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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 ?一．[定義]特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退(idiopathichypogonadotropichypogonadism，IHH)是一種發(fā)生在下丘腦的疾病，由于下丘腦先天性缺乏分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)的功能，或者因?yàn)橄虑鹉X下部不能脈沖式釋放GnRH，從而使垂體不能分泌促性腺激素(FSH、LH)，導(dǎo)致青春期不能啟動(dòng)，性腺功能低下，最終引起不孕不育。如果患者同時(shí)伴有嗅覺消失或減低，又稱為卡爾曼氏綜合征(kallmann，KS)。IHH總體發(fā)病率為1/2000~1/10000；男女比例：5:1。??二．發(fā)病機(jī)制1.青春期的啟動(dòng)是以睡眠期下丘腦脈沖釋放促性腺激素釋放激素（GnRH）為標(biāo)志，周期約60-90min，隨著年齡增長頻率逐漸增加，直至?xí)円咕幸?guī)律的脈沖峰出現(xiàn)。2.GnRH的脈沖分泌刺激垂體以同樣的節(jié)律分泌促黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），睪丸或卵巢在LH的刺激下開始分泌性激素，生殖細(xì)胞在FSH的刺激下也開始分化產(chǎn)生精子或成熟卵泡。3.下丘腦或垂體病變導(dǎo)致GnRH或FSH/LH生成和分泌減少，導(dǎo)致青春期無法啟動(dòng)，生殖系統(tǒng)始終停留在青春期前的狀態(tài)。男性IHH患者的LH脈沖分泌異常有下列幾種方式：無脈沖分泌、脈沖幅度低、脈沖頻率不足，24小時(shí)不足7個(gè)脈沖、夜間出現(xiàn)脈沖分泌。?三．[臨床表現(xiàn)]1.第二性征不發(fā)育和配子生成障礙：男性表現(xiàn)為童聲、小陰莖、無陰毛生長、小睪丸或隱睪、無精子生成；女性表現(xiàn)為乳腺不發(fā)育、幼稚外陰和原發(fā)閉經(jīng)。2.骨骺閉合延遲，上部量/下部量<1，指尖距>身高，易患骨質(zhì)疏松癥。3.嗅覺障礙：因嗅球和嗅束發(fā)育異常，約40%-60%IHH患者合并嗅覺喪失，不能識(shí)別氣味。4.其他表現(xiàn)：面中線缺陷，如唇腭裂；孤立腎；短指（趾）、并指（趾）；骨骼畸形或牙齒發(fā)育不良；超重和肥胖；鏡像運(yùn)動(dòng)等。??四．[診斷]1.男性：骨齡>12歲或生物年齡≥18歲尚無第二性征出現(xiàn)和睪丸體積增大，睪酮水平低[≤3.47nmol/L（100ng/dl）]且促性腺激素FSH和LH水平低或“正常”。2.女性：生物年齡14歲尚無第二性征發(fā)育和月經(jīng)來潮，雌二醇（E2）水平低且促性腺激素水平低或“正?！?。3.且找不到明確病因者，擬診斷本病。?因青春發(fā)育是一個(gè)連續(xù)變化的動(dòng)態(tài)過程，因此IHH的診斷需綜合考慮年齡、第二性征、性腺體積、激素水平和骨齡等諸多因素。14歲尚無青春發(fā)育的男性，應(yīng)進(jìn)行青春發(fā)育相關(guān)檢查。對(duì)暫時(shí)難以確診者，應(yīng)隨訪觀察到18歲以后，以明確最終診斷。??4．病史??關(guān)注以下臨床表現(xiàn)：出生史、有無青春期身高增長加速和18歲后仍有身高持續(xù)增加（提示骨骺閉合延遲）、有無陰毛生長、能否識(shí)別氣味、有無青春發(fā)育延遲或生育障礙或嗅覺障礙家族史、有無唇腭裂手術(shù)史。男性患者需詢問勃起和遺精情況，以及有無隱睪手術(shù)史；女性患者需詢問有無乳腺發(fā)育和月經(jīng)來潮。5．查體??對(duì)男性患者，應(yīng)測定身高、上下部量、指間距、體重和BMI，陰毛Tanner分期、非勃起狀態(tài)陰莖長度和睪丸體積（用Prader睪丸計(jì)進(jìn)行對(duì)比）；應(yīng)重視睪丸體積在診斷IHH中的重要意義：隱睪或體積1-3ml，提示診斷IHH；體積≥4ml，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH；對(duì)女性患者，應(yīng)測定身高、乳腺和陰毛Tanner分期和外陰發(fā)育成熟度。6．輔助檢查：（1）一般檢查：肝腎功能、血尿常規(guī)，以除外慢性系統(tǒng)性疾病或營養(yǎng)不良導(dǎo)致青春發(fā)育延遲。（2）性激素：FSH，LH，睪酮，雌二醇，孕酮（女性）；重視基礎(chǔ)狀態(tài)LH水平：LH在0-0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH。（3）其他相關(guān)激素：GH/IGF-1，PRL，ACTH/皮質(zhì)醇（8am）/24h尿游離皮質(zhì)醇，F(xiàn)T4/TSH。（4）影像學(xué)檢查：鞍區(qū)MR，以除外各種垂體和下丘腦病變；骨密度、雙腎超聲和骨齡。骨齡是衡量生長發(fā)育的重要標(biāo)尺，對(duì)疾病鑒別判斷有重要價(jià)值。正常男性骨齡達(dá)到12歲時(shí)，青春發(fā)育自然啟動(dòng)。IHH患者或暫時(shí)性青春發(fā)育延遲者，骨齡一般落后生物學(xué)年齡2-3年。暫時(shí)性青春發(fā)育延遲者，骨齡達(dá)到12歲時(shí)就會(huì)開始青春發(fā)育；如骨齡>12歲甚至骨骺閉合時(shí)仍無青春發(fā)育跡象，且LH、FSH和睪酮水平低下，可確診IHH而非暫時(shí)性青春發(fā)育延遲。（5）戈那瑞林興奮試驗(yàn)：禁食過夜后在30s內(nèi)靜脈注射戈那瑞林100ug，分別于-15、0、25、45、90和180min采血測定FSH、LH。在男性，60minLH≥8IU/L，提示下丘腦-垂體-性腺軸啟動(dòng)或青春發(fā)育延遲；結(jié)果：正常反應(yīng)：靜脈注射GnRH后，LH比基值升高2~3倍，高峰值出現(xiàn)在15~30分鐘過度反應(yīng)：高峰值比基值升高5倍以上延遲反應(yīng)：高峰出現(xiàn)時(shí)間遲于正常反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間無反應(yīng)或低弱反應(yīng)：LH值無明確變化，一直處于低水平或稍有上升（不足2倍），F(xiàn)SH變化更小垂體激素輸液泵治療入組條件：LH大于基礎(chǔ)值3倍以上，且＞1mIU/mlFSH大于基礎(chǔ)值2倍，且＞1mIU/ml（6）曲普瑞林興奮試驗(yàn)：肌注曲普瑞林100μg，測定0和60分鐘LH水平。對(duì)男性，LH60min≥12IU/L提示下丘腦-垂體-性腺軸完全啟動(dòng)或青春發(fā)育延遲；LH60min≤4IU/L提示性腺軸未啟動(dòng)，可診斷IHH。LH60min在4～12IU/L，提示性腺軸功能部分受損，需隨訪其變化；對(duì)女性，LH60min≥18IU/L，提示性腺軸功能完全啟動(dòng)；LH60min≤6IU/L提示性腺軸未啟動(dòng)，可診斷IHH；LH60min在6-18IU/L,提示性腺軸功能部分受損。（7）HCG興奮試驗(yàn)（可選）：用來評(píng)價(jià)睪丸間質(zhì)細(xì)胞（Leydig細(xì)胞）功能，主要有兩種方法：單次肌內(nèi)注射絨毛膜促性腺激素（HCG）2000~5000IU，測定0、24h、48h和72h血睪酮水平。或肌內(nèi)注射HCG2000IU，每周2次，連續(xù)2周，測定注射前、注射后第4、第7、第10、第14天睪酮水平。睪酮≥3.47nmol/L（100ng/dl）提示存在睪丸間質(zhì)細(xì)胞，睪酮≥10.41nmol/L（300ng/dl）提示間質(zhì)細(xì)胞功能良好。該試驗(yàn)可能存在假陰性，應(yīng)慎重評(píng)估試驗(yàn)結(jié)果，必要時(shí)重復(fù)試驗(yàn)或試驗(yàn)性促性腺激素治療3個(gè)月，觀察睪酮水平變化。(8)嗅覺測試：若不能鑒別酒精、白醋、水和香波等的氣味，可擬診卡爾曼綜合征。嗅覺誘發(fā)電位和嗅球嗅束薄層MRI（可選）,可客觀評(píng)價(jià)嗅覺損傷程度和嗅球嗅束的發(fā)育狀態(tài)。?五．[男性IHH治療]目前治療方案主要有三種，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療。方案可根據(jù)患者下丘腦-垂體-性腺軸的功能狀態(tài)以及患者的需求進(jìn)行選擇，并可互相切換。雄激素替代治療可促進(jìn)男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子；促性腺激素治療可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生睪酮和精子；脈沖式GnRH治療，通過促進(jìn)垂體分泌促性腺激素而促進(jìn)睪丸發(fā)育。（一）睪酮替代治療男孩的睪酮替代治療一般在14歲開始。1.IHH確診后若患者暫無生育需求，睪酮替代治療可促進(jìn)男性化表現(xiàn)。初始口服十一酸睪酮膠丸40mg1次/d～40mg3次/d，或十一酸睪酮注射劑125mg肌內(nèi)注射每月1次。6個(gè)月后增加到成人劑量：十一酸睪酮膠丸，80mg2次/d～80mg3次/d或十一酸睪酮注射劑250mg肌內(nèi)注射每月1次；此方案逐漸增加睪酮?jiǎng)┝?，模擬正常青春發(fā)育過程，讓患者逐漸出現(xiàn)男性化表現(xiàn)，避免睪酮升高過快導(dǎo)致痛性勃起。2.<18歲而因小陰莖就診患者：短期小劑量睪酮治療（十一酸睪酮膠丸，40mg1～2次/d，3個(gè)月），有助于陰莖增大接近同齡人，一般不影響骨齡和成年終身高。3.口服十一酸睪酮膠丸，以乳糜微粒形式通過腸道淋巴管吸收，因此宜在餐中或餐后即刻服用。進(jìn)食含有一定量脂肪的食物，有助于藥物吸收。4.十一酸睪酮注射制劑為油性制劑，深部肌內(nèi)注射后，油滴內(nèi)的十一酸睪酮被逐漸吸收入血，因此一次注射可維持較高睪酮水平達(dá)1個(gè)月。5.療效：用藥6個(gè)月后可有明顯男性化表現(xiàn)，2～3年后可接近正常成年男性水平。6.隨訪：起始2年內(nèi)，2～3個(gè)月隨訪1次，監(jiān)測第二性征、睪丸體積、促性腺激素和睪酮變化。此后可每年1次隨診，常規(guī)體檢，包括身高、體重、睪丸體積、促性腺激素、睪酮、前列腺超聲檢查和前列腺特異抗原（PSA）、血紅蛋白和骨密度；如睪丸體積有進(jìn)行性增大，應(yīng)停藥觀察，警惕下丘腦-垂體-性腺軸功能逆轉(zhuǎn)為正常的可能性。7.副作用：睪酮長期替代治療可以產(chǎn)生的不良反應(yīng)包括痤瘡或原有的痤瘡加重、膀胱刺激癥狀(尿頻)、男子乳腺增生、乳腺痛性欲亢進(jìn)、痛性勃起(與劑量過大有關(guān))、非特異性附睪炎(陰囊或腹股溝部疼痛寒戰(zhàn))下肢水腫、體重增加、紅細(xì)胞增多(頭暈腹痛、腹瀉便秘)、過敏反應(yīng)(皮疹、哮喘神經(jīng)血管性水腫)、注射局部反應(yīng)(瘙癢、發(fā)紅、疼痛)、肝功能異常、免疫力減退(繼發(fā)真菌感染或其他細(xì)菌感染)脂質(zhì)代謝紊亂和精神障礙(欣快感注意力不集中、煩躁、情緒不穩(wěn)定、失眠和暴力傾向)。9.費(fèi)用：此治療方案相當(dāng)于代替睪丸的工作，治療費(fèi)用平均300元／月。（二）HCG/HMG聯(lián)合生精治療（1）適用人群：有生育需求的IHH患者。（2）原理：人絨毛膜促性腺激素（HCG）和LH的α亞單位相同而β亞單位相似，可模擬LH對(duì)睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生刺激作用，促進(jìn)睪酮產(chǎn)生。絕經(jīng)后尿促性素（HMG）含有FSH和LH成份。因此，聯(lián)合HCG+HMG肌肉注射，可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生精子。（3）劑量和方案：先肌注HCG2000～3000IU，每周2次，共3個(gè)月，期間調(diào)整HCG劑量，盡量使血睪酮維持在300-500ng/dl；然后添加肌注HMG75-150IU，每周2-3次，聯(lián)合HCG進(jìn)行生精治療。為提高依從性，可把HCG和HMG混溶于生理鹽水（或注射用水）中肌注，每周2次。（4）隨訪：間隔2-3個(gè)月隨訪一次，需監(jiān)測血睪酮和?HCG水平、睪丸體積和精液常規(guī)；70-85%患者在聯(lián)合用藥0.5～2年內(nèi)產(chǎn)生精子?；蛑亟M工程合成的LH和FSH，純度更高，患者可自行皮下注射，但價(jià)格昂貴，療效和HCG+HMG聯(lián)合治療類似。（5）療效預(yù)測因素：初始睪丸體積和治療過程中睪丸體積增大的幅度，是預(yù)測精子生成最重要指標(biāo)。睪丸初始體積大于4mL是生精治療成功的有利因素，而隱睪（史）卻正相反；既往雄激素治療史，不影響生精療效；（6）療效不佳的處理：如治療過程中睪酮水平均低于100ng/dl、或治療2年期間睪丸體積無進(jìn)行性增大且精液中不能檢測到精子，可考慮停藥或試用脈沖式GnRH治療；（7）其他：有文獻(xiàn)提示，在大量精子生成后，單用HCG可維持生精功能；當(dāng)有大量精子生成時(shí)，如患者暫無生育需求，可行精子凍存；如長期治療僅少量精子生成，且長時(shí)間妻子不能自然妊娠者，需借助輔助生育技術(shù)提高妊娠機(jī)會(huì)；如精液中未檢測到精子，可嘗試附睪或睪丸穿刺取精；成功生育后，如患者無再次生育計(jì)劃，可切換到睪酮替代治療方案；（三）脈沖式GnRH生精治療?1.適用人群：有生育需求IHH患者，并且垂體前葉存在足夠數(shù)量的功能完整的促性腺激素細(xì)胞,以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷癥患者。2.原理：通過微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進(jìn)垂體分泌促性腺激素，進(jìn)而促進(jìn)睪丸發(fā)育和精子生成。因此，垂體前葉存在足夠數(shù)量功能完好的促性腺激素細(xì)胞是治療成功的前提。??戈那瑞林，GnRH脈沖治療使用的GnRH藥物;靜脈注射2分鐘，血藥濃度即達(dá)峰值，半衰期為20分鐘，非常適合模擬GnRH脈沖。由于其他類型的?GnRH類似物（包括?GnRH激動(dòng)劑和?GnRH拮抗劑）生物活性為內(nèi)源性?GnRH的數(shù)十至數(shù)百倍，短期給藥雖然可以刺激ＬＨ和FSH升高反跳使促性腺激素短暫升高，但持續(xù)給藥會(huì)占據(jù)和消耗?GnRH受體，對(duì)垂體釋放促性腺激素起抑制作用，故不推薦應(yīng)用于GnRH脈沖泵治療。3.起始劑量和隨訪：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。如LH無升高，提示垂體前葉促性腺激素細(xì)胞缺乏或功能嚴(yán)重受損，治療預(yù)后不佳。此后，每月隨訪一次，監(jiān)測FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平，穩(wěn)定后可3個(gè)月隨訪一次，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。4.GnRH脈沖泵療效:◆治療3天后，LH和FSH水平迅速提高，并隨脈沖注射出現(xiàn)相應(yīng)的脈沖波動(dòng)。?◆治療12周后，青春期開始啟動(dòng)(即LH／FSH＞0.7)，垂體規(guī)律釋放LH/FSH脈沖，性腺發(fā)育，性激素水平升高，性征變化。◆治療24周后，男性睪丸增大、陰莖增長增粗，晨勃次數(shù)、勃起頻率均明顯增加，性欲明顯改善有精液和精子產(chǎn)生；女性出現(xiàn)規(guī)律月經(jīng)來潮，有排卵和黃體生成。5.GnRH脈沖治療前藥物洗脫期(1)GnRH脈沖治療前，應(yīng)停用HCG、HMG、雄激素或雌孕激素替代治療至少1個(gè)月。(2)GnRH脈沖治療期間，盡量避免使用干擾下丘腦-垂體-性腺軸的性激素相關(guān)藥物。?6.終止治療①部分患者對(duì)GnRH脈沖泵治療反應(yīng)較差，如部分?jǐn)y帶ＫＡＬ１基因突變的ＣＨＨ／ＩＨＨ患者，可能由于該基因突變導(dǎo)致的GnRH缺乏相對(duì)更嚴(yán)重，或基因突變破壞了GnRH信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，對(duì)GnRH治療敏感性下降；②對(duì)于GnRH脈沖泵治療敏感的患者，理論上應(yīng)長期堅(jiān)持治療；③成功生育且無繼續(xù)生育意愿，主動(dòng)要求替換為其他治療的患者，可考慮ｈＣＧ治療或雄激素替代治療；④射出精液內(nèi)存在精子，成功地冷凍保存后，暫時(shí)無生育需求，可考慮替換為其他治療；⑤長期治療不敏感或療效不佳（無性腺發(fā)育和／或精子生成），可能存在GnRH抗體，建議更換為其他治療；⑥嚴(yán)重GnRH藥物相關(guān)不良反應(yīng)（如皮疹），建議更換為其他治療或暫時(shí)中止，不良反應(yīng)經(jīng)治療逆轉(zhuǎn)恢復(fù)后，方可繼續(xù)使用GnRH脈沖泵。2022年12月30日
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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 一.卡爾曼氏綜合征定義卡爾曼氏綜合征于1944年由Kallmann報(bào)告，病變部位在下丘腦伴嗅覺障礙或減退，由于下丘腦促性腺激素釋放激素分泌障礙，導(dǎo)致促性腺激素分泌減少而繼發(fā)性腺功能減退，從而導(dǎo)致男性出現(xiàn)小睪丸、小陰莖，精液量少甚至無精子癥。該病流行病學(xué)特征尚不明確，粗略估計(jì)通常男孩的發(fā)病率為1/8000，女孩的發(fā)病率約為男孩的1/5。二.“卡爾曼綜合征”有何表現(xiàn)1、性腺功能減退天生一張娃娃臉，眉清目秀，皮膚白皙，說話輕聲細(xì)語，正是女孩心目中的“白馬王子”。然而對(duì)所有女孩的追求視而不見。雖然長得高大英俊，但卻手無縛雞之力，看上去挺壯實(shí)，但全身的肌肉很松弛，體育成績幾乎不及格。大部分男性病患出現(xiàn)下部量大于上部量，呈類宦官體形，外生殖器幼稚狀態(tài)，陰莖短小，睪丸較小或者隱睪，青春期第二性征發(fā)育缺如（無胡須、腋毛、陰毛生長，無變聲）。2、嗅覺缺失或減退患者會(huì)有完全的嗅覺缺失，不可以辨別香臭，但一些患者可能僅表現(xiàn)出嗅覺減退。3、相關(guān)軀體異常表現(xiàn)卡爾曼綜合征除了促性腺激素釋放激素缺乏及嗅覺缺失，還會(huì)伴有各式各樣的軀體異常，包括面中線發(fā)育缺陷如腭裂、唇裂，掌骨短及腎臟發(fā)育異常等。神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)包括感覺性聽力下降，鏡像運(yùn)動(dòng)（聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)），眼球運(yùn)動(dòng)異常及小腦共濟(jì)失調(diào)。迄今，腎臟發(fā)育異常及鏡像運(yùn)動(dòng)僅在X連鎖的卡爾曼綜合征中發(fā)現(xiàn)。三.卡爾曼綜合征無精不能生育如何治療呢？俗話說，上梁不正下梁歪。該病是由于下丘腦不能正常分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)，進(jìn)而引起垂體分泌卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)減少一一“上梁不正”，造成睪丸分泌睪酮(T)減少一一“下梁歪”，最終導(dǎo)致患者缺乏正常的性功能和生精功能。因此，可以通過糾正“上梁”(補(bǔ)充GnRH、FSH或LH)，進(jìn)而糾正“下梁”(提高睪丸功能)，來治療“卡爾曼綜合征”(KS)?？茖W(xué)規(guī)范的治療，卡爾曼綜合征是可以治愈的，而且經(jīng)過治療，患者還能生育小孩，組建家庭，和正常人一樣生活。對(duì)于男性卡爾曼患者治療方案主要有3種，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療。雄激素替代治療可促進(jìn)男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子；促性腺激素治療可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生睪酮和精子；脈沖式GnRH治療通過促進(jìn)垂體分泌促性腺激素而促進(jìn)睪丸發(fā)育。市場上目前只有兩個(gè)產(chǎn)品獲得藥監(jiān)局批準(zhǔn)為GnRH脈沖泵，并正式進(jìn)入臨床應(yīng)用，包括微創(chuàng)的火鳳凰泵和凱聯(lián)的茵諾泵。微創(chuàng)火鳳凰泵通過了藥監(jiān)局批準(zhǔn)的這兩個(gè)GnRH脈沖泵產(chǎn)品，是同一個(gè)團(tuán)隊(duì)在不同時(shí)期的創(chuàng)新發(fā)明，盡管都是采用了微電機(jī)模擬脈沖方式，但是兩者在產(chǎn)品性能方面還有了較大的區(qū)別。①適用人群：有生育需求IHH患者，并且垂體前葉存在足夠數(shù)量的功能完整的促性腺激素細(xì)胞,以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷癥患者。②原理：通過微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進(jìn)垂體分泌促性腺激素，進(jìn)而促進(jìn)睪丸發(fā)育和精子生成。因此，垂體前葉存在足夠數(shù)量功能完好的促性腺激素細(xì)胞是治療成功的前提。③起始劑量和隨訪：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。如LH無升高，提示垂體前葉促性腺激素細(xì)胞缺乏或功能嚴(yán)重受損，治療預(yù)后不佳。此后，每月隨訪一次，監(jiān)測FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平，穩(wěn)定后可3個(gè)月隨訪一次，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。④生精療效：治療3個(gè)月后就可能有精子生成。GnRH脈沖治療12個(gè)月，患者精子生成率高達(dá)77%。非隱睪患者2年精子生成率100%。治療過程中，睪丸體積逐漸增大提示預(yù)后良好。⑤GnRH脈沖治療可以幫助患者：促進(jìn)并維持第二性征的發(fā)育；恢復(fù)生育能力；改善成人生長激素缺乏；提高骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松；降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能。⑥GnRH脈沖治療需要患者家庭具備一定的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)，而且使用該方案還有一個(gè)前提條件，患者的垂體功能必須是好的。GnRH作用在垂體促性腺激素細(xì)胞上，促進(jìn)其分泌促性腺激素。如果垂體功能不好，比如有一些患者的垂體瘤做了手術(shù)，那么就沒有促性腺激素細(xì)胞，這個(gè)藥物就不能發(fā)揮作用了。這個(gè)時(shí)候，只能選用促性腺激素來進(jìn)行治療。2022年05月08日980
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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 卡爾曼綜合征與克氏綜合癥這兩種疾病共同特征就是睪丸都較小，因此很多患者在沒有進(jìn)行檢查的時(shí)候，經(jīng)常會(huì)將兩者混淆。但其實(shí)這兩種疾病還是存在很大的區(qū)別的。接下來就詳細(xì)說一說卡爾曼綜合征與克氏綜合癥有哪些區(qū)別。一.癥狀不同1、卡爾曼綜合征的表現(xiàn)?(1）性腺功能減退：多數(shù)男性患者會(huì)存在外生殖器末發(fā)育成熟，陰莖短小的癥狀，并且伴有睪丸小或隱睪的問題?？柭C合征患者在青春期的時(shí)候還會(huì)表現(xiàn)出第二性征發(fā)育不足，例如無胡須、腋毛、陰毛生長，無聲音改變等情況。女性卡爾曼綜合征患者則會(huì)出現(xiàn)生殖器發(fā)育不良的情況，表現(xiàn)出青春期沒有乳房發(fā)育，沒有腋毛、陰毛生長，沒有月經(jīng)來潮等問題。(2）嗅覺缺失或感覺減退：卡爾曼綜合征患者還會(huì)出現(xiàn)嗅覺退化的問題，嚴(yán)重的還會(huì)出現(xiàn)嗅覺完全缺失的問題。(3）相關(guān)身體異常：患者可能伴有各種身體異常，包括唇腭裂、掌骨短、腎臟發(fā)育異常等面部中線發(fā)育缺陷。2、克氏綜合癥的癥狀(1)生殖器?。嚎耸暇C合癥男性患者也存在睪丸和陰莖相對(duì)較小的問題。這些患者的睪丸曲細(xì)精管還會(huì)出現(xiàn)纖維化、透明化等變化，從而導(dǎo)致管腔閉塞，間質(zhì)細(xì)胞增生或聚集的問題。(2）第二性征發(fā)育異常：克氏綜合癥患者也存任第二性征發(fā)育緩慢，陰毛、胡須少，腋毛少，無喉結(jié)或很小喉結(jié)，聲音相對(duì)較細(xì)等問題。但克氏綜合癥的性功能差，精液中沒有精子。(3）女性特征：身材高挑，骨瘦如柴，四肢相對(duì)較長，肌肉量較少，皮膚較白。因?yàn)槠は轮矩S富，皮膚和女性一樣好，臀部和女性一樣寬。約有一半患者的乳腺是“女性化的，部分患者有男性乳腺增生。(4）智力路差于常人：部分患者（約1/4）有智力低下，部分患者有精神障礙和精神分裂癥傾向二.性激素不同1、卡爾曼綜合征:因先天性下丘腦GnRH神經(jīng)元缺陷、或GnRH合成、分泌或作用障礙，導(dǎo)致垂體分泌促性腺激素減少，進(jìn)而引起性腺功能不足;黃體生成激素（LH）、卵泡生成激素（FSH）、睪酮（T）（T＜100ng/dl）水平均低下；2、克氏綜合癥:下丘腦-垂體功能正常，而睪丸分泌睪酮不足，故對(duì)垂體產(chǎn)生LH、FSH細(xì)胞的負(fù)反饋抑制作用減弱，因此表現(xiàn)為高促性腺激素性性腺功能減退癥，既血LH、FSH水平明顯升高，睪酮水平低于正?；?yàn)檎５拖?。?染色體表現(xiàn)不同克氏綜合癥和卡爾曼綜合征的主要區(qū)別是它有精液但多了一條染色體，正常男性是46，xy，而克氏綜合癥是47，xy。所以無法治愈?？耸暇C合癥患者如果想要想生孩子，需要采取人工助孕的方式進(jìn)行生育。例如，試管嬰兒和人工授精。四.診斷不同1、卡爾曼綜合征:本病通常在青春期明確診斷，但這種診斷可在嬰兒期由于小陰莖和隱睪癥而作出。在小青春期時(shí)，及時(shí)進(jìn)行性激素水平測定也可確認(rèn)存在性腺機(jī)能減退。對(duì)于女性來說，正常青春期發(fā)育開始于乳腺發(fā)育，繼之身高突增，最后是月經(jīng)來潮。本病的典型表現(xiàn)為乳房發(fā)育不全、快速生長減弱和原發(fā)性閉經(jīng)。值得注意的是，陰毛的發(fā)育是正常的，因?yàn)樗怯蓙碜阅I上腺的雄激素分泌控制的。當(dāng)患者沒有青春期發(fā)育，伴有嗅覺異?；蚱渌憩F(xiàn)，性激素水平（T、E2）及促性腺激素（FSH、LH）水平低，GnRH激發(fā)試驗(yàn)和HCG激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果正常，染色體正常，基因結(jié)果也提示為上述致病基因，則可以考慮診斷Kallmann綜合征2、克氏綜合癥:成年后癥狀典型的克氏綜合征患者診斷并不困難，但青春期前患者的臨床表現(xiàn)相對(duì)輕微，缺乏特異性，青春期后患者的臨床表現(xiàn)也具有很大的差異性，許多患者并不具備上述典型癥狀，使疾病的診斷尤其是早期診斷較為困難。據(jù)統(tǒng)計(jì)，只有25%的患者得到診斷，青春期前得到診斷的不足10%，這些數(shù)據(jù)表明目前這一疾病的診斷率極低，大多數(shù)患者一生當(dāng)中始終未能得到明確診斷。五.治療不同1、卡爾曼綜合征:科學(xué)規(guī)范的治療，卡爾曼綜合征是可以治愈的，而且經(jīng)過治療，患者還能生育小孩，組建家庭，和正常人一樣生活。對(duì)于男性卡爾曼患者治療方案主要有3種，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療。雄激素替代治療可促進(jìn)男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子；促性腺激素治療可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生睪酮和精子；脈沖式GnRH治療通過促進(jìn)垂體分泌促性腺激素而促進(jìn)睪丸發(fā)育。市場上目前只有兩個(gè)產(chǎn)品獲得藥監(jiān)局批準(zhǔn)為GnRH脈沖泵，并正式進(jìn)入臨床應(yīng)用，包括微創(chuàng)的火鳳凰泵和凱聯(lián)的茵諾泵。??通過了藥監(jiān)局批準(zhǔn)的這兩個(gè)GnRH脈沖泵產(chǎn)品，是同一個(gè)團(tuán)隊(duì)在不同時(shí)期的創(chuàng)新發(fā)明，盡管都是采用了微電機(jī)模擬脈沖方式，但是兩者在產(chǎn)品性能方面還有了較大的區(qū)別。??①適用人群：有生育需求IHH患者，并且垂體前葉存在足夠數(shù)量的功能完整的促性腺激素細(xì)胞,以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷癥患者。②原理：通過微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進(jìn)垂體分泌促性腺激素，進(jìn)而促進(jìn)睪丸發(fā)育和精子生成。因此，垂體前葉存在足夠數(shù)量功能完好的促性腺激素細(xì)胞是治療成功的前提。??③起始劑量和隨訪：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。如LH無升高，提示垂體前葉促性腺激素細(xì)胞缺乏或功能嚴(yán)重受損，治療預(yù)后不佳。此后，每月隨訪一次，監(jiān)測FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平，穩(wěn)定后可3個(gè)月隨訪一次，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。④生精療效：治療3個(gè)月后就可能有精子生成。GnRH脈沖治療12個(gè)月，患者精子生成率高達(dá)77%。非隱睪患者2年精子生成率100%。治療過程中，睪丸體積逐漸增大提示預(yù)后良好。⑤GnRH脈沖治療可以幫助患者：促進(jìn)并維持第二性征的發(fā)育；恢復(fù)生育能力；改善成人生長激素缺乏；提高骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松；降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能。⑥GnRH脈沖治療需要患者家庭具備一定的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)，而且使用該方案還有一個(gè)前提條件，患者的垂體功能必須是好的。GnRH作用在垂體促性腺激素細(xì)胞上，促進(jìn)其分泌促性腺激素。如果垂體功能不好，比如有一些患者的垂體瘤做了手術(shù)，那么就沒有促性腺激素細(xì)胞，這個(gè)藥物就不能發(fā)揮作用了。這個(gè)時(shí)候，只能選用促性腺激素來進(jìn)行治療。?2、克氏綜合癥:推薦青春期開始時(shí)即啟動(dòng)T替代治療（TRT），在改善患者生活質(zhì)量的同時(shí)，可避免發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。生育能力保留：精液中未測得精子存在的克氏綜合征患者，建議采用TESE術(shù)和ICSI技術(shù)達(dá)到生育或保留生育能力的目的。長期乃至終生的雄激素替代治療是該病主要的治療方法，其目的是改善患者雄激素不足的癥狀，促進(jìn)第二性征發(fā)育，提高性功能和生活質(zhì)量，預(yù)防并發(fā)癥。通過現(xiàn)代輔助生殖技術(shù)，可以使部分患者達(dá)成生育后代的愿望。以上五點(diǎn)就是克氏綜合癥和卡爾曼綜合征的主要區(qū)別。需要大家注意的是，不管克氏綜合癥還是卡爾曼綜合征對(duì)于患者的生育都是有很大的影響的。因此，不管是存任那種疾病，都要及時(shí)去醫(yī)院進(jìn)行檢查和治療，保證身體的健康。?2022年05月07日2354
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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 ??“沒有性欲，無法生育”是卡爾曼綜合征患者身上最醒目的標(biāo)簽。這種發(fā)生在下丘腦部位的遺傳性疾病，最常見的癥狀是青春期不發(fā)育，長大后不能生育。因此，對(duì)于卡爾曼綜合征患者來說，疾病是伴隨著他們一生的噩夢。?一.卡爾曼綜合征定義:?卡爾曼綜合征是一種伴有嗅覺障礙的低促性腺激素性性腺功能減退癥，是由于下丘腦激素分泌異常導(dǎo)致促性腺激素和性激素分泌減少，進(jìn)而引起性腺功能減退的遺傳異質(zhì)性疾病?？柭C合癥的男性患病率約為1/8000，女性約為男性的五分之一，大多數(shù)患者在進(jìn)入青春期時(shí)才被確診。二.卡爾曼綜合征臨床表現(xiàn)：卡爾曼綜合征患者由于下丘腦-垂體-性腺軸障礙，下丘腦不能正常分泌GnRH，致使腦垂體分泌LH和FSH減少，最終導(dǎo)致睪丸分泌睪酮(T)減少，進(jìn)而引起性腺功能減退。男性患者臨床表現(xiàn)為青春期雄激素水平低下，無第二性征發(fā)育，內(nèi)外生殖器為幼稚狀態(tài)。無胡須、腋毛、陰毛，無變聲，陰莖短小、睪丸小、少精或無精。三.卡爾曼綜合征治療:科學(xué)規(guī)范的治療，卡爾曼綜合征是可以治愈的，而且經(jīng)過治療，患者還能生育小孩，組建家庭，和正常人一樣生活。?對(duì)于男性卡爾曼患者治療方案主要有3種，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療。雄激素替代治療可促進(jìn)男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子；促性腺激素治療可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生睪酮和精子；脈沖式GnRH治療通過促進(jìn)垂體分泌促性腺激素而促進(jìn)睪丸發(fā)育。??(一)睪酮替代:對(duì)于暫時(shí)沒有生育需求的男性來說，使用雄激素是最佳的選擇。雄激素方便、非常有效，很容易實(shí)現(xiàn)患者長胡須或者整個(gè)肌肉形態(tài)的形成，產(chǎn)生第二性征等。?(二)促性腺激素治療則是利用HCG（人絨毛膜促性腺激素）/HMG（人絕經(jīng)期尿促性腺激素）來模擬人體內(nèi)源性LH（黃體生成素）及FSH（促卵泡雌激素）兩種促性腺激素誘導(dǎo)性激素產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)精子產(chǎn)生、卵泡發(fā)育等功能。??促性腺激素治療可以在很大程度上幫助幫助患者恢復(fù)生育能力。因?yàn)榇贵w無法分泌促性腺激素，通過體外直接補(bǔ)充促性腺激素，可以恢復(fù)睪丸和卵巢的正常工作。?但是，促性腺激素治療存在一定的副作用，例如促進(jìn)人體分泌過多雌激素，導(dǎo)致男性乳房發(fā)育。此種方法需要長期肌肉注射，患者較為痛苦，難以持之以恒，且人工合成制劑往往純度不夠，不僅影響療效，而且可能會(huì)帶來局部組織的不良反應(yīng)。?(三)?GnRH脈沖泵:市場上目前只有兩個(gè)產(chǎn)品獲得藥監(jiān)局批準(zhǔn)為GnRH脈沖泵，并正式進(jìn)入臨床應(yīng)用，包括微創(chuàng)的火鳳凰泵和凱聯(lián)的茵諾泵。通過了藥監(jiān)局批準(zhǔn)的這兩個(gè)GnRH脈沖泵產(chǎn)品，是同一個(gè)團(tuán)隊(duì)在不同時(shí)期的創(chuàng)新發(fā)明，盡管都是采用了微電機(jī)模擬脈沖方式，但是兩者在產(chǎn)品性能方面還有了較大的區(qū)別。?1.適用人群：有生育需求IHH患者，并且垂體前葉存在足夠數(shù)量的功能完整的促性腺激素細(xì)胞,以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷癥患者。2.原理：通過微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進(jìn)垂體分泌促性腺激素，進(jìn)而促進(jìn)睪丸發(fā)育和精子生成。因此，垂體前葉存在足夠數(shù)量功能完好的促性腺激素細(xì)胞是治療成功的前提。?3.起始劑量和隨訪：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。如LH無升高，提示垂體前葉促性腺激素細(xì)胞缺乏或功能嚴(yán)重受損，治療預(yù)后不佳。此后，每月隨訪一次，監(jiān)測FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平，穩(wěn)定后可3個(gè)月隨訪一次，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。4.生精療效：治療3個(gè)月后就可能有精子生成。GnRH脈沖治療12個(gè)月，患者精子生成率高達(dá)77%。非隱睪患者2年精子生成率100%。治療過程中，睪丸體積逐漸增大提示預(yù)后良好。5.GnRH脈沖治療可以幫助患者：促進(jìn)并維持第二性征的發(fā)育；恢復(fù)生育能力；改善成人生長激素缺乏；提高骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松；降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能。6.GnRH脈沖治療需要患者家庭具備一定的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)，而且使用該方案還有一個(gè)前提條件，患者的垂體功能必須是好的。GnRH作用在垂體促性腺激素細(xì)胞上，促進(jìn)其分泌促性腺激素。如果垂體功能不好，比如有一些患者的垂體瘤做了手術(shù)，那么就沒有促性腺激素細(xì)胞，這個(gè)藥物就不能發(fā)揮作用了。這個(gè)時(shí)候，只能選用促性腺激素來進(jìn)行治療。2022年05月07日812
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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 卡爾曼綜合征(KallmannSyndrome)是伴有嗅覺缺失或減退的低促性腺激素型性腺功能減退癥。這種疾病最初于1944年由卡爾曼描述，是一種具有臨床及遺傳異質(zhì)性的罕見病，卡爾曼綜合征多累及男性，發(fā)病率男性約為1:10000，女性為1/50000-1/60000，男女比例大致為5:1，大多數(shù)病例呈散發(fā)性。2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，卡爾曼綜合征被收錄其中。評(píng)估每10000男人中就有1人患有這種疾病，而這不幸的萬份之一，恰恰是發(fā)生在生命最絢爛的青春期，無法深嗅玫瑰的芬芳。在百度貼吧“卡爾曼綜合征”吧里，一位病友的故事就像守候在被玻璃罩隔絕的玫瑰花旁的小王子。眉清目秀，聲音清脆，一直到16歲，他沒有像其他男生一樣變得強(qiáng)壯而粗獷，沒有花香也沒有玫瑰色的夢，難以啟齒，刻意隱藏，有時(shí)候仿佛看見折翼的天使，忍受孤獨(dú)和不解，極度自卑，多次試圖自殺……從全世界來看，這是個(gè)極為罕見的病癥，但在這個(gè)貼吧里，卻是那么多患者痛苦的共同經(jīng)歷或記憶。所幸的是，有一些人，被看見，被愛和關(guān)懷“治愈”?？柭皇嵌嚯y治愈的病，只是比較罕見，因?yàn)椴槐涣私?、刻意隱藏等原因，患者比較難以被發(fā)現(xiàn)和接受治療而已。如果能重視早期癥狀，積極配合醫(yī)生治療，患者有很大機(jī)會(huì)正常結(jié)婚生育。其實(shí)，每個(gè)卡爾曼都有精神壓力的問題，不妨樂觀一點(diǎn)，父母是這個(gè)世界最神奇的魔術(shù)師，賦予每個(gè)生命自己獨(dú)特的色彩，即使我們暫時(shí)沒有嗅到玫瑰的芬芳，我們?nèi)匀荒芸吹剿_放的嬌美，觸摸到它的柔軟?，F(xiàn)在我和大家一起解開神秘的卡爾曼綜合征：一.什么是卡爾曼氏綜合征？卡爾曼氏綜合征患者就是由于下丘腦釋放促性腺激素釋放激素減少，或者垂體促性腺激素對(duì)其不識(shí)別，而發(fā)生的低促性腺激素性腺功能不足而引起，而且伴有嗅覺障礙；在了解這個(gè)疾病以前，我們必須明白幾個(gè)概念：下丘腦，垂體，性腺，這三個(gè)有什么關(guān)系呢？舉個(gè)簡單例子：如果把人體比作一個(gè)工廠的話，那下丘腦就屬于董事長，垂體屬于部門經(jīng)理，性腺屬于一個(gè)生產(chǎn)部門；當(dāng)有生產(chǎn)需要時(shí)，董事長下命令給部分經(jīng)理，部門經(jīng)理把指令傳達(dá)給生產(chǎn)部門，生產(chǎn)部門就開始生產(chǎn)，當(dāng)產(chǎn)品達(dá)到需要時(shí)，就會(huì)反饋給部門經(jīng)理或董事長后發(fā)出停止生產(chǎn)的指令，從而維持供需平衡；卡爾曼氏綜合征患者就相當(dāng)于工廠里董事長失連或者部門經(jīng)理罷工了，沒有指令下達(dá)給生產(chǎn)部門，從而遇到了瓶頸。二.卡爾曼綜合征的病因是什么，為什么還會(huì)合并嗅覺問題？卡爾曼綜合征發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，可能是起源于嗅基板的促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元因各種原因不能正常遷徙、定位于下丘腦，導(dǎo)致完全或部分喪失合成和分泌促性腺激素釋放激素（GnRH）的能力，繼而引起促性腺激素分泌不足和繼發(fā)性的性腺機(jī)能減退，常伴有嗅球發(fā)育不全，故導(dǎo)致嗅覺完全或部分喪失。早在1856年，西班牙醫(yī)生AurelianoMaestredeSanJuan就已經(jīng)注意到嗅覺缺失和性腺功能減退的聯(lián)系。“遠(yuǎn)親不如近鄰”。原來，在胚胎發(fā)育時(shí)，掌管性發(fā)育的GnRH神經(jīng)細(xì)胞和主司嗅覺功能的嗅神經(jīng)細(xì)胞既是“鄰居”，也是“童年的伙伴”，它們倆互相影響，結(jié)伴同行。由于基因的突變，導(dǎo)致貪玩的二位都沒有回到各自家中。正常情況下，起源于篩狀板的GnRH神經(jīng)元前體在犁鼻神經(jīng)和嗅覺軸突的引導(dǎo)下遵循復(fù)雜的遷移路線最終到達(dá)下丘腦并發(fā)揮作用。嗅球和嗅束發(fā)育障礙，會(huì)導(dǎo)致GnRH神經(jīng)元不能正常遷移到下丘腦，GnRH合成、分泌缺陷，進(jìn)一步導(dǎo)致垂體分泌的黃體生成素和卵泡刺激素不足。這兩種激素可以促進(jìn)男性分泌睪酮，女性分泌雌二醇和孕酮等性激素，發(fā)揮重要生理作用。男性下丘腦-垂體-性腺軸，下丘腦分泌的GnRH作用于垂體前葉，誘導(dǎo)促性腺激素——LH和FSH分泌，二者共同作用于睪酮，促進(jìn)睪酮生成和精子發(fā)生三.遺傳方式卡爾曼綜合征具有很強(qiáng)的臨床表型異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性。除了性腺發(fā)育不良和先天性嗅覺缺失或減退之外，不同基因型所對(duì)應(yīng)的表型也不盡相同，即使同一基因突變所致的表型也有可能不相同。目前已明確多種基因突變可導(dǎo)致卡爾曼綜合征，如KAL1、FGFR1、FGF8、GNRHR、PROK2、PROKR2、CHD7等。其中，KAL1突變以X染色體隱性遺傳為主，而FGFR1和PROKR2突變以常染色體顯性遺傳為主?？柭C合征可呈家族性或散發(fā)性，其遺傳方式有三種：X連鎖性遺傳，常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳。四.臨床表現(xiàn)1.性腺功能減退：多數(shù)男性患者下部量大于上部量，呈類宦官體形，外生殖器幼稚狀態(tài)，陰莖短小，睪丸小或隱睪，青春期第二性征發(fā)育缺如（無胡須、腋毛、陰毛生長，無變聲）。女性患者內(nèi)外生殖器發(fā)育不良，青春期時(shí)無乳房發(fā)育，無腋毛、陰毛生長，無月經(jīng)來潮?；颊叩那啻浩跁?huì)比同齡人晚，當(dāng)年齡相近的人對(duì)異性開始感興趣時(shí)，他還懵懵懂懂。2.骨骺閉合延遲，上部量/下部量＜1，指尖距＞身高，易患骨質(zhì)疏松癥。3.嗅覺缺失或減退：患者可表現(xiàn)為完全的嗅覺缺失，不能辨別香臭，但部分患者可能僅表現(xiàn)為嗅覺減退。約40%-60%IHH患者合并嗅覺喪失，不能識(shí)別氣味。不少患者反映，經(jīng)過各種促進(jìn)性發(fā)育的治療后，嗅覺可以得到不同程度改善，提示促進(jìn)性發(fā)育的治療或許可以重塑嗅神經(jīng)的功能。亞里士多德將人體的感官分為5種，即觸覺、嗅覺、味覺、聽覺和視覺。嗅覺似乎是最容易被忽視的感覺，但是它居然和性發(fā)育緊密相關(guān)。因此，對(duì)于那些有發(fā)育落后的青少年，如果同時(shí)合并嗅覺問題，可能不是你所想象的只是患有單純性鼻炎那么簡單，而是需及時(shí)就診，以排除卡爾曼綜合征的可能。4.相關(guān)軀體異常表現(xiàn)：卡爾曼綜合征除了GnRH缺乏及嗅覺缺失，可伴有各種各樣的軀體異常，包括面中線發(fā)育缺陷如唇裂、腭裂、掌骨短及腎臟發(fā)育異常等。神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)包括感覺性聽力下降、鏡像運(yùn)動(dòng)（聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)）、眼球運(yùn)動(dòng)異常及小腦共濟(jì)失調(diào)。迄今，腎臟發(fā)育異常及鏡像運(yùn)動(dòng)僅在X連鎖的卡爾曼氏綜合征中發(fā)現(xiàn)。四.診斷“沒有性欲，無法生育”是卡爾曼綜合征患者身上最醒目的標(biāo)簽。這種發(fā)生在下丘腦部位的遺傳性疾病，最常見的癥狀是青春期不發(fā)育，長大后不能生育。因此，對(duì)于卡爾曼綜合征患者來說，疾病是伴隨著他們一生的噩夢。1.男性骨齡＞12歲或生物年齡＞14歲尚無第二性征出現(xiàn)和睪丸體積增大，睪酮水平低（≤100ng/dl）且促性腺激素（FSH和LH）水平低或“正常”。女性到14歲尚無第二性征發(fā)育和月經(jīng)來潮，雌二醇水平低且促性腺激素水平（FSH和LH）低或“正常”。伴隨嗅覺喪失的患者，擬診斷本病。2.有性腺功能減退癥的臨床表現(xiàn)3.應(yīng)重視睪丸體積在診斷IHH中的重要意義：隱睪或體積1-3ml，提示診斷IHH；體積≥4ml，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH；對(duì)女性患者，應(yīng)測定身高、乳腺和陰毛Tanner分期和外陰發(fā)育成熟度。3.黃體生成激素（LH）、卵泡生成激素（FSH）、睪酮（T）（T＜100ng/dl）水平均低下；重視基礎(chǔ)狀態(tài)LH水平：LH在0-0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH。4.甲狀腺軸功能、腎上腺軸功能、生長激素軸功能及泌乳素正常5.鞍區(qū)MRI未見下丘腦及垂體器質(zhì)性異常6.嗅球/嗅束MRI：嗅球、嗅束發(fā)育不良或未發(fā)育6.嗅覺測試：若不能鑒別酒精、白醋、水和香波的氣味，可擬診卡爾曼綜合征。7.骨齡落后8.GnRH興奮試驗(yàn)表現(xiàn)為反應(yīng)延遲:戈那瑞林興奮試驗(yàn)：靜脈注射戈那瑞林100μg，測定0和60分鐘LH水平：在男性，LH60min≥8IU/L，提示下丘腦-垂體-性腺軸啟動(dòng)或青春發(fā)育延遲；或曲普瑞林興奮試驗(yàn)：肌注曲普瑞林100μg，測定0和60分鐘LH水平。對(duì)男性，LH60min≥12IU/L提示下丘腦-垂體-性腺軸完全啟動(dòng)或青春發(fā)育延遲；LH60min≤4IU/L提示性腺軸未啟動(dòng)，可診斷IHH。LH60min在4～12IU/L，提示性腺軸功能部分受損，需隨訪其變化；對(duì)女性，LH60min≥18IU/L，提示性腺軸功能完全啟動(dòng)；LH60min≤6IU/L提示性腺軸未啟動(dòng)，可診斷IHH；LH60min在6-18IU/L,提示性腺軸功能部分受損。9.染色體核型正常。建議應(yīng)用二代基因測序的方法，篩查KAL1、FGFR1、PROKR2和CHD7等基因。五.鑒別診斷1、多種垂體前葉激素分泌障礙：除下丘腦-垂體-性腺軸功能受損外，同時(shí)存在一種或多種其他垂體前葉激素分泌缺陷。因此需篩查PRL、GH-IGF-1軸、TSH-FT4軸、ACTH-F軸功能。垂體前葉發(fā)育不良、垂體柄中斷綜合征、垂體和下丘腦腫瘤以及其他鞍區(qū)病變，均可致垂體前葉多種激素分泌不足。2、體質(zhì)性青春發(fā)育延遲：又稱為“暫時(shí)性青春發(fā)育延遲”。絕大多數(shù)男孩在14歲之前出現(xiàn)青春發(fā)育表現(xiàn)。有少數(shù)男孩，青春發(fā)育時(shí)間會(huì)延遲到14-18歲，甚至更晚。雖然青春發(fā)育較晚，但他們成年后身高、性腺軸功能和骨密度均正常。體質(zhì)性青春發(fā)育延遲可能和體型偏瘦或青春發(fā)育延遲家族史有關(guān)。如患者在骨齡達(dá)到12歲時(shí)，戈那瑞林興奮試驗(yàn)中LH60min≥8IU/L，或曲普瑞林興奮試驗(yàn)中LH60min≥12IU/L，提示體質(zhì)性青春發(fā)育延遲的診斷。隨訪觀察或小劑量睪酮補(bǔ)充，均為可選治療方案。女性體質(zhì)性青春發(fā)育延遲少見。3、營養(yǎng)狀態(tài)對(duì)青春發(fā)育的影響：過度節(jié)食、長期腹瀉等病因造成營養(yǎng)不良，會(huì)引起兩性青春發(fā)育延遲或低促性腺激素性性腺功能減退癥。神經(jīng)性厭食是女性閉經(jīng)常見原因。肥胖可致男性隱匿性陰莖和睪酮水平降低，易被誤診為IHH。在肥胖患者，睪酮水平隨著體重增加而降低，他們的促性腺激素水平和睪丸體積一般接近正常。飲食控制或胃腸道手術(shù)減輕體重后，睪酮水平可明顯提高。4、慢性系統(tǒng)性疾病對(duì)青春發(fā)育影響：腎病綜合征、嚴(yán)重甲狀腺功能減退癥、肝硬化、炎癥性腸病等，可致青春發(fā)育延遲。5、合并有性腺軸功能減退的各種遺傳性疾病或綜合征：常見的有Prader-Willi綜合征，表現(xiàn)為極度肥胖和IHH；DAX-1基因突變，表現(xiàn)為先天性腎上腺發(fā)育不全和IHH；Laurence-Moon-Biedl綜合征，表現(xiàn)為極度肥胖、糖尿病和IHH；6、部分性IHH：下丘腦-垂體-性腺軸受損程度存在個(gè)體差異。有些患者可有自主性部分性第二性征發(fā)育，睪丸體積增大到4-10ml，有勃起和遺精，促性腺激素和睪酮水平低于正常值。這類患者的性腺軸功能，將來可能會(huì)恢復(fù)到正常。同時(shí)，對(duì)他們進(jìn)行生精治療，療效優(yōu)于完全性IHH患者。7、兒童期IHH：男性兒童往往在18歲后才能確診IHH。但一些兒童在幼年就呈現(xiàn)IHH特征性臨床表現(xiàn)，如缺乏微小青春期（新生兒0-12個(gè)月促性腺激素水平異常降低）、小睪丸（或隱睪）、小陰莖和嗅覺缺失。對(duì)這些兒童，可間斷短期小劑量雄激素或HCG治療，使陰莖發(fā)育接近同齡人，以減輕患兒和家長心理負(fù)擔(dān)，同時(shí)應(yīng)監(jiān)測骨齡變化。8、高促性腺激素性性腺功能減退癥：各種原因?qū)е碌脑l(fā)性性腺發(fā)育不良或功能衰竭，輔助檢查提示性激素水平降低和促性腺激素水平明顯升高。如特納氏綜合征（典型核型45,XO），以矮小、多痣、肘外翻等多種畸形和青春不發(fā)育為特征；克蘭費(fèi)爾特綜合征（Klinefelter綜合征，典型核型47,XXY）以青春部分發(fā)育、男性乳腺發(fā)育和精子生成障礙為特征。六.治療卡爾曼綜合征不可怕，治愈后能生育科學(xué)規(guī)范的治療，卡爾曼綜合征是可以治愈的，而且經(jīng)過治療，患者還能生育小孩，組建家庭，和正常人一樣生活。對(duì)女性卡爾曼患者無生育需求時(shí)，予周期性雌孕激素聯(lián)合替代治療，促進(jìn)第二性征發(fā)育。有生育需求時(shí)，可行促性腺激素促排卵治療或脈沖式GnRH治療。1）雌孕激素替代治療：可行周期性雌孕激素聯(lián)合治療（戊酸雌二醇2mg，每日一次×11天，戊酸雌二醇2mg+醋酸環(huán)丙孕酮1mg×10天，停藥期間可有撤退性陰道出血）；治療的前2年，間隔2～3個(gè)月隨訪1次，觀察乳腺和子宮大小變化。此后應(yīng)6～12個(gè)月隨訪1次。2）促排卵治療：脈沖式GnRH治療可誘導(dǎo)規(guī)律月經(jīng)和排卵，獲得妊娠機(jī)會(huì)。戈那瑞林10μg/90min；間隔2～3個(gè)月隨訪1次，監(jiān)測促性腺激素、雌二醇、孕酮、子宮體積、卵巢體積和卵泡數(shù)目；警惕卵巢過度刺激和卵泡破裂風(fēng)險(xiǎn)；可在輔助生育?？漆t(yī)生指導(dǎo)下，行促性腺激素促排卵治療。對(duì)于男性卡爾曼患者治療方案主要有3種，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療。雄激素替代治療可促進(jìn)男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子；促性腺激素治療可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生睪酮和精子；脈沖式GnRH治療通過促進(jìn)垂體分泌促性腺激素而促進(jìn)睪丸發(fā)育。(一)睪酮替代治療1.IHH確診后若患者暫無生育需求，睪酮替代治療可促進(jìn)男性化表現(xiàn)。初始口服十一酸睪酮膠丸40mg1/日～40mg3/日，或十一酸睪酮注射劑125mg肌注1/月。6個(gè)月后增加到成人劑量：十一酸睪酮膠丸，80mg2/日～80mg3/日或十一酸睪酮注射劑250mg肌注1/月；此方案逐漸增加睪酮?jiǎng)┝?，模擬正常青春發(fā)育過程，讓患者逐漸出現(xiàn)男性化表現(xiàn)，避免睪酮升高過快導(dǎo)致痛性勃起。2.小于18歲而因小陰莖就診患者：短期小劑量睪酮治療（十一酸睪酮膠丸，40mg1~2/日，3個(gè)月），有助于陰莖增大接近同齡人，一般不影響骨齡和成年終身高。3.口服十一酸睪酮膠丸，以乳糜微粒形式通過腸道淋巴管吸收，因此宜在餐中或餐后即刻服用。進(jìn)食富含脂肪的食物，有助于藥物吸收。4.十一酸睪酮注射制劑為油性制劑，深部肌肉注射后，油滴內(nèi)的十一酸睪酮被逐漸吸收入血，因此一次注射可維持較高睪酮水平達(dá)一個(gè)月時(shí)間。5.療效：用藥6個(gè)月后可有明顯男性化表現(xiàn)，2-3年后可接近正常成年男性化水平。6.隨訪：起始2年，2-3個(gè)月隨訪一次，監(jiān)測第二性征、睪丸體積、促性腺激素和睪酮變化。此后可每年1次常規(guī)體檢，包括身高、體重、睪丸體積、促性腺激素、睪酮、前列腺超聲和PSA、血紅蛋白和骨密度；如睪丸體積有進(jìn)行性增大，應(yīng)停藥觀察，警惕下丘腦-垂體-性腺軸功能逆轉(zhuǎn)為正常的可能性。(二)HCG/HMG聯(lián)合治療1.適用人群：有生育需求的IHH患者。2.原理：人絨毛膜促性腺激素（HCG）和LH的α亞單位相同而β亞單位相似，可模擬LH對(duì)睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生刺激作用，促進(jìn)睪酮產(chǎn)生。絕經(jīng)后尿促性素（HMG）含有FSH和LH成份。因此，聯(lián)合HCG+HMG肌肉注射，可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生精子。3.劑量和方案：先肌注HCG2000～3000IU，每周2次，共3個(gè)月，期間調(diào)整HCG劑量，盡量使血睪酮維持在300-500ng/dl；然后添加肌注HMG75-150IU，每周2-3次，聯(lián)合HCG進(jìn)行生精治療。為提高依從性，可把HCG和HMG混溶于生理鹽水（或注射用水）中肌注，每周2次。4.隨訪：間隔2-3個(gè)月隨訪一次，需監(jiān)測血睪酮和?HCG水平、睪丸體積和精液常規(guī)；70-85%患者在聯(lián)合用藥0.5～2年內(nèi)產(chǎn)生精子。基因重組工程合成的LH和FSH，純度更高，患者可自行皮下注射，但價(jià)格昂貴，療效和HCG+HMG聯(lián)合治療類似。5.療效預(yù)測因素：初始睪丸體積和治療過程中睪丸體積增大的幅度，是預(yù)測精子生成最重要指標(biāo)。睪丸初始體積大于4mL是生精治療成功的有利因素，而隱睪（史）卻正相反；既往雄激素治療史，不影響生精療效。6.療效不佳的處理：如治療過程中睪酮水平均低于100ng/dl、或治療2年期間睪丸體積無進(jìn)行性增大且精液中不能檢測到精子，可考慮停藥或試用脈沖式GnRH治療。7.其他：有文獻(xiàn)提示，在大量精子生成后，單用HCG可維持生精功能；當(dāng)有大量精子生成時(shí)，如患者暫無生育需求，可行精子凍存；如長期治療僅少量精子生成，且長時(shí)間妻子不能自然妊娠者，需借助輔助生育技術(shù)提高妊娠機(jī)會(huì)；如精液中未檢測到精子，可嘗試附睪或睪丸穿刺取精；成功生育后，如患者無再次生育計(jì)劃，可切換到睪酮替代治療方案。(三)GnRH脈沖泵:1.適用人群：有生育需求IHH患者，并且垂體前葉存在足夠數(shù)量的功能完整的促性腺激素細(xì)胞,以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷癥患者。2.原理：通過微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進(jìn)垂體分泌促性腺激素，進(jìn)而促進(jìn)睪丸發(fā)育和精子生成。因此，垂體前葉存在足夠數(shù)量功能完好的促性腺激素細(xì)胞是治療成功的前提。3.起始劑量和隨訪：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。如LH無升高，提示垂體前葉促性腺激素細(xì)胞缺乏或功能嚴(yán)重受損，治療預(yù)后不佳。此后，每月隨訪一次，監(jiān)測FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平，穩(wěn)定后可3個(gè)月隨訪一次，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。4.生精療效：治療3個(gè)月后就可能有精子生成。GnRH脈沖治療12個(gè)月，患者精子生成率高達(dá)77%。非隱睪患者2年精子生成率100%。治療過程中，睪丸體積逐漸增大提示預(yù)后良好。5.GnRH脈沖治療可以幫助患者：促進(jìn)并維持第二性征的發(fā)育；恢復(fù)生育能力；改善成人生長激素缺乏；提高骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松；降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能。6.GnRH脈沖治療需要患者家庭具備一定的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)，而且使用該方案還有一個(gè)前提條件，患者的垂體功能必須是好的。GnRH作用在垂體促性腺激素細(xì)胞上，促進(jìn)其分泌促性腺激素。如果垂體功能不好，比如有一些患者的垂體瘤做了手術(shù)，那么就沒有促性腺激素細(xì)胞，這個(gè)藥物就不能發(fā)揮作用了。這個(gè)時(shí)候，只能選用促性腺激素來進(jìn)行治療。(四)遺傳咨詢：一旦患者致病基因診斷明確，可粗略推測子代患病風(fēng)險(xiǎn)。KAL1為X染色體連鎖隱性遺傳；FGFR1和PROKR2為常染色體顯性遺傳。大部分患者致病基因診斷并不明確。即使相同基因突變，性腺軸功能也可存在很大差異。由于基因型和臨床表型之間的復(fù)雜關(guān)系，目前尚難以準(zhǔn)確評(píng)估子代致病的風(fēng)險(xiǎn)。(五)下丘腦-垂體-性腺軸功能自主恢復(fù)正常（reversal，逆轉(zhuǎn)）：約3%-20%的患者在長期治療過程中，下丘腦-垂體-性腺軸功能可自主恢復(fù)到正常，稱為逆轉(zhuǎn)。臨床表現(xiàn)為內(nèi)源性促性腺激素水平逐漸升高，睪丸體積逐漸增大，并自主產(chǎn)生睪酮和精子。診斷時(shí)，基礎(chǔ)狀態(tài)或曲普瑞林興奮試驗(yàn)中較高的LH水平，基礎(chǔ)睪丸體積相對(duì)較大，是將來性腺軸功能發(fā)生逆轉(zhuǎn)的重要指標(biāo)。因此在治療過程中，必須監(jiān)測睪丸體積和促性腺激素水平變化。對(duì)內(nèi)源性LH≥1IU/L患者，應(yīng)間斷停藥觀察自主性性腺軸功能是否啟動(dòng)，必要時(shí)重復(fù)曲普瑞林興奮試驗(yàn)評(píng)價(jià)下丘腦-垂體-性腺軸功能狀態(tài)。(六)常規(guī)補(bǔ)充鈣和維生素D：間隔2-3年復(fù)查骨密度。長期補(bǔ)充睪酮，骨密度可恢復(fù)正常。(七)心理評(píng)估及治療：長期性腺軸功能減退和第二性征發(fā)育差可導(dǎo)致患者自卑心理，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。補(bǔ)充雄激素和生精治療后，隨著第二性征發(fā)育及精子的生成，情緒會(huì)有所改善。因此在診治過程中要及時(shí)給予心理支持。(八)睪酮對(duì)物質(zhì)代謝的影響：長期睪酮缺乏和肥胖以及糖尿病的發(fā)生有關(guān)，睪酮替代治療會(huì)改善身體組分，增加胰島素敏感性，降低C反應(yīng)蛋白，從而改善血糖、血脂等代謝。因此在診療過程中應(yīng)常規(guī)監(jiān)測血糖、血脂水平，鼓勵(lì)患者保持理想體重。(九)HCG治療隱睪和小陰莖：2歲內(nèi)兒童，HCG治療可促進(jìn)隱睪下降至陰囊。很多指南建議，應(yīng)在1歲之內(nèi)行隱睪下降固定手術(shù)，以減少對(duì)睪丸生精功能的影響。在兒童，短期HCG治療（500-1000IU肌注每周2次，3個(gè)月)可通過促進(jìn)睪丸產(chǎn)生雄激素而促進(jìn)陰莖長大。用藥期間要監(jiān)測陰莖、血睪酮、身高和骨齡變化。(十)男性用藥注意事項(xiàng)：已知對(duì)上述治療藥物以及所含成分過敏者禁用；應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)分泌專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下用藥，并遵醫(yī)囑定期監(jiān)測相關(guān)激素水平和復(fù)診。兒童禁用，青春前期男性應(yīng)避免使用，以防止性早熟和骨骺早閉?？诜凰岵G酮應(yīng)在餐中或餐后立即服用。應(yīng)用十一酸睪酮治療，還應(yīng)注意肝功能損傷者慎用，治療期間定期監(jiān)測肝功能。另外，哮喘、有水腫傾向的心臟病、癲癇、高血壓、腎功能不全、垂體瘤或肥大、甲狀腺功能不全禁用。懷疑有垂體增生或腫瘤、前列腺癌或其他與雄性激素相關(guān)的腫瘤患者禁用。當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)即時(shí)停藥。雖然人類很多遺傳病沒辦法完全治愈，但對(duì)于卡爾曼綜合癥患者來說，充分了解自己的病情，與醫(yī)生積極溝通，根據(jù)自己的情況選擇合適的治療方案尤為重要?！坝袝r(shí)是治愈，經(jīng)常是幫助，總是去安慰”。關(guān)愛是陽光，知識(shí)是雨露，有陽光雨露，才能盼得玫瑰花開。2022年05月04日1306
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述卡爾曼綜合征(KS)是伴有嗅覺缺失或減退的低促性腺激素型性腺功能減退癥，又稱先天性性幼稚嗅覺缺失綜合征，是特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）中伴有嗅覺缺失或減退的一類疾病，也是一種遺傳異質(zhì)性的疾病。本病有很強(qiáng)的臨床及遺傳異質(zhì)性，即臨床表現(xiàn)差異很大，遺傳基因多樣，遺傳方式種類多。這種性腺功能減退癥歸因?yàn)榇傩韵偌に蒯尫偶に兀℅nRH）的分泌缺陷。家族遺傳性的約占KS總數(shù)的1/3，臨床上散發(fā)性的KS占多數(shù)；其遺傳方式有三種:X連鎖隱性遺傳，常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳。常染色體遺傳的占89%，X連鎖遺傳占11%。男性發(fā)病率高于女性，女性的發(fā)病率約為男性的1/5。二、臨床表現(xiàn)本病除了生殖系統(tǒng)發(fā)育不良（促性腺激素缺乏、性腺功能低下、第二性征發(fā)育不良）、嗅覺缺失或減退外，還有頭面部、手足部、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及行為表（耳聾、色盲及聯(lián)帶運(yùn)送）現(xiàn)異常。1.性腺功能減退多數(shù)男性患者下部量大于上部量，呈類宦官體形，外生殖器幼稚狀態(tài)，陰莖短小，睪丸小或隱睪，青春期第二性征發(fā)育缺如。女性患者內(nèi)外生殖器發(fā)育不良，青春期時(shí)無乳房發(fā)育，無腋毛、無陰毛及無月經(jīng)。2.嗅覺缺失或減退完全性嗅覺缺失，部分患者僅表現(xiàn)為嗅覺減退。3.相關(guān)軀體異常表現(xiàn)可伴有各種各樣的軀體異常（見4）。腎發(fā)育異常及鏡像運(yùn)動(dòng)僅在X連鎖的KS中發(fā)現(xiàn)。????4.本病的亞型?根據(jù)基因的定位、遺傳方式及臨床表現(xiàn)，可分為KS1~KS6六個(gè)類型。??KS1?單側(cè)腎發(fā)育不良(30%~40%),聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)（80%，指閉眼時(shí)口角向患側(cè)運(yùn)動(dòng)，或口角運(yùn)動(dòng)時(shí)患側(cè)閉眼，表現(xiàn)為眼輪匝肌與顴肌的聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)）；生殖系統(tǒng)發(fā)育不良比其他類型更嚴(yán)重。??KS2?唇、腭裂（25%~30%）,單側(cè)鼻軟骨缺失、齒發(fā)育不全、胼胝體發(fā)育不良、虹膜缺損及掌骨融合等。??KS3及KS4無特殊表型。???KS5?耳畸形。??KKS6?肢體畸形與牙齒發(fā)育不全等。三、關(guān)鍵知識(shí)點(diǎn)本病的發(fā)病機(jī)制可能有以下幾種。1.外側(cè)嗅束分支缺失導(dǎo)致導(dǎo)致嗅覺喪失。2.下丘腦GnRH神經(jīng)元缺失導(dǎo)致特發(fā)性低促性腺激素性性功能減退。3.嗅覺軸突與嗅球之間缺乏主要的接觸，導(dǎo)致嗅覺喪失。4.新生兒期中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、缺氧等引起下丘腦與腺垂體功能減退，導(dǎo)致性器官發(fā)育不良。四、臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)本病促性腺激素缺乏、性腺功能低下、第二性征發(fā)育不良、嗅覺缺失或減退。具體表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。1.性功能減退的表現(xiàn)青春期性發(fā)育障礙、無第二性征或第二性征發(fā)育不良；女性乳腺不發(fā)育、原發(fā)性閉經(jīng)；男孩勃起功能障礙、無精子或少精子癥。2.實(shí)驗(yàn)室檢查黃體生成素（LH）、卵泡雌激素（FSH）及性激素水平低于正常；男睪酮小于100ng/dl,女性雌二醇（E2）小于50pg/ml。3.非生殖非嗅覺表型聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)、腎發(fā)育不全、聽力障礙、牙齒發(fā)育不全及唇腭裂等。4.嗅覺測試嗅覺缺失或減退。5.磁共振成像（MRI）有嗅球缺失或發(fā)育不全者，排除下丘腦及垂體的器質(zhì)性病變。五、鑒別診斷1.特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）將嗅覺正常、臨床上又找不到明確原因的性腺功能減退癥，稱特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥。因KS的嗅覺減退程度不同，有時(shí)不易區(qū)分KS和IHH，兩者有不同的遺傳背景和發(fā)病機(jī)理。2.體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲GnRH異常，導(dǎo)致青春期啟動(dòng)時(shí)間較兒童正常晚，常有生長發(fā)育障礙家族史。表現(xiàn)為身材矮小，可有性腺功能減退。在18歲前有正常的青春期啟動(dòng)，最終可獲得正常的性成熟；KS患者不會(huì)有正常的青春期啟動(dòng)。3.Klinefelter綜合征該疾病為染色體異常病，染色體核型為47，XXY?；颊弑憩F(xiàn)為先天性睪丸曲細(xì)精管發(fā)育不良，青春期可有一定程度的性發(fā)育，二性征發(fā)育不全。染色體核型檢查可予鑒別。4.Turner綜合征Turner綜合征是染色體數(shù)目異常疾病，核型為45，X0。染色體核型檢查可予鑒別。5.CHARGE綜合征該疾病的名稱是由以下臨床表現(xiàn)的首字母組成：眼缺損（coloboma），心畸形（heartanomalies），后鼻孔閉鎖（choanalatresia），生長和/或發(fā)育遲緩（retardationofgrowthand/ordevelopment），外生殖器畸形（genitalanomalies）及耳畸形（earanomalies）。由于大部分CHARGE綜合征的患者也同時(shí)存在著嗅球不發(fā)育/發(fā)育不全和性腺功能減退癥，臨床診斷KS時(shí)，要考慮有CHARGE綜合征可能。六、遺傳及遺傳咨詢（一）遺傳方式本病遺傳異質(zhì)性大。隨著對(duì)KS遺傳學(xué)研究的深入，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)一些和KS發(fā)病相關(guān)的基因。KAL1基因，定位于Xq22.3，成纖維細(xì)胞生長因子受體1基因（FGFRI)，定位于8p11.2，遺傳方式為AD/AR；成纖維細(xì)胞生長因子8基因(FGF8)定位于10q24.32，遺傳方式為AR；前動(dòng)力蛋白2基因受體(PROKR2)定位于20p13，遺傳方式為AD/AR；前動(dòng)力蛋白2基因(PROK2)定位于3p21，遺傳方式為AD/AR；這些基因的功能可能和GnRH神經(jīng)元的正常遷徙、嗅球的發(fā)育及GnRH神經(jīng)元軸突向正中隆起的投射過程密切相關(guān)，但僅30%的Kallmann綜合征發(fā)病與上述基因相關(guān)。還有發(fā)現(xiàn)了其他與KS的發(fā)病相關(guān)基因，如CHD7定位于8q12.2，遺傳方式為AR；WDR11定位于10q26，遺傳方式為AD；NELF定位于934.3，遺傳方式為AD；HS6ST1定位于2q21，遺傳方式為AD；SEMA3A定位于7q21.11，遺傳方式為AD。（二）遺傳咨詢本病以散發(fā)居多，很難評(píng)估再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。有家族史的僅為1/3，常染色體遺傳（AD/AR）約占89%，X連鎖遺傳約占11%。產(chǎn)前診斷，在先證者明確在診斷的基礎(chǔ)上，根據(jù)其基因突變的類型，對(duì)胎兒樣本（絨毛或羊水）進(jìn)行遺傳學(xué)檢查。七、治療早期診斷早期治療，效果好。男性KS患者的主要治療方案有：1.雄激素對(duì)于暫無生育需求患者，14歲以后可予雄激素治療。雄激素的治療不能恢復(fù)生育能力。2.促性腺激素促性腺激素治療有可能恢復(fù)患者生育能力，依據(jù)睪酮水平和睪丸生長情況調(diào)整用藥。3。GnRH脈沖治療當(dāng)垂體前葉功能正常時(shí)，可考慮行GnRH脈沖治療。使用便攜式輸注泵，以每1.5h-2h脈沖樣皮下輸注GnRH，模擬GnRH生理分泌模式，促進(jìn)垂體前葉促性腺激素的合成和釋放，進(jìn)而促進(jìn)睪丸生長發(fā)育，分泌睪酮和生成精子。有報(bào)道稱：GnRH脈沖治療12個(gè)月，患者精子生成率高達(dá)77%。2020年08月09日4727
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孫首悅主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 內(nèi)分泌科 21歲的小軍今年讀大三，四肢修長，1米75的個(gè)頭，看上去蠻魁梧結(jié)實(shí)的，而且生就一張娃娃臉，長得眉清目秀，皮膚白皙，說話輕聲細(xì)氣，慢聲細(xì)語，正是女孩子心目中“白馬王子”的形象，早有不少女孩向他暗送秋波，希望進(jìn)一步交往，大膽的女孩更是主動(dòng)表達(dá)愛意，惹得周圍的男同學(xué)艷羨不已。但是，小軍似乎對(duì)男女交往并不熱衷，對(duì)女孩們的明示暗示一概“視而不見”，雖然也去約會(huì)過幾次，但最終卻總是不了了之，漸漸有人還發(fā)現(xiàn)他一年四季都穿長袖衣服和長褲，再熱的天也把自己裹得嚴(yán)嚴(yán)實(shí)實(shí)，再進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)他總是偷偷地單獨(dú)去廁所，從來不去公共浴室洗澡，令這位“白馬王子”越發(fā)顯得與眾不同。然而，小軍自有難言的苦衷，別看長得挺高大的，甚至過了18歲別人都不再長高了，他還在以每年1cm的速度在長，卻手無縛雞之力；看上去挺壯實(shí)的，全身的肉卻都是松松的，體育成績幾乎不及格。而且，嗅覺也出了問題，對(duì)氣味一點(diǎn)也不敏感。更讓小軍郁悶的是，長這么大了，仍然沒有青春發(fā)育，嘴唇上別說胡須，連茸毛都沒有，沒有陰毛和腋毛，也沒有喉結(jié)，更讓小軍自卑的是，他的性器官仍然象幼童一樣，睪丸才花生仁一樣大小，而且經(jīng)常會(huì)自動(dòng)縮到肚子里去。他總是擔(dān)心別人知道他的難言之隱后會(huì)象看待怪物一樣的他，所以刻意裝酷與眾人保持距離，上廁所也是提心吊膽，怕被別人看到，平時(shí)總穿長衣長褲來掩飾，更不用說到公共浴室去洗澡了。心理負(fù)擔(dān)也越來越重，怕與人交往，性格上越發(fā)顯得沉默和孤僻了。其實(shí)，小軍早在15歲時(shí)就發(fā)現(xiàn)了自己有些與眾不同，但當(dāng)時(shí)由于學(xué)業(yè)緊張，父母也覺得孩子還小，等個(gè)幾年或許會(huì)自己發(fā)育，也就沒去醫(yī)院做檢查。如今，小軍還是沒有發(fā)育的跡象，父母也不禁著急起來，得知上海瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科專設(shè)有性腺發(fā)育異常專病門診，于是前去就診。經(jīng)過醫(yī)生仔細(xì)的問診、體檢、住院全面的檢查，最后小軍被確診為患了一種叫“卡爾曼綜合征”的先天性疾病?？柭C合征也被稱為“男性特發(fā)性低促性腺激素性腺功能減退癥（IHH）”，由于主管全身內(nèi)分泌激素分泌的“司令部”——下丘腦出現(xiàn)先天性的異常改變，不能正確的發(fā)布讓睪丸發(fā)育分泌雄激素的命令，導(dǎo)致患者出現(xiàn)青春發(fā)育延遲，性幼稚，性生活不能以及不孕不育，而且體內(nèi)長期缺乏雄激素會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，糖尿病和心血管疾病，危害健康，影響壽命。而卡爾曼綜合征的患者染色體是正常的46XY，其他的內(nèi)分泌功能也都是正常的，從外表看跟正常人一樣，甚至比常人更要長得高大，但是雄激素的不足令其沒有強(qiáng)壯的肌肉，缺乏力量而變得外強(qiáng)中干?？柭C合征是最常見的一種性發(fā)育異常疾病，但是大部分患者因?yàn)榉N種原因并未得到良好的指導(dǎo)和治療。他們都象小軍一樣，因?yàn)樽约旱摹芭c眾不同”而害怕，迷茫，難以啟齒，不知何去何從。其實(shí)，卡爾曼綜合征通過及時(shí)和恰當(dāng)?shù)闹委熤委熓峭耆梢宰兂烧嬲哪凶訚h的，而且通過一些特殊的治療手段同樣也可以擁有生育能力的。目前針對(duì)男性IHH患者治療目的主要為：1）恢復(fù)性功能，改善性欲，提高性生活質(zhì)量和樂趣；2）促進(jìn)并維持第二性征的發(fā)育；3）提高骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松；4）改善成人生長激素缺乏；5）降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能；6）恢復(fù)生育能力。治療手段為激素替代法，包括GnRH脈沖治療，促性腺激素治療以及性激素替代。在這些治療手段中促性腺激素釋放激素脈沖泵（GnRH脈沖泵）替代治療是治療本病的最理想、最符合生理特點(diǎn)的治療方法。小軍在診斷明確后，醫(yī)生為他制定了治療方案，通過最初3個(gè)月的治療，他已經(jīng)明顯感到了身體的變化，包括聲音變得低沉，睪丸出現(xiàn)脹痛的感覺，嘴唇周圍出現(xiàn)了細(xì)細(xì)的絨毛，這給了他很大的信心，人也變得比以前開朗了，醫(yī)生說藥物治療對(duì)他十分有效，需要維持至少2年左右的治療，并可以考慮用藥恢復(fù)他的生育能力。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科設(shè)立有性腺疾病診療組，長期開展該類疾病的診斷和治療，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。專病門診時(shí)間為每周三和四下午。作者：上海瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科性腺發(fā)育異常專病組2010年01月29日24378
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