快樂木偶綜合癥

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科——何麗、李榮一樣的周三下午，一樣的遺傳咨詢門診，一對夫婦走進診室，禮貌的關上門，女方問道：醫(yī)生我第一個小孩是天使綜合征，現(xiàn)在9歲了，我現(xiàn)在準備生二胎可 以在孕期查出來嗎？我詳細的詢問了她第一個小孩的基因診斷情況，現(xiàn)在狀況。這對夫婦對天使綜合征已經(jīng)有較深入了解：天使綜合征是最常見的染色體微缺失綜合征之一，大多數(shù)是因15號染色體微缺失所致，染色體微缺失綜合征有些共同的特點那就是：智力障礙，語言、體格發(fā)育落后等，因為其染色體缺失片段很小，常用的染色體核型分析是檢測不出來的，孕期B超也不一定能有陽性發(fā)現(xiàn)。而其又缺乏有效治療方法，所以產(chǎn)前診斷尤其重要。常見的微缺失綜合征包括：Angelman（天使）綜合征、Cri du chat綜合征、DiGeorge綜合征、Langer-Giedion綜合征、Miller-Dieker綜合征、Prader-Willi綜合征、Smith-Magenis綜合征、Williams-Beuren綜合征以及Wolf-Hirschhorn綜合征。對于這些復雜且拗口的綜合征孕媽們也許聽都沒有聽說過，那是多么遙遠的事情，我的小孩不可能患上這些病。真的是這樣嗎？唐氏綜合征（21三體）您聽說過吧！現(xiàn)況是：去年我院診斷染色體異常胎兒210多個，其中唐氏綜合征110多個，這僅僅是抽羊水染色體確診了的胎兒數(shù)，還不包括那些超聲發(fā)現(xiàn)明顯畸形高度懷疑染色體異常而家屬直接放棄的這部分胎兒，據(jù)國際權威機構評估，上訴9種微缺失綜合征的總體發(fā)病率大約是唐氏綜合征的50%，作為重慶最大產(chǎn)前診斷中心。按去年孕婦數(shù)量及發(fā)病率估計每年約有微缺失綜合征胎兒50多個。換話句話說也就是每年260多個、每周都有幾個染色體異常包括微缺失綜合征的胎兒在我院得到診斷。這遙遠嗎？這并不遙遠。孕媽們可能又要反問我：我家里祖祖輩輩都很健康，基因都很優(yōu)秀不可能患上這些病。那您又錯了，與本文開篇的那對夫妻一樣，絕大多數(shù)唐氏綜合征/微缺失綜合征的父母都是正常的、都很優(yōu)秀。是因為精子或者卵子在發(fā)育過程中，細胞分裂、染色體分離/交換出錯造成的，不是父母遺傳的。其在人群中有穩(wěn)定發(fā)病率，不因為你是博士、科學家就不發(fā)病。值得慶幸的是，在今天的重醫(yī)附一院產(chǎn)前診斷中心，這些常見的微缺失綜合征是能在孕期得到診斷的，是因為我們逐漸引進了一些新技術，例如：BACs-on-Beads技術，簡稱BoBs檢查。它是產(chǎn)前診斷的一種新技術，在2014年底獲得國家CFDA注冊證，同時也有歐盟CE注冊證，是目前唯一有注冊證且能夠在檢測常見染色體非整倍體同時檢測9種微缺失綜合征的試劑盒。我院在重慶第一家，全國第一批開展此技術。其改進了近30年的產(chǎn)前診斷技術。當然，與人一樣任何技術都不可能是完美無缺的，BoBs技術不能檢測染色體結構異常，如染色體平衡易位，倒位及檢測范圍之外的微缺失等。如有特殊情況我們會根據(jù)病情建議全基因組SNP芯片、一代測序檢測、二代測序外顯子檢測等檢測手段，具體請遵醫(yī)囑。遺憾的是9年我們確實沒有能力幫到開篇那對父母。真心希望悲劇不要重演，愿寶媽們及寶寶們都健健康康！我們來為您的健康護航！

不說話只會笑的“快樂天使”楊志仙 北京大學第一醫(yī)院兒科神經(jīng)快樂天使，多么美好的一個詞，讓人瞬間想起孩子們天真無邪的笑容?？墒侨粼诤竺婕由稀熬C合征”三個字，便成了一種令人心碎的遺傳罕見病?；疾『⒆訐碛刑焓拱愕男θ菝绖　禡onday Morning》中，有這樣一個故事：一個剛滿月的嬰兒特別愛笑，不管有沒有人逗他，都咯咯笑個不停，周圍人喜愛有加，孩子媽媽也很驕傲。所以當主人公，神經(jīng)科醫(yī)生告訴她，孩子的笑可能不正常時，孩子媽媽非常生氣，感覺受到了侮辱。在醫(yī)生堅持下，孩子還是做了相關檢查，結果證實，孩子患上了一種叫做Angleman綜合征的疾病。好萊塢男星科林·法瑞爾也曾向媒體披露，他5歲的兒子詹姆斯因基因缺陷，患有一種罕見的疾病——“快樂木偶綜合征”，在語言表達和行動能力上存在障礙。法瑞爾說：“臉上常堆滿笑容的詹姆斯是一個勇敢而快樂的孩子，我很有幸能在這一生中擁有他?！焙币姷簧僖姷倪z傳病Angleman綜合征（Angelman Syndrome，簡稱AS），又稱為“快樂天使綜合癥”，是不是很童話的名字？其實它是一種疾病。這是一種較罕見的病，目前無有效的治療辦法。得了這種病的孩子，會雙手舉高，揮舞，腳下不穩(wěn)，就像被人牽線的木偶；經(jīng)常發(fā)笑，很快樂的樣子，所以人們又把這種疾病命名為“快樂木偶綜合癥”。AS是1965年由英國科學家Angelman首先發(fā)現(xiàn)的，所以該病后來以他的名字命名，巧合的是，這個名字的含義居然和該病的癥狀表現(xiàn)非常吻合。Angleman綜合征是一種遺傳性異常所致的智力障礙性疾病，多為母源染色體的大片段缺失造成，通過遺傳學方法可確診85%～90%的病例。但患兒母親及父親本人的染色體并不存在異常，因此遺傳病并不等于家族性，即遺傳病并不一定家族中必須有人也患相同的病。1995年Williams等制定了AS的臨床診斷標準，經(jīng)過10年后，2006年Williams等對AS診斷標準進行了修訂，文章用3個表格對AS相關特征進行了總結，分別為發(fā)育史及實驗室檢查、臨床特征及遺傳學異常的列表。AS發(fā)育史及實驗室結果包括：⑴圍生期及出生史正常，頭圍正常，無明顯出生缺陷，新生兒和嬰兒期可能存在喂養(yǎng)困難；⑵6～12月齡出現(xiàn)明顯發(fā)育延遲，肢體運動不穩(wěn)和（或）笑明顯增多；⑶發(fā)育延遲但有進步（沒有技能的喪失）；⑷代謝、血及生化檢查正常；⑸MRI或CT正常（可有輕度皮質(zhì)萎縮或髓鞘發(fā)育不良）。AS臨床特征包括⑴均出現(xiàn)（100%）：嚴重的發(fā)育延遲，運動或平衡障礙（共濟失調(diào)步態(tài)、肢體震顫），語言障礙，特殊的行為（頻繁大笑或微笑、表情愉悅、拍手、多動及注意力缺陷）；⑵經(jīng)常出現(xiàn)（超過80%）：2歲時出現(xiàn)獲得性小頭，3歲前出現(xiàn)癲癇發(fā)作、癲癇發(fā)作嚴重程度隨年齡下降但可持續(xù)到成人，2歲前出現(xiàn)特征性的異常腦電圖，可早于臨床癥狀出現(xiàn)并常與臨床癲癇發(fā)作無相關性；⑶相關性（20%～80%）：平枕、枕溝、吐舌、吸吮或吞咽障礙、嬰兒期喂養(yǎng)困難、凸顎、嘴大及牙稀、流口水、咀嚼及口動、斜視、色素減退、下肢反射活躍、行走時上肢上舉彎曲、熱敏感、睡眠障礙、喜歡玩水、異常的食物行為、肥胖（較大兒童）、脊柱側凸、便秘等。腦電圖—診斷AS的敏感方法，腦電圖醫(yī)生顯神通值得注意的是，由于AS為相對少見的疾病，臨床癥狀多樣，大多數(shù)臨床醫(yī)生即使是?？漆t(yī)生常對其認識不足，常會造成漏診，而僅診斷為智力運動發(fā)育落后或伴癲癇。AS具有較為特征性的腦電圖改變，這種異常多能在臨床癥狀明顯前提示本病。AS特征性腦電圖包括：⑴前頭部為著的δ圖形；⑵廣泛性或后頭部為著θ圖形；⑶后頭部棘慢波圖形。AS上述3種腦電圖異常多在2歲之前出現(xiàn)，＜4歲3種異常圖形比較常見，兒童至青春期主要表現(xiàn)為后頭部為著θ活動混合棘波，成人常見腦電圖背景慢化、部分有局灶或多灶性棘波。有經(jīng)驗的腦電圖醫(yī)生，僅憑腦電圖，就可以提示AS的可能。當然，對于不熟悉本病的腦電圖醫(yī)生而言，可能會指出腦電圖上這樣或那樣的異常，但總結不出具有疾病提示意義的結果。筆者本人既是腦電圖醫(yī)生又是臨床醫(yī)生，當作為腦電圖醫(yī)生的角色工作時，每遇到類似于AS的腦電圖，特別是再結合視頻看到孩子的特殊面容及行為時，會口頭提示或“大膽”的在腦電圖結論中寫出：請臨床注意Angelman綜合征的可能，以提示開具申請單的臨床醫(yī)生注意本病，避免家長四處求醫(yī)，做各種不必要的檢查，而錯失正確診斷的機會。治療有難度，產(chǎn)前診斷對再次生育意義重大目前AS針對病因尚無有效的治療。本病屬于染色體病和非進展性腦病，因此一定程度的康復訓練有助于改善運動、語言等功能。AS的癲癇發(fā)作主要見于兒童時期，但亦可持續(xù)至成人或在成年期復發(fā)，應在醫(yī)生指導下服用抗癲癇藥物，控制癲癇發(fā)作。同時值得注意的是，AS患兒的震顫、過度運動等行為臨床上有時易誤診為癲癇發(fā)作，從而造成過度治療。由于母親下次生育的再發(fā)風險比群體發(fā)病率高，同時通過絨毛取樣、羊膜腔穿刺、臍血管穿刺采集胎兒材料可以進行產(chǎn)前診斷。從優(yōu)生優(yōu)育的角度來看，盡早診斷對于避免再次生育同病患兒和患者本人今后的生育具有指導作用。經(jīng)過產(chǎn)前診斷和篩查，可有效降低缺陷患兒的出生。