帕金森

α-突觸核蛋白及其顯像技術的應用：探索致病蛋白清除的未來突觸核蛋白病包括帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)、多系統(tǒng)萎縮(multiplesystematrophy,MSA)和路易體癡呆(dementiawithLewybodies,DLB)等，這些疾病的共同特征是腦內(nèi)存在α-突觸核蛋白的異常積聚。圖1：MSA患者腦組織α-syn纖維冷凍電鏡結構MSA患者腦組織提取來源α-syn纖維有上圖所示的兩種構象：typeI和typeII。正是由于α-syn的錯誤折疊和異常沉積，使得MSA患者患者病情進展迅速。圖片來（自DOI:10.1016/j.arr.2024.102319）PD是最常見的突觸核蛋白病，以運動遲緩、震顫和僵硬為主要癥狀，此外還有一系列非運動癥狀，如快速眼動睡眠期行為障礙(rapideyemovementsleepbehaviordisorder，RBD)、便秘、抑郁、焦慮、嗅覺減退、認知障礙等。DLB表現(xiàn)為波動性認知障礙、帕金森綜合征和以視幻覺為突出表現(xiàn)的精神癥狀。帕金森病癡呆(Parkinson’sdiseasedementia，PDD)多見于PD的晚期，與DLB的區(qū)別依賴于臨床運動癥狀出現(xiàn)的時間。MSA是一種罕見但進展迅速的神經(jīng)退行性疾病，其特征是α-突觸核蛋白包涵體在少突膠質(zhì)細胞中病理積累并伴有神經(jīng)元細胞損失，MSA的帕金森亞型(MSA-P型)在早期可能會被誤認為PD。很遺憾，目前尚無有效減緩或阻止疾病進展的治療方法，但相關的致病蛋白清除藥物正在研發(fā)中，我們希望未來能夠在疾病早期使用這些藥物，以維持神經(jīng)元的功能和存活。因此，早期準確診斷疾病顯得尤為重要。在此，我們將與各位一起探討α-突觸核蛋白的作用、相關顯像技術的應用，以及未來在清除致病蛋白方面的展望，幫助患者和家屬更好地理解這種復雜的疾病發(fā)病機制和新的臨床治療思路。一、什么是α-突觸核蛋白？正常生理狀態(tài)下，α-突觸核蛋白是一種14?kDa多肽，主要在神經(jīng)細胞的突觸末端存在，參與神經(jīng)信號的傳遞和多巴胺的釋放。然而，當α-突觸核蛋白在腦中異常折疊并過度積累時，它會形成路易體，這些都是α-突觸核蛋白病的標志。異常的α-突觸核蛋白會對多巴胺能神經(jīng)元造成損傷，進而影響細胞功能，促進神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。這些病理狀態(tài)的α-突觸核蛋白甚至可以通過腸神經(jīng)系統(tǒng)和外周器官擴散到黑質(zhì)，從而引發(fā)帕金森病。圖2：α-突觸核蛋白在病理生理中的作用及與PD的關系圖片來自（DOI:10.1016/j.arr.2024.102319）二、顯像技術在α-突觸核蛋白研究中的應用近年來，研究人員在開發(fā)α-突觸核蛋白放射性示蹤劑方面取得了進展，這有助于醫(yī)生直接觀察患者腦內(nèi)這種蛋白質(zhì)的積累，從而實現(xiàn)早期診斷。以下是幾種國際上新研發(fā)的已經(jīng)開始在患者中實踐和應用的示蹤劑：1.?[18F]-C05-05這種示蹤劑在PD和DLB患者的PET掃描中可以增強信號，首次證明了這些疾病中α-突觸核蛋白病理的可視化。?圖3：[18]F-C05-05實現(xiàn)了α-突觸核蛋白的可視化注射后100-120min，以深部白質(zhì)為參照區(qū)(SUVRdwm)在中腦水平軸位的SUVRs代表性參數(shù)圖像。（圖片來自DOI:10.1016/j.neuron.2024.05.006）2.?[18F]ACI-12589這種示蹤劑在MSA患者的小腦白質(zhì)和小腦中腳中顯示出明顯的結合，這些區(qū)域受α-突觸核蛋白病理影響很大，而在PD中的結合則有限。圖4：[18F]ACI-12589可顯示MSA患者的α-突觸核蛋白在HC、DLB、MSA-C和PD患者小腦中部腳水平的橫斷面圖像。（圖片來自DOI:10.1038/s41467-023-42305-3）綜上，國際上研發(fā)的這兩種α-突觸核蛋白示蹤劑取得了令人振奮的進展，但它們各自仍有一些不足和局限性。未來，我們期望能出現(xiàn)更具鑒別力和更佳顯影效果的新型示蹤劑，這將有助于在臨床上更早地發(fā)現(xiàn)疾病，并監(jiān)測新型靶向療法的效果。三、清除致病蛋白的未來展望隨著對α-突觸核蛋白的研究深入，科學家們正探索有效清除這種致病蛋白的方法，以減緩或逆轉(zhuǎn)帕金森病的進程。以下是一些前沿的治療方向和展望：1.免疫治療干預：由于聚集的α-突觸核蛋白具有毒性并與PD病理有關，它可能成為免疫治療的靶點。通過免疫療法減少α-突觸核蛋白的聚集，抑制其擴散，或促進其清除，有望成為治療帕金森病的一種新方法。2.針對SNCA基因的治療干預：SNCA基因編碼α-突觸核蛋白，通過基因沉默機制減少這種蛋白質(zhì)的產(chǎn)生和積聚，可能是一種有效的治療選擇。雖然這項技術仍在實驗階段，但未來具有很大的潛力。3.針對減少α-突觸核蛋白聚集體的干預措施：抑制α-突觸核蛋白聚集是治療α-突觸核蛋白誘發(fā)的突觸核蛋白病的一個有吸引力的靶點，一些新型小分子藥物正在研發(fā)中，它們可以與α-突觸核蛋白結合，防止其聚集或促進其清除。這些藥物有望在臨床試驗中顯示出良好的療效。結語對α-突觸核蛋白的研究極大地豐富了我們對帕金森病機制的理解。隨著顯像技術的進步，我們現(xiàn)在能夠更早、更準確地診斷這一疾病。未來，隨著科技的不斷發(fā)展，我們有望找到更有效的方法來清除這些致病蛋白，從而改善患者的生活質(zhì)量。希望本文能幫助患者和家屬更好地了解α-突觸核蛋白病的最新研究進展，并為未來的治療帶來更多希望。

帕金森病手術治療，即神經(jīng)調(diào)控的方法，可以改善因為帕金森病引起的強直性癥狀，如行走緩慢的癥狀。通常情況下，在帕金森病進入中晚期，患者出現(xiàn)運動障礙，包括異動癥和靜坐不能等。肌張力障礙時可以用手術的方法來改善癥狀，主要是改善肌張力障礙，如肌強直和行走緩慢的癥狀。做了手術之后，病人用藥劑量有可能大幅的減少，可以調(diào)到一個比較好的狀態(tài)，恢復一定的社會功能以及生活能力，但是要恢復到像正常人一樣，是不可能的。根據(jù)文獻報道，腦起搏器治療對帕金森的運動癥狀和非運動癥狀都有96%的改善率，治療效果是非常好的。但是這并不是老百姓眼里那種治愈，因為帕金森沒法通過手術治愈的。手術治療之前一定要經(jīng)過仔細的評估：第一點，必須是原發(fā)性帕金森病的患者。第二點，患者服用左旋多巴類的藥物，效果非常的好。第三點，沒有認知障礙，術后可以配合醫(yī)生進行程控、康復訓練。帕金森病手術以后，患者癥狀是能減輕的，但是并不是治愈這種疾病，還是需要長期口服藥物，并配合手術調(diào)節(jié)電刺激的頻率的。因次帕金森病的手術可以進行，但是一定要經(jīng)過非常嚴格的評估。

這一期來認識一下多巴胺，以及它是怎么和帕金森病聯(lián)系起來的。多巴胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)，它在大腦的多種基本功能中發(fā)揮重要作用，比如行動執(zhí)行、運動控制、動機產(chǎn)生、喚醒、強化和獎賞等高級而復雜的活動，也包括一些基礎而低級的活動，如泌乳、性滿足、反胃反應等。作為一種信號分子，多巴胺負責細胞與細胞之間的通信。在大腦中，多巴胺是由特定的神經(jīng)細胞合成并釋放到需要的大腦區(qū)域，在那里與下游神經(jīng)細胞上的多巴胺受體結合，啟動這些細胞的生物過程。這些多巴胺受體就好比是一把鎖，而多巴胺則是一把鑰匙，這把鑰匙可以開啟5種不同的鎖（對應5種不同的多巴胺受體）。當多巴胺與某個神經(jīng)細胞特定的受體結合時，它可以觸發(fā)這個神經(jīng)細胞內(nèi)的電信號或化學信號轉(zhuǎn)導，從而將信息（指令）傳遞給別的細胞。因此，多巴胺被稱為神經(jīng)遞質(zhì)。這5種不同的多巴胺受體（多巴胺受體1，2，3，4，5）可以根據(jù)多巴胺結合以后觸發(fā)的生物行為分為兩大類，多巴胺受體1和5被稱為D1樣受體，而多巴胺受體2，3，4則被稱為D2樣受體。在神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)元上的D1樣受體被活化（與多巴胺結合）后通?？梢援a(chǎn)生興奮或抑制作用。而D2樣受體被活化后則通常產(chǎn)生抑制作用。通過這些不同的受體配對，多巴胺可以在大腦中影響不同的活動。由此可知說多巴胺是傳遞興奮信號或者抑制信號都不準確，而是要看它與什么受體結合以及該神經(jīng)元上的各受體分布才能判斷。多巴胺的合成、存儲、釋放和再吸收人體中的多巴胺主要由大腦和腎臟合成。大腦中的多巴胺由神經(jīng)元合成（也稱為多巴胺能神經(jīng)元），而腎臟中的多巴胺由腎上腺髓質(zhì)中的細胞合成。多巴胺可存在于多種食物中，但因其無法穿越血腦屏障，所以無法從食物中攝取，因此大腦中的多巴胺只能由大腦中的多巴胺能神經(jīng)元合成。大腦中的多巴胺水平需要被精準的調(diào)控，以保證在恰當?shù)臅r候產(chǎn)生合適的反應。多巴胺在細胞中合成后被運輸?shù)酵挥|囊泡中，在此等待指令，在適當?shù)臅r候釋放到突觸間隙中去。通過突觸間隙與突觸后神經(jīng)元樹突上的受體結合，或者與突觸前神經(jīng)元的軸突末端上的受體結合。當多巴胺與受體結合并將其活化后，信息就傳遞成功了，于是多巴胺就立刻與受體解離，被膜轉(zhuǎn)運體重新送回多巴胺細胞內(nèi)。在多巴胺細胞內(nèi)，它們被降解或者重新包裹到囊泡中等著再次被釋放到突觸間隙。多巴胺的釋放主要來自兩種信號指令，一種是由多巴胺細胞中的電位驅(qū)動變化信號觸發(fā)的，被稱為相位傳遞（phasictransmission）；一種是在沒有動作電位觸發(fā)的情況下，有少量的多巴胺被釋放，這種情況被稱為緊張性傳遞（tonictransmission），由多種因素調(diào)節(jié)，包括其他神經(jīng)元的活動和神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取影響。具有生物活性的多巴胺由一系列酶的作用下代謝為非活性化合物，這些酶包括單胺氧化酶（monoamineoxidase,MAO），兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase,COMT），以及醛脫氫酶（aldehydedehydrogenase,ALDH）。多巴胺除了和以上提到的氧化還原酶代謝，還會和氧氣直接發(fā)生氧化反應，產(chǎn)生醌和各種自由基，它們會對細胞產(chǎn)生毒性。這也是帕金森病中神經(jīng)元死亡的一個原因之一。圖1.多巴胺的合成、釋放和代謝（參考資料1）大腦中的多巴胺通路多巴胺能神經(jīng)元在神經(jīng)元中占比相對較少，在人腦中僅約400，000個。多巴胺能神經(jīng)元的胞體被限制在大腦中少數(shù)幾個區(qū)域，主要包括黑質(zhì)（substantianigra）、腹側(cè)被蓋區(qū)（ventraltegmentalarea，VTA）、下丘腦后部（posteriorhypothalamus）、弓狀核（arcuatenucleus）、未定帶（zonaincerta）以及腦室周圍核（periventricularnucleus）。位于大腦黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元投射到背側(cè)紋狀體（dorsalstriatum），這一通路被稱為黑質(zhì)-紋狀體通路（nigrostriatalpathway），在控制運動功能和學習運動技能方面發(fā)揮重要作用。如果這條通路被破壞，那么就會出現(xiàn)帕金森病的主要癥狀。圖2.?大腦中的主要多巴胺通路（參考資料2）腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）中有一組多巴胺能神經(jīng)元投射到大腦的前額葉皮層（prefrontalcortex），被稱為中腦-皮層通路（mesocroticalpathway）；另有數(shù)量較少的一組多巴胺能神經(jīng)元投射到伏隔核（nucleusacumbens），稱為中腦-邊緣系統(tǒng)通路（mesolimbicpathway）。VTA中有一部分多巴胺能神經(jīng)元還向杏仁核（amygdala）、扣帶回（cingulategyrus）、海馬體（hippocampus）和嗅球（olfactorybulb）投射。這些中腦皮質(zhì)邊緣神經(jīng)元在獎勵和動機方面發(fā)揮核心作用。下丘腦后部的多巴胺能神經(jīng)元投射到脊髓，這一投射的主要功能機制還不是很清楚，但是有證據(jù)表明這一區(qū)域和一種被稱為不安腿綜合征（restlesslegsyndrome）的病理狀況相關。這種綜合征會讓患者產(chǎn)生一種強烈的移動肢體的沖動，尤其是腿部，從而導致難以入睡。弓狀核和室周核內(nèi)的多巴胺能神經(jīng)元投射到腦垂體（pituitarygland），形成結節(jié)-漏斗通路（tuberoinfundibularpathway），影響催乳素的分泌。未定帶中的多巴胺能神經(jīng)元投射到下丘腦的多個區(qū)域，參與控制促性腺激素的釋放，對青春期后激活生殖系統(tǒng)的發(fā)育不可或缺。除了以上提到的多巴胺能神經(jīng)元和它們的投射區(qū)域，在眼睛的視網(wǎng)膜中還發(fā)現(xiàn)了另一組分泌多巴胺的神經(jīng)元。它們沒有軸突，因此無法產(chǎn)生投射，但它們可以將合成的多巴胺釋放到細胞外介質(zhì)，增強視錐細胞的活性，抑制視桿細胞的活性。這些多巴胺神經(jīng)元的釋放在白天活躍，夜晚沉默，因此可以在明亮條件下增加對顏色和對比度的敏感性，昏暗條件下降低敏感度。多巴胺與帕金森病當你想要移動一下你的手或者腿的時候，這個運動的起始需要大腦皮層控制運動的區(qū)域發(fā)出指令而觸發(fā)。這一區(qū)域包含太陽穴正上方到頭蓋骨頂部的區(qū)域，稱為運動皮層。運動皮層還可以分為很多小區(qū)域，它們分別控制不同肢體部位的運動，比如頭頂中心的區(qū)域控制了腿部的運動，而嘴巴和舌頭的運動則是由靠近太陽穴的區(qū)域控制的。雖然運動信號是從大腦的運動皮層觸發(fā)的，但是實際的動作指令卻是在一個叫做基底神經(jīng)節(jié)（basalganglia）的部位控制的。當基底神經(jīng)節(jié)接收到來自運動皮層的信號之后，會將接收到的信息進行處理，然后再把這些處理后的信號通過脊髓傳遞到肌肉從而起始動作的發(fā)生。我們可以理解為大腦皮層就像一個興奮的孩子，想要去做一些事情，而基底神經(jīng)節(jié)則像是家長，對孩子的想法進行判斷，決定哪些可以去做哪些不要去做。參與基底神經(jīng)節(jié)信號調(diào)節(jié)的主要區(qū)域是丘腦（thalamus）。丘腦位于大腦中心部位，其作用類似于大腦的中央控制器。所有經(jīng)由脊髓傳入大腦的信號都會通過丘腦，同樣的，所有從大腦發(fā)出的指令也會經(jīng)過丘腦。因此丘腦在運動調(diào)節(jié)中起到了非常重要的作用?；咨窠?jīng)節(jié)處理運動信號有間接和直接兩種途徑。所謂的直接途徑是激勵運動信號進行運動起始，與之相對的間接途徑則是抑制動作的實施。這兩種途徑就像精心編排的交響樂一樣精密合作，對運動的實施進行調(diào)節(jié)?；咨窠?jīng)節(jié)發(fā)出的直接和間接信號途徑都能傳遞到丘腦中，丘腦于是按照接收到的信號來決定到底是應該傳遞興奮起來、運動的信號還是不要興奮、別運動的信號。在正常情況下，多巴胺能神經(jīng)元在基底神經(jīng)節(jié)釋放多巴胺，刺激直接通路，抑制間接通路。帕金森病的運動癥狀（如運動遲緩和靜止性顫抖）就是因為基底神經(jīng)節(jié)處理運動信號的這兩條通路出現(xiàn)問題引起的。當多巴胺能神經(jīng)元缺失以后，間接通路的抑制被解除，導致丘腦接收到的抑制信號增強，因此傳出抑制信號，最終導致運動系統(tǒng)無法正常工作，這就是帕金森病患者出現(xiàn)運動障礙的主要原理。醫(yī)生在診斷帕金森病的時候，有時會使用一種叫做DAT的腦部掃描測試。這種成像技術可以評估殼核區(qū)域的多巴胺釋放水平。當患者被診斷為帕金森病的時候，其大腦多巴胺能神經(jīng)元通常已經(jīng)喪失了約50%了。主要參考資料1.Wikipedia-Dopamine2.KleinMO,BattagelloDS,CardosoAR,HauserDN,BittencourtJC,CorreaRG.Dopamine:Functions,Signaling,andAssociationwithNeurologicalDiseases.CellMolNeurobiol.2019Jan;39(1):31-59.doi:10.1007/s10571-018-0632-3.Epub2018Nov16.PMID:30446950.

帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一，其發(fā)病與遺傳和環(huán)境因素密切相關，GBA1是PD最常見的風險基因。GBA1基因突變會導致其編碼的葡萄糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase,GCase）活性降低，并通過影響脂質(zhì)代謝、自噬-溶酶體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等細胞功能而介導PD的發(fā)生。為了能夠全面了解GBA1基因和PD的關系，有必要對現(xiàn)有的研究進行總結梳理。近日，中南大學湘雅醫(yī)院郭紀鋒教授團隊在TranslationalNeurodegeneration上發(fā)表了題為“Clinical,mechanistic,biomarker,andtherapeuticadvancesinGBA1-associatedParkinson’sdisease”的最新綜述文章。該綜述總結了GBA1基因與PD關聯(lián)的最新發(fā)現(xiàn)及意義，描述了GBA1-PD的基因型-表型、發(fā)病機制、生物標志物和治療進展，并總結了目前的研究現(xiàn)狀及未來面臨的機遇和挑戰(zhàn)。（拓展閱讀：郭紀鋒團隊最新進展，詳見“邏輯神經(jīng)科學”報道：PharmacolRes綜述︱中南大學郭紀鋒團隊評述iPLA2β在神經(jīng)退行性疾病中的作用：從分子機制到治療進展；TranslNeurodegener?綜述︱中南大學郭紀鋒團隊評述腸道微生物在帕金森病臨床、機制和治療方面的研究進展；Gut︱郭紀鋒課題組利用孟德爾隨機化方法探索炎癥性腸病與阿爾茨海默病的雙向因果關系；BRAIN︱首次!?中南大學湘雅醫(yī)院唐北沙/郭紀鋒/李津臣合作繪制中國大陸帕金森病相關基因突變圖譜）一、GBA1基因及GCase的功能GBA1基因位于染色體1q21上，由11個外顯子和10個內(nèi)含子組成，長度為7.6kb，編碼約62kDa的蛋白質(zhì)GCase，包含三個結構域。目前，已有300多種GBA1變異被報道[1]。GBA1的變異位點在不同種族中的分布差異很大，在猶太人中，最常見的GBA1變異是N370S，歐洲人中的E326K、T369M攜帶率相對較高，東亞和南亞人主要攜帶L444P（圖1）。圖1GBA1基因、GCase蛋白及其三維結構（圖源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）GBA1基因編碼溶酶體酶GCase，負責將葡萄糖神經(jīng)酰胺（GlcCer）分解為神經(jīng)酰胺（Cer）和葡萄糖（Glc）。Cer在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中合成后通過囊泡運輸?shù)巾樖礁郀柣w，Cer在GlcCer合成酶（GCS）的催化下生成GlcCer，隨后被運輸?shù)椒词礁郀柣w一側(cè)并轉(zhuǎn)化為乳糖神經(jīng)酰胺（LacCer），然后合成為復雜的糖磷脂（GSLs）。GSLs通過囊泡運輸至細胞膜，細胞膜的內(nèi)吞作用會觸發(fā)GlcCer的分解，內(nèi)吞過程中GSLs被運送到溶酶體，隨后，溶酶體內(nèi)的GCase將GlcCer分解為Cer和Glc（圖2）。圖2葡萄糖神經(jīng)酰胺（GlcCer）的合成和降解途徑（圖源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）二、GBA1與PD密切相關戈謝?。℅aucher’sdiseasedisease，GD）是一種由GBA1基因突變引起的常染色體隱性遺傳病，自20世紀80年代以來，臨床醫(yī)生注意到許多GD患者可以同時合并PD，這促使人們開始研究GBA1基因作為PD遺傳因素的潛在作用。隨著時間的推移，研究人員發(fā)現(xiàn)無論是GBA1基因的純合還是雜合突變都會增加PD的發(fā)病。2009年，一項全球16個中心的研究顯示，PD患者與對照組相比攜帶GBA1變異的比值比為5.43，突顯了GBA1變異作為PD常見風險因素的地位[2]。值得注意的是，GBA1變異的分布具有明顯的種族異質(zhì)性，在猶太人中GBA1變異的攜帶率高達20-30%，在歐洲病人中占5-15%，在中國人中，有5.4%-8.4%的PD患者攜帶GBA1變異，而在普通人群中這一比例不足1%。三、GBA1-PD的基因型-表型基因型和表型之間的關系復雜，雖然GBA1-PD的一般特征與特發(fā)性PD相似，但GBA1-PD作為一個整體具有其獨特的臨床特點。GBA1變異加速了神經(jīng)退行性病變的過程，導致多巴胺能神經(jīng)元的功能明顯受損，臨床表型更為嚴重。GBA1非顯性攜帶者可能會出現(xiàn)典型的PD前驅(qū)癥狀，這些癥狀可能隨著時間的推移而逐漸加重。GBA1-PD往往起病年齡更早，更有可能存在家族史，并伴有更嚴重的運動和非運動癥狀，尤以認知功能受累較為突出，此外，GBA1-PD患者的疾病進展更快，并具有更高的運動并發(fā)癥風險，死亡率也更高（圖3）。圖3GBA1-PD的各階段臨床特征（圖源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）四、GBA1參與PD的機制研究正常情況下，GBA1基因的mRNA從細胞核進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。GCase在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中產(chǎn)生，通過與蛋白質(zhì)LIMP2結合轉(zhuǎn)移到高爾基體，然后與溶酶體融合，在溶酶體中GCase被激活以發(fā)揮其水解作用。通常，α-syn可被自噬體吞噬，然后轉(zhuǎn)移到溶酶體，GCase在溶酶體中與α-syn相互作用，促進其降解。GBA1突變會損害GCase的活性，GCase蛋白折疊錯誤并滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，從而引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激。溶酶體中缺乏GCase會損害自噬-溶酶體途徑，導致脂質(zhì)底物在溶酶體中積聚并增加α-syn的聚集。這種積聚會阻止GCase從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/高爾基體轉(zhuǎn)運到溶酶體，從而加劇溶酶體功能障礙。GCase缺乏和自噬-溶酶體功能障礙也可能會導致線粒體功能障礙，造成氧化應激、ATP生成減少和線粒體形態(tài)異常。此外，GCase缺乏、脂質(zhì)和α-syn積累可能激活小膠質(zhì)細胞導致神經(jīng)炎癥。所有這些都會導致細胞死亡和PD的發(fā)生（圖4）。圖4GBA1突變在PD中的作用機制（圖源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）五、GBA1-PD的生物標志物研究目前仍缺乏GBA1-PD的客觀生物標志物，但GCase通路的功能障礙為發(fā)現(xiàn)GBA1-PD的潛在生物標志物提供了思路。Gcase的活性及其底物（GlcCer、GlcSph等）水平可以在腦組織和血液等樣本中測定，這些有前景的生物標志物有可能改善患者的早期診療，并成為評估GCase靶向治療效果的指標。然而，總體來看，現(xiàn)有證據(jù)并不支持將GCase活性降低、GlcCer或GlcSph積累作為PD的可靠生物標志物。盡管GBA1變異攜帶者表現(xiàn)出腦組織、血液、成纖維細胞中GCase活性的下降，但患者與對照組之間存在很大的重疊。GCase活性在人群中的波動很大，除受GBA1突變類型的影響外，還與研究對象的組成、檢測樣本的儲存條件和時間、樣本凍融的次數(shù)以及檢測方法有關，而且還可能受到各種遺傳或環(huán)境因素的干擾。同樣，有關GlcCer、GlcSph水平的研究結果相互矛盾，因此這些底物也不能作為GBA1-PD的可靠生物標志物。有研究者提出，由于GCase反應是復雜的鞘脂循環(huán)途徑的一部分，因此分析GCase活性降低對整個鞘脂循環(huán)途徑的影響對于得出有意義的結論十分重要，此外，有必要對GlcCer、GlcSph以外的細胞通路開展研究，以確定GBA1突變與PD之間的分子聯(lián)系。六、GBA1-PD的治療精準和個性化的治療是PD未來的治療方向，GBA1變異與PD之間的密切聯(lián)系為開發(fā)針對GCase通路的療法提供了機會，是探索PD新型藥物最有希望的靶點。攜帶GBA1變異的PD患者通常表現(xiàn)出更具侵襲性的疾病進展，因此有必要采取更積極的策略來改善預后。靶向GBA1治療的基本原理是調(diào)節(jié)GSLs的周轉(zhuǎn)以及糾正細胞內(nèi)GCase的缺陷。具體方法包括酶替代療法（ERT）、底物還原療法（SRT）、分子伴侶治療和基因治療。ERT和SRT已被證明是治療GD的有效方法（圖5）。ERT使用重組GCase酶來替代患者體內(nèi)缺乏的GCase酶。然而，ERT無法穿透血腦屏障，因此在治療GD神經(jīng)癥狀方面的療效有限。SRT可通過抑制GlcCer合成酶（GCS）防止GlcCer過度積累。然而，與ERT類似，SRT也面臨著穿透血腦屏障困難的挑戰(zhàn)。具有血腦屏障通透性的GCS抑制劑（如venglustat）可減少腦內(nèi)GCase的底物積累，降低實驗動物體內(nèi)的α-syn水平，改善動物行為。然而，來自臨床的研究結果雖然顯示venglustat具有良好的安全性、耐受性，但并不具有明顯的治療效果[3]。具有激活Gcase活性的小分子可以起到穩(wěn)定和改善神經(jīng)癥狀的作用，最近，有幾種藥物成為改善GCase活性的潛在增強劑。其中，氨溴索已被證明能增強GCase的活性，是針對GCase通路最有前景的小分子伴侶療法。臨床試驗表明，氨溴索具有良好的腦脊液通透性，安全可耐受，同時還能改善患者的運動評分。這些令人鼓舞的結果為氨溴索治療GBA1-PD的Ⅲ期臨床試驗鋪平了道路。圖5ERT、SRT和分子伴侶治療的靶點（圖源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）基因治療通過將治療基因及其調(diào)控成分導入細胞核，來糾正與疾病相關的基因異常。就GBA1-PD而言，將攜帶完整GBA1基因序列的病毒載體注入體內(nèi)，通過提高GCase活性，減少底物、α-syn的積累，起到保護多巴胺能神經(jīng)元，改善癥狀的目的（圖6）?；诨A研究的證據(jù)，目前正在臨床上開展腺相關病毒（AAV）治療GBA1-PD的研究。圖6GBA1-PD的基因治療（圖源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）七、展望最后，作者結合當下的研究現(xiàn)狀及涌現(xiàn)出的新技術、新方法，對GBA1-PD未來的研究方向進行了展望。指出目前對各種突變的生物學效應的了解仍不全面，現(xiàn)有的細胞和動物模型很難完全模擬神經(jīng)退行性疾病的復雜過程，根據(jù)不同的研究目的選擇合適的模型十分重要。iPSCs、類器官、溶酶體模型、基因編輯、光遺傳學等技術的發(fā)展，將為探索GBA1-PD的發(fā)病機制提供更完善的技術支持。由于每種治療方式有其自身的優(yōu)缺點，因此有必要結合多種治療策略來綜合治療PD。隨著GCase調(diào)節(jié)劑、細胞治療、反義寡核苷酸、microRNAs、ncRNAs和CRISPR-Cas9等新型療法和技術的出現(xiàn)，將為GBA1-PD的治療帶來新的機遇。最后，隨著大量隊列研究數(shù)據(jù)的積累、標準化實驗流程的建立、檢測技術的進步、全球合作的開展，相信在GBA1-PD的臨床、機制、生物標志物以及治療方面將會取得一系列新的進展原文鏈接：https://doi.org/10.1186/s40035-024-00437-6

帕金森病具有進展性，隨著時間的推移癥狀會越來越重，早期治療一般是選擇藥物控制，一般用藥后身體僵直、震顫等癥狀能得到改善，如果用藥效果變差，是需要手術治療的。以前腦起搏器手術醫(yī)保無法報銷的時候，手術治療患者往往是盡可能的托，目前醫(yī)保報銷政策越來越好，一般自費四五萬，所以根據(jù)評估結果，手術治療時機是可以適當提前的，盡早治療才能提高生活質(zhì)量。手術治療前，先判斷帕金森病分期：帕金森病1期1期是疾病最早的時期，癥狀輕并且僅見于單側(cè)肢體（單側(cè)受累），通?；颊吖δ懿皇苡绊懟騼H受很小影響。此期患者癥狀如此輕微以至于患者很少主動就醫(yī)或者醫(yī)生很難做出診斷。1期癥狀主要包括震顫和僵硬：震顫可表現(xiàn)為一側(cè)手的間歇性震顫。僵硬表現(xiàn)為感覺到一側(cè)手或腿比另一側(cè)笨拙，或者一側(cè)面部受累而影響面部表情。這一期診斷困難，醫(yī)生或許希望在做出正式診斷前觀察癥狀是否加重。帕金森病2期2期仍被認為是帕金森病的早期階段，這一期的特征為軀體雙側(cè)癥狀（雙側(cè)受累）或軀干癥狀，尚未累及平衡功能。2期可在1期之后數(shù)月或數(shù)年發(fā)展形成。癥狀包括：雙側(cè)面部表情減少，瞬目減少；言語功能異常，音調(diào)變得柔和且單調(diào)，大聲講話后音量減低；口齒不清；軀干肌肉僵硬而導致頸部或背部疼痛，駝背以及日?；顒悠毡樗俣葴p慢；此期患者仍能維持日常生活能力，伴有震顫的患者在此期容易得到診斷。然而，如果此前漏診了1期，并且在2期時癥狀僅是動作遲緩或缺乏自主運動，那么此期仍有可能被漏診，PD的癥狀可能被誤認為是年齡相關表現(xiàn)。帕金森病3期3期是帕金森病的中期，以平衡障礙和運動遲緩為特征。這一階段跌倒十分常見，因為患者無法迅速做出本能的反應來預防跌倒，因而平衡受損，并且在這一階段跌倒十分常見。此階段帕金森病的其他癥狀同樣多見，通常3期時患者的診斷比較明確。醫(yī)生常通過患者的反應協(xié)助診斷，即后拉試驗：醫(yī)生站在患者身后，輕拉患者肩膀，觀察患者是否難以維持平衡，是否向后跌倒（當然醫(yī)生在其身后保護不會使患者跌倒）。3期十分重要的一點是患者仍然能夠完全獨立完成日常活動，例如穿衣，個人衛(wèi)生整理和進食。從椅子上起立困難，行走身體前傾，步態(tài)緩慢。帕金森病4期在這一時期，帕金森病已經(jīng)進展為十分嚴重的致殘性疾病?；颊呋蛟S能夠在不需要幫助的條件下行走和站立，然而可以明顯得看出患者功能受損。很多患者需要使用助步器。這一階段患者不能獨立生活，很多日常生活事項需要他人協(xié)助。這一期可定義為患者日常生活需要幫助。如果患者仍然有能力獨自生活，那么定義為3期。帕金森病5期5期是帕金森病的晚期階段，主要特征為無法從椅子上起立或者沒有幫助無法起床，患者站立或轉(zhuǎn)身時可有跌倒傾向，行走時可感覺到步態(tài)凍結或走路跌跌撞撞。這一時期患者需要全天候不間斷的幫助來減少跌倒風險并且維持日?；顒印４穗A段的患者可經(jīng)歷幻覺或錯覺。盡管帕金森病患者的癥狀將隨時間加重，但值得注意的是部分患者從不會到達5期。并且患者在不同時期進展的時間長度也各不相同。一個患者可能不會出現(xiàn)所有癥狀，例如患者可能存在震顫的癥狀但平衡功能不受累及。一般發(fā)展到三期，藥物治療逐漸出現(xiàn)運動并發(fā)癥，會感覺到藥物效果銜接不上、劑末現(xiàn)象、開關現(xiàn)象及異動現(xiàn)象等。這個時候手術治療效果最佳，在改善震顫、僵直、運動障礙等問題的同時，還能預防并發(fā)癥的發(fā)生。此外，疾病的每個時期都有相應的治療方式。當然，我們?nèi)孕栌涀。皆缭\斷越好。換言之，診斷時患者分期越早，治療將越有療效，對緩解患者癥狀有很大幫助。

帕金森病患者最終就是要手術治療，那不如就等等，等后期實在不行了再做腦起搏器手術，而且說不定以后還有能治愈的方法。這里需要提醒一下大家，帕金森病目前沒有可以治愈的方法，腦起搏器手術是藥物蜜月期后唯一的方法。但是手術治療也不是沒有限制的。首先，年齡一般不超過75歲，如果身體條件好的話可以延長到80歲，超過這個年齡段、或者由于年齡逐漸變大而出現(xiàn)身體機能下降，就不能手術治療了。因為年齡太大了以后，他的全身情況，各個器官都衰老，這樣他手術風險會增大。當然我們也會來全面進行評估，如果這個病人他的病情，這個帕金森病確實比較重，確實需要手術治療，同時他的整個身體情況，也還比較好，可能會適當放寬一點。所以說年齡是一個相對的一個條件，所以說我們對每個病人，進行個體化的一個評估，這樣使他的手術的收益達到最高，同時讓他的風險盡可能降到最低。其次，如果患帕金森病病程較長，長期的異常姿勢，導致關節(jié)變形，抑郁、認知障礙，乃至癡呆，無法配合手術治療及術后程控，也是無法手術治療的。對于關節(jié)變形嚴重的患者，術后康復糾正的機會效果甚微。腦起搏器手術是可控、可逆的后期會不會有治愈的方法？只能說目前沒有，當然醫(yī)療技術不斷發(fā)展，以后也是治愈的可能，但是現(xiàn)在大家不應該為了還沒有的醫(yī)療技術而盲目措施能提高生活治療的機會，而且腦起搏器手術是不損傷腦組織的，是將電極植入核團，是可以拔出的，不會影響往后選擇其他治療的機會。而且根據(jù)帕金森病不斷進展的特點，術后還可以根據(jù)病情的進展來調(diào)整治療參數(shù)。

相分離(phaseseparation)本身是一個物理化學概念，二元或多元混合物會在一定的條件下分離為不同的相。生活中可以見到水上漂浮的油滴，就是一種相分離現(xiàn)象。一共兩種相，即水和油，由于都是液體，也叫液液相分離(LLPS，/igquid-liguidphaseseparation)。相分離現(xiàn)象的研究，為我們理解細胞內(nèi)部動態(tài)平衡提供了新的視角。它參與到基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細胞信號響應等關鍵生命活動中，其失調(diào)更與神經(jīng)退行性疾病、癌癥等重大疾病的發(fā)展密切相關。近日，劍橋大學劍橋醫(yī)學研究所的AishwaryaAgarwal團隊在Naturalcellbiology上發(fā)表了一篇題為：“VAMP2regulatesphaseseparationofα-synuclein”的文章，這篇文章主要研究了α-突觸核蛋白（α-synuclein，αSYN）的相分離過程，以及與囊泡相關膜蛋白2（VAMP2）之間的相互作用。αSYN是一種突觸蛋白，與帕金森病和Lewy體癡呆等突觸核病變密切相關。研究發(fā)現(xiàn)，VAMP2能夠通過其膜近域和αSYN的C末端區(qū)域的靜電相互作用，調(diào)控αSYN的相分離。此外，研究還揭示了αSYN凝集體在細胞中形成的過程，以及這些凝集體如何影響突觸生理學和病理生理學。文章的摘要部分指出，αSYN的相分離是一個重要的細胞內(nèi)過程，涉及到生物分子在細胞內(nèi)的組織和功能。VAMP2與αSYN的相互作用，特別是通過其膜近域（juxtamembranedomain）和αSYN的C末端區(qū)域，對于調(diào)控αSYN的相分離至關重要。研究結果為理解αSYN在細胞中的功能以及其在疾病中的作用提供了新的視角。這篇文章主要探討了??α-突觸核蛋白（α-synuclein，簡稱αSYN）的相分離過程，以及VAMP2蛋白如何調(diào)控這一過程。以下是文章中提到的調(diào)控機制和主要研究結果，跟著小智，大家一起來學習一下吧??~1主要調(diào)控機制（1）靜電相互作用：文章揭示了VAMP2通過其膜近域（juxtamembranedomain，簡稱JM域）與αSYN的C末端區(qū)域之間的靜電相互作用來調(diào)控αSYN的相分離。這種相互作用是特異性的，并且對αSYN的相分離至關重要。（2）VAMP2與αSYN的結合：VAMP2是αSYN的一個相互作用伙伴，它通過與αSYN的C末端結合來促進αSYN的凝聚體形成。這種結合是通過VAMP2的JM域?qū)崿F(xiàn)的，而這個域在VAMP2的其他部分中并未觀察到相同的效應。（3）αSYN的膜結合能力：αSYN的相分離被認為依賴于其與脂質(zhì)膜的結合能力。文章中提到，αSYN的A30P突變體由于其膜結合能力受損，無法形成凝聚體，這表明αSYN在膜上的凝聚體形成是相分離過程的關鍵。（4）αSYN凝聚體的形成：VAMP2的存在促進了αSYN在細胞中的凝聚體形成。這些凝聚體具有流動性質(zhì)，并且能夠快速響應細胞內(nèi)環(huán)境的變化。（5）αSYN凝聚體的功能作用：αSYN凝聚體不僅參與了突觸小泡的聚集，還吸引了如復合蛋白-1和-2（complexin-1和-2）這樣的蛋白伙伴，這表明αSYN凝聚體可能在突觸生理和病理中發(fā)揮重要作用。（6）αSYN相分離的調(diào)節(jié)因素：文章還探討了其他可能影響αSYN相分離的因素，如精胺（spermine）和鈣離子（Ca2+）。這些因素通過電靜作用影響αSYN的相分離，盡管在生理相關的Ca2+濃度下，這種效應并不顯著。（7）αSYN凝聚體的動態(tài)性：研究還發(fā)現(xiàn)αSYN凝聚體是動態(tài)的，可以使用小分子如1,6-己二醇（1,6-hexanediol）來誘導其分散，并且這種分散是可逆的。2研究結果（1）αSYN的相分離特性αSYN能夠通過靜電相互作用發(fā)生相分離，形成高濃度的凝聚體。精胺（spermine）和鈣離子（Ca2+）能夠促進αSYN的相分離，其中精胺通過與αSYN的C末端結合來打破長距離相互作用。(2)VAMP2與αSYN的相互作用VAMP2能夠與αSYN的C末端區(qū)域相互作用，特別是通過其膜近域（JM域）。這種相互作用是R-SNAREVAMP2特有的，并且依賴于αSYN與脂質(zhì)膜的結合。通過在HeLa細胞中共表達VAMP2和αSYN-YFP，研究者觀察到VAMP2能夠誘導αSYN凝聚體的形成。αSYN-YFP的凝聚體顯示出流動性質(zhì)，能夠發(fā)生融合和分裂事件。（3）αSYN凝聚體的動態(tài)性和可逆性使用熒光恢復后光漂白（FRAP）技術，研究者發(fā)現(xiàn)αSYN凝聚體中的αSYN具有較快的恢復率，表明凝聚體是動態(tài)的。小分子1,6-己二醇能夠誘導αSYN凝聚體的快速分散，并且這種分散是可逆的。（4）αSYN凝聚體對脂質(zhì)膜的依賴性αSYN的A30P突變體由于其脂質(zhì)膜結合能力受損，未能形成凝聚體，表明αSYN的相分離依賴于其與脂質(zhì)膜的結合。（5）αSYN凝聚體的功能作用αSYN凝聚體能夠吸引突觸小泡，并且與突觸小泡的聚集有關。凝聚體還能夠吸引復合蛋白-1和-2（complexin-1和-2），這些蛋白在調(diào)節(jié)突觸小泡釋放中起作用。（6）VAMP2的JM域在αSYN相分離中的關鍵作用使用VAMP2的JM域的短肽，研究者發(fā)現(xiàn)這一域能夠誘導αSYN的相分離。進一步的實驗表明，JM域的長肽比N末端區(qū)域的肽更有效地促進αSYN的相分離。（7）αSYN凝聚體的組成和特性通過相關光和電子顯微鏡技術，研究者觀察到αSYN凝聚體包含不同大小的突觸小泡，包括大的突觸小泡和雙膜自噬體。3研究總結隨著對VAMP2與αSYN關系的深入了解，我們或許能夠揭開神經(jīng)退行性疾病的新治療篇章。想要了解更多關于VAMP2和αSYN的最新研究嗎？關注我們??，一起探索生命的奧秘，見證科學的奇跡。不錯過每一個科學發(fā)現(xiàn)的精彩瞬間??！?END?

帕金森?。≒D）是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，全球范圍內(nèi)PD的患病人數(shù)已超過1000萬。盡管目前已有部分對癥治療藥物可改善患者癥狀，但延緩疾病進展的疾病修飾療法（DMT）的研發(fā)仍沒有顯著突破。最新發(fā)表的2024年帕金森病臨床研發(fā)管線綜述顯示，在截至2024年1月處于活躍狀態(tài)的136項臨床研究中，疾病修飾療法的3期研究僅有3項。帕金森病的疾病修飾治療，離我們還有多遠？2024年帕金森病臨床研發(fā)管線概覽在此次綜述納入的136項臨床研究中，101項研究是既往已經(jīng)注冊的研究，35項是2023年至2024年之間新注冊的臨床研究。其中，數(shù)量最多的是2期研究（79項，58%），其次為1期研究（41項，30%），最少的為3期研究（僅16項，12%）。從作用類別來看，有76項（56%）為對癥治療（ST）研究，60項（44%）為疾病修飾治療（DMT）研究。值得一提的是，盡管PD藥物的臨床開發(fā)困難重重，但從2020年至今的5年內(nèi)PD總體臨床研究的數(shù)量趨于穩(wěn)定，而DMT的臨床研究比例維持在40%左右。從研究藥物的創(chuàng)新性來看，有51項（38%）研究藥物為全新分子，有52項（38%）研究藥物為已上市產(chǎn)品的重新利用，即進行新適應癥的臨床開發(fā)。此外，還有26項（19%）研究藥物為已上市產(chǎn)品新劑型的開發(fā)，7項（5%）研究為已上市產(chǎn)品新的治療作用的探索（NewClaim）。136項臨床研究預計總體招募人數(shù)為16649例，其中2期臨床研究招募的受試者占總?cè)藬?shù)的60%。另外，作者發(fā)現(xiàn)，有4項2期臨床研究和4項3期臨床研究預計招募受試者超過500例。這些研究預計招募受試者的總數(shù)（5286例）占所有研究招募受試者總數(shù)的32%。從2023年1月至2024年1月期間，24項臨床研究順利完成。其中，有12項DMT的臨床研究已完成，包括9項1期，2項2期和1項3期臨床研究。7項DMT臨床研究公布了初步的結果，包括間充質(zhì)干細胞、Anle138b、NE3107、IkT-148009、鋰和UB-312等在內(nèi)的6項研究結果積極。完成這24項臨床研究的平均時間是29個月，2期研究平均需要3年完成，而3期臨床研究平均需要3.5年完成。有高達41%（57項）臨床研究的實際完成時間與預計完成時間相比，出現(xiàn)了顯著推遲（delay），平均延長的研究時間為9個月。疾病修飾治療：在研靶點有哪些？在所有對癥治療研究中，多巴胺能癥狀緩解治療的研究共有23項（占比31%），主要為多巴胺受體激動劑，左旋多巴新劑型類藥物和其他多巴胺能藥物。有43項（57%）研究藥物靶向非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，包括腎上腺素能、膽堿能、血清素和谷氨酸通路的藥物。其余對癥治療研究藥物的靶點還包括抗炎，細胞治療以及靶向微生物菌群/胃腸道的療法。從對癥治療研究藥物治療的靶向癥狀來看，23項研究旨在改善整體運動和/或非運動癥狀。運動波動和左旋多巴誘導的異動癥是對癥治療研究藥物最常針對的癥狀。此外，也有許多特異性針對非運動癥狀的對癥治療藥物正在臨床開發(fā)中，包括認知障礙、抑郁、步態(tài)和平衡障礙，以及精神癥狀/幻覺等。對于疾病修飾治療藥物的臨床研究，占比最高的為靶向α-突觸核蛋白的治療（9項，占比15%），其次分別為其他不能分類的DMT治療產(chǎn)品、靶向GBA和抗炎的療法。值得注意的是，與2023年管線相比，靶向GBA和抗炎類產(chǎn)品的臨床研究數(shù)量和比例均有大幅提升，從去年的3項研究分別增加到7項和6項臨床研究。在所有60項DMT的臨床研究中，僅有三種藥物處于3期臨床研究階段，分別為艾塞那肽（GLP-1受體激動劑）,氨溴索（提高Gcase酶活性）以及嗜酸乳桿菌（靶向腸道菌群）。受到利司那肽今年年初積極2期數(shù)據(jù)結果的影響，艾塞那肽的這項三期研究結果預計將得到更多關注。未來展望：路在何方？盡管目前仍缺乏成功的疾病修飾治療藥物，作者仍充滿希望地總結了最近一年在帕金森病生物標志物方面取得的重大進展，包括：提出了首個基于α-突觸核蛋白生物標志物的生物學分期標準α-突觸核蛋白seeding活性（SAA）檢測可作為帕金森病和其他突觸核蛋白病的一種特異性檢測方法；一種基于血液學的線粒體損傷檢測方法，對于檢測靶向LRRK2分子的生物學作用有特定的價值；腦脊液中多巴脫羧酶水平顯著升高；腦部囊泡單胺轉(zhuǎn)運體2成像可作為早期PD疾病進展的指標之一；新的生物學診斷標準，以及新型生物標志物檢測方法應用于部分臨床研究中，比如UB-312的1期研究中使用了SAA作為探索性指標之一。在未來的藥物臨床研究中，如果使用更新的生物學診斷標準，允許在更早期精準找到干預人群，且使用更敏感和特異性的檢測工具，帕金森病的疾病修飾療法是否也能夠像阿爾茨海默病的治療那樣，迎來屬于自己的春天？主要參考資料：1.?McFarthingK,BuffS,RafaloffG,PitzerK,FiskeB,NavangulA,BeissertK,PilcickaA,FuestR,WyseRK,StottSRW.Parkinson'sDiseaseDrugTherapiesintheClinicalTrialPipeline:2024Update.JParkinsonsDis.2024;14(5):899-912.?2.McFarthingK,BuffS,RafaloffG,FiskeB,MursaleenL,FuestR,WyseRK,StottSRW.Parkinson'sDiseaseDrugTherapiesintheClinicalTrialPipeline:2023Update.JParkinsonsDis.2023;13(4):427-439.?

什么是帕金森??？???帕金森病是一種影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)退化疾病。???中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括我們的腦和脊髓。帕金森病是大腦中，位于中腦部分一個叫黑質(zhì)致密部的區(qū)域里面的多巴胺神經(jīng)元大量死亡導致的。多巴胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)（也就是傳遞大腦信號的信使），它們參與了我們的精神活動和運動，包括認知、運動、沖動和愉悅感等等。當產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元死了，那么靠多巴胺調(diào)節(jié)的神經(jīng)功能也會出現(xiàn)問題。所以在帕金森病人身上會出現(xiàn)運動功能問題，包括靜止性震顫、行動遲緩、肌肉僵直、姿勢不穩(wěn)易摔倒等等。在運動癥狀出現(xiàn)之前，帕金森病患者通常會先出現(xiàn)一些非運動癥狀，如嗅覺減退、睡眠障礙、便秘、抑郁、焦慮、直立性高血壓等。帕金森病的發(fā)現(xiàn)???帕金森病是由英國醫(yī)生詹姆斯·帕金森（JamesParkinson，1755年4月11日-1824年12月21日，他也是一名地質(zhì)學家，古生物學家和社會活動家）在1817年最早詳細記錄下來的，當時他把這個疾病的癥狀稱為震顫性麻痹。后來法國的神經(jīng)學家和解剖病理學家沙爾科（Jean-MartinCharcot,1825年11月29日-1893年8月16日）對這個疾病進行了詳細的研究，并在1872年把這個疾病命名為帕金森病，以紀念詹姆斯·帕金森醫(yī)生?，F(xiàn)在，每年的4月11日，也就是帕金森醫(yī)生的生日被作為世界帕金森病日，用來喚起大家對這個疾病的關注。（因為帕金森醫(yī)生1824年去世了，而現(xiàn)存最早的照片是1826年拍攝的，所以只能找到帕金森醫(yī)生的簽名看看。）???代表帕金森病的是一朵紅白相間的郁金香，被稱為帕金森之花。這是荷蘭的一位園藝家培養(yǎng)出來的，這位園藝家自己就是帕金森病患者，為了感謝帕金森醫(yī)生對這個疾病的細心觀察從而帶動了醫(yī)學界對帕金森病的研究，他就將這株郁金香命名為詹姆斯·帕金森之花。從此這朵郁金香就被作為帕金森病的象征。帕金森之花????帕金森病通常被認為是一種老年病。全世界范圍內(nèi)，大概每100個65歲以上的老年人中就有2-4個人會得此病，是神經(jīng)系統(tǒng)疾病患病人數(shù)僅次于阿爾茲海默癥的疾病。世界衛(wèi)生組織官網(wǎng)信息顯示，據(jù)2019年的估計數(shù)據(jù)，全球的患病人數(shù)大概在850萬人左右，男性患者多于女性患者。隨著人口老齡化的加劇，帕金森病患者也呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。帕金森病的病因是什么？???雖然帕金森病已經(jīng)被研究了兩百多年，但其病因非常復雜，到現(xiàn)在還沒有假說被確證。有三個方面的因素被認為與帕金森病的形成有關：年齡、環(huán)境和遺傳因素。年齡越大越容易得帕金森病。環(huán)境因素包括頭部創(chuàng)傷（頭部創(chuàng)傷是外部力量造成的，所以也算環(huán)境因素），暴露在殺蟲劑和除草劑中可能會增加患帕金森病的風險。遺傳因素是指一些基因的改變也會導致患病風險增加，現(xiàn)在至少有23個基因和遺傳位點被認為與帕金森病有關系。這些基因突變中的某一些會導致攜帶這種突變的人在比較年輕的時候就患病。遺傳因素中被研究的最多的是?-突觸核蛋白（?-synuclein），這個蛋白在病人的神經(jīng)元中凝聚成團，被稱為路易小體（Lewybody），最后神經(jīng)元死亡，同時還會導致大腦中出現(xiàn)炎癥反應。帕金森病的治療???由于帕金森病是神經(jīng)細胞死亡導致的，而死亡的細胞沒有辦法復活，因此帕金森病目前還沒有辦法治愈，只能通過針對疾病的癥狀進行緩解治療。最常用也是最優(yōu)選的方法是補充多巴胺。因為帕金森病是產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)細胞死亡了，所以我們可以通過給大腦補充多巴胺來一定程度上維持神經(jīng)網(wǎng)絡的正常工作。???如果補充多巴胺沒有辦法緩解癥狀，可以嘗試使用腦深部電極刺激（DBS），也就是不通過神經(jīng)遞質(zhì)這種化學分子，而是直接使用電流對大腦進行刺激產(chǎn)生信號。DBS可以直接測量病理性腦活動，并提供可調(diào)節(jié)的刺激，可以治療和電生理功能相關的神經(jīng)和精神類疾病。DBS是一種神經(jīng)外科手術，涉及將電極植入大腦中的特定位置，并從植入人體的電池電源中提供電流。???細胞療法是使用新的細胞去替代大腦中死亡的細胞，是一種具有潛力的治療策略。最早的嘗試是將胚胎的腦組織移植到病人的大腦中，這些來自胚胎的神經(jīng)組織可以在病人中發(fā)揮功能?，F(xiàn)在，干細胞可以來自皮膚細胞，這些細胞在培養(yǎng)過程中加入特定的生長因子就可以變成干細胞，然后再加入相關的因子讓它們分化成可以產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)細胞，再移植到病人的大腦中。除了皮膚細胞誘導產(chǎn)生干細胞，干細胞還可以從骨髓、脂肪、以及臍帶組織獲得。帕金森病的細胞療法目前還處于研究階段。