彌漫性硬化

硫唑嘌呤通過代謝產(chǎn)物6-巰基嘌呤發(fā)揮作用，能競爭性抑制參與細胞DNA、RNA合成的次黃嘌呤；主要作用于處于增殖階段的T、B細胞，誘導低淋巴細胞血癥。體外研究發(fā)現(xiàn)，它可抑制T、B細胞表面受體的表達（CD2），阻斷絲裂原誘導的反應(yīng)以及抗體反應(yīng)。AZA抑制抗原和絲裂原誘導的體外T細胞增殖反應(yīng)其程度弱于環(huán)磷酰胺（CTX）。它具有輕度抗炎效應(yīng)，可能與單核前體細胞分裂的抑制有關(guān)。硫唑嘌呤常用于發(fā)作頻繁，激素依賴的脫髓鞘病人，初始劑量為50mg，每天2次，自服藥起需每周查一次血常規(guī)，若血白細胞<4000，需減半量，若<3500，則需停用硫唑嘌呤，部分病人劑量可增加至每天2-3mg/kg。大多數(shù)病人對硫唑嘌呤耐受性良好，但少數(shù)病人會出現(xiàn)副反應(yīng)。初始治療數(shù)周內(nèi)約10%的病人會出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛等。約10%的人有硫唑嘌呤-甲基轉(zhuǎn)移酶基因突變，酶活性降低，硫唑嘌呤代謝減低，毒性增加。白細胞減少和肝功能損害是重要的副反應(yīng)，應(yīng)該定期監(jiān)測。硫唑嘌呤有致畸作用，孕婦禁用。

1.什么是維持治療？維持治療最早源于治療結(jié)核病的臨床經(jīng)驗，后在腫瘤學、器官移植、風濕病學等得到應(yīng)用擴展。維持治療指的是在患者接受強化治療后病情處于完全緩解、部分緩解或疾病穩(wěn)定的狀態(tài)下，為預(yù)防疾病復發(fā)而采取的治療措施。維持治療既可以保留強化治療時的藥物，也可改換另一種藥物。一種抑或兩種藥物聯(lián)合使用，依據(jù)醫(yī)生的臨床經(jīng)驗及患者的具體身體條件（治療效果、不良反應(yīng)、費用）而定。2.為什么要采取維持治療模式？脫髓鞘疾病屬發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的自身免疫性疾病，具有其他自身免疫性疾病的共同特征，慢性，病情波動，難以治愈，停止治療后疾病容易復發(fā)進展。反復發(fā)作的最終結(jié)果，導致患者嚴重殘疾，甚至危及生命。所以，維持治療的目的是控制疾病波動，預(yù)防復發(fā)，改善生活質(zhì)量。在腫瘤、器官移植、風濕病學等領(lǐng)域，維持治療常見，且被公認，高血壓、糖尿病等維持治療無異議。但在神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病如多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎的臨床實踐中，維持治療應(yīng)用較少，尤其是皮質(zhì)激素的使用，更被國外指南限定在至多3周內(nèi)。在臨床工作中常常遇到患者，復發(fā)時激素沖擊治療，短期口服激素治療，緩解后停藥。再復發(fā)，再用藥。發(fā)病不足兩年，身體已經(jīng)留下嚴重殘疾，如雙下肢甚至四肢截癱，大小便不能控制，單眼或雙眼失明。即便再積極治療，甚至不能恢復生活自理的基本狀態(tài)。經(jīng)驗和教訓提示我們，患者不能失去發(fā)病初期的最佳治療時間窗，允許一次復發(fā)，避免二次復發(fā)，杜絕三次復發(fā)。為此，應(yīng)采取維持治療模式。3.什么樣的藥物適合維持治療？目前，美國食品藥品管理局批準用于多發(fā)性硬化的藥物共有3種8個。干擾素4個，單克隆抗體1個，化學藥物1個，人工合成的2個。國內(nèi)僅有兩個干擾素和一個化學藥物。國外臨床試驗資料提示，長期使用干擾素類藥物、抗體藥物可以部分減少年復發(fā)率、改善或穩(wěn)定殘疾狀態(tài)。但停止使用后，仍有復發(fā)。最大問題是長期使用所需要的費用，很多家庭難以支撐。免疫抑制劑米托蒽醌可用于多發(fā)性硬化的治療，但累計劑量不能超過140mg/人，用藥時間多在兩年。其他免疫抑制劑可見研究報告，沒被大家公認。另外，干擾素未必適用于視神經(jīng)脊髓炎的治療。經(jīng)過近30年的臨床積累，我們認為無論多發(fā)性硬化，還是視神經(jīng)脊髓炎低劑量激素和其他免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等均已臨床應(yīng)用半個世紀，不良反應(yīng)為大家所熟知，應(yīng)作為臨床首選的一線藥物。4.如何選擇合適的維持治療藥物？理想的維持治療藥物應(yīng)該是單藥、敏感有效、無或輕微不良反應(yīng)、費用低、長期使用方便。具體到脫髓鞘疾病患者，激素對絕大多數(shù)患者敏感有效，費用較低，長期使用雖然存在多種不良反應(yīng)。但不良反應(yīng)的發(fā)生與患者的體格有關(guān)。我們遇到一位患者服用激素長達30年，并沒發(fā)生明顯的繼發(fā)性骨損傷，也沒有糖尿病和高血壓。在經(jīng)治的近80例患者中，僅有4例（5%）發(fā)生骨質(zhì)改變。激素不敏感的患者，“物美價廉”的甲氨蝶呤、硫唑嘌呤也是備選藥物，聯(lián)合用藥則更好。麥考酚脂價位較高，有經(jīng)濟條件的患者可以考慮。5.如何預(yù)防和處理維持治療中藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)？“是藥三分毒”。長期用藥一定會產(chǎn)生不良反應(yīng)。我們既不能因噎廢食，也不能憑僥幸靠上帝。從小劑量開始，根據(jù)患者的身體反應(yīng)，滴定藥物的最佳治療劑量。并針對藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，采取預(yù)防措施。潛在的不良反應(yīng)，用藥初期每周檢查，如肝腎功能，血常規(guī)、血糖等。若無異常，半年后定期（1-3個月）檢查。不良反應(yīng)發(fā)生時，實施對癥治療，或停藥，或換藥。長期用藥降低藥物的敏感性和療效，主張小劑量聯(lián)合用藥。6.維持治療的“維持”時間有多長？目前沒有最佳答案?？拱d癇、抗精神病等維持治療，多數(shù)人選擇無復發(fā)后至少3-4年再停藥。糖尿病、高血壓、高血脂等終身用藥，在我們的患者中，有患者在維持治療第5年復發(fā)。因而，用藥建議個體化原則，即依照患者的病灶和身體條件而定。