冷球蛋白血癥

冷球蛋白血癥性綜合征1995年Invernizzi標準：①冷沉淀比容>1%，持續(xù)至少1個月；②至少有以下3項中的2項癥狀：紫癜，無力，關節(jié)痛。③補體C4>8mg%。④血清RF（+）。⑤骨髓活檢有微淋巴瘤樣結節(jié)。⑥如果同時存在結締組織病、慢性肝病、淋巴增生性疾病和感染，則為繼發(fā)性；無任何可證實的疾病，則為原發(fā)性。⑦主要根據(jù)肝臟、腎臟或外周神經(jīng)病變來判斷是否存在血管炎。

原發(fā)性混合型冷球蛋白血癥(essential mixed cryoglobulinemiaEMC)也稱紫癜-關節(jié)痛-冷球蛋白血癥綜合征臨床以紫癜皮損、關節(jié)痛、貧血、腎損害和高γ球蛋白血癥為特征Meltzer(1966)在Wintrobe(1933)和Iener(1947)的基礎上最早對此病做了系統(tǒng)性描述，在此同時也發(fā)現(xiàn)骨髓瘤等惡性腫瘤也可伴有冷球蛋白血癥，并出現(xiàn)與本病相同的臨床特征。疾病簡介 此外，如亞急性細菌性心內(nèi)膜炎、麻風溶血性貧血、急性腎小球腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡類風濕關節(jié)炎及舍格倫綜合征等疾病也可伴有冷球蛋白血癥，并對由這些疾病伴隨的冷球蛋白血癥稱之為繼發(fā)性冷球蛋白血癥。發(fā)病人群 本病兩性均可發(fā)病，但以女性多見好發(fā)于青壯年，以25～45歲多見。病因尚未確定 本病的病因和發(fā)病機制目前尚不十分清楚。近年來有人發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病毒感染者此病的發(fā)病率較高但已肯定它是一種自身免疫性風濕病體內(nèi)自身免疫反應所形成的混合型冷球蛋白對其發(fā)病起決定性作用。所謂的冷球蛋白是指在低溫時可發(fā)生可逆性凝集的蛋白質復合物其主要成分健康搜索是免疫球蛋白，也包含少量纖維蛋白原、脂蛋白、膠原蛋白、補體及其他血清蛋白成分。從免疫化學方面將冷球蛋白分為3種類型：Ⅰ型為單克隆冷球蛋白型，含有兩種或兩種以上單克隆抗體，包括有IgA、IgG和IgM；Ⅱ型為單克隆和多克隆的混合冷球蛋白型包括有IgM-IgG、IgA-IgG和IgG- IgG型等；Ⅲ型混合多克隆冷球蛋白型，包括IgA-IgG和IgM-IgG-IgA。原發(fā)性冷球蛋白血癥主要包括Ⅱ、Ⅲ型冷球蛋白，混合型冷球蛋白為冷凝集的類風濕因子(RF)，其中含有IgM起抗體作用，能與多克隆IgG的Fc段抗原決定簇結合，形成免疫復合物并發(fā)生免疫炎癥反應。偶爾混合型冷球蛋白中的IgA起抗體作用，可與多克隆IgG的Fc段抗原決定簇反應?；旌侠淝虻鞍字械腎gG成分為多克隆抗體，不具有類風濕因子的生物功能，它的冷凝集性取決于所含的IgM，但引起冷凝集必須有IgG的參與，若IgG與特異性抗原形成復合物，則IgG特別易與IgM相互作用，從而表現(xiàn)IgG對混合型冷球蛋白冷凝集起抗原作用，但這種抗原作用必須在適當?shù)目乖cIgG作用之后使后者結構發(fā)生改變，才能顯示出現(xiàn)。發(fā)病機制 冷球蛋白致病的作用機制尚不十分清楚。研究證明健康搜索：冷球蛋白作為免疫復合物沉積于血管壁上激活補體經(jīng)典途徑和旁路途徑，使小血管產(chǎn)生免疫性血管炎，導致受累血管所在部位的組織缺血。同時，也由于血管內(nèi)皮細胞功能失調(diào)和血液黏度增高紅細胞凝集、凝血及血小板功能異常等加重組織缺血從而發(fā)生一系列臨床癥狀。這一機制在繼發(fā)性冷球蛋白血癥如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病中可能也是如此?；旌侠淝虻鞍椎闹虏∽饔眠€取決于它的耐冷程度和結合補體的能力，在室溫下可冷凝的冷球蛋白容易沉積而起致病作用，容易結合補體的混合冷球蛋白引起的免疫病理損傷作用也較強。 皮膚活檢顯示為白細胞破碎性血管炎，其病理改變?yōu)槠は旅氀堋⑿用}、小靜脈血管內(nèi)皮細胞腫脹、炎性變性與壞死周圍有中性粒細胞浸潤，有時伴有類纖維蛋白沉積。在內(nèi)臟的活組織檢查也同樣可見到與皮膚相似的血管炎性病變。 腎臟活檢可有廣泛性增生性腎小球腎炎，受累的腎小球基底膜增厚伴中性粒細胞浸潤，也可見有局灶性腎炎和膜增殖型腎炎，但有時增生反應較輕，這些變化主要由于冷球蛋白參與形成的免疫復合物沉積于腎小球的血管內(nèi)膜所致在許多病例中發(fā)現(xiàn)毛細血管內(nèi)皮增生和基底膜內(nèi)嗜酸沉淀物，尤其是在急性腎功能衰竭的患者，可見有大片基底膜內(nèi)嗜酸沉淀物以及完全性毛細血管腔閉塞，基底膜碎裂，類似于膜增殖型腎炎健康搜索的改變另有一些病例可出現(xiàn)伴隨發(fā)生的局灶性纖維蛋白樣壞死性腎動脈炎，腎小管和腎實質損傷較輕。部分病例可見有腎間質內(nèi)漿細胞和淋巴細胞浸潤，并伴有纖維化。少數(shù)病例鶒的毛細血管內(nèi)皮細胞內(nèi)可見有包涵體結晶。 電子顯微鏡下可見血管內(nèi)皮下沉積物中冷結晶包涵體及纖維素和管狀結構。免疫病理學檢查在栓子內(nèi)和血管壁內(nèi)可出現(xiàn)IgM、IgG和C3沉著。這些物質也沉著在基底膜上而呈顆粒狀分布，從而證明了免疫在本病發(fā)病中所起的作用。臨床表現(xiàn) 病程早期多數(shù)患者僅表現(xiàn)為遇冷或接觸冷水時出現(xiàn)手指或足趾雷諾現(xiàn)象，但這些病例中并非出現(xiàn)肢端蒼白-發(fā)紺-紫紅色這種典型的雷諾現(xiàn)象經(jīng)過，而是更多的病例出現(xiàn)發(fā)紺為主要表現(xiàn)過程。隨著病情的發(fā)展，遇冷時尚可出現(xiàn)肢體疼痛、麻木也可有關節(jié)疼痛或肌肉疼痛，甚至出現(xiàn)紫癜或皮膚紫色花紋。皮膚 黏膜損害 最常見為反復發(fā)作性可觸及的非血小板減少性紫癜，無瘙癢，常分布于下肢尤其是踝周圍，也可在鼻、耳口腔等其他暴露部位鶒。紫癜呈間歇發(fā)作，成批出現(xiàn)，每次發(fā)作可持續(xù)數(shù)天到1周多數(shù)病例可反復發(fā)作多年，消退后局部可留色素沉著。在踝等關節(jié)處的皮損有時可出現(xiàn)皮膚潰瘍。 雖然遇冷、外傷、運動長期站立或急性感染可以誘發(fā)皮膚損害，但其癥狀與環(huán)境溫度無關其癥狀在夏季較冬季為重者也屬常見。盡管冷球蛋白血癥仍在進行性發(fā)展但紫癜偶可自行緩解，不少病例可反復出現(xiàn)寒冷性蕁麻疹這些皮膚黏膜的表現(xiàn)有時可為疾病活動的惟一癥狀。關節(jié) 多關節(jié)疼痛是本病的另一種常見的早期表現(xiàn)全身任何關節(jié)均可受累，但以手和踝關節(jié)最為常見。有時癥狀發(fā)作可伴有肌痛，甚至無關節(jié)癥狀的情況下也可出現(xiàn)輕度肌痛和乏力。關節(jié)肌肉的癥狀有時與整個病情不平行，可隨著病情的發(fā)展而消失這種關節(jié)病變常無明顯的晨僵現(xiàn)象。腎損害 半數(shù)以上的患者有腎臟受累的表現(xiàn)，其中部分患者有水腫、大量蛋白尿和高血壓。大部分腎損害鶒的患者表現(xiàn)為急、慢性腎小球腎炎，少數(shù)患者可出現(xiàn)急進性腎炎，甚至很快發(fā)展為尿毒癥腎臟損害有時是無癥狀性的，許多有腎臟損害的患者是通過常規(guī)化驗或隨訪過程中發(fā)現(xiàn)有蛋白尿、血尿、膿尿及紅細胞管型尿蛋白主要為白蛋白，而尿液輕鏈和本-周蛋白不高因此在對本病檢查時應對腎臟及其功能做常規(guī)檢查。消化系統(tǒng) 有2/3的患者可出現(xiàn)肝臟不同程度的腫大，或伴有脾大，有更多的患者伴有肝功能異常。這些患者的大部通常是無癥狀的，嚴重的患者由于肝病甚至肝硬化而致門脈高壓，或急進性肝功能衰竭。肝臟活組織常顯示為不同程度的肝炎、血管炎、肝硬化和纖維化，有漿細胞和淋巴細胞浸潤在這些患者中血清乙肝病毒表面抗原和抗體的陽性率很高。胃腸道血管炎有不定位性腹痛，遇冷可誘致腹痛發(fā)作或加劇，有時患者可出現(xiàn)上消化道出血或便血，大便隱血試驗陽性；腸系膜動脈供血不足時可引起腹瀉或便秘。個別患者可發(fā)生非典型性消化性潰瘍。神經(jīng)系統(tǒng) 約1/3的患者可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，Ⅲ型較Ⅰ、Ⅱ型的患者更常見表現(xiàn)為腦病、腦神經(jīng)麻痹錐體束征、脊髓炎和錐體外系統(tǒng)表現(xiàn)。這些病變主要是由冷球蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管壁的沉積，造成中樞的血管炎癥，使該部位發(fā)生淤血出血和炎性細胞浸潤，同時可有神經(jīng)脫髓鞘發(fā)生。一些患者也可有多發(fā)性非對稱性周圍神經(jīng)病變早期表現(xiàn)為感覺異常，也可出現(xiàn)運動障礙、肌萎縮、肌力減退和肌電圖異常。其他 本病也可累及心臟，表現(xiàn)為心肌炎冠狀動脈炎、一過性心包炎和心律失常等，但發(fā)生率較低，常常是無癥狀性的。肺部受累可表現(xiàn)為肺間質纖維化和輕度胸膜炎個別病例可出現(xiàn)腎上腺皮質和胰腺受累的現(xiàn)象，往往是通過病理學檢查而發(fā)現(xiàn)的。有時可出現(xiàn)全身淺淋巴結腫大或下肢淋巴結腫大。并發(fā)癥 本病可與舍格倫綜合征、橋本甲狀腺炎、克羅恩病等重疊，病程后期可合并全身性感染，如結核、革蘭陰性桿菌感染。編輯本段病原診斷 對遇冷時出現(xiàn)或加重的非血小板減少性紫癜、關節(jié)肌肉疼痛，伴有或鶒不伴有腎炎的病例，應高度懷疑原發(fā)性冷球蛋白血癥的可能，再通過測定體內(nèi)冷球蛋白陽性時可確診本病。但應依次排除如下疾病引起的繼發(fā)性冷球蛋白血癥，如多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥、亞急性細菌性心內(nèi)膜炎傳染性單核細胞增多癥、結節(jié)病系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕關節(jié)炎等最后通過免疫學檢查確定冷球蛋白中存在的IgM、IgG、IgA及C3更有利于確定本病的免疫學類型。 原發(fā)性混合型冷球蛋白血癥性血管炎-鑒別診斷原發(fā)性寒性蕁麻疹 本病為常染色體顯性遺傳性疾病，部分為獲得性。患者體內(nèi)既無冷寒血素也無冷凝集素和冷球蛋白，遇冷時全身出現(xiàn)蕁麻疹，可能是由于冷刺激使肥大細胞釋放組織胺所致。此病在病情發(fā)作過程中不出現(xiàn)關節(jié)痛、腎炎及其他癥狀冷溶血素綜合征 該綜合征是由體內(nèi)存在的冷溶血素(其本質為IgG抗體)于溫度低于20℃ 時，在補體介導下與紅細胞結合并使其發(fā)生溶血所致。其臨床特征為遇冷后出現(xiàn)畏寒、高熱、頭痛、腹痛、惡心、嘔吐支氣管哮喘高血壓、心動過速、全身性寒性蕁麻疹和醬油色血紅蛋白尿伴有急性溶血性貧血。鑒定冷溶血素的Donath-Landsteiner試驗陽性，通常滴度在1∶2～1∶64為陽性，Coomb試驗陽性。一般無關節(jié)癥狀、腎炎及其他系統(tǒng)表現(xiàn)，體內(nèi)冷球蛋白不高類風濕因子及抗核抗體陰性補體水平正常冷凝集素綜合征 該綜合征鶒是體內(nèi)存在過高的冷凝集素在冷刺激時與紅細胞結合而造成急性溶血綜合征。經(jīng)免疫學檢查證實鶒：冷凝集素屬于κ輕鏈型IgM抗體健康搜索，具有冷球蛋白特性，通常與I抗原相互作用，在補體介導作用下可引起溶血。冷凝集素綜合征分急性亞急性和慢性3種類型，前兩型系繼發(fā)于某些病毒感染如傳染性單核細胞增多癥、風疹、淋巴瘤等。而慢性型為特發(fā)性三型的共同特征為遇冷后肢端、鼻、耳等處的淺表血管內(nèi)紅細胞自發(fā)性凝集而引起發(fā)紺健康搜索受累部位溫度上升后發(fā)紺消失。血液生化學檢查可發(fā)現(xiàn)自身血液在低于20℃時自動凝固。37℃時Coomb試驗陽性在20～30℃時輕度酸化血液后可發(fā)生補體依賴性貧血。外周血有溶血性貧血，網(wǎng)織紅細胞增多，白細胞可升高或減少，血小板減少，其他溶血試驗也為陽性少數(shù)病例蛋白電泳可在γ和β區(qū)出現(xiàn)副蛋白峰。 總之，冷溶血素綜合征和冷凝集素綜合征都是冷溶血性貧血，原發(fā)性冷球蛋白血癥是一種免疫復合物性血管炎疾病無溶血性貧血，較易鑒別。編輯本段檢查常規(guī)檢查 實驗室檢查 1.血常規(guī)及血沉 部分患者有輕度貧血，白細胞可有輕度升高或減少。血液黏稠度增加，紅細胞呈串錢樣排列多數(shù)患者血沉增快。 2.尿常規(guī) 半數(shù)以上患者可出現(xiàn)蛋白尿、血尿、管型和膿細胞。 3.生化學檢查 約2/3的患者可有肝功能異常血清GPT升高和膽紅素升高等當腎功能受累時可出現(xiàn)BUN升高、血鉀升高和CO2CP降低蛋白電泳示γ球蛋白升高。 4.免疫學檢查 血清IgG、IgM升高有時IgA升高補體降低鶒，少數(shù)患者可有類風濕因子和抗核抗體陽性部分患者細胞免疫低下血清冷球蛋白測定 血清冷球蛋白測定是本病的特異性檢查。于室溫下采空腹靜脈血5ml,置潔凈的普通試管中不加抗凝劑，立刻置于37℃水浴1～2h使其凝固，然后在37℃、3000r/min條件下離心，所得血清在同樣條件下再離心1次，以保證血清中無血細胞存在。將第2次離心后所得血清再移入5ml刻度的離心管中，在4℃冰箱內(nèi)孵育72h。冷孵育后的血清在4℃、3200r/min條件下離心15min如有沉淀，移去上面的血清，再將冷球蛋白沉淀：用4℃生理鹽水洗滌，再冷離心，再洗滌，反復3～5次，直到最后在洗滌上清液內(nèi)測不到蛋白為止。然后將凈化的冷沉淀溶于適量的0.05mmol/LpH 8.2的巴比妥緩沖液冷球蛋白定量和免疫化學分析，測定冷球蛋白中所含的IgM、IgG、IgA和C3，冷球蛋白大于14mg/L為陽性，但應注意由于各種族人群地區(qū)和實驗室條件不一冷球蛋白測定值不完全統(tǒng)一。應根據(jù)實際情況確定標準值。 冷球蛋白的臨床意義：①冷球蛋白是一類免疫復合物，可為免疫復合物病提供診斷依據(jù)。②許多感染性疾病(如乙型病毒性肝炎)和自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、冷球蛋白出現(xiàn)與消失和疾病的活動與緩解有明顯關系，對病情和預后的評價有一定意義③作為一種簡便的免疫復合物分離和提純方法，為抗原、抗體和其他成分的檢定提供了條件有一定的理論意義。其它輔助檢查 當中樞神經(jīng)出現(xiàn)病變時，可有腦電圖、腦CT和腦核磁共振檢查異常。心臟受累時，多數(shù)患者可有心電圖異常鶒。部分患者可顯示肺間質改變。 相關檢查 : C3 pH（尿）二氧化碳結合力免疫復合物 免疫球蛋白A 免疫球蛋白G 免疫球蛋白M 冷球蛋白 尿氮抗核抗體類風濕因子腦脊液谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶血沉編輯本段治療與預防 冷球蛋白血癥的治療依病情輕重而不同，重癥患者應將原發(fā)病治療與對癥治療和免疫調(diào)節(jié)治療合理聯(lián)合應用，以達到較好的效果但治療中仍存在療效不甚滿意、復發(fā)率高等問題。一般治療 患者應防止寒冷刺激，注意保暖，關節(jié)痛給予非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥。下肢紫癜者避免久立有雷諾現(xiàn)象者可給予血管擴張劑如硝苯地平(心痛定)、妥拉唑啉及抗凝劑如腸溶阿司匹林(50～100mg/d)。病原治療 有報道細菌性心內(nèi)膜炎經(jīng)抗菌治療后冷球蛋白血癥也隨之好轉。故如有明確病原者應給予相應的治療。丙型肝炎病毒感染者可用重組α-干擾素治療。用法為3萬U，3次/周3個月為1療程，也有用至1年的長療程療法。在治療期間至少50%以上的患者可有臨床及血清學改善停藥后有部分病人易復發(fā)。此外α-干擾素的長期應用有一定的副作用，使一部分病人不能耐受。伴有淋巴增殖性疾病者經(jīng)α-干擾素治療后也有一定療效。血漿置換 血漿置換是治療本病的一個有效的措施，特別是有嚴重血管炎和重要臟器損害者。它能有效地清除血中冷球蛋白及病原體，解除單核-巨噬系統(tǒng)的封閉狀態(tài)恢復其吞噬功能血漿置換的量和次數(shù)以及間隔時間無一定限制。血漿置換后須聯(lián)用免疫抑制藥，以防止異常免疫球蛋白反跳。糖皮質激素和免疫抑制藥 當病情嚴重且伴有進行性腎臟或神經(jīng)病變時，應用大劑量糖皮質激素如潑尼松(強的松)每天1mg/kg，甚至更大量。療程3～6周，顯效后逐漸減量。免疫抑制藥如環(huán)磷酰胺的沖擊療法也可以使用，用量為0.5～1.0g/m2體表面積3～4周1次需注意有感染原時應加強病原治療。其他治療方法 有人應用大劑量免疫球蛋白靜脈沖擊治療，劑量400mg/(kg·d)連用5天因病例少，不宜評價。也有采用脾臟切除術取得一定療效的。金匱腎氣丸治療本病有效有待進一步觀察。預防 原發(fā)性混合型冷球蛋白血癥性血管炎-預后預防 預后 無腎炎者預后較好患者晚期多死于腎功能衰竭和感染。避免寒冷刺激注意保暖。對下肢有紫癜的患者應減少站立時間。早診斷，早治療。