MOG抗體相關疾病

原創(chuàng)?zyx整理?脫髓鞘及自免腦二三事?2023-11-0219:29?發(fā)表于浙江隨著高敏感性和特異性的基于細胞的檢測技術的發(fā)展，針對構象保留的人全長髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）的IgG抗體的檢測已將抗MOG抗體相關疾病（MOGAD）與其他脫髓鞘疾病區(qū)分開來。MOGAD與水通道蛋白4相關的視神經脊髓炎譜系疾病（AQP4-NMOSD）以及多發(fā)性硬化的差異強調了這些疾病不同的病理生理、臨床、治療和預后意義。在柳葉刀·神經病學中，Marignier及其同事根據(jù)2019年歐洲多發(fā)性硬化治療和研究委員會（EuropeanCommitteeforTreatmentandResearch）會議上的研討內容，對MOGAD的免疫學、病理學、臨床譜系和治療發(fā)表了個人觀點。MOGAD的表型譜已在國際隊列中得到了可靠地再現(xiàn)；與MOG抗體相關的典型表現(xiàn)包括兒童急性播散性腦脊髓炎（ADEM），以及影響所有年齡段的視神經炎和脊髓炎。MOGAD是兒童中最常見的神經炎癥性疾病，但可影響所有年齡段，幾乎沒有證據(jù)表明某些性別或種族群體更容易受累。相比之下，AQP4-NMOSD在兒童中并不常見，且在非裔加勒比（Afro-Caribbean）人群中比其他種族群體中更常見。為什么兒童易患ADEM，而青少年和成人更多偏向于表現(xiàn)為視神經炎或脊髓炎，目前尚不清楚。MOGAD不僅是一種白質疾?。簝和疉DEM中的灰質受累常見。在表現(xiàn)為癲癇發(fā)作或腦炎的ADEM患者中，已有皮質病變的描述。放射學特征顯示，視神經炎通常為前部視神經受累伴視盤腫脹，脊髓炎通常累及圓錐和中央灰質。除了兒科ADEM患者外，MOGAD患者的腦部MRI多數(shù)是正常的，盡管一些成年患者有大的、邊界不清的白質病變不伴有腦病。臨床敏銳性（clinicalacumen）對于診斷MOGAD至關重要，因為對預測概率較低的患者進行檢測可以擴大生物標志物的特異性。盡管基于活細胞的檢測方法對于發(fā)現(xiàn)血清MOG抗體的特異性很高，但對未經選擇的多發(fā)性硬化患者進行檢測將導致大量假陽性結果。對預測概率高的患者進行檢測，包括表現(xiàn)為ADEM、視神經炎或脊髓炎的患者，以及不符合多發(fā)性硬化腦MRI特點的患者，將減少假陽性結果的數(shù)量，但必須謹慎平衡存在不常見表型的患者缺失的風險。假陽性在基于固定細胞的檢測中比在基于活細胞的檢測中更受關注，在許多國家，基于活細胞的檢測可能受到限制。制定MOGAD的共識診斷標準是必要的。盡管具有典型表現(xiàn)且通過基于活細胞的檢測確認血清陽性的患者很可能符合診斷標準，但臨床挑戰(zhàn)出現(xiàn)在表現(xiàn)并不典型（如腦干或小腦脫髓鞘）或使用基于固定細胞的檢測診斷的患者身上。對于這些病例，未來MOGAD的診斷標準可能需要規(guī)定滿足額外的支持性臨床或放射學標準，從而降低非典型脫髓鞘或多發(fā)性硬化患者的誤診風險。在本篇個人觀點中，Marignier及其同事明智地專注于治療，盡管他們注意到缺乏高質量的數(shù)據(jù)。MOGAD不是多發(fā)性硬化，應用多發(fā)性硬化的治療方法可能無效或導致結局惡化。盡管MOGAD的治療策略與AQP4-NMOSD的治療策略更一致，但仍存在根本差異。在AQP4-NMOSD患者中，考慮到復發(fā)率超過80%，加上疾病嚴重程度，使得首次發(fā)作后必須進行慢性免疫抑制。相比之下，MOGAD患者復發(fā)的風險似乎為30-50%，但必須承認存在回顧性診斷隊列與隨訪時長不一的局限性。這種較低的MOGAD復發(fā)率導致了治療二分法（dichotomy）：盡管預防復發(fā)對減少殘疾很重要，而且復發(fā)的一部分患者預后不佳，但MOGAD的復發(fā)風險較低，故學者們達成共識認為，需要等到第二次事件發(fā)生才啟動維持免疫抑制治療。另一個有爭議的問題是急性發(fā)作后的皮質類固醇激素治療。在臨床實踐中，多發(fā)性硬化患者不建議使用急性靜脈注射甲基強的松龍沖擊以外的皮質類固醇激素治療。相比之下，口服類固醇激素用于自身免疫性腦炎和AQP4-NMOSD的時間更長，直到維持性免疫抑制治療起效。MOGAD是一種類固醇激素反應性疾病，一定比例的患者在類固醇激素快速減藥或停藥后不久出現(xiàn)早期復發(fā)。由于復發(fā)可能導致后遺殘疾，但對于如何覆蓋這一易感時期（vulnerableperiod），目前還沒有達成共識。盡管我們和“個人觀點”一文中的一些作者主張在治療開始后謹慎類固醇激素減量，以最大限度地降低復發(fā)風險并減少累積的類固醇激素負擔，但其他學者認為類固醇激素的使用應限制在一個月以內，并且應考慮靜脈注射免疫球蛋白等替代方案。需要仔細分析前瞻性招募患者的復發(fā)率，以解決這一重要的治療困境。最后，正如Marignier及其同事所說，沒有關于MOGAD維持性免疫抑制治療的高質量證據(jù)。盡管靜脈注射免疫球蛋白顯示出前景，但數(shù)據(jù)很少。在AQP4-NMOSD中，現(xiàn)有來自隨機試驗的證據(jù)表明，靶向B細胞、白細胞介素-6或補體的免疫抑制治療可以減少復發(fā)。需要對MOGAD進行類似的研究，盡管考慮到復發(fā)風險較低和疾病嚴重程度較低，這些試驗可能不太具有結論性。早期治療如何改變MOGAD的自然史仍然是未來重要的研究焦點?！就扑]閱讀】柳葉刀神經病學綜述Myelin-oligodendrocyteglycoproteinantibody-associateddisease.pdf補充材料Myelin-oligodendrocyteglycoproteinantibody-associateddisease.pdf[參考文獻]DaleRC,RamanathanS.ClinicaldecisionmakinginMOGantibody-associateddisease.LancetNeurol.2021Sep;20(9):695-697.

中風神經疾病雜志?脫髓鞘及自免腦二三事?2023-05-2119:29?發(fā)表于浙江髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（myelinoligodendrocyteglycoprotein，MOG）是一種表達于中樞神經系統(tǒng)少突膠質細胞和髓鞘表面的糖蛋白。近年，研究發(fā)現(xiàn)在水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗體陰性的視神經脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitisopticaspectrumdisorders，NMOSD）患者中可檢測出血清MOG抗體陽性，并認為該類患者的免疫和病理是不同于經典的多發(fā)性硬化和AQP4抗體陽性NMOSD。2018年，國際上提出了MOG抗體相關性腦脊髓炎的診斷和抗體檢測專家共識，并建議把MOG抗體病定義為一種獨立疾病譜。MOG抗體病的臨床表型多樣且在不斷擴大，其中以視神經炎、橫貫性脊髓炎和急性播散性腦脊髓炎（acutedisseminatedencephalomyelitis，ADEM）多見。11歲以下兒童以ADEM樣臨床表型多見，而青少年和成人則以視神經炎和長節(jié)段橫貫性脊髓炎多見。其實，MOG抗體病還包括一些少見的臨床表型，如無菌性腦膜炎、皮質腦炎等。本文對MOG抗體病的常見和少見臨床表型進行綜述，以期加深對該病的認識。01?MOG抗體病的常見臨床表型1.1視神經炎（optic?neuritis，ON）ON是青少年和成人MOG抗體病最常見的首發(fā)臨床表現(xiàn)，其在兒童MOG抗體病中也十分常見。對比其他臨床表型，ON患者復發(fā)率更高，近50%MOG抗體相關性ON患者會再發(fā)ON。起病階段視力下降通常嚴重，高達80%患者出現(xiàn)雙側視神經受累。盡管急性期視力下降嚴重，但通常恢復較好，尤其是兒童患者。成人患者中有6%-14%患者遺留永久性視覺缺失。視盤水腫在多發(fā)性硬化和NMOSD中罕見，但在MOG抗體相關性ON中高達86%，嚴重者出現(xiàn)視乳頭周圍出血。由于嚴重視盤水腫，MOG陽性的雙側ON患者可因顱內壓升高而被誤診為乳頭水腫。急性期眼眶MRI示縱向廣泛視神經強化，易累及視神經前部，而視交叉和視束較少受累。視神經周圍炎MRI表現(xiàn)為視神經鞘和周圍結構炎癥，見于50%的MOG相關性ON患者。視神經周圍強化有助于鑒別MOG抗體病與NMOSD和多發(fā)性硬化。除視神經外，近50%的MOG抗體病患者可出現(xiàn)中樞神經系統(tǒng)其他區(qū)域受累，可先于、繼發(fā)于ON或與ON同時發(fā)生。當伴發(fā)腦干腦炎或ADEM樣表現(xiàn)時應考慮MOG抗體病可能。1.2橫貫性脊髓炎（transverse?myelitis，TM）MOG抗體病常以脊髓炎為首發(fā)表現(xiàn)，可孤立發(fā)生或伴發(fā)視神經炎及顱內病灶。MOG抗體相關性TM（MOG-TM）在成人中相對常見，也可見于兒童。只有少數(shù)患者有前驅感染或疫苗接種史。MOG-TM可累及脊髓任何節(jié)段，但較其他中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘疾病更易累及脊髓圓錐，其發(fā)生率為11%-14%。脊髓圓錐受累時易出現(xiàn)膀胱直腸功能障礙和勃起障礙。MOG-TM患者運動障礙也十分顯著，1/3患者在疾病嚴重階段依賴輪椅。MOG-TM影像學通常表現(xiàn)為長節(jié)段橫貫性脊髓炎，長度跨越3-4個椎體節(jié)段，可同時累及脊髓灰質和白質?；屹|受累時脊髓MRI可表現(xiàn)為脊髓中央管線樣或H型T2加權像高信號。在這點上MOG-TM同AQP4抗體陽性脊髓炎類似。但相比AQP4抗體陽性脊髓炎而言，MOG-TM脊髓強化和水腫發(fā)生率低。此外，MOG-TM通常激素反應良好，約9%患者預后不良，5%患者出現(xiàn)復發(fā)性脊髓炎。1.3急性播散性腦脊髓炎（acute?disseminated?encephalomyelitis，ADEM）兒童MOG抗體病常表現(xiàn)為ADEM或ADEM樣綜合征（ADEM伴視神經炎、多相性播散性腦脊髓炎），這類患者的MRI表現(xiàn)不同于MOG抗體陰性ADEM。典型MRI表現(xiàn)為大的、邊界不清的雙側病灶，易累及皮質和深部灰質結構，亦可累及皮質下白質和胼胝體，常伴長節(jié)段橫貫性脊髓炎。兒童MOG抗體陽性ADEM復發(fā)率高，持續(xù)存在的MOG抗體與疾病復發(fā)和不良預后相關，而短暫性MOG抗體往往表現(xiàn)為單相病程。因此，對于有可能復發(fā)的患者建議在發(fā)病后0.5y和1y復查MOG抗體。復發(fā)的ADEM或者ADEM伴再發(fā)視神經炎提示MOG抗體病可能。1.4腦干炎腦干受累見于30%的MOG抗體病患者，并且是長期隨訪中高度致殘的危險因素之一。腦干病變常伴視神經、脊髓和小腦受累，也有部分報道MOG抗體病表現(xiàn)為孤立性腦干炎。腦干任何部位均可受累，以腦橋最為常見，其次是延髓、小腦腳和中腦。腦干病灶臨床常表現(xiàn)為癱瘓、顱神經麻痹、共濟失調、低通氣綜合征、意識障礙。極后區(qū)綜合征是NMOSD的核心臨床特征之一，也同樣見于MOG抗體病。MOG抗體病可以極后區(qū)綜合征為首發(fā)，臨床表現(xiàn)為頑固性呃逆、惡心和嘔吐。此外，MOG抗體病還可類似感染性菱腦炎，MRI表現(xiàn)為腦干病灶強化伴軟腦膜強化。當出現(xiàn)腦干點狀、曲線樣強化時，影像上類似類固醇激素反應性慢性淋巴細胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化癥（chroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids，CLIPPERS）。02MOG抗體病的少見臨床表型2.1皮質腦炎（cerebral?cortical?encephalitis，CCE）MOG抗體相關性CCE于2017年由Ogawa等首次描述，隨后報道逐漸增多。MOG抗體相關性腦炎常累及幕上白質、皮質灰質旁白質、小腦、中腦、延髓和胼胝體，而CCE確十分少見。Budhram等系統(tǒng)性回顧了20例MOG相關性CCE，最常見的癥狀是癲癇發(fā)作（85%），其次是頭痛（70%）、發(fā)熱（65%）和皮質癥狀（55%）。絕大多數(shù)患者至少存在以上兩種癥狀。在這些患者中，CCE常局限于一側，而少見于雙側。此外，30%患者出現(xiàn)鄰近腦溝T2Flair高信號和軟腦膜強化。一側CCE伴癲癇發(fā)作被認為是MOG抗體病的特異性臨床表型?？筂OG抗體在CCE中是致病抗體還是旁觀者一直存在爭議。以往，MOG抗體相關性CCE的病理活檢研究很少。腦活檢可見蛛網膜下腔和腦實質淋巴細胞浸潤和血管血管周圍淋巴細胞浸潤。然而，未見軸索、星形膠質細胞損傷及典型脫髓鞘病灶。此外，盡管廣泛皮質受累但仍未見腦脊液髓鞘堿性蛋白增高。因此部分研究者認為抗MOG抗體在CCE中只是旁觀者，而可能合并存在的針對神經元的抗體才是真正的致病抗體。2.2無菌性腦膜炎（aseptic?meningitis）以往臨床和病理研究證實NMOSD患者可出現(xiàn)軟腦膜受累，部分伴有皮質病灶，尤其見于MOG抗體陽性患者。此外，動物研究發(fā)現(xiàn)CD28缺陷小鼠注入MOG抗體后可誘發(fā)無菌性腦膜炎。因此，無菌性腦膜炎可能是MOG抗體病的直接表現(xiàn)。目前，MOG抗體陽性無菌性腦膜炎文獻報道少見，它可以是單相或者繼發(fā)于視神經炎。無菌性腦膜炎患者臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛和頸強直，無直接感染證據(jù)且對免疫治療有效。MRI增強掃描可見局灶性或彌漫性軟腦膜強化，可伴多發(fā)結節(jié)樣、點狀或線樣腦實質強化。軟腦膜強化預示血腦屏障破壞。有學者推測前驅感染在血腦屏障通透性和功能改變中發(fā)揮重要作用。在血腦屏障破壞前提下MOG抗體進入中樞神經系統(tǒng)。2.3脫髓鞘假瘤（demyelinating?pseudotumor）脫髓鞘假瘤是一種罕見的中樞神經系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病。MOG相關性脫髓鞘假瘤報道罕見。Shu等報道了2例右側額葉和基底節(jié)脫髓鞘假瘤的MOG抗體陽性患者。臨床表現(xiàn)顱高壓癥狀（頭痛、嘔吐）、認知障礙和局灶性神經功能缺損。腦組織活檢與多發(fā)性硬化樣病理類似，可見T細胞、巨噬細胞浸潤和補體介導的脫髓鞘等病理改變。2.4顱神經炎目前國外報道了5例表現(xiàn)為顱神經受累的MOG抗體病患者，包括前庭蝸神經和三叉神經。MOG抗體病顱神經受累的病理生理機制目前仍不清楚，共存的腦干病灶可能提示中樞神經系統(tǒng)炎癥的延伸。MRI增強掃描可見顱神經根或腦池段強化。其中有2例患者并發(fā)腦干病灶，2例患者出現(xiàn)幕上和近皮質白質、小腦腳和脊髓病灶，另1例患者表現(xiàn)為孤立性動眼神經受累。03小結與展望隨著MOG抗體病的報道增多，其臨床表型也在不斷拓寬。常見臨床表型如ON、TM、ADEM、腦干炎等已受到廣泛關注。然而，少見臨床表型也在不斷增多，其中以皮質腦炎和無菌性腦膜炎多見。認識MOG抗體病的不同臨床表型及總結其臨床特征有助于加深對該病的認識和理解。同時，期望有更多的基礎研究致力于MOG抗體病的病理生理機制。中風與神經疾病雜志??2021年9月第38卷第9期作者：沈遙遙聶紅兵（江西省人民醫(yī)院）