神經(jīng)母細(xì)胞瘤

1例（女/3歲+）高危神母Ⅳ期自體干細(xì)胞移植前輔助放療-TOMO放療曾輝醫(yī)生按：一般放療的作用在放療結(jié)束后一月達(dá)到高峰，3月之后放療的作用基本消失。故通常是放療后一月復(fù)查及做后續(xù)化療、免疫、靶向等后續(xù)專科抗腫瘤治療。放療時(shí)機(jī)：一般是第一次干細(xì)胞回輸后血像穩(wěn)定（因人及干細(xì)胞數(shù)量及質(zhì)量而異2-4周不等）開(kāi)始放療，放療后休息一月左右進(jìn)行第二次干細(xì)胞回輸（兩次干細(xì)胞移植間隔3月左右，放療在3月內(nèi)合理安排）。放療時(shí)間以自身干細(xì)胞移植（autologoushematopoieticstemcelltransplantation）28~42天（4~6周）內(nèi)為宜，不做BMT者化療結(jié)束后開(kāi)始。極高危組縱膈神經(jīng)母細(xì)胞瘤（stageIV）自體干細(xì)胞移植后放療1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)-來(lái)自-黃石1例（女/3歲9月）高危神母術(shù)后化療后異體骨髓移植前放療-TOMO放療（海馬＆卵巢保護(hù)）-來(lái)自-南昌1例（女/4歲）腹膜后神母Ⅳ期（骨轉(zhuǎn)移/M）自體干細(xì)胞移植狀態(tài)下輔助放療-TOMO放療-來(lái)自-南昌1例（男/3歲）左腎上腺神母（stageⅣ）移植后（只做1次自體移植/回輸）-腹膜后TOMO放療1例（男/7歲）復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性神母異基因骨髓移植前放療-TOMO放療-來(lái)自-撫州1例（女/13歲）腹膜后神母（L2）放療-TOMO放療（屏蔽卵巢散射線/卵巢保護(hù)）-濟(jì)南返回余某某（RX），女，3歲（出生時(shí)間：）

今天分享一個(gè)神經(jīng)母細(xì)胞瘤病例，小朋友在上海某兒童專科醫(yī)院，開(kāi)刀并轉(zhuǎn)入腫瘤內(nèi)科，結(jié)果在內(nèi)科一查PETct顯示淋巴結(jié)增大，不排除腫瘤轉(zhuǎn)移，家屬么不懂就好大夫問(wèn)診了。不問(wèn)不知道，一問(wèn)我嚇一跳，這可是頂尖兒童醫(yī)院的水平?。。▌e猜哪個(gè)醫(yī)院，沒(méi)意義，參考我上個(gè)帖子，每家醫(yī)院都會(huì)有不太專業(yè)的偶爾開(kāi)幾個(gè)其他專業(yè)的刀的醫(yī)生，大家都有，所以，看病盯著哪個(gè)醫(yī)生最好）我們講腫瘤治療要想結(jié)局好，治療要規(guī)范化，像我們新華醫(yī)院兒童腫瘤外科小醫(yī)生就是在大咖一句一句教育中成長(zhǎng)的，哪個(gè)腫瘤該做什么，什么時(shí)候做什么，做到什么程度。而他們做的，讓我非常的震驚：1.在外科術(shù)前沒(méi)有做PETct就開(kāi)刀，術(shù)前可以看到有沒(méi)有全身轉(zhuǎn)移，對(duì)腫瘤進(jìn)行整體評(píng)估，但是沒(méi)做。結(jié)果開(kāi)完刀了，發(fā)現(xiàn)手術(shù)區(qū)域淋巴結(jié)可疑陽(yáng)性！這是什么意思呢，懷疑沒(méi)切干凈，如果術(shù)前做了PETct，術(shù)中順手就把這些可疑病灶切除術(shù)。我覺(jué)得有意思的是，咱也不知道是外科還是內(nèi)科說(shuō)的，還要讓小朋友再去開(kāi)刀，短短一個(gè)月連續(xù)兩刀。這暴露了什么，不專業(yè)！不規(guī)范！2.在內(nèi)科做了骨穿，天知道骨穿有多痛，為何不在手術(shù)全麻期間就做了？關(guān)于這個(gè)我也呼吁過(guò)，盡量全麻術(shù)中骨穿，能減少好多痛苦。這暴露了什么，同理心比較弱，嚴(yán)重的說(shuō)可能外科醫(yī)生不會(huì)！3.看到了基因檢測(cè)，首先不知道做的哪種，也沒(méi)問(wèn)過(guò)。如果做了大幾萬(wàn)的檢測(cè)，會(huì)有點(diǎn)心痛，不知道家屬能否理解做這個(gè)的意義是什么，能否達(dá)到醫(yī)生所介紹的那種效果。參考一下最近分享的神經(jīng)母細(xì)胞瘤中ALK突變，這可是發(fā)生率最高最有前景的靶點(diǎn)，也才寥寥無(wú)幾?。ù騻€(gè)廣告：我們有臨床試驗(yàn)，我們有藥?。?.回顧家屬的回復(fù)：一直以為是xx科室，才掛了xx，很快安排了手術(shù)。這也是最痛心的地方，可能家屬是沒(méi)有什么渠道了解兒童腫瘤哪里治療更專業(yè)，急病亂投醫(yī)！所以以我做醫(yī)生的見(jiàn)解是，要看哪個(gè)醫(yī)生。結(jié)論：你要是說(shuō)是不是醫(yī)療事故，不是。你說(shuō)，他有么有做錯(cuò)，他沒(méi)有任何錯(cuò)誤。神經(jīng)母細(xì)胞瘤切除肉眼可見(jiàn)的90%是國(guó)際認(rèn)可的，但是有研究認(rèn)為切的更多，5年的預(yù)后會(huì)更好，更長(zhǎng)的時(shí)間的數(shù)據(jù)不知道，5年后復(fù)發(fā)的我也見(jiàn)過(guò)。骨穿什么時(shí)候做，沒(méi)有嚴(yán)格的要求，做了就好；基因檢測(cè)做不做，換做我，我會(huì)和家屬談一談，要自費(fèi)、有能力的就做，畢竟萬(wàn)一有靶點(diǎn)呢！＃神經(jīng)母細(xì)胞瘤＃＃骨穿＃＃淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移＃＃petct＃

神經(jīng)母細(xì)胞瘤（下稱神母）是兒童最常見(jiàn)的顱外惡性腫瘤，目前低、中危預(yù)后很好，超過(guò)80%以上的病人獲得治愈。?然而，大多數(shù)病人屬于高危，預(yù)后不佳。經(jīng)過(guò)手術(shù)、化療、放療、維甲酸維持等治療，治愈率只有30~40%；加上移植，治愈率提高到40~50%；再加上抗GD2免疫治療，治愈率提高到65%左右。最近資料顯示，傳統(tǒng)治療加上免疫治療和雙移植，治愈率達(dá)73.3.%；而DFMO的加入，治愈率超過(guò)90%。?盡管神母的治療已進(jìn)步很大，但由于各個(gè)國(guó)家和地區(qū)醫(yī)療資源不平衡，有些治療手段例如免疫治療的可及性仍不高，目前神母的復(fù)發(fā)率仍高達(dá)25~50%。?神母復(fù)發(fā)后經(jīng)過(guò)挽救治療，再次緩解率高，但80%~90%的患兒在2年內(nèi)會(huì)再次復(fù)發(fā)，因此急需開(kāi)發(fā)新方法以提高療效。其中節(jié)拍治療是減少?gòu)?fù)發(fā)的有效方法之一。?節(jié)拍化療?節(jié)拍化療即用小劑量化療藥物頻繁給藥。要滿足兩個(gè)原則：一是劑量要小，通常為常規(guī)劑量的1/10~1/3；二是化療間歇期要短，甚至無(wú)間歇。?其作用機(jī)制不同于一般的化療。節(jié)拍化療通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)源性血管生成抑制因子生成以及刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，從而促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，對(duì)已經(jīng)耐藥的腫瘤細(xì)胞也有作用。由于使用了化療藥物，當(dāng)然仍有少許直接的細(xì)胞毒作用。?節(jié)拍化療的特點(diǎn)是對(duì)腫瘤及其間質(zhì)細(xì)胞均有作用，很少產(chǎn)生獲得性耐藥。而且副作用少，可長(zhǎng)期給藥，費(fèi)用低，患者依從性好。?節(jié)拍化療在兒童腫瘤的應(yīng)用?節(jié)拍化療在兒童腫瘤的應(yīng)用由來(lái)已久。例如兒童常見(jiàn)的急性淋巴細(xì)胞白血病和淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，需要口服巰嘌呤和甲氨蝶呤維持治療，長(zhǎng)達(dá)一年半或兩年，就是節(jié)拍治療。作用很大，假如少吃幾個(gè)月的藥都會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)率升高。?在橫紋肌肉瘤中，晚期患者口服環(huán)磷酰胺和長(zhǎng)春瑞濱確定能提高療效。最近研究顯示在無(wú)轉(zhuǎn)移但腫塊較大、切除不干凈或局部淋巴結(jié)有侵犯或病理是腺泡型的病人，都需要節(jié)拍維持治療，5年總生存率可以由73.7%提高到86.5%，差異顯著（LancetOncol.2019）?在無(wú)法切除或術(shù)后進(jìn)展的低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤中，使用長(zhǎng)春花堿單藥化療每周1次，共70周，5年總生存率達(dá)94.4%（JClinOncol.2016）。?在緩解1年后才復(fù)發(fā)的髓母細(xì)胞瘤中，采用沙利度胺、塞來(lái)昔布、非諾貝特、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、貝伐珠單抗進(jìn)行節(jié)拍化療，5年無(wú)進(jìn)展生存率達(dá)66.7%，遠(yuǎn)高于其他挽救方法（JAMAOncol.2023）。?節(jié)拍化療在神母的應(yīng)用??研究歷史：?節(jié)拍化療在神母的應(yīng)用已有三十余年歷史。?在歐洲的NB90研究中，高危病人口服美法蘭/依托泊苷和長(zhǎng)春新堿/環(huán)磷酰胺交替共1年，希望能替代造血干細(xì)胞移植。但5年無(wú)事件生存率只有27%。原因是每個(gè)月節(jié)拍用藥只有5~7天，間隔過(guò)長(zhǎng)，并非真正意義上的節(jié)拍化療。?在NB97研究中，將口服環(huán)磷酰胺（每月7天，共3個(gè)月）與移植相比，3年無(wú)事件生存率分別為31%和47%，節(jié)拍化療不如移植。但3年總生存分別為53%和62%，兩組無(wú)顯著差異，而且節(jié)拍化療的副作用明顯低于移植。但這個(gè)研究的節(jié)拍化療仍然存在間隔過(guò)長(zhǎng)問(wèn)題，而且用藥單一。?后來(lái)，有研究將NB90和N97研究的所有病人進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，將334例病人分為GD2單抗維持、節(jié)拍維持和無(wú)維持三個(gè)組。9年無(wú)事件生存率分別為41%、31%、32%，沒(méi)達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；9年總生存率分別為46%、34%、35%，兩兩比較之下也沒(méi)有顯著差異，認(rèn)為節(jié)拍化療可能可以跟免疫治療媲美。但研究有一定缺陷，一方面GD2單抗是單藥使用的，沒(méi)有加維甲酸和GM-CSF等等，沒(méi)達(dá)到最大協(xié)同作用。另一方面，節(jié)拍化療也存在用藥單一、間隔過(guò)長(zhǎng)等問(wèn)題。兩組都沒(méi)達(dá)到最大的效果，因此兩組比較的研究結(jié)果的可信度有限（BMCCancer,2011）。?近年來(lái)，神母的移植和免疫治療都得到了很大的進(jìn)步，高危神母生存率已大大提高。但仍然有不少患者因各種原因不能接受移植和免疫治療，這種情況在發(fā)展中國(guó)家尤為嚴(yán)峻。在這個(gè)背景之下，節(jié)拍治療仍然是一個(gè)很有價(jià)值的選擇。?在初治病人的應(yīng)用：?印度最近一項(xiàng)研究中，納入初治高危神母89例，5年總生存率僅為18.4%，可見(jiàn)其醫(yī)療資源或水平仍又很大不足。其中部分病人在維持治療階段采用口服環(huán)磷酰胺和依托泊苷，每月20天，持續(xù)6~8個(gè)月，長(zhǎng)期生存率達(dá)41%，遠(yuǎn)高于無(wú)節(jié)拍治療病人的14%（CancerLetters,2024）。?我國(guó)醫(yī)療狀況明顯優(yōu)于印度，但在神母病人中，因各種主客觀原因，移植和免疫治療的廣泛應(yīng)用同樣受到很大限制。因此，中山大學(xué)腫瘤防治中心對(duì)未能接受移植和免疫治療的病人也采用節(jié)拍維持化療，以此作為補(bǔ)救方法。藥物包括環(huán)磷酰胺和依托泊苷、長(zhǎng)春瑞濱、塞萊西布、拓?fù)涮婵档鹊?，口服一年?共217例患者納入分析，有無(wú)節(jié)拍化療的3年無(wú)事件生存率分別為42.4%和29.6%，總生存率分別為71.1%和59.4%，差異顯著（Cancers,2021）。而國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道接受移植的196例高危神母，3年無(wú)事件生存率43.7%，與我們的病人相似。而3年總生存率57.6%，遠(yuǎn)低于我們的病人（中華兒科雜志.2020）。?究其原因可能患者移植后生活質(zhì)量較差，一旦復(fù)發(fā)，難以耐受各種挽救治療。而節(jié)拍化療副作用輕，復(fù)發(fā)后的挽救治療耐受性好，因此總生存率較高。當(dāng)然，在無(wú)免疫治療的情況下，節(jié)拍化療能否代替移植仍需更嚴(yán)格的研究加以驗(yàn)證。?在復(fù)發(fā)病人的應(yīng)用：?歐洲的COMBAT（CombinedOralMetronomicBiodifferentiatingAntiangiogenicTreatment）方案具有一定代表性，包括COMBATI、COMBATII、COMBATIII等，納入的藥物除了環(huán)磷酰胺、依托泊苷、替莫唑胺等化療藥以外，還包括維甲酸、塞來(lái)昔布、非諾貝特、膽鈣化醇和貝伐單抗等非化療藥物。?研究針對(duì)所有兒童復(fù)發(fā)難治的實(shí)體瘤。其中有11例為正在進(jìn)展的神母病人，經(jīng)節(jié)拍治療，中位生存期達(dá)21.7個(gè)月。有2例獲得持久反應(yīng)達(dá)12~63個(gè)月。?歐洲的另一項(xiàng)前瞻性研究用節(jié)拍化療+放療治療64例復(fù)發(fā)難治兒童實(shí)體瘤。藥物包括環(huán)磷酰胺/長(zhǎng)春花堿/塞萊西布/甲氨蝶呤，每7周一輪，至少3輪。全組疾病控制率76.6%，1年總生存率為62%。其中有13例神母，1年總生存為53.8%，與大多數(shù)挽救治療的效果相當(dāng)，但副作用輕很多。?有研究在復(fù)發(fā)難治神母中，將節(jié)拍治療（23例）跟傳統(tǒng)挽救治療（274例）效果進(jìn)行直接比較。節(jié)拍用藥包括環(huán)磷酰胺/長(zhǎng)春花堿/塞萊西布/依托泊苷，共2年。節(jié)拍治療組的進(jìn)展至死亡中位時(shí)間更長(zhǎng)（17個(gè)月vs.14個(gè)月），1年總生存率更高（64.7%vs.56.8%）。同樣，接受節(jié)拍治療的病人副作用更輕。?在姑息病人的應(yīng)用：?Metro-SMHOP01是關(guān)于節(jié)拍化療的首個(gè)以生活質(zhì)量為主要終點(diǎn)的研究。藥物包括環(huán)磷酰胺、依托泊苷和丙戊酸。共有98例復(fù)發(fā)/難治兒童實(shí)體瘤患者納入研究，其中疾病控制達(dá)6個(gè)月以上的患者有42例（42.9%），中位生活質(zhì)量評(píng)分從50%提高到70%。節(jié)拍化療確定能提高生活質(zhì)量。?一項(xiàng)在兒童腫瘤醫(yī)生中開(kāi)展的調(diào)查問(wèn)卷顯示，52%的醫(yī)生認(rèn)為節(jié)拍化療是姑息治療病人的很好的選擇之一。?節(jié)拍化療的藥物組成：?環(huán)磷酰胺是節(jié)拍化療的重要組份，幾乎所有研究中都會(huì)使用。環(huán)磷酰胺常與依托泊苷、長(zhǎng)春堿類、甲氨蝶呤等化療藥物聯(lián)合。?2012年的COMBAT研究以來(lái)，更多的非化療藥物被納入，包括塞來(lái)昔布、非諾貝特、丙戊酸、沙利度胺等等。?2020年以后加入更多的新型藥物。比如抗血管口服藥帕唑帕尼。一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，每天口服拓?fù)涮婵岛团吝蚺聊嶂委?0例復(fù)發(fā)難治實(shí)體瘤，其中有7例神母。7例神母中入組時(shí)有3例是疾病進(jìn)展的，有4例是疾病穩(wěn)定的。4例入組時(shí)疾病穩(wěn)定的神母中有1例持續(xù)反應(yīng)達(dá)45個(gè)月。研究向II期臨床試驗(yàn)推薦的劑量是拓?fù)涮婵?.22mg/m2，d1-28；帕唑帕尼160mg/m2，d2-28（Cancers，2022）。?有研究用口服拓?fù)涮婵岛涂诉蛱婺岬墓?jié)拍化療治療ALK突變的神母，可以有效逆轉(zhuǎn)克唑替尼對(duì)ALK突變神母的耐藥性（TranslOncol,2017）。?有研究用PD1抑制劑聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療復(fù)發(fā)難治兒童實(shí)體瘤。PD1抑制劑每2周一次，環(huán)磷酰胺每天2次，一直用到疾病進(jìn)展，最長(zhǎng)時(shí)間為2年。其中根據(jù)病情加或不加放療。入組的病人中有3例是神母，結(jié)果顯示這種聯(lián)合用藥的安全性很好，但暫未觀察到對(duì)神母免疫微環(huán)境的有意義的調(diào)節(jié)作用（EurJCancer,2021）?目前，針對(duì)神母節(jié)拍化療的主流的藥物組合包括環(huán)磷酰胺、依托泊苷、長(zhǎng)春堿類藥物（包括長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春瑞濱等）和塞來(lái)昔布。但最佳的節(jié)拍化療方案尚未確定?節(jié)拍化療新理念：?前述的COMBAT研究提示，與快速生長(zhǎng)的神母相比，生長(zhǎng)緩慢的神母更適合節(jié)拍化療，尤其是難以消除的骨髓腫瘤細(xì)胞。?然而，大多數(shù)復(fù)發(fā)/難治性神母進(jìn)展迅速，適宜將節(jié)拍化療與減少劑量的傳統(tǒng)化療相結(jié)合，既能提高療效，又避免難以耐受的挽救治療的毒性。?節(jié)拍化療生物預(yù)后因子：?目前在神母的節(jié)拍治療中，未觀察到跟腫瘤血管生成有關(guān)的生物標(biāo)記物例如VEGF和THBS1等等與節(jié)拍治療療效的相關(guān)性。?但是，在其他的兒童腫瘤的節(jié)拍化療中，有研究顯示HIF-1α、bFGF、內(nèi)皮抑素等細(xì)胞因子與療效相關(guān)，可用于評(píng)估療效、預(yù)測(cè)預(yù)后。?總之，在神母治療中，節(jié)拍治療在成本效益、可及性、副作用等方面有優(yōu)勢(shì)。適用于未能接受ASCT或免疫治療的初治病人，或不能耐受強(qiáng)化治療的復(fù)發(fā)/難治病人，或姑息治療病人。?目前，節(jié)拍化療的最佳方案及預(yù)后預(yù)測(cè)因子等等尚待進(jìn)一步的研究。

高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤（下稱神母）仍然是最具挑戰(zhàn)性的兒童惡性腫瘤之一，在兒童腫瘤相關(guān)死亡人數(shù)中，神母病因占15%。?高危神母患者經(jīng)化療、手術(shù)、放療、移植等傳統(tǒng)治療，僅40%左右獲得治愈。加入GD2單抗Dinutuximab進(jìn)行免疫治療，2年無(wú)事件生存率提高到66%，但隨訪至5年時(shí)無(wú)事件生存率又下降到56.6%。說(shuō)明盡管做了免疫治療，仍然存在較高的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)。?最近，多個(gè)研究顯示，高危神母免疫治療后再口服DFMO維持治療兩年，能有效減少遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)，并已被美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)用于高危神母的治療。?DFMO是什么？?DFMO，即二氟甲基鳥(niǎo)氨酸，是一種抗腫瘤“老藥”，最早于1978年由MerrellDow研究中心的科學(xué)家合成。DFMO是多胺代謝中首個(gè)限速酶——鳥(niǎo)氨酸脫羧酶的不可逆抑制劑，最初被研發(fā)的目的就是用于腫瘤治療。?然而，上世紀(jì)七八十年代的一些臨床試驗(yàn)顯示，DFMO對(duì)部分腫瘤的療效似乎并不顯著，使其在腫瘤治療方面的研究一度陷入停滯。?近年來(lái)，DFMO以其毒副作用小，對(duì)某些腫瘤尤其是上皮來(lái)源的實(shí)體腫瘤效果顯著等優(yōu)勢(shì)重新受到關(guān)注，被納入多項(xiàng)惡性腫瘤預(yù)防和治療的動(dòng)物研究及臨床試驗(yàn)。?抗癌機(jī)制?抑制多胺：?多胺是廣泛存在于各種組織的一類小分子有機(jī)化合物，在細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、組織修復(fù)中有重要作用。?在許多惡性腫瘤中，多胺水平明顯升高，與腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡減少、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移等等有關(guān)。?DFMO能直接抑制鳥(niǎo)氨酸脫羧酶活性，降低多胺水平，抑制上述腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的途徑。?改善免疫微環(huán)境：?DFMO可以抑制腫瘤免疫微環(huán)境中的骨髓抑制細(xì)胞，增加CD3+和CD8+T細(xì)胞的數(shù)量和功能。減少基質(zhì)金屬蛋白酶活性，抑制腫瘤血管生成。?抑制MYCN活性：?鳥(niǎo)氨酸脫羧酶基因位于MYCN基因的上游，在MYCN基因擴(kuò)增的神母患者中，鳥(niǎo)氨酸脫羧酶普遍過(guò)度表達(dá)，與預(yù)后不良相關(guān)。DFMO能抑制糖酵解，減少M(fèi)YCN蛋白的表達(dá)。?其他機(jī)制：?DFMO還可以競(jìng)爭(zhēng)性減少胸腺嘧啶代謝，干擾腫瘤細(xì)胞DNA的合成。下調(diào)LIN28和上調(diào)Let7，抑制腫瘤干細(xì)胞。?DFMO獲批用于神母?最近，多個(gè)研究將DFMO用于高危神母的治療，療效很好。?美國(guó)密斯根大學(xué)的GiselleL等人將DFMO用于101例初治的高危神母病人，完成所有標(biāo)準(zhǔn)治療（包括免疫治療）后再口服DFMO(每天750±250mg/m2)，共2年。兩年無(wú)事件生存率84%，總生存率97%。39例復(fù)發(fā)/難治患者兩年無(wú)事件生存率54%，總生存率84%，療效優(yōu)于以往研究（Scientificreport,2018）。?后來(lái)，他們將81例用DFMO的初治高危神母與76例沒(méi)用DFMO的初治高危神母病人相比，兩組病人在用DFMO前也已完成所有標(biāo)準(zhǔn)治療（包括免疫治療）。結(jié)果顯示兩組的2年無(wú)事件生存率分別為86.4%和78.3%，5年無(wú)事件生存率分別為85.2%和65.6%。兩組的2年總生存率分別為98.8%和94.4%，兩組的5年總生存率分別為95.1%和81.6%，差異顯著（IntJCancer,2020）。?再后來(lái)，美國(guó)PennStateHealth兒童醫(yī)院牽頭做的多中心研究，將141例完成所有標(biāo)準(zhǔn)治療（包括免疫治療）后再使用DFMO（用量、用法同上）的初治高危神母，與1328例沒(méi)用DFMO的初治高危神母患者相比。并且盡量去除其他混雜因素，盡量保證兩組病人除DFMO以外的其他治療方法甚至治療年度都一致。研究發(fā)現(xiàn)，用和不用DFMO的患者的4年無(wú)事件生存率分別為84%和72%，4年總生存率分別為96%和84%，差異顯著，證實(shí)了DFMO確定能提高高危神母的療效（JClinOncol,2024）。?基于上述研究，美國(guó)FDA已于2023年12月13日批準(zhǔn)將DFMO應(yīng)用于經(jīng)多模式治療（包括抗GD2免疫療法）后至少有部分反應(yīng)的成人和兒童高危神母的治療。?總之，目前資料顯示DFMO能進(jìn)一步提高高危神母的療效，在多個(gè)研究中DFMO的加入已使高?；颊唛L(zhǎng)期生存率超過(guò)90%。?期待更多研究進(jìn)一步鞏固DFMO在神母治療中的地位，并且在療效優(yōu)異的前提下能減少部分毒性大的治療，例如移植。

神經(jīng)母細(xì)胞瘤/NB--2022版-中國(guó)腫瘤整合診治指南（CACA）第十一個(gè)國(guó)際兒童癌癥日——2024.2.15鄭州市腫瘤醫(yī)院/鄭州三院放療科主任王剛教授和血液科主任王羽教授來(lái)我科參觀交流兒童腫瘤及白血病放療1例(男/3歲)神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma）兩次自體干細(xì)胞移植間穿插放療-TOMO放療1例（女/3歲9月）高危神母術(shù)后化療后異體骨髓移植前放療-TOMO放療（海馬＆卵巢保護(hù)）-來(lái)自-南昌兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NB）診療專家共識(shí)CCCG-NB-2021方案概述神經(jīng)母細(xì)胞瘤（Neuroblastoma，NB）是兒童常見(jiàn)的顱外實(shí)體瘤之一，尤其是小于5歲嬰幼兒常見(jiàn)的惡性腫瘤，源于原始神經(jīng)嵴細(xì)胞，可發(fā)生于腎上腺髓質(zhì)或椎旁交感神經(jīng)系統(tǒng)。占兒童惡性腫瘤的8%~10%，病死率卻達(dá)15%，其生物學(xué)行為多樣，病因復(fù)雜，尤其高危NB，腫瘤異質(zhì)性更明顯，制定多中心、多學(xué)科診治指南尤為重要。國(guó)際上開(kāi)展的多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果，逐步改善了NB的預(yù)后，目前高危NB治愈率也提高到50%左右。由于國(guó)際上各個(gè)NB協(xié)作組織的分期及危險(xiǎn)度各有側(cè)重，導(dǎo)致部分病例臨床分析結(jié)果存在差異。國(guó)際NB危險(xiǎn)度分組（INRG）組織制定的基于影像學(xué)定義危險(xiǎn)因子的治療前分期和危險(xiǎn)度分組方案，考慮到NB治療前評(píng)估及手術(shù)策略的相關(guān)因素，有利于各分組間臨床比較，目前被國(guó)際很多醫(yī)療臨床及研究機(jī)構(gòu)所采用。流行病學(xué)NB是兒童時(shí)期最常見(jiàn)的顱外實(shí)體瘤。在美國(guó)，每年大約有650例NB被診斷。發(fā)病率每百萬(wàn)分之10.2例，是生命第一年最常出現(xiàn)的癌癥，也是最常見(jiàn)的顱外實(shí)體惡性腫瘤，在所有兒童惡性腫瘤中占8%~10%。兒童期癌癥死亡率中的15%是由NB造成的。其中嬰兒患病率約為1例/7000人，15歲以下兒童約為10.54例/100萬(wàn)人，90％在診斷時(shí)年齡小于5歲，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而降低。NB的生存率，1歲以下兒童五年生存率從86％增加到95％，1至14歲兒童從34％增加至68％。目前研究顯示藥物、性激素、低出生體重、先天異常、母體酒精和煙草暴露、母親自然流產(chǎn)史,以及父親的職業(yè)暴露與該病無(wú)直接相關(guān)性證據(jù)。家族性NB發(fā)病率只有1%~2%，且一般年齡較小，約20%的病例為雙側(cè)或多灶性疾病。臨床表現(xiàn)NB在臨床表現(xiàn)上存在極大異質(zhì)性，瘤細(xì)胞能從未分化狀態(tài)自然消退到完全徹底的良性細(xì)胞表現(xiàn)，也能表現(xiàn)為即使高強(qiáng)度、多方法治療也不能控制疾病進(jìn)展。NB源于未分化的交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，故凡有胚胎性交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的部位，都可發(fā)生NB。臨床表現(xiàn)因組織學(xué)位置的廣泛分布、診斷年齡不同和受累程度不同而有很大差異。NB可出現(xiàn)副腫瘤綜合征，如膽胺或血管活性腸肽的過(guò)度生成。過(guò)量膽胺可表現(xiàn)為發(fā)汗、面色潮紅和心悸，過(guò)量血管活性腸肽可表現(xiàn)為脫水、腹瀉和繼發(fā)性電解質(zhì)異常。眼陣攣-肌陣攣綜合征也可見(jiàn)于NB。臨床表現(xiàn)包括以下幾種：（1）腹部腫塊：這是NB最常見(jiàn)表現(xiàn)。（2）眼瞼突出癥和眶周瘀斑：常見(jiàn)于高?；颊?，起因于球后轉(zhuǎn)移。（3）腹脹：可能由于肝轉(zhuǎn)移或腫瘤巨大，導(dǎo)致嬰兒呼吸困難。（4）骨痛：與轉(zhuǎn)移性疾病有關(guān)。（5）全血細(xì)胞減少：可能由于廣泛骨髓轉(zhuǎn)移所致。（6）發(fā)燒、高血壓和貧血：多見(jiàn)于有轉(zhuǎn)移患者，偶爾在無(wú)轉(zhuǎn)移患者中發(fā)現(xiàn)。（7）麻痹：椎旁神經(jīng)節(jié)的NB可通過(guò)神經(jīng)孔侵入，壓迫脊髓，引起麻痹。有癥狀脊髓受壓需立即治療。（8）水樣腹瀉：在極少數(shù)情況下，兒童可能因腫瘤分泌血管活性腸肽而引起嚴(yán)重水樣腹瀉，或患腸道淋巴管擴(kuò)張癥而喪失蛋白質(zhì)的腸病?；熯€可引起血管活性腸肽分泌，腫瘤切除術(shù)會(huì)減少血管活性腸肽分泌。（9）霍納綜合征：霍納綜合征的特征為瞳孔縮小，上瞼下垂和多汗癥，是由于NB累犯星狀神經(jīng)節(jié)引起的。（10）皮下皮膚結(jié)節(jié)：NB的皮下轉(zhuǎn)移瘤通常在其上層皮膚上呈現(xiàn)藍(lán)紫色，通常在嬰兒中可見(jiàn)。青少年中NB的臨床表現(xiàn)與兒童相似。但骨髓受累在青少年中發(fā)生頻率低，在其中國(guó)腫瘤整合診治指南2242他部位（如肺部或腦部）的轉(zhuǎn)移頻率更高。神經(jīng)母細(xì)胞瘤規(guī)范診療原則多中心、多學(xué)科整合診療原則在人類實(shí)體腫瘤中，NB是獨(dú)特的，其顯著的異質(zhì)性，決定更應(yīng)規(guī)范診療。局限性病灶的患兒大部分可被手術(shù)治愈，而大于1歲的晚期患兒盡管接受了高強(qiáng)度、多方法（強(qiáng)誘導(dǎo)、手術(shù)、放療、術(shù)后清髓化療+干細(xì)胞移植、視黃酸誘導(dǎo)分化和免疫抗體治療等）治療，生存率仍較低，因此準(zhǔn)確的分期能夠指導(dǎo)治療強(qiáng)度的選擇，從而避免治療過(guò)程中的不足治療或過(guò)度。目前認(rèn)為生物學(xué)特性是決定NB與治療的關(guān)鍵因素：對(duì)有著良好生物學(xué)特性的NB患者，其治療強(qiáng)度已有很明顯的降低趨勢(shì)；與之相比，對(duì)于具有不良預(yù)后特征的NB，其治療方法已轉(zhuǎn)為強(qiáng)化放化療。低中危組患兒的治療，已取得了較為穩(wěn)定滿意的療效，當(dāng)前的主要任務(wù)是在分期原則及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)引入更能指導(dǎo)預(yù)后的因素，細(xì)化組內(nèi)分組，如INRG對(duì)2660例1、2期NB患兒進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)：低分期，伴有N-MYC基因擴(kuò)增的患兒之間預(yù)后差異也很大，如果細(xì)胞倍數(shù)表現(xiàn)為二倍體的患兒群體愈合明顯的要比多倍體的差。因此根據(jù)準(zhǔn)確治療分組決定治療強(qiáng)度是將來(lái)中低危組患兒治療的方向。對(duì)于高危組患兒，治療包括三個(gè)階段，即誘導(dǎo)期（化療和手術(shù)）、鞏固期（序貫移植及針對(duì)原發(fā)腫瘤以及殘余轉(zhuǎn)移部位的放療）和鞏固期后（免疫治療和異維甲酸）。治療強(qiáng)度非常大，這也就要求對(duì)病人治療前的危險(xiǎn)度分組更要精確，避免過(guò)渡治療以及治療不足。低危組治療計(jì)劃1.手術(shù)+觀察2.化療聯(lián)合或不聯(lián)合手術(shù)3.觀察（不活檢）4.緊急情況下可給予放療：對(duì)化療反應(yīng)不夠迅速的癥狀嚴(yán)重危及生命可給予放療治療減輕癥狀。中危組治療計(jì)劃1化療前或化療中（約4療程）擇期手術(shù)高危組治療計(jì)劃1治療計(jì)劃治療計(jì)劃包括三個(gè)階段，即誘導(dǎo)期（化療和手術(shù)）、鞏固期（序貫移植及針對(duì)原發(fā)腫瘤以及殘余轉(zhuǎn)移部位的放療）和鞏固期后維持治療（免疫治療和13-cis-RA）。先化療2周期后，進(jìn)行自體外周血干細(xì)胞采集，后繼續(xù)化療2周期后擇期手術(shù)。術(shù)后化療2個(gè)療程，總療程不超過(guò)6個(gè)療程。常規(guī)化療結(jié)束后自體干細(xì)胞移植和放療劑量為21.6Gy的瘤床放療（推薦行序貫自體干細(xì)胞移植，瘤床放療在兩次自體干細(xì)胞移植之間進(jìn)行）。后進(jìn)行GD2單抗免疫治療聯(lián)合GM-CSF和13-cis-RA治療。放療1適應(yīng)證（1）低危組：僅有極少數(shù)病例，當(dāng)病變復(fù)發(fā)且無(wú)法手術(shù)和化療時(shí)，或肝脾腫大抑制呼吸或脊髓壓迫等急診情況下可考慮放療。（2）中危組：放療僅限于手術(shù)或化療后疾病進(jìn)展或化療后腫瘤持續(xù)殘留患者。（3）高危組：原發(fā)灶瘤床和化療后持續(xù)性轉(zhuǎn)移灶應(yīng)采用放療提高局部控制率。2放療靶區(qū)2.1術(shù)區(qū)放療術(shù)后放療靶區(qū)由術(shù)前影像學(xué)表現(xiàn)和手術(shù)醫(yī)師術(shù)中描述共同決定。針對(duì)影像學(xué)或手術(shù)病理證實(shí)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，照射野不僅包括原發(fā)病灶部分，還要包括引流的淋巴結(jié)區(qū)域，如照射野必須包括一部分椎體，則應(yīng)將整個(gè)椎體包括在照射野內(nèi)，以減少脊柱側(cè)彎的可能。2.2轉(zhuǎn)移灶放療超過(guò)50%新診斷NB患者已發(fā)生，并可發(fā)生急癥狀況，眼眶轉(zhuǎn)移造成視力受損、硬膜外轉(zhuǎn)移引起的脊髓壓迫，或骨轉(zhuǎn)移造成嚴(yán)重疼痛。放療可有效緩解骨和軟組織轉(zhuǎn)移引起的癥狀。（1）放療劑量目前大多數(shù)研究機(jī)構(gòu)認(rèn)可21.6Gy/14fBID或21.6Gy/12fQD的劑量分割模式，大體殘留腫瘤局部可推量到30~36Gy。（2）放療技術(shù)早期研究結(jié)果都基于二維放療技術(shù)，目前適形調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）已經(jīng)成為放療的主流，很多研究IMRT、Proton等放療技術(shù)與二維技術(shù)比較，可提供更好的靶區(qū)適形度，同時(shí)顯著減低包括腎臟在內(nèi)的危及器官受量。（3）放療副反應(yīng)急性反應(yīng)包括胃腸道系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和骨髓抑制等。遠(yuǎn)期毒性主要為對(duì)骨骼肌肉系統(tǒng)的生長(zhǎng)抑制和第二腫瘤。參考文獻(xiàn)：神經(jīng)母細(xì)胞瘤/NB--2022版-中國(guó)腫瘤整合診治指南（CACA）

??神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所特有的一種酶。有時(shí)會(huì)有人拿著NSE升高的結(jié)果問(wèn)是否得了腫瘤？答案是不一定。????首先，需要確定或排除腫瘤。NSE是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特異性標(biāo)志，升高常見(jiàn)于小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞瘤和甲狀腺髓樣癌，多為明顯升高；也可見(jiàn)于非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、精原細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌，Merkel細(xì)胞瘤、類癌、無(wú)性細(xì)胞瘤和未成熟畸胎瘤、惡性嗜鉻細(xì)胞瘤等。需要與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合，并行胃腸鏡、胸腹盆CT或核磁共振等相關(guān)檢查，活檢病理確定，必要時(shí)PETCT檢查；????其次，一些非腫瘤情況也可引起NSE升高，如顱腦損傷（出血、缺血、感染、損傷等）、克雅氏病、格林-巴利綜合征、心肺復(fù)蘇、塵肺病、肺隔離癥、肺結(jié)核、病毒感染等；????另外，檢驗(yàn)誤差也可能出現(xiàn)，如血液標(biāo)本放置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)?？梢?jiàn)，NSE升高不一定是腫瘤，但異常升高明顯則腫瘤可能性大，需要具體分析。具體情況可進(jìn)一步咨詢專業(yè)醫(yī)生或門診就診。