創(chuàng)了高價(jià)罕見(jiàn)病藥品納入醫(yī)保的先河,對(duì)臨床治療和產(chǎn)業(yè)發(fā)展都具有重要意義。
付朝杰醫(yī)生的科普號(hào)2022年07月14日 1151 0 0 -
脊髓性肌萎縮癥的治療
脊髓性肌萎縮癥(SMA)是一種由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因1(SMN1)突變所致的神經(jīng)肌肉病,是最常見(jiàn)的嬰幼兒致死性常染色體隱性遺傳病之一。雖然目前還沒(méi)有根治的方法,但隨著新的治療藥物的研發(fā)和康復(fù)治療的早期介入,許多病人獲得更長(zhǎng)的生存期,生活質(zhì)量得到提高。目前主要的治療方法有:藥物治療諾西那生鈉諾西那生鈉是第一種獲批的治療SMA的精準(zhǔn)靶向治療藥物,于2016年底在美國(guó)首次獲批,并于2019年4月在中國(guó)上市。目前在筆者所在的醫(yī)院有約50例患者應(yīng)用該藥物。該藥物的應(yīng)用應(yīng)根據(jù)個(gè)體患者治療預(yù)期獲益的個(gè)體化專(zhuān)家評(píng)估,并權(quán)衡本品治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)后做出治療決策。出生時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重的肌張力減退和呼吸衰竭的患者(尚未對(duì)此類(lèi)患者進(jìn)行研究),由于重度SMN蛋白質(zhì)缺乏可能無(wú)法獲得具有臨床意義的獲益。劑量:推薦劑量為每次12mg(5ml)。診斷后應(yīng)盡早開(kāi)始本品治療,于第0天、第14天、第28天和第63天給予4次負(fù)荷劑量,此后每4個(gè)月給予一次維持劑量。療程:由于目前臨床應(yīng)用時(shí)間較短,尚未獲得關(guān)于諾西那生納長(zhǎng)期療效的數(shù)據(jù)。應(yīng)定期評(píng)估患者的臨床表現(xiàn)和治療應(yīng)答,根據(jù)患者個(gè)體的具體情況決定是否需要繼續(xù)治療。漏用或延遲給藥:如果負(fù)荷劑量延遲或漏用,應(yīng)盡快給予本品,兩次給藥間隔至少14天,并按規(guī)定的頻率繼續(xù)給藥。如果維持劑量延遲或漏用,應(yīng)盡快給予本品,并繼續(xù)每4個(gè)月一次給藥。給藥方法:筆者所在的醫(yī)院選擇在神經(jīng)內(nèi)科進(jìn)行藥物應(yīng)用,采用經(jīng)腰椎穿刺鞘內(nèi)給藥。利司撲蘭2021年6月,中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)了利司撲蘭用于治療2月齡及以上患者的脊髓性肌萎縮癥(SMA),這是首個(gè)在中國(guó)獲批治療SMA的口服治療藥物。該藥物根據(jù)患兒體重確定給藥劑量。上述兩種藥物均是通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá),提高功能性SMN蛋白水平,延緩疾病進(jìn)展,不同的是諾西那生納通過(guò)鞘內(nèi)注射給藥,而利司撲蘭可通過(guò)口服給藥。這些藥物將為中國(guó)的SMA患者和家庭提供更多的治療選擇。目前已在多個(gè)省市進(jìn)入醫(yī)保目錄,對(duì)于大多數(shù)家庭,是一種目前可以接受的治療方案。唑基瑪2019年5月24日FDA批準(zhǔn)Zolgensma(唑基瑪)在美國(guó)上市,該藥是一種基于腺相關(guān)病毒9型載體的基因療法,用于治療2歲以下患有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因1等位突變導(dǎo)致的脊髓性肌萎縮癥的兒童患者,它可以透過(guò)血腦屏障,為單次靜脈注射給藥,一次給藥有望達(dá)到長(zhǎng)久的治療效果,不過(guò),一次性治療定價(jià)為數(shù)百萬(wàn)美元,對(duì)于普通家庭來(lái)說(shuō),仍是可望不可即的一種治療方式。在名為START的1期臨床試驗(yàn)中,15名1型SMA患者接受了Zolgensma的治療。在24個(gè)月的隨訪時(shí),所有患者都仍然活著,而且不需要呼吸機(jī)永久協(xié)助呼吸。92接受治療劑量Zolgensma治療的患者能夠在不接受協(xié)助的情況下,自主維持坐姿超過(guò)5秒。這是1型SMA患者從未達(dá)到的里程碑。這款基因療法有潛力為接受治療的患者帶來(lái)持續(xù)長(zhǎng)久的療效。值得注意的是,目前上市的治療藥物,無(wú)論在國(guó)內(nèi)還是國(guó)外,用于臨床治療時(shí)間均不長(zhǎng),它們的遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)仍有待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證??祻?fù)治療對(duì)于SMA患兒來(lái)說(shuō),功能障礙并不僅限于肌力的減退,在臨床中所見(jiàn)的患兒,關(guān)節(jié)攣縮是普遍存在的,因此,定期進(jìn)行運(yùn)動(dòng)功能的評(píng)估,根據(jù)患兒的功能水平采取相應(yīng)的科學(xué)康復(fù)訓(xùn)練,進(jìn)行包括物理治療(PT)、作業(yè)療法、結(jié)合支具或矯形器、規(guī)律運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練等在內(nèi)的綜合康復(fù)治療仍是目前干預(yù)、延緩疾病進(jìn)展的主要手段,這些治療手段對(duì)于SMAⅡ型和SMAⅢ型的孩子尤為重要。即使今后應(yīng)用“可治療藥物”,康復(fù)訓(xùn)練仍應(yīng)貫穿治療全程。通過(guò)運(yùn)動(dòng)療法結(jié)合物理因子治療,刺激患兒肌肉收縮,誘導(dǎo)患兒主動(dòng)運(yùn)動(dòng),來(lái)維持肌肉的豐度,改善肌力或延緩肌肉萎縮;通過(guò)推拿治療、蠟療維持患兒關(guān)節(jié)活動(dòng)度,延緩關(guān)節(jié)的攣縮;通過(guò)作業(yè)療法,維持或改善雙上肢的功能,對(duì)于患兒將來(lái)進(jìn)行刷牙、進(jìn)食、梳洗、穿衣等日常生活活動(dòng)的習(xí)得或維持具有重要的意義;另外,SMA患兒由于呼吸肌的肌力減退,咳嗽力量較弱,一旦發(fā)生感染,呼吸道清理功能差,長(zhǎng)期的呼吸訓(xùn)練也是必要的,對(duì)于配合能力比較好的孩子,在醫(yī)院進(jìn)行呼吸訓(xùn)練指導(dǎo)后,出院后需長(zhǎng)期堅(jiān)持訓(xùn)練,通過(guò)腹式呼吸訓(xùn)練增加通氣量,通過(guò)疊加咳嗽改善排痰力量等。環(huán)境改造SMA患兒所存在的運(yùn)動(dòng)功能障礙,目前臨床治療介入后能有限延緩疾病的快速進(jìn)展,對(duì)于運(yùn)動(dòng)功能的進(jìn)一步改善仍存在較多不確定性,所以對(duì)于SMA患兒的家庭來(lái)說(shuō),進(jìn)行家庭環(huán)境的改造,比如開(kāi)關(guān)較低的淋浴器,帶有坡度的門(mén)檻,能增加患兒的日常生活自理程度,提高社會(huì)參與度,提高患兒的整體生活質(zhì)量??v有疾風(fēng)起,人生不言棄。對(duì)于SMA患兒的康復(fù),需要醫(yī)院、家庭及社會(huì)共同參與,幫助這一類(lèi)孩子更好的沐浴在陽(yáng)光下,享受生命的樂(lè)趣。
王鑫醫(yī)生的科普號(hào)2022年04月07日 872 0 1 -
SMA診斷 我國(guó)首個(gè)《脊髓性肌萎縮癥遺傳學(xué)診斷專(zhuān)家共識(shí)》解讀
脊髓性肌萎縮癥(SMA)是兒童最常見(jiàn)的神經(jīng)肌肉病,以脊髓前角α?運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化變性導(dǎo)致的肌無(wú)力和肌萎縮為 主要臨床特征。SMA 發(fā)病率約為 1 / 10 000,人群攜帶率約為1/50。2019 年中國(guó)大陸上市了疾病修正治療藥物諾西那生鈉注射液,也相繼發(fā)表SMA 多學(xué)科管理專(zhuān)家共識(shí),標(biāo)志著SMA在我國(guó)進(jìn)入了一個(gè)全新的精準(zhǔn)診治和管理時(shí)期。 2020年,由北京醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)、北京罕見(jiàn)病診療與保障學(xué)會(huì)專(zhuān)家編寫(xiě)了我國(guó)首個(gè)脊髓性肌萎縮癥遺傳學(xué)診斷專(zhuān)家共識(shí),旨在為規(guī)范SMA 遺傳學(xué)診斷及應(yīng)用對(duì)于臨床診治、管理、預(yù)防和遺傳咨詢將提供重要幫助。 一、致病機(jī)制與遺傳學(xué)診斷基礎(chǔ) SMA 為常染色體隱性遺傳病。致病基因SMN1在各組織細(xì)胞廣泛表達(dá),參與剪接體蛋白復(fù)合體的組裝,是真核細(xì)胞生物生存所必需的管家蛋白。SMN1 雙等位基因發(fā)生致病性變異通常導(dǎo)致SMA 發(fā)生。 1.SMN1 突變基因型和變異頻率 98%的SMA 患者的SMN1 雙等位基因變異分別遺傳自雙親,2% 患者有一個(gè)等位基因發(fā)生新生變異。SMA 突變基因型主要有兩類(lèi):95% 由SMN1 雙等位基因純合缺失所致,即[0+0]基因型;5% 由SMN1 復(fù)合雜合突變所致,即一個(gè)等位基因缺失,另一個(gè)等位基因發(fā)生微小致病性變異,為[1+1d]基因型。SMN1 雙等位基因均為微小致病性變異,即[1d+1d]基因型,非常罕見(jiàn),目前僅有白種人近親婚配的病例報(bào)道。 2.SMN2 表型修飾及臨床意義 SMN2全長(zhǎng)mRNA編碼與SMN1相同的SMN蛋白。SMN2 與SMN1 的序列同源性>99.9%,兩者僅存在5 個(gè)堿基差異,其中在第7 外顯子第6 位c.840 的C/T,導(dǎo)致90% 的SMN2 mRNA 外顯子7 被選擇性剪接,僅有10%的 SMN2 表達(dá)全長(zhǎng)有功能 SMN 蛋白。SMN2拷貝數(shù)是目前公認(rèn)的SMA 修飾因子,患者攜帶SMN2 拷貝數(shù)越多表型越輕,盡管其與表型的相關(guān)性不完全一致,在國(guó)內(nèi)外管理共識(shí)中仍將SMN2 拷貝數(shù)作為SMA 診斷的標(biāo)準(zhǔn)步驟之一。 二、SMA臨床表現(xiàn)與分型 根據(jù)起病年齡、運(yùn)動(dòng)里程碑及病情進(jìn)展程度,SMA 分為五型。 三、SMA診斷 SMA 一般臨床診斷過(guò)程如下: (1)臨床評(píng)估:臨床醫(yī)師根據(jù)病史查體擬診,主要臨床特點(diǎn)為進(jìn)行性、對(duì)稱(chēng)性四肢和軀干的肌無(wú)力,近端重于遠(yuǎn)端,下肢重于上肢,有時(shí)可見(jiàn)舌肌纖顫、手震顫; (2)臨床檢測(cè):包括血肌酶譜,肌酸激酶(CK)值正?;蜉p度升高,絕大多數(shù)患者不超過(guò)正常值的10 倍,肌電圖提示神經(jīng)源性損害; (3)基因檢測(cè)顯示SMN1 外顯子7 純合缺失或SMN1 復(fù)合雜合突變,陽(yáng)性結(jié)果可確診SMA; (4)基因檢測(cè)陰性結(jié)果患者需行肌電圖及肌肉活檢,幫助診斷與鑒別診斷。SMA的臨床分型主要依據(jù)患者起病年齡和獲得的運(yùn)動(dòng)里程碑,并參考SMN2 拷貝數(shù)。部分患者的運(yùn)動(dòng)里程碑獲得遲于健康個(gè)體,因此,建議對(duì)患者進(jìn)行定期隨訪。 四、基因診斷 檢測(cè)的目標(biāo)基因?yàn)镾MN1 和SMN2。其中SMN1 拷貝數(shù)和致病性變異的檢測(cè)結(jié)果用于疾病診斷或排除診斷,SMN2 拷貝數(shù)的檢測(cè)結(jié)果作為患者診斷后的治療、臨床管理和預(yù)后評(píng)估的參考指標(biāo)。 (一)基因診斷原則 SMA 基因診斷應(yīng)滿足各種SMN1 突變基因型患者的診斷,包括SMN1 純合缺失患者,即[0+0]基因型;以及SMN1 基因復(fù)合雜合突變患者,即[0+1d] 基因型。 (二)基因診斷流程 由于 95% 的SMA 患者為SMN1 外顯子 7 純合缺失,應(yīng)首先進(jìn)行SMN1 拷貝數(shù)定量分析。當(dāng)受檢者為SMN1 外顯子7 或外顯子7 與8 純合缺失,即可診斷為SMN1 純合缺失型患者。當(dāng)受檢者為SMN1 雜合缺失,提示需進(jìn)行另一個(gè)SMN1 等位基因的序列分析。 (三)SMA 相關(guān)的主要基因診斷技術(shù) 1.拷貝數(shù)檢測(cè)技術(shù) (1)多重連接探針擴(kuò)增(MLPA)是目前國(guó)內(nèi)外SMA 管理共識(shí)推薦使用診斷SMA 的金標(biāo)準(zhǔn)。但是該方法不能檢測(cè)SMN1基因微小變異與SMN1[2+0]基因型。 (2)熒光定量PCR方法,優(yōu)勢(shì)是操作簡(jiǎn)便、成本低廉,適用于人群篩查,但其特異性相比MLPA 方法略遜,且SMN2 拷貝數(shù)需要另外設(shè)計(jì)探針進(jìn)行檢測(cè)。同樣不能檢測(cè)SMN1 基因微小變異和[2+0]基因型。 2.SMN1 微小變異檢測(cè)技術(shù) 由于SMN1 和SMN2 高度同源,通常采用SMN1 特異性長(zhǎng)片段PCR 結(jié)合巢式PCR 的方法或SMN1 因逆轉(zhuǎn)錄(RT)?克隆測(cè)序進(jìn)行SMN1 的變異分析。常規(guī)Sanger 測(cè)序,因操作簡(jiǎn)便,可用于篩查SMN1 雜合缺失患者是否存在SMN 基因微小變異。但因該方法無(wú)法區(qū)分微小變異發(fā)生在SMN1 還是SMN2,需要進(jìn)一步驗(yàn)證。 3.NGS 目前在我國(guó),NGS 尚未成為SMA 的常規(guī)檢測(cè)方法,但是其適用于SMA鑒別診斷,即對(duì)非5qSMA的神經(jīng)肌肉病,或者以肌無(wú)力為臨床癥狀需要排除診斷的患者開(kāi)展致病基因變異篩查。 五、SMA篩查 由于SMA病情嚴(yán)重、人群攜帶率高、檢測(cè)方法可靠經(jīng)濟(jì)、遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷可行,2008年ACMG 建議不僅有SMA家族史的夫婦應(yīng)接受攜帶者篩查,而且所有種族和民族的一般人群都應(yīng)接受SMA攜帶者篩查;2009 年美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)(ACOG)建議孕前和懷孕早期的婦女應(yīng)進(jìn)行SMA攜帶者篩查。 1.攜帶者篩查的適宜人群 (1)高危人群:確診為SMA 患者的家庭成員,SMA 患者或攜帶者的配偶。 (2)一般人群。 2.攜帶者篩查的目標(biāo)基因和篩查技術(shù) SMA 攜帶者篩查主要針對(duì)SMN1 外顯子7 拷貝數(shù),當(dāng)SMN1外顯子7為1個(gè)拷貝時(shí),即為SMA攜帶者。SMN2 不在攜帶者篩查范圍。篩查技術(shù)包括針對(duì)性篩查SMN1 的實(shí)時(shí)定量PCR和MLPA 技術(shù),而NGS常常用于包括SMA在內(nèi)的多種單基因遺傳病的擴(kuò)展性攜帶者篩查。 3.攜帶者篩查的時(shí)機(jī)和流程 SMA 攜帶者篩查的時(shí)機(jī)應(yīng)選擇在懷孕前或懷孕的早期,以便有充裕的時(shí)間進(jìn)行生育選擇。檢測(cè)流程一般先檢測(cè)女方,如果女方為攜帶者,再檢測(cè)男方,或男女方同時(shí)檢測(cè)。雙方SMN1外顯子7均為1個(gè)拷貝,即均為SMA攜帶者,生育SMA患兒的風(fēng)險(xiǎn)為25%。 六、產(chǎn)前診斷 由于SMA 的病情嚴(yán)重、治療費(fèi)用昂貴,現(xiàn)階段產(chǎn)前診斷仍然是SMA主要的預(yù)防手段。 1.SMA 產(chǎn)前診斷原則 SMA 的產(chǎn)前診斷應(yīng)在具備產(chǎn)前診斷資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)由具有資質(zhì)的專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行。實(shí)施產(chǎn)前診斷之前必須預(yù)分析或驗(yàn)證先證者及父母的變異基因型,明確先證者的SMN1變異類(lèi)型,據(jù)此制定該家系實(shí)施產(chǎn)前診斷的策略和診斷技術(shù)。產(chǎn)前診斷通常在母孕的早、中期采集胎兒絨毛組織或羊水細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)。 2.SMA 產(chǎn)前診斷的對(duì)象 (1)生育過(guò)SMA患兒的夫妻; (2)夫妻雙方均為SMA 攜帶者; (3)生育過(guò)臨床診斷SMA的患兒,但患兒夭折前未行基因診斷,再生育前通過(guò)SMN1 基因檢測(cè)明確雙方為SMA 攜帶者的夫妻。 七、植入前遺傳學(xué)檢測(cè) 胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)(PGT)是指將輔助生殖技術(shù)(ART)和遺傳學(xué)分析技術(shù)相結(jié)合,對(duì)生育遺傳病患兒高風(fēng)險(xiǎn)家庭進(jìn)行胚胎活檢和遺傳檢測(cè),選擇已知疾病不受累的胚胎植入子宮從而獲得健康的子代。 1.SMA 的PGT 原則 (1)由于胚胎基因診斷技術(shù)仍為有創(chuàng)檢測(cè),PGT 原則上僅針對(duì)嚴(yán)重致畸、致殘、致死性或者治療費(fèi)用極其昂貴的遺傳性疾病,大部分SMA 屬于此類(lèi)型遺傳疾病,滿足單基因遺傳病PGT(PGT?M) 的指征; (2)基因突變攜帶者或先證者基因檢測(cè)結(jié)果明確;(3)夫妻雙方對(duì)胚胎基因診斷的流程和風(fēng)險(xiǎn)充分了解,接受并出于主觀愿望進(jìn)行胚胎植入前基因診斷。 2.SMA?PGT 適宜人群 (1)夫妻雙方均為 SMA 基因突變攜帶者; (2) 夫妻中有一方或雙方血液基因組SMN1 未見(jiàn)異常,如僅有一次SMA 患兒生育或妊娠史,首先推薦產(chǎn)前診斷;如有2 次及以上SMA 患兒生育史或妊娠史,不排除生殖腺嵌合或一方為SMN1[2+0]基因型的可能性,這種情況符合PGT 指征; (3)由于基因和突變類(lèi)型的特殊性,攜帶SMN1 基因突變的遺傳家系進(jìn)行PGT,需提供試驗(yàn)所需的完整核心家系成員的樣本(血液、組織或者DNA 等); (4)夫妻雙方無(wú)不適宜實(shí)施輔助生殖術(shù)的禁忌癥
竇肇華醫(yī)生的科普號(hào)2021年11月05日 4349 0 3 -
脊髓性肌萎縮(SMA)能治了——諾西那生帶來(lái)的希望
好消息:脊髓性肌萎縮之前沒(méi)有治療辦法,自從2019年諾西那生注射液被中國(guó)FDA批準(zhǔn)以來(lái),我國(guó)已經(jīng)有100余位患者獲益。難題:目前經(jīng)濟(jì)代價(jià)比較大,2020年一年的費(fèi)用在70萬(wàn),2021年已經(jīng)降至每年55萬(wàn),相信隨著醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展,技術(shù)水平的提高,藥物價(jià)格可能還會(huì)有所下調(diào)。解決辦法:現(xiàn)在有一些基金會(huì)的支持,會(huì)有些幫助,有些地方也在醫(yī)保方面進(jìn)行努力。目前能做的:若有經(jīng)濟(jì)可以,盡早進(jìn)行諾西那生的治療,以改善功能,獲得更好的效果;如果經(jīng)濟(jì)困難,做好康復(fù)治療,為以后有條件進(jìn)行針對(duì)性的治療做好準(zhǔn)備。如果有需要進(jìn)行諾西那生的治療,可以和我聯(lián)系。0371-66903226.(鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院神經(jīng)一科)
張曉莉醫(yī)生的科普號(hào)2021年05月18日 3503 0 2 -
脊髓性肌萎縮癥,就診指南
1.會(huì)出現(xiàn)哪些臨床表現(xiàn)早發(fā)病的孩子出生不到半歲,就出現(xiàn)全身肌肉松軟無(wú)力,四肢近端力氣很差,雙上肢都不能上舉,平躺的時(shí)候不能將雙手放至眼前玩,雙下肢也不能抬離床面。髖部外展,膝部屈曲,就像是蛙腿一樣。手、足力氣稍微好一點(diǎn)。 大的孩子或成年人表現(xiàn)為四肢近段的無(wú)力,可以出現(xiàn)腓腸肌肥大。2.什么是脊髓性肌萎縮癥脊髓性肌萎縮癥是一種罕見(jiàn)的遺傳病,國(guó)外報(bào)道發(fā)病率約4-10/10萬(wàn),發(fā)病原因與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存蛋白1(SMN1)基因有關(guān)。脊髓性肌萎縮癥涵蓋一系列的表型,有較早發(fā)病的重型,也有較晚發(fā)病的輕型。根據(jù)表型分為0型-4型共5種類(lèi)型,最重的0型出生前發(fā)病,出生后數(shù)周內(nèi)死亡;而比較輕的4型、5型可以具有正常壽命。3.怎樣確診對(duì)于存在不明原因肌無(wú)力或者肌張力過(guò)低的嬰兒,都應(yīng)該考慮到這個(gè)病,抽血進(jìn)行基因檢測(cè)。4.怎么治療應(yīng)該盡早進(jìn)行支持治療和疾病修正治療,嬰兒類(lèi)型以支持治療為主。支持治療包括分泌物清除及呼吸支持、營(yíng)養(yǎng)支持及預(yù)防誤吸、矯正脊柱畸形及康復(fù)鍛煉等;疾病修正治療主要是諾西那生,在嬰兒不能替代支持治療。5.找誰(shuí)看病可以到兒科和神經(jīng)內(nèi)科找專(zhuān)家看病,北大醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科專(zhuān)家包括張巍、王朝霞、袁云、呂鶴、孟令超、俞萌。通過(guò)以下方式預(yù)約:① “北京大學(xué)第一醫(yī)院服務(wù)號(hào)” 微信公眾號(hào);②支付寶生活號(hào)關(guān)注“北京大學(xué)第一醫(yī)院”;③網(wǎng)絡(luò)預(yù)約請(qǐng)登錄北京市預(yù)約掛號(hào)統(tǒng)一平臺(tái)www.114yygh.com ,實(shí)名注冊(cè)后預(yù)約;④電話預(yù)約:(010)114。
袁云醫(yī)生的科普號(hào)2020年04月19日 2824 0 0 -
脊髓性肌萎縮癥的康復(fù)治療
脊髓性肌萎縮癥(spinal muscular atrophy,SMA)是一種常染色體隱性遺傳性疾病。SMA是由于人類(lèi)5號(hào)染色體上的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因1(survival motor neuron gene1,SMN1)純合缺失或者突變導(dǎo)致,SMN1基因存在于染色體5q11-5q13區(qū)。在遺傳致死性疾病中,僅次于囊性纖維化;每6000-10000名存活新生兒中就有一名SMA患兒。人群中,每35人到50人中即有一名SMA致病基因攜帶者。 SMA患者的脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、腦干神經(jīng)元變性,導(dǎo)致肌無(wú)力,嚴(yán)重的如果影響肋間肌、膈肌等呼吸肌,呼吸功能受影響,可能直接導(dǎo)致死亡。 常染色體隱性遺傳是指致病基因在常染色體上,男女患病風(fēng)險(xiǎn)是一樣的;且兩條染色體上同時(shí)存在致病基因時(shí)才會(huì)導(dǎo)致SMA,一條染色體上有致病因素,但另外一條染色體正常時(shí),為SMA攜帶者,不發(fā)病。 SMA分型 SMA分型是根據(jù)患者的發(fā)病年齡、運(yùn)動(dòng)能力和壽命情況進(jìn)行制定。 1.SMAI型(嚴(yán)重型):最嚴(yán)重,呼吸肌麻痹患兒易合并肺部感染,也是此型患兒死亡的主要原因。 2.SMAII型(中間型):6~18個(gè)月發(fā)病,此型的部分患兒在外力支持下可坐立,有些患兒則可以不在外力支撐下坐立,甚至可以借助外力站立,但無(wú)法走動(dòng),存活年齡10~40歲不等。 3.SMAⅢ型(青年型):18個(gè)月后發(fā)病,但真正發(fā)病年齡范圍較寬?;颊吣軌颡?dú)立行走且生存期長(zhǎng)短不等。 4.SMAⅣ型(成人型):發(fā)病年齡至今沒(méi)有得到公認(rèn),如果患者不出現(xiàn)吞咽和呼吸的困難,可以終身正常行走且擁有正常的生存期。 SMA的診斷 SMA的診斷基于臨床癥狀表現(xiàn)情況,如張力減退、輕度肢體癱瘓、反射消失和肌纖維自發(fā)性收縮等。電生理學(xué)、肌肉活組織檢查和分子遺傳學(xué)的診斷是三個(gè)臨床常用的診斷方法。 肌電圖診斷是幫助確定疾病是否影響到運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元,神經(jīng)根、周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)肌肉接頭以及肌纖維情況,是鑒別診斷的重要方法。當(dāng)運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)元電生理傳導(dǎo)是完整時(shí),SMA患者的肌電圖結(jié)果會(huì)表現(xiàn)出去神經(jīng)活性。 SMA患者的肌肉的組織病理學(xué)結(jié)果顯示Ⅰ型和Ⅱ型肌肉纖維萎縮,在I型中又可以觀察到肥大的肌纖維或者肌肉群,卻不是SMA患者特有的表現(xiàn)。僅通過(guò)肌肉的組織病理學(xué)結(jié)果是不能確診SMA病,但可排除其他的肌源性疾病如中央核分裂和肌原纖維的紊亂等疾病。 基因遺傳學(xué)檢測(cè)可以為SMA患者提供明確的診斷,也是唯一確診的方法,外顯子7的缺失就能證明SMNI基因的無(wú)效。SMA患者有一個(gè)SMN1基因的拷貝。這個(gè)基因也存在突變,如:點(diǎn)突變、插入或點(diǎn)缺失導(dǎo)致純合基因病。分子診斷比其他兩種診斷方法準(zhǔn)確、損傷又小可以在診斷不明確的情況下為患者提供一定的指導(dǎo)方向。 SMA的治療 (一)一般治療 1.呼吸系統(tǒng)的護(hù)理:肺部疾病是最主要的并發(fā)癥。也是Ⅰ型和Ⅱ型SMA的致死原因。也有少數(shù)的Ⅲ型SMA患者受到影響。嚴(yán)重的肌肉萎縮導(dǎo)致這些患者只能長(zhǎng)期臥床或偶爾在攙扶下起身。他們無(wú)法用力咳嗽排出呼吸道的分泌物,因此患者很容易發(fā)生肺部周期性感染,這又會(huì)加劇肌肉萎縮程度(尤其是呼吸?。?,導(dǎo)致肺不張、肺萎縮,并容易在夜間出現(xiàn)肺換氣不足。這些患者可能會(huì)需要迅速外界提供呼吸支持,如機(jī)械通氣,必要時(shí)可能需要?dú)夤芮虚_(kāi)術(shù)以挽救患者生命,但目前法國(guó)對(duì)這種損傷性的方法是否符合倫理道德展開(kāi)了爭(zhēng)論。這些患者需要及時(shí)的抗生素治療,包括注射相應(yīng)疫苗以防止肺部感染,延緩疾病的進(jìn)展,改善患者生活質(zhì)量。 2.營(yíng)養(yǎng)支持:SMA患兒會(huì)出現(xiàn)多種胃腸疾病,如胃食管返流、便秘、腹脹和胃排空遲鈍。返流是導(dǎo)致死亡的重要因素,重者可導(dǎo)致呼吸停止,輕者可造成吸人性肺炎?;颊邞?yīng)避免高脂肪食物的攝入,因?yàn)楦咧臼澄飼?huì)延遲胃排空時(shí)間增加反流的幾率。治療胃食管返流的藥物包括胃酸中和劑和胃分泌抑制劑,因疾病的特殊性不主張使用胃動(dòng)力藥。SMA患者要注意體重的控制,根據(jù)體重身高比保持低于正常人體重身高比。合理控制飲食,避免肥胖。 康復(fù)訓(xùn)練 Meldrum等報(bào)道有規(guī)律的體育鍛煉可以幫助SMA患兒加強(qiáng)肌肉和關(guān)節(jié)力量,增加骨骼肌密度,提高腸活動(dòng)度。在日常生活中最好讓患兒進(jìn)行規(guī)律的運(yùn)動(dòng),如游泳等。合適的運(yùn)動(dòng)對(duì)恢復(fù)患兒的自尊、融入社會(huì)和保持身體健康十分重要。由于肌肉萎縮造成的肢體運(yùn)動(dòng)的限制,最終會(huì)引起脊柱畸形、行走困難,難以進(jìn)行日常生活活動(dòng),常有疼痛、骨折的現(xiàn)象發(fā)生。根據(jù)情況,SMA患兒需接受睡眠監(jiān)測(cè);如吞咽能力較弱,或因顎關(guān)節(jié)攣縮而影響說(shuō)話或聲音不足,需要進(jìn)行言語(yǔ)治療評(píng)估。 對(duì)病情進(jìn)展緩慢者,物理治療、矯形支具是矯治脊柱及關(guān)節(jié)畸形的主要方法。而且適量、規(guī)律的運(yùn)動(dòng)鍛煉、呼吸訓(xùn)練可以幫助患兒增加肌肉力量,改善運(yùn)動(dòng)及呼吸功能。康復(fù)干預(yù),對(duì)于肌肉萎縮造成關(guān)節(jié)畸形、疼痛,可以起到預(yù)防和姿勢(shì)矯正、控制疼痛、減緩攣縮等作用,可提高患兒及其家庭的生活質(zhì)量,減輕生活負(fù)擔(dān)。 (二)藥物治療 目前,還沒(méi)有藥物能夠治愈SMA疾病。各種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng),神經(jīng)保護(hù)及促進(jìn)合成代謝的藥物治療均只能延緩病程進(jìn)展,其他干細(xì)胞和基因治療處于臨床實(shí)驗(yàn)階段。 目前,世界范圍內(nèi)都在研究治療SMA的方法。一是給患者提供完整的SMN1基因:AveXis公司的AVXS-101目前正在臨床實(shí)驗(yàn)中,且獲得了FDA突破性療法認(rèn)定。二是調(diào)節(jié)SMN2基因的可變剪接,使其更多地編碼完整功能的SMN蛋白。Biogen和Ionis制藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Spinraza,羅氏的RG7916以及諾華的LMI070都屬于此類(lèi)。此外,還有羅氏的Olesoxime能夠起到移動(dòng)神經(jīng)元保護(hù)作用,以及Cytokinetics的Tirasemtiv能增強(qiáng)肌肉功能,主要是通過(guò)改善殘余肌肉功能來(lái)延緩疾病的進(jìn)一步發(fā)展。 通過(guò)臨床康復(fù)、護(hù)理和神經(jīng)元恢復(fù)的方法,很多SMA患者可以獲得正常的生存期,隨著研究的深入,SMA的治療必將具有廣闊的前景。
趙書(shū)營(yíng)醫(yī)生的科普號(hào)2020年02月08日 5388 0 1 -
大夫,什么是脊髓性肌萎縮癥 ?
脊髓性肌萎縮癥脊髓性肌萎縮癥對(duì)于大家來(lái)說(shuō),可能不是一個(gè)常見(jiàn)癥狀,經(jīng)常見(jiàn)大家談?wù)撊迅甙Y,沒(méi)見(jiàn)過(guò)大家談?wù)撍?。但脊髓性肌萎縮癥在臨床上并不少見(jiàn),所以我希望大家也能了解它。今天就和大家一起分享一下我對(duì)脊髓性肌萎縮癥的一些見(jiàn)解。脊髓性肌萎縮癥(SMA)是一類(lèi)脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性而引起肌肉無(wú)力、肌肉萎縮的一種疾病。它是常染色體隱性遺傳病。為SMN基因第7號(hào)外顯子純合缺失引起。脊髓性肌肉萎縮癥是最常見(jiàn)的致死性神經(jīng)肌肉疾病之一。由于肌萎縮和肌無(wú)力,最終會(huì)導(dǎo)致呼吸衰竭甚至死亡,居致死性常染色體遺傳性疾病第二位。脊髓性肌肉萎縮癥發(fā)病率1/6000-1/10000,夫妻雙方生過(guò)一個(gè)SMA患兒,再生患兒概率為25%,正常孩子概率25%,生無(wú)癥狀攜帶者概率為50%。根據(jù)發(fā)病年齡和肌無(wú)力嚴(yán)重程度,臨床分為SMA-I,SMA-II,SMA-lII型,即嬰兒型、中間型及少年型。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性、對(duì)稱(chēng)性、肢體近端為主的廣泛性弛緩性麻痹與肌萎縮。智力發(fā)育及感覺(jué)均正常。各型區(qū)別是根據(jù)起病年齡、病情進(jìn)展速度、肌無(wú)力程度及存活時(shí)間長(zhǎng)短而定。脊髓性肌肉萎縮癥沒(méi)有有效的治療方法。以預(yù)防為主,或治療嚴(yán)重肌無(wú)力產(chǎn)生的各種并發(fā)癥。大多數(shù)患者為SMA-I,為3型中最嚴(yán)重的。部分病例在宮內(nèi)發(fā)病,胎動(dòng)變?nèi)酰霐?shù)在出生時(shí)或出生后的最初幾個(gè)月即可發(fā)病,幾乎在5個(gè)月之內(nèi),存活1年罕見(jiàn)。這些患兒在胎兒期已經(jīng)有癥狀,如胎動(dòng)減少,出生后即有四肢無(wú)力,喂養(yǎng)困難及呼吸困難等情況。對(duì)于這樣的患兒,目前暫沒(méi)有好的治療方法。目前防止這樣寶寶出生是最好治療方法。怎樣防止其出現(xiàn)呢?建議有經(jīng)濟(jì)條件的,家族有這樣患者的孕婦應(yīng)該做此項(xiàng)檢查,若篩查出有此基因攜帶者,其男方也應(yīng)該篩查,若男方這個(gè)基因正常,頂多孩子跟媽媽基因一樣,SMA基因攜帶者沒(méi)有臨床癥狀,但是子代生育下一代時(shí)對(duì)方要篩查,防止下下代出現(xiàn)病兒。。若父親的基因攜帶者,就要做產(chǎn)前診斷,診斷胎兒是否是,以便決定胎兒去留。懷孕就像取經(jīng),在你不知道的時(shí)候,也在經(jīng)歷九九八十一難。除了各種常見(jiàn)疾病,還有很多你不了解的癥狀。我只希望你能對(duì)自己的身體多了解一些。學(xué)會(huì)預(yù)防,才是關(guān)鍵。
孫翀醫(yī)生的科普號(hào)2019年04月26日 6020 2 2 -
脊髓性肌肉萎縮癥SMA基因診斷與產(chǎn)前診斷
還記得”羅倫佐的油”赴美就醫(yī)的張家三兄弟嗎…..這就是罕見(jiàn)遺傳性疾病中俗稱(chēng)”漸凍人”的脊髓性肌肉萎縮癥,是僅次于海洋性貧血的第二大遺傳性疾病。脊髓性肌肉萎縮癥(spinal muscular atrophy,簡(jiǎn)稱(chēng)為SMA)是屬于一種”自體染色體隱性”遺傳疾病,由于脊髓的前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元出現(xiàn)漸進(jìn)性退化,造成肌肉逐漸軟弱無(wú)力、萎縮,但智力完全正常?;颊呒∪馕s會(huì)呈對(duì)稱(chēng)性、下肢較上肢癥狀嚴(yán)重,且身體近端較遠(yuǎn)端易受影響。臺(tái)灣每一年的新生兒中約有25個(gè)罹患此癥,雖然SMA的統(tǒng)計(jì)發(fā)生率僅約一萬(wàn)分之一,但一般人帶因率卻相當(dāng)高(約1~3%),SMA的發(fā)病年齡從出生到成年皆有可能發(fā)生。依據(jù)發(fā)病之年齡及疾病的嚴(yán)重程度可分成三型:脊髓性肌肉萎縮癥第一型(重度SMA typeⅠ):屬于嚴(yán)重型之脊髓性肌肉萎縮癥(Werdning-Hoffmann Disease)在出生六個(gè)月內(nèi)會(huì)出現(xiàn)癥狀,病患嚴(yán)重?zé)o力且呈現(xiàn)四肢類(lèi)似青蛙狀;嚴(yán)重肌肉張力減退;頸部控制不良、吞咽及呼吸困難合并哭聲無(wú)力。一般在兩歲前就會(huì)因呼吸衰竭而死亡。脊髓性肌肉萎縮癥第二型(中度SMA typeⅡ):屬于中度型之脊髓性肌肉萎縮癥(Intermediate),其癥狀常出現(xiàn)于出生后六個(gè)月至一歲半之間,病患之下肢呈對(duì)稱(chēng)性之無(wú)力,且以肢體近端較為嚴(yán)重,患者可以坐但是無(wú)法自行站立或走路,肌腱反射消失或減弱?;颊叽蠖嗫纱婊钪?歲以上,少數(shù)則在孩童期因呼吸道感染而死亡。脊髓性肌肉萎縮癥第三型(輕度SMA typeⅢ):屬于輕度型之脊髓性肌肉萎縮癥(Kugelberg-Welander Disease),其癥狀從一歲半至成年皆可能發(fā)生,病患以輕度、對(duì)稱(chēng)之肢體近端肌肉無(wú)力為表現(xiàn),下肢較上肢易受侵犯,在跑步、跳躍及上下樓梯時(shí)會(huì)有肌肉無(wú)力肌腱反射減弱,故常需輪椅或拐杖輔助。此類(lèi)患者存活較為長(zhǎng)期。由于脊髓性肌肉萎縮癥(SMA)是孩童發(fā)生率第二高的體染色體隱性遺傳疾病,新生兒發(fā)病率大約是一萬(wàn)分之一,帶因率約1/40~1/60。目前已知造成此癥的原因主要是與位于第五條染色體5q11.2-13.3區(qū)域的基因有關(guān)。其中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因(SMN)與SMA疾病的關(guān)聯(lián)性最大。一般正常人的兩條第5號(hào)染色體皆有兩個(gè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因(SMN gene):包括靠近染色體末端的SMN1基因與靠近染色體中節(jié)的SMN2基因。少數(shù)正常人只有SMN1基因,而無(wú)SMN2基因。SMN1基因轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)譯出來(lái)的為穩(wěn)定且具完整功能之蛋白質(zhì);而SMN2基因轉(zhuǎn)錄出來(lái)的多為不穩(wěn)定之蛋白質(zhì)。約95%的SMA患者都可以診斷出SMN1基因有大片段缺失的情形發(fā)生。其中大部分SMA type I患者的SMN1基因發(fā)生了同型合子的缺失突變;許多SMA type II患者是其中一套SMN基因發(fā)生缺失突變,另一套SMN基因發(fā)生轉(zhuǎn)換(SMN1基因轉(zhuǎn)變成SMN2基因);SMA type III的患者,其兩套SMN1基因可能都轉(zhuǎn)變成SMN2基因。SMN2的基因子目與SMA疾病嚴(yán)重度呈反比,因此越多表示越嚴(yán)重。至于少數(shù)未發(fā)現(xiàn)SMN基因大片段缺失或轉(zhuǎn)換的SMA患者,則可能在SMN基因上發(fā)生一些小突變而致病。有關(guān)脊髓性肌肉萎縮癥的遺傳咨詢流程:由于脊髓性肌肉萎縮癥屬于遺傳性疾病,請(qǐng)由臨床專(zhuān)科醫(yī)師評(píng)估進(jìn)行基因檢查:本身或家族中有脊髓性肌肉萎縮癥患者或有家族病史者?;颊呓?jīng)由醫(yī)師以肌電圖及肌肉切片等檢測(cè)后,懷疑為罹患脊髓性肌肉萎縮癥者。夫妻雙方家族皆有脊髓性肌肉萎縮癥病史,則應(yīng)于婚前或懷孕前務(wù)必進(jìn)行基因篩檢以確定兩人是否為帶因者。(此項(xiàng)抽血檢查即可快速得知結(jié)果)夫妻倆人確診為脊髓性肌肉萎縮癥帶因者或曾經(jīng)生過(guò)脊髓性肌肉萎縮癥患者,則懷孕時(shí)需進(jìn)行胎兒產(chǎn)前診斷。(絨毛穿刺或羊膜穿刺檢查)脊髓性肌肉萎縮癥的產(chǎn)前診斷:正常人具有二個(gè)以上之SMN1基因,帶因者只具有一個(gè)SMN1,而SMA患者則完全沒(méi)有正常的SMN1。若夫妻雙方在抽血之后經(jīng)基因診斷確定皆為脊髓性肌肉萎縮癥帶因者時(shí),則胎兒(無(wú)論男女)會(huì)有1/4機(jī)率為該病癥之患者,1/2的機(jī)會(huì)為SMA帶因者;另1/4的機(jī)會(huì)為正常,。因此懷孕時(shí)建議進(jìn)行產(chǎn)前診斷。于母親懷孕后采檢胎兒絨毛或羊水(約10周-14周絨毛十八到二十四羊水),來(lái)分析胎兒SMN1基因是否發(fā)生缺失。一般建議在雙親皆基因帶原的狀況下,在寶寶穿刺檢查之時(shí)即可一并額外安排檢查SMA疾病檢驗(yàn)。由于SMA疾病目前尚無(wú)實(shí)際的治療方式可以治愈或是有效減輕患者病況,帶給家庭及社會(huì)相當(dāng)沉重的負(fù)擔(dān),所以再三呼吁,希望通過(guò)正確的產(chǎn)前診斷流程來(lái)降低遺傳性疾病的發(fā)生率。
夏俊珂醫(yī)生的科普號(hào)2018年09月08日 13409 0 2 -
脊髓性肌萎縮的臨床表型和遺傳分型
對(duì)于脊髓性肌萎縮(SMA),目前已發(fā)現(xiàn)的致病基因超過(guò)30 個(gè)。通過(guò)致病基因和臨床表現(xiàn)將其分為近端SMA和遠(yuǎn)端SMA,而近端SMA又可根據(jù)是否與SMN1基因相關(guān)分為SMN1 依賴性和非SMN1 依賴性SMA。由于SMN1依賴性SMA發(fā)病率相對(duì)較高,所以通常提到的SMA均指SMN1 依賴性SMA。1.1 SMN1 依賴性SMASMA的經(jīng)典病理學(xué)標(biāo)志是脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的退化,臨床癥狀主要表現(xiàn)為進(jìn)行性、對(duì)稱(chēng)性肢體肌肉無(wú)力和萎縮,且近端肌肉發(fā)病率高于遠(yuǎn)端肌肉,與上肢相比,下肢肌肉更易受累,深部的腱反射常減弱甚至消失。根據(jù)患者發(fā)病年齡和運(yùn)動(dòng)功能,臨床上將SMA分為4 種類(lèi)型。①Ⅰ型,最常見(jiàn)的類(lèi)型,小于6 個(gè)月時(shí)發(fā)病,表現(xiàn)為不能獨(dú)坐,且由于嚴(yán)重肌張力減退及對(duì)稱(chēng)性肌無(wú)力導(dǎo)致無(wú)法支撐自己頭部,通常于2 歲內(nèi)死于吸入性肺炎,為嚴(yán)重型。近年來(lái),隨著呼吸系統(tǒng)疾病管理體系及支持療法的完善,Ⅰ型患者的平均存活時(shí)間有了顯著提升,但尚無(wú)從本質(zhì)上改善患者的肌力。②Ⅱ型,6~18 個(gè)月時(shí)發(fā)病,表現(xiàn)為能獨(dú)坐,但不能獨(dú)立行走,伴有關(guān)節(jié)攣縮和脊柱后突,隨著病情進(jìn)展需要呼吸機(jī)維持呼吸,??纱婊钪? 歲以后。③Ⅲ型,> 18 個(gè)月時(shí)發(fā)病,能獨(dú)坐和獨(dú)立行走,生存基本不受影響,可選擇輪椅或者行走,伴有脊柱側(cè)突和骨質(zhì)疏松,為輕型, ??纱婊钪脸扇似凇"堍粜?,> 30 歲發(fā)病,能獨(dú)坐和獨(dú)立行走,無(wú)消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)癥狀,為成人型。⑤除此之外還有一種不常見(jiàn)的類(lèi)型,發(fā)生在宮內(nèi),表現(xiàn)為胎動(dòng)減少,如不采取治療措施,常于1 歲內(nèi)死亡,為最嚴(yán)重的一種類(lèi)型,稱(chēng)為SMA 0 型。SMA患者的主要致病基因位于5 號(hào)染色體長(zhǎng)臂1 區(qū)3 帶(5 q 13)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活(survival motor neuron,SMN)基因上,SMN基因編碼一種由294 個(gè)氨基酸組成的蛋白,其大小約為38 000 道爾頓,是一種高度保守的跨物種蛋白, 在身體各部位均有表達(dá),于脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元表達(dá)量最高。從相關(guān)性來(lái)說(shuō),SMN也是肌萎縮側(cè)索硬化的遺傳危險(xiǎn)因子。由于SMN所在的染色體區(qū)域內(nèi)結(jié)構(gòu)復(fù)雜,且存在眾多重復(fù)序列和假基因簇,致使其結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定,發(fā)生缺失或轉(zhuǎn)換的頻率增高,相應(yīng)的SMN1 基因拷貝數(shù)組合復(fù)雜多變。1.2 其他類(lèi)型的SMA非SMN1 依賴性SMA,相對(duì)于SMN1 依賴性SMA來(lái)說(shuō),只有少于5%的嬰兒患者屬于非SMN1 依賴性SMA,對(duì)這種以關(guān)節(jié)彎曲,眼外肌運(yùn)動(dòng)畸形及存在心肌疾病為臨床特征的疾病也可將其稱(chēng)之為變異型SMA。其常見(jiàn)的類(lèi)型有線粒體功能紊亂型SMA,小腦腦橋發(fā)育不全型SMA(SMA-PCH/PCH1),呼吸窘迫型SMA(SMARD)。遠(yuǎn)端SMA 與近端SMA相反,遠(yuǎn)端SMA也被稱(chēng)為dHMN或HMN,表現(xiàn)為以四肢遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)性萎縮為主的一組進(jìn)展緩慢的疾病,其病理類(lèi)型可分為7 型,1 型表現(xiàn)為兒童時(shí)期的小腿無(wú)力,2 型表現(xiàn)為成人時(shí)期的小腿無(wú)力,3,4,6型無(wú)特異性表現(xiàn),5 型早期表現(xiàn)為雙手無(wú)力,7 型表現(xiàn)為聲帶麻痹。本文系羅鑫剛醫(yī)生授權(quán)好大夫在線(www.pirinnaturalssoapandspa.com)發(fā)布,未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。
羅鑫剛醫(yī)生的科普號(hào)2018年09月07日 5656 2 1 -
基因檢測(cè)的誤區(qū)
提到基因檢測(cè),很多家長(zhǎng)都感覺(jué)沒(méi)必要,白花錢(qián)。所以關(guān)于基因檢測(cè)的一些問(wèn)題,現(xiàn)在給家長(zhǎng)統(tǒng)一回答。 基因檢測(cè)有什么用? 一是輔助診斷。比如說(shuō)造成運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩的一些疾病,像進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良、脊髓性肌萎縮等,這些疾病的確診最后要靠基因檢測(cè)。再比如,像造成語(yǔ)言發(fā)育遲緩的脆性X染色體、Rett綜合征等疾病的確診也是靠基因檢測(cè)。特別是臨床上遇到的一些“疑難雜癥”,通過(guò)基因檢測(cè)可能會(huì)有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。所以對(duì)于臨床診斷不清的疾病,都有必要做基因檢測(cè),明確診斷后,就不用往北京上海等大城市通宵排隊(duì)四處求醫(yī)。 二是尋找病因。比如說(shuō)精神發(fā)育遲滯、孤獨(dú)癥、腦性癱瘓、矮小癥等,引起這類(lèi)疾病的原因一部分是因?yàn)檫z傳因素。有些家長(zhǎng)可能會(huì)說(shuō)“孩子爸媽、爺奶都沒(méi)有,不可能是遺傳”。但是遺傳性疾病并不一定都是從父母遺傳來(lái)的,很多是因?yàn)榛蛐掳l(fā)變異造成的。 三是指導(dǎo)生育。如果孩子患有一些遺傳性疾病,父母又想要二胎,那就建議行基因檢測(cè),看看孩子和父母的基因型,指導(dǎo)優(yōu)生,防止再生一個(gè)類(lèi)似的孩子,給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。 四是判斷預(yù)后、早期治療。如果是一些預(yù)后較差的疾病,早期確診后就不用傾家蕩產(chǎn),最后人財(cái)兩空。另外像Prader_Willi綜合征的孩子,如果在嬰兒期得到早期診斷,可以通過(guò)控制飲食、早期使用生長(zhǎng)激素等預(yù)防并發(fā)癥。 五是精準(zhǔn)治療。像癲癇這類(lèi)疾病,基因檢測(cè)不但可以明確癲癇的類(lèi)型、預(yù)后,同樣可以指導(dǎo)用藥,個(gè)體化的治療,提高療效,并能防止一些嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng),像有些基因型的癲癇不能用卡馬西平,而有些基因型的癲癇卻不能用丙戊酸鈉。 做的基因檢測(cè)項(xiàng)目是不是越貴越好? 絕對(duì)不是。基因檢測(cè)如同查血一樣,有查肝的、腎的、心的等等,同樣是查肝的,有乙肝、丙肝、肝功等等,基因檢測(cè)也是有很多項(xiàng)目的,同一項(xiàng)目也有不同的檢測(cè)方法,每個(gè)基因項(xiàng)目都是適應(yīng)癥,所以并不是基因檢測(cè)價(jià)格越貴越好,更不是查了基因就萬(wàn)事大吉了。需要醫(yī)生根據(jù)孩子的臨床表現(xiàn)和初步疑診,選擇合適的基因檢測(cè)項(xiàng)目和檢測(cè)方法,如果選錯(cuò)檢查項(xiàng)目或者檢測(cè)方法,是檢查不出來(lái)疾病的,所以基因檢測(cè)需要送檢醫(yī)生有豐富的臨床和遺傳學(xué)經(jīng)驗(yàn)。 基因檢測(cè)結(jié)果異常就一定有問(wèn)題嗎? 基因檢測(cè)中兩個(gè)最重要的注意事項(xiàng),一個(gè)是選擇合適的檢測(cè)項(xiàng)目和檢測(cè)方法,這是基礎(chǔ),選錯(cuò)檢測(cè)項(xiàng)目和方法一切都等于零。第二個(gè)就是基因檢測(cè)結(jié)果的正確解讀,因?yàn)榛驒z測(cè)結(jié)果不像查個(gè)血常規(guī),血紅蛋白低就是貧血,血小板低就是血小板減少癥,基因檢測(cè)結(jié)果的解讀需要醫(yī)生有扎實(shí)的遺傳學(xué)理論。如果孩子的臨床表現(xiàn)(表型)和基因檢測(cè)結(jié)果(基因型)相一致,那可能就是這個(gè)變異造成的疾病,如果表型和基因型不一致,那就要仔細(xì)考慮考慮這個(gè)基因檢測(cè)結(jié)果的參考價(jià)值了,甚至即使有染色體或者基因的變異,也不定就說(shuō)明孩子一定有問(wèn)題,這就提到一個(gè)遺傳學(xué)概念,叫“多態(tài)性”??傊旧w基因異常并不一定是致病因素,需要結(jié)合孩子的癥狀、家族史、遺傳學(xué)理論、既往文獻(xiàn)等綜合考慮。 市場(chǎng)上給孩子測(cè)天賦基因的準(zhǔn)嗎? 目前基因檢測(cè)僅用于醫(yī)學(xué)研究,天賦基因并沒(méi)有大數(shù)據(jù)做支撐進(jìn)行基因結(jié)果的解讀。 關(guān)于基因檢測(cè)的更多內(nèi)容,可以在我門(mén)診時(shí)來(lái)咨詢。
盛志強(qiáng)醫(yī)生的科普號(hào)2017年04月26日 33901 22 40
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