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司忠義主任醫(yī)師 盤錦市中心醫(yī)院 心臟/血管外科 馬凡氏綜合癥為一種遺傳性結(jié)締組織疾病，為常染色體顯性遺傳，患病特征為四肢、手指、腳趾細(xì)長(zhǎng)不勻稱，身高明顯超出常人，伴有心血管系統(tǒng)異常，特別是合并的心臟瓣膜異常和主動(dòng)脈瘤。該病同時(shí)可能影響其他器官，包括肺、眼、硬脊膜、硬顎等。 馬凡氏綜合癥1896年，法國小兒科醫(yī)生安東尼·馬凡（Antoine Marfan）對(duì)一個(gè)5歲女孩的診治過程中第一次發(fā)現(xiàn)并描述了該病的癥狀。此后100年間人們逐漸認(rèn)識(shí)到這是一種累及多系統(tǒng)的新的遺傳相關(guān)疾病。 1914年發(fā)現(xiàn)它可以合并有晶狀體異位。 1931年發(fā)現(xiàn)其因中胚層缺陷導(dǎo)致，是常染色體顯性遺傳病。 1943年發(fā)現(xiàn)可合并主動(dòng)脈擴(kuò)張和夾層動(dòng)脈瘤， 1955年正式被歸類為結(jié)締組織遺傳病， 1975年發(fā)現(xiàn)合并二尖瓣脫垂， 1988年發(fā)現(xiàn)可有硬脊膜膨脹。 馬凡氏綜合癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)也幾經(jīng)修訂。1979年，美國約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院的Reed E.P等人從心血管、眼、骨骼及家族史四個(gè)方面系統(tǒng)的闡述了馬凡氏綜合癥的臨床表現(xiàn)和診斷依據(jù)。[ 主要類型 臨床上分為兩型： 三主征俱全者稱完全型； 僅二項(xiàng)者稱不完全型。 流行病學(xué) 據(jù)估計(jì)在美國大約有60,000（占人口數(shù)0.02%）到200,000人患有此病。該病致病基因攜帶者有一半的幾率將其傳給下一代。大多數(shù)馬凡氏綜合癥患者有家族史，但同時(shí)又有15~30%的患者是由于自身突變導(dǎo)致的——這種自發(fā)突變率大約是2萬分之一。 中國人患上此病的比率為每十萬人有十七人患病。由于沒有正式統(tǒng)計(jì)資料，實(shí)際患者比率可能更高。 顯性遺傳 馬凡氏綜合癥是一種常染色體顯性遺傳性疾病，這種遺傳疾病會(huì)導(dǎo)致人體發(fā)育時(shí)缺乏一種酶，從而出現(xiàn)先天性缺陷。 人類第15號(hào)染色體上有一個(gè)叫做FBN1的基因，編碼微纖維蛋白。它可以被看成是把身體細(xì)胞黏合在一起的膠水。這個(gè)基因發(fā)生突變后，“馬凡氏綜合癥”便產(chǎn)生了。 馬凡氏綜合征患者最顯著的特征就是骨骼系統(tǒng)的變化。他們身材修長(zhǎng)，體格細(xì)高，臂展大于身高。他們的四肢及手指腳趾尤其長(zhǎng)，有時(shí)被稱為“蜘蛛指(趾)”。他們的面部特征也很明顯，長(zhǎng)頭、高顴骨、小下巴、大耳朵，由于下頜發(fā)育不好，他們語言表達(dá)往往受影響。 發(fā)病機(jī)理 本病原發(fā)缺陷不明，其發(fā)病與可變表現(xiàn)度有關(guān)，相關(guān)基因已經(jīng)確定。 有人認(rèn)為是彈性蛋白和膠原組織肽鏈之間的橫向聯(lián)合受損，即賴氨酰氧化酶缺陷。此外與酸性粘多糖沉積、唾液酸增多、透明質(zhì)酸堆積、硫酸軟骨素形成不良或過度破壞有關(guān)。臨床表現(xiàn) 馬凡氏綜合癥 1、骨骼肌肉系統(tǒng)：主要有四肢細(xì)長(zhǎng)，蜘蛛指（趾），雙臂平伸指距大于身長(zhǎng)，雙手下垂過膝，下半身比上半身長(zhǎng)。長(zhǎng)頭畸形、面窄、高腭弓、耳大且低位。皮下脂肪少，肌肉不發(fā)達(dá)，胸、腹、臂皮膚皺紋。肌張力低，呈無力型體質(zhì)。韌帶、肌腱及關(guān)節(jié)囊伸長(zhǎng)、松弛，關(guān)節(jié)過度伸展。有時(shí)見漏斗胸、雞胸、脊柱后凸、脊柱側(cè)凸、脊椎裂等。 2、眼：主要有晶體狀脫位或半脫位、高度近視、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜剝離、虹膜震顫等。男性多于女性。 3、心血管系統(tǒng)：約80%的患者伴有先天性心血管畸形。常見主動(dòng)脈進(jìn)行性擴(kuò)張、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全，由于主動(dòng)脈中層囊樣壞死而引起的主動(dòng)脈竇瘤、夾層動(dòng)脈瘤及破裂。二尖瓣脫垂、二尖瓣關(guān)閉不全亦屬本征重要表現(xiàn)?？珊喜⑾忍煨苑块g隔缺損、室間隔缺損、法樂氏四聯(lián)征、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、主動(dòng)脈縮窄等。也可合并各種心律失常如傳導(dǎo)阻滯、預(yù)激綜合征、房顫、房撲等。 診斷方法 折疊診斷標(biāo)準(zhǔn) 馬凡氏綜合癥? ?.胸廓畸形； ? 上部量/下部量的比例減小，或上肢跨長(zhǎng)/身高的比值大于1.05； ? 腕征、指征陽性； ? 脊柱側(cè)彎大于20度，或脊柱前移（側(cè)彎計(jì)）； ? 肘關(guān)節(jié)外展減?。?/a>2021年05月15日
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駱文宗副主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 心臟大血管外科 什么是馬凡氏綜合癥？ 相信很多人都是第一次聽說這個(gè)名字，馬凡氏綜合癥是一種影響結(jié)締組織系統(tǒng)的先天性心臟病。結(jié)締組織在身體中主要起到的是連接和支撐作用，各個(gè)功能器官通過遍布全身的結(jié)締組織連接組成一個(gè)整體--人體。因此，在馬凡氏綜合癥的病人，結(jié)締組織的異常會(huì)反映在其身體的各個(gè)部分而產(chǎn)生異常，包括心臟，血管，骨骼，軟骨，眼睛，神經(jīng)系統(tǒng)，皮膚以及肺臟。 在總體的人群中，馬凡氏綜合癥的發(fā)病率為1/20000-1/10000。 馬凡氏綜合癥的病因是什么？ 馬凡氏綜合癥是一種編碼纖維和彈力纖維的基因缺失引起的，這種基因稱為原纖維蛋白-1（FBN1）。這是一種常染色體的遺傳性疾病，男女性別并沒有發(fā)病率差異。患有馬凡氏綜合癥的患者每出生一個(gè)孩子都有50%的概率將自己的“馬凡氏”基因傳給他/她。 另外，盡管馬凡氏綜合癥患者在出生時(shí)即帶有異常的基因，但發(fā)現(xiàn)和診斷該疾病通常要在患者到了青春期或是成年后。 馬凡氏綜合癥患者的特征有哪些？ 約有25%的馬凡氏綜合癥的患者存在表達(dá)變異，因?yàn)椴⒉皇敲恳粋€(gè)馬凡氏綜合癥的患者都會(huì)發(fā)生同樣的臨床表現(xiàn)?？傮w上講，馬凡氏綜合癥患者由于結(jié)締組織不同程度的病變，會(huì)在身體的某些部分呈現(xiàn)出特殊的表現(xiàn)： 外形外觀：馬凡氏綜合癥患者通常體形高瘦，手臂，下肢，手指或是腳趾會(huì)比正常比例而言顯得修長(zhǎng)，有的患者會(huì)表現(xiàn)為脊柱側(cè)彎或是雞胸，漏斗胸。 骨骼和牙齒：馬凡氏綜合癥患者通常顎部較高而窄，因此牙齒大多擁擠，容易有牙科疾病，骨骼方面會(huì)有平足，椎間盤脫出，關(guān)節(jié)也容易脫位。 眼部問題：超過一半的馬凡氏綜合癥患者合并有眼部疾患例如近視，晶狀體脫位等。 皮膚和肺：馬凡氏綜合癥的患者皮膚的彈性下降會(huì)超過正常老化速度，出現(xiàn)皺紋，也容易發(fā)生哮喘，肺氣腫等肺部問題。 心血管合并癥：約有90%的馬凡氏綜合癥患者合并有心臟和大血管的改變，這類病人的血管壁會(huì)逐漸拉伸失去彈性而導(dǎo)致大動(dòng)脈的擴(kuò)張和破裂，也有一些病人會(huì)影響到心臟二尖瓣而引起二尖瓣關(guān)閉不全。 馬凡氏綜合癥的育齡婦女可以懷孕么？ 患有馬凡氏綜合癥的育齡婦女想要懷孕被認(rèn)為是高危的。一方面，她具有較高的將有缺陷的基因遺傳給下一代的可能性，另一方面，孕期循環(huán)系統(tǒng)的壓力負(fù)荷增加可能會(huì)加速大動(dòng)脈的擴(kuò)張甚至破裂危及孕婦本人的生命危險(xiǎn)。一般建議臨床診斷馬凡氏綜合癥的育齡婦女在準(zhǔn)備懷孕前進(jìn)行基因檢測(cè)。既往的經(jīng)驗(yàn)提示，盡管對(duì)于主動(dòng)脈大小尚在正常范圍內(nèi)的育齡婦女懷孕后主動(dòng)脈破裂的概率較低，但并不是沒有可能，而對(duì)于主動(dòng)脈已經(jīng)發(fā)生擴(kuò)張的婦女，懷孕則會(huì)明顯增加主動(dòng)脈急癥的風(fēng)險(xiǎn)。準(zhǔn)孕婦們需要在準(zhǔn)備懷孕前充分和心血管外科?？漆t(yī)生進(jìn)行溝通。 馬凡氏綜合癥的治療 并不是每一個(gè)馬凡氏綜合癥的患者都需要特殊的治療，但對(duì)于大部分患者來說，密切的門診隨訪是必須的。強(qiáng)度劇烈的體育運(yùn)動(dòng)對(duì)于馬凡氏綜合癥的患者也應(yīng)該避免。另外，一些藥物如貝塔受體阻滯劑和血管緊張素受體拮抗劑等能幫助控制血壓和預(yù)防主動(dòng)脈的擴(kuò)張等。對(duì)于明確主動(dòng)脈擴(kuò)張以及主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的病人，擇期進(jìn)行外科手術(shù)的治療是預(yù)防主動(dòng)脈破裂導(dǎo)致夾層或是猝死的關(guān)鍵。通常認(rèn)為，馬凡氏綜合癥的患者應(yīng)該積極地和心血管外科醫(yī)生進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，對(duì)于主動(dòng)脈直徑超過5cm或是主動(dòng)脈增寬速度大于5mm/年的病人，應(yīng)盡早安排手術(shù)置換升主動(dòng)脈。對(duì)于合并主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的病人，可行瓣膜置換，在一些富有經(jīng)驗(yàn)的心臟中心，行保留主動(dòng)脈瓣的主動(dòng)脈根部重建手術(shù)能使患者獲得更大的收益。 作者簡(jiǎn)介： 作者駱文宗醫(yī)生2007年畢業(yè)于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)七年制專業(yè)，畢業(yè)后一直從事心臟大血管外科專業(yè)，于2018年至2020年赴加拿大蒙特利爾大學(xué)附屬心臟病中心進(jìn)行臨床治療的培訓(xùn)，參與門診，會(huì)診，值班，病例討論等所有臨床治療決策，自己主刀以及參與了近1000臺(tái)各種成人心臟外科手術(shù)，對(duì)于保留主動(dòng)脈瓣的主動(dòng)脈根部重建(Aortic Valve Sparing)，升主動(dòng)脈瘤以及主動(dòng)脈竇部瘤（Remodeling/Yacoub以及Reimplantation/Tiron David），自體主肺動(dòng)脈置換術(shù)（ROSS Procedure）和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的外科治療等方面有著獨(dú)立的見解和豐富的經(jīng)驗(yàn)。 怎么找到我2021年02月03日5419
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孟露露醫(yī)師 南京市婦幼保健院 產(chǎn)科 馬凡綜合征（Marfan Syndrome，MFS） 馬凡綜合征［OMIM154700］是最常見的常染色體顯性遺傳性疾病之一，有家族史，它以骨骼、眼及心血管三大系統(tǒng)的缺陷為主要特征，因累及骨骼而使手指細(xì)長(zhǎng)，呈蜘蛛指（趾）樣。僅有心臟大血管的典型表現(xiàn)者，被稱為隱性馬凡綜合征。法國兒科醫(yī)生Marfan于1896年描述了一種間質(zhì)組織的先天性缺陷，又稱蜘蛛指（趾）（arachnodactyly）綜合征。實(shí)際上，Marfan最早描述的是先天性蜘蛛指攣縮，Salle于1912年及Boerger于1914年補(bǔ)充描述了眼與心臟的改變，Achavd于1902年補(bǔ)充了家族史，從而形成了一個(gè)完整的綜合征。該病的患病率為4/10萬，我國約有2.5萬人罹患該病。 該綜合征是一個(gè)非常容易漏診的疾病，是導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)性猝死的元兇，在此提出來，以便加深大家對(duì)這種疾病的認(rèn)識(shí)。因?yàn)轳R凡綜合征在我國報(bào)道不斷增多，大家所熟知的北醫(yī)三院產(chǎn)婦死亡事件，湘雅三醫(yī)院急診中學(xué)生死亡事件，都被鬧得沸沸揚(yáng)揚(yáng)，成為法律事件，讓許多人了解了該病。 一、遺傳學(xué)和發(fā)病機(jī)制 1相關(guān)基礎(chǔ) 基因的多效性是指一個(gè)基因可以決定或影響多個(gè)性狀。在生物個(gè)體發(fā)育過程中，許多生理生化過程都是相互聯(lián)系、相互依賴的?；虻淖饔檬峭ㄟ^調(diào)控新陳代謝的一系列生化反應(yīng)而影響到個(gè)體發(fā)育的，從而決定性狀的形成。因此，一個(gè)基因的改變可直接或間接地影響其他生化過程，從而引起其他性狀發(fā)生相關(guān)改變。 基因多效性的原因，并不是基因本身具有多重效應(yīng)，而是基因產(chǎn)物參與機(jī)體復(fù)雜代謝的結(jié)果。對(duì)基因多效性最典型的解釋病例，就是馬凡綜合征。 2機(jī)制 馬凡綜合征的致病基因位于15q21.1處，基因很大，全長(zhǎng)約110kb，編碼序列為9.3kb，由65個(gè)外顯子和47個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成，原纖蛋白1（Fibrillin-1，F(xiàn)ib1）的FBN1基因發(fā)生突變。編碼的蛋白質(zhì)分子量約為350kD，纖維素原（prefibrillin）蛋白含2871個(gè)氨基酸，其中約14%為半胱氨酸，含46個(gè)EGF樣重復(fù)序列，是彈力纖維組織中與彈性蛋白相關(guān)的微纖維的重要成分，其被發(fā)現(xiàn)在MFS的病變部位分布豐富。 FBN1基因突變已發(fā)現(xiàn)700余種，其中MFS患者中，已發(fā)現(xiàn)100種以上的突變，廣泛分布在FBN1整個(gè)基因區(qū)域。各種突變均可以導(dǎo)致典型的三大系統(tǒng)臨床表現(xiàn)，但癥狀嚴(yán)重的嬰兒型MFS的發(fā)生主要集中在類EGF結(jié)構(gòu)域中間（第23-32外顯子），多數(shù)為錯(cuò)義突變和拼接突變。 纖維素原是構(gòu)成微纖絲或彈力纖維的主要成分，廣泛分布于主動(dòng)脈、晶體懸韌帶及骨膜。由于纖維素原異常造成結(jié)締組織的伸展過度，導(dǎo)致主動(dòng)脈擴(kuò)張及晶狀體移位。它在骨骼缺陷中的作用則通過骨膜間接發(fā)揮，結(jié)締組織覆蓋在骨膜表面，并在正常的生長(zhǎng)過程中提供反作用力，當(dāng)骨膜的彈性增加時(shí)，將出現(xiàn)骨骼生長(zhǎng)過度。 二、診斷及臨床表現(xiàn) 1診斷 主要基于Pyeritz和Mckusick在1996年制定的標(biāo)準(zhǔn)：①陽性家族史；②骨骼系統(tǒng)的典型表現(xiàn)；③眼部特征；④心血管系統(tǒng)受累征象。有其中兩點(diǎn)即可作出MFS診斷。對(duì)于可疑病例的診斷，至少需要兩個(gè)或三個(gè)系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)體系。對(duì)家族成員的診斷需要一個(gè)家族史的診斷標(biāo)準(zhǔn)和至少一個(gè)或兩個(gè)器官系統(tǒng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)骨骼系統(tǒng)的診斷，至少需要有8個(gè)典型特征中的4個(gè)典型表現(xiàn)，而其他系統(tǒng)僅需一個(gè)表現(xiàn)便是主要標(biāo)準(zhǔn)。 要注意，生長(zhǎng)異常并不是診斷的標(biāo)準(zhǔn)。因此，前段時(shí)間明星鄧超等人后背反手摸到肚臍，被人懷疑為MFS，是沒有依據(jù)的。 2臨床表現(xiàn)及診斷標(biāo)準(zhǔn) 常見異常 1）生長(zhǎng)：身材高，四肢細(xì)長(zhǎng)，皮下脂肪少，肌張力低；平均出生身長(zhǎng)和最終身高男性分別為53cm和191cm，女性分別為52.5cm和175cm；生長(zhǎng)峰值的年齡男性比正常提早2.4年，女性比正常提早2.7年；平均月經(jīng)初潮年齡為11.7歲。 2）骨骼 主要標(biāo)準(zhǔn)：雞胸、漏斗胸，上身/下身的比例減小，或上肢/身高的比值大于1.05，有腕征和手指征，脊柱側(cè)彎大于20°或脊柱前移，肘關(guān)節(jié)外展減?。ㄐ∮?70°），扁平足，髖臼凸（髖臼突出或脫位）。 次要標(biāo)準(zhǔn)：中度漏斗胸，關(guān)節(jié)活動(dòng)異常增強(qiáng)，高腭弓伴有牙齒擁擠，典型面部特征包括長(zhǎng)頭、顴骨發(fā)育不全、眼球內(nèi)陷和眼裂下斜。 骨骼系統(tǒng)受累的診斷標(biāo)準(zhǔn)：至少有兩項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)另兩項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)。 3）眼睛 主要標(biāo)準(zhǔn)：晶狀體半脫位，一般上移，常有懸韌帶缺損。 次要標(biāo)準(zhǔn)：扁平角膜，眼球軸長(zhǎng)增加，虹膜或睫狀肌發(fā)育不全致縮瞳減慢。 眼睛受累的診斷標(biāo)準(zhǔn)：至少有兩項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)。 4）心血管系統(tǒng) 主要標(biāo)準(zhǔn)：升主動(dòng)脈擴(kuò)張或伴有主動(dòng)脈瓣返流，升主動(dòng)脈剝離。 次要標(biāo)準(zhǔn)：二尖瓣脫垂，肺動(dòng)脈擴(kuò)張（40歲以下），二尖瓣環(huán)鈣化（40歲以下），降胸主動(dòng)脈或腹主動(dòng)脈擴(kuò)張或夾層（50歲以下）。 心血管系統(tǒng)受累的診斷標(biāo)準(zhǔn)：有一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或一項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。 5）肺 主要標(biāo)準(zhǔn)：無。 次要標(biāo)準(zhǔn)：自發(fā)性氣胸，肺尖大泡。 肺受累的診斷標(biāo)準(zhǔn)：存在一項(xiàng)即可診斷。 6）皮膚和體被 主要標(biāo)準(zhǔn)：X斷層造影（CT）或磁共振成像（MRI）發(fā)現(xiàn)腰骶硬脊膜膨出。 次要標(biāo)準(zhǔn)：與體重明顯變化無關(guān)的皮紋，復(fù)發(fā)性疝或切口疝。 皮膚和體被受累的診斷標(biāo)準(zhǔn)：至少一項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)存在即可診斷。 7）家族或遺傳史 主要標(biāo)準(zhǔn)：有家族史。 次要標(biāo)準(zhǔn)：無。 主要標(biāo)準(zhǔn)存在，家族史對(duì)診斷有意義。 偶發(fā)異常 大耳；白內(nèi)障，視網(wǎng)膜脫落，虹膜缺損，青光眼，斜視，屈光不正；膈疝；半脊椎畸形；腭裂；腸回轉(zhuǎn)不良；心室律失常，心肌??；顱內(nèi)動(dòng)脈瘤，睡眠呼吸暫停，神經(jīng)精神損害，例如在19名（5～18歲）患者中42％的患者盡管智商正常，但學(xué)習(xí)能力下降和注意力不集中，有精神分裂癥。 三、自然病史 在兒童期和青春期，患者需要特別護(hù)理，以防脊柱側(cè)凸。從胎兒至老年均可發(fā)生嚴(yán)重血管并發(fā)癥，這是患者死亡的主要原因。二尖瓣病變可能是早期征兆，在主動(dòng)脈廣泛擴(kuò)張之前應(yīng)對(duì)二尖瓣返流進(jìn)行手術(shù)治療。應(yīng)用β-腎上腺素受體阻滯劑可明顯降低主動(dòng)脈擴(kuò)張及其并發(fā)癥的發(fā)生，因此患者一旦確診為MFS，應(yīng)考慮用β-腎上腺素受體阻滯劑進(jìn)行治療。僅主動(dòng)脈根部輕度擴(kuò)張時(shí)，不需要完全限制患者活動(dòng)，但要禁止劇烈的和競(jìng)爭(zhēng)性的運(yùn)動(dòng)。在牙科治療前應(yīng)使用抗生素預(yù)處理。當(dāng)晶狀體脫落到眼前房時(shí)，患者可能會(huì)繼發(fā)青光眼。 妊娠的后三個(gè)月、分娩和產(chǎn)后的第一個(gè)月是動(dòng)脈夾層易發(fā)的時(shí)期，對(duì)患者進(jìn)行預(yù)防性治療可望達(dá)到正常壽命。 美國兒科學(xué)會(huì)已建立了MFS患兒的健康監(jiān)督指導(dǎo)原則。 四、產(chǎn)前診斷 管狀骨生長(zhǎng)過快在宮內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)，可通過超聲影像評(píng)價(jià)肢體長(zhǎng)度而作出判斷，但靈敏度不高，因大部分肢體過長(zhǎng)要到妊娠晚期才能定論?？赏ㄟ^羊水細(xì)胞學(xué)檢查或絨毛樣本進(jìn)行突變基因鑒定，目前芯片已經(jīng)可以快速檢測(cè)。單細(xì)胞PCR技術(shù)對(duì)MFS進(jìn)行PGS或PGD診斷也已經(jīng)實(shí)現(xiàn)。 五、遺傳咨詢 由于該疾病屬于常染色體顯性遺傳，外顯率高，約15％的患者為新突變所引起。父母一方患病，他們的后代就有50％的幾率患病，如果父母雙方都患病，那么后代發(fā)病的幾率是75％。DNA測(cè)序、單鏈構(gòu)象多態(tài)、異源雙鏈分析及長(zhǎng)RT-PCR等方法均已用于序列變異的檢測(cè)。馬凡綜合征的臨床表型較復(fù)雜，在進(jìn)行基因型與表型分析時(shí)，判斷突變的位置要比突變的類型更重要。 1）解釋MFS的遺傳類型、表型特征、基因表達(dá)的異質(zhì)性與預(yù)后。 2）對(duì)有陽性家族史的胎兒提供產(chǎn)前監(jiān)測(cè)。 3）對(duì)MFS提供治療及保健方面的指導(dǎo)。 4）妊娠期間的血流動(dòng)力學(xué)改變及激素變化將增加MFS患者的危險(xiǎn)性。一般認(rèn)為，主動(dòng)脈根部直徑超過40～42mm則不宜妊娠。晚期妊娠患者若升主動(dòng)脈直徑超過45mm，應(yīng)在妊娠38周行剖宮產(chǎn)。 5）產(chǎn)前診斷確認(rèn)為本病的患胎，多主張終止妊娠。 六、治療 近青春期或青春期女性恢復(fù)性腺軸節(jié)律，或雌激素治療利于阻止過度生長(zhǎng)。雌激素治療可阻止骨骼過度生長(zhǎng)，對(duì)生長(zhǎng)過快或有脊柱側(cè)凸、扁平足且并發(fā)疼痛的小孩可以使用。 對(duì)主動(dòng)脈擴(kuò)張的患者，應(yīng)避免劇烈運(yùn)動(dòng)。β受體阻滯劑可減少心輸出量，如普萘洛爾常規(guī)應(yīng)用在主動(dòng)脈根部擴(kuò)張開始出現(xiàn)的患者。目前，升主動(dòng)脈及主動(dòng)脈瓣聯(lián)合移植已經(jīng)獲得很高的成功率，升主動(dòng)脈直徑大于50mm的患者應(yīng)考慮手術(shù)治療。若主動(dòng)脈直徑超過60mm，無論有無主動(dòng)脈返流都應(yīng)行預(yù)防性置換術(shù)，緊急手術(shù)的死亡率較擇期手術(shù)高5倍。 目前基因治療也已有較多研究。 在缺乏有效治療前，患者的平均壽命約32歲，主要死因?yàn)槌溲孕牧λソ呋騽?dòng)脈瘤破裂。近年來壽命預(yù)期已經(jīng)提高，與醫(yī)療診斷及治療水平提高有關(guān)，特別是與輕型病例獲得診斷有關(guān)。男性及新突變的病例預(yù)后較差。 七、鑒別診斷 1同型胱氨酸尿癥 同型胱氨酸尿癥（homocystinuria）［OMIM236200］為常染色體隱性遺傳，是一種主要因胱硫醚β合成酶（cystathionine beta synthase，CBS）缺乏，導(dǎo)致尿同型胱氨酸和蛋氨酸升高的疾病，又稱CBS缺乏癥，是一種少見的累及眼、心血管、骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)的綜合征。主要的臨床表現(xiàn)是多發(fā)性血栓栓塞、智力落后、晶體異位和指趾過長(zhǎng)。 該病多數(shù)患者為父母近親結(jié)婚，國內(nèi)已有報(bào)道。CBS是硫代謝的關(guān)鍵酶，因基因突變導(dǎo)致CBS缺乏，含硫氨基酸的代謝途徑受阻，引起蛋氨酸和同型胱氨酸升高，從而導(dǎo)致相應(yīng)的病理改變。眼睫狀小帶纖維由富含半胱氨酸的糖蛋白組成，這解釋了該部位在硫代謝障礙性疾病中易受累的現(xiàn)象。過多的同型半胱氨酸還導(dǎo)致膠原合成后的交聯(lián)受抑制，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥，這與膠原本身合成缺陷的發(fā)病機(jī)理并不同。 CBS基因定位于21q22.3，全長(zhǎng)29740bp，含23個(gè)外顯子，mRNA長(zhǎng)2609bp，編碼的CBS含551個(gè)氨基酸，主要表達(dá)在肝臟和胰腺，在腦、腎心、肺中也有少量表達(dá)。目前已發(fā)現(xiàn)150余種基因突變型，最常見的是c.833 T > C導(dǎo)致 p.Ile 278Thr，以及c.919 G>A導(dǎo)致p.Gly307 Ser，前者常見于維生素B6有效型患者中，后者常見于維生素B6無效型患者中。 該病至少有三種不同的生化缺陷型：①胱硫醚合成酶缺乏型；②甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏型；③5,10-N-甲烯四氫葉酸還原酶缺乏型。 產(chǎn)前診斷可測(cè)羊水細(xì)胞的酶活性。CVS可于妊娠10～12周，羊穿術(shù)于妊娠中期進(jìn)行，細(xì)胞經(jīng)培養(yǎng)后可做酶活性測(cè)定或基因分析。 產(chǎn)前診斷的先決條件是對(duì)先證者做出準(zhǔn)確的診斷，母親再次妊娠時(shí)才可能在產(chǎn)前診斷時(shí)有目的地查某種酶或某種基因檢測(cè)。 2Beals綜合征 Beals綜合征為常染色體顯性遺傳病。它是由另一種纖維素原2基因（Fibrillin-2，F(xiàn)ib2）FBN2基因突變引起的疾病，具有與MFS相類似的骨骼特征，如肢體細(xì)長(zhǎng)、蜘蛛指，與MFS不同的是關(guān)節(jié)攣縮，手指呈屈曲狀，而不是關(guān)節(jié)松弛。FBN2基因定位于5q23-31，在患者中已報(bào)道10多種FBN2基因突變。FBN2基因主要參與胚胎早期發(fā)育中彈力纖維的形成，而引起MFS的FBN1基因主要參與微纖絲（microfibrils）的結(jié)構(gòu)組成。因FBN1和FBN2基因的分布和功能不同，受累器官亦有所不同，Beals綜合征不具有MFS的眼及心血管系統(tǒng)特征性改變。 3Stickler綜合征 Stickler綜合征為常染色體顯性遺傳病，主要表現(xiàn)為面中部扁平、多種眼病、關(guān)節(jié)病及全身輕度脊椎骺發(fā)育不良。它由II型膠原基因的COL2A1基因突變引起，該基因定位于12q13.11-13.2，已經(jīng)在患者中發(fā)現(xiàn)10多種COL2A1基因突變類型。 八、結(jié)語 MFS被認(rèn)為是體型造就的“悲情天才”。 前幾年現(xiàn)役國家男排國手朱剛在訓(xùn)練時(shí)突然胸痛倒地，核磁共振示心臟主動(dòng)脈擴(kuò)張形成的血管瘤破裂，夾層出血，確診為馬凡綜合征的并發(fā)癥，經(jīng)手術(shù)搶救無效死亡，僅僅30歲。 美國一代女排名將海曼，1986年在日本參加職業(yè)聯(lián)賽，在一場(chǎng)比賽常規(guī)替換下場(chǎng)休息時(shí)，剛剛在場(chǎng)邊坐下就靜靜倒下死亡，尸體解剖顯示夾層動(dòng)脈瘤破裂，為馬凡綜合征的并發(fā)癥?；颊哂捎陂L(zhǎng)骨發(fā)育過長(zhǎng)而具有修長(zhǎng)的身材，因此從事體育運(yùn)動(dòng)有一定的優(yōu)勢(shì)。 帕格尼尼是19世紀(jì)最杰出的意大利小提琴手，由于他非凡的演奏技巧超越了一般人難以克服的界限。他身軀瘦長(zhǎng)、關(guān)節(jié)柔軟、手指纖長(zhǎng)，比常人長(zhǎng)的手指和柔韌的關(guān)節(jié)是他的天賦，使他能在演奏的過程中應(yīng)用種種對(duì)常人來說幾乎不可能的技巧，傾倒眾生，被譽(yù)為“小提琴魔術(shù)師”。至今無人能出其右，而他留下的曲譜沒有幾個(gè)人能順利演奏。他死后140年，意大利一位醫(yī)生撰文確信帕格尼尼患有馬凡綜合征。古今對(duì)此的爭(zhēng)辯還難以定論，但細(xì)長(zhǎng)的畸形手指與手臂的確賦予了帕格尼尼以神奇的能力。 我國唐代詩人李賀，才華橫溢，但其人“細(xì)瘦、通眉、長(zhǎng)指爪”，只活了27年就去世了，據(jù)醫(yī)家推測(cè)，也可能患有馬凡綜合征。 轉(zhuǎn)自 王若光 李荔2017年06月02日9148
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