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嚴(yán)匡華主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-河南 線上診療科 噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HPS)也稱(chēng)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)。于1979年首先由Risdall等報(bào)告,其特征是發(fā)熱、肝脾腫大以及全血細(xì)胞減少。分類(lèi) HPS分為兩大類(lèi),一類(lèi)為原發(fā)性或家族性,另一類(lèi)為繼發(fā)性。 原發(fā)性HPS,或稱(chēng)家族性HPS,為常染色體隱性遺傳病,多于6月-1歲突然高熱、黃疸、出血、肝脾腫大,少數(shù)有驚厥。其中約50%有陽(yáng)性家族史,其發(fā)病和病情加劇常與感染有關(guān)。 繼發(fā)性HPS可由感染及腫瘤所致,分為感染相關(guān)性HPS(infection-associated hemophagocytic syndrome,IAHS)和腫瘤相關(guān)性HPS(MAHS)。IAHS多與病毒感染有關(guān),由病毒引起者稱(chēng)病毒相關(guān)性HPS(virus-associated hemophagocytic syndrome,VAHS),如巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、流感病毒以及人類(lèi)細(xì)小病毒B19等。目前認(rèn)識(shí)到本病也可由腸道革蘭氏陰性桿菌、流感嗜血桿菌、肺炎球菌、葡萄球菌、布氏桿菌、真菌及杜氏利什曼原蟲(chóng)等所致,被稱(chēng)為細(xì)菌相關(guān)性HPS(BAHS)。MAHS繼發(fā)于患血液系統(tǒng)或非血液系統(tǒng)惡性疾病的病人,由于惡性疾病本身及化療、放療所致免疫抑制狀態(tài)引起對(duì)感染易感增高所致,如與淋巴瘤相關(guān)的HPS,被稱(chēng)為淋巴瘤相關(guān)性HPS(LAHS)。另外系統(tǒng)性紅斑狼瘡及先天免疫缺陷患兒也可并發(fā)此病。家族性噬血細(xì)胞綜合征(familial hemophagocytic syndrome,F(xiàn)HS) 一般早期發(fā)病,70%發(fā)生于1歲以內(nèi),多數(shù)在嬰幼兒期發(fā)病,但也有遲至8歲發(fā)病者。成年發(fā)病亦不能排除家族性HPS。在同一家族中,其發(fā)病年齡相似。 臨床表現(xiàn) 癥狀多樣,早期多為發(fā)熱、肝、脾腫大,有的有皮疹、淋巴結(jié)腫大和神經(jīng)癥狀。 1、發(fā)熱持續(xù),亦可自行退熱; 2、肝脾腫大明顯,且呈進(jìn)行性; 3、皮疹無(wú)特征性,常為一過(guò)性,往往出皮疹時(shí)伴高熱; 4、約有一半病人有淋巴結(jié)腫大,有的有巨大淋巴結(jié)。 5、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀一般在病程晚期出現(xiàn),但也可發(fā)生在早期,表現(xiàn)為興奮性增高、前囟飽脹、頸強(qiáng)直、肌張力增強(qiáng)或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII對(duì)顱神經(jīng)麻痹、共濟(jì)失調(diào)偏癱或全癱、失明、意識(shí)障礙、顱內(nèi)壓增高等。 6、肺部的癥狀多為肺部淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)所致,但難與感染鑒別。 實(shí)驗(yàn)室檢查 1、血象:多為全血細(xì)胞減少,以血小板減少為明顯,白細(xì)胞減少的程度較輕;觀察血小板的變化,可作為本病活動(dòng)性的一個(gè)指征。病情緩解時(shí),首先可見(jiàn)到血小板上升;而在病情惡化時(shí),亦首先見(jiàn)到血小板下降。 2、骨髓象:骨髓在疾病早期的表現(xiàn)為中等度的增生性骨髓象,噬血現(xiàn)象不明顯,常表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生,無(wú)惡性細(xì)胞浸潤(rùn),應(yīng)連續(xù)多次檢查骨髓,以便發(fā)現(xiàn)吞噬現(xiàn)象。 3、高細(xì)胞因子血癥:在家族性HPS及繼發(fā)性HPS的活動(dòng)期常見(jiàn)下列因子增多:IL-1受體拮抗因子(IL-1RA)、可溶性IL-2受體(sIL-2)、γ-干擾素(IFN-γ)、腫瘤壞死因子(TNF)等。 4、血脂:可見(jiàn)甘油三酯增多,可在疾病的早期出現(xiàn),脂蛋白電泳常見(jiàn)極低密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇升高,高密度脂蛋白膽固醇降低。當(dāng)病情緩解時(shí),脂蛋白膽固醇可恢復(fù)正常。 5、肝功能:轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素可增高,其改變的程度與肝受累的程度一致。在全身感染時(shí),可有低鈉血癥、低白蛋白血癥及血清鐵蛋白增多。 6、凝血功能:在疾病活動(dòng)時(shí),常有凝血異常,特別是在疾病活動(dòng)期,有低纖維蛋白原血癥,部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng),在有肝受損時(shí),其凝血酶原時(shí)間可延長(zhǎng)。 7、腦脊液:中等量的細(xì)胞增多(5-50×106/L),主要為淋巴細(xì)胞,可能有單核細(xì)胞,但很少有噬血細(xì)胞,蛋白增多,但有的即使有腦炎的臨床表現(xiàn),其腦脊液亦可能正常。 8、免疫學(xué)檢查:家族性HPS常有自然殺傷細(xì)胞及T細(xì)胞活性降低。 9、影像檢查:部分病人胸片可見(jiàn)間質(zhì)性肺浸潤(rùn),晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常,其改變?yōu)殛惻f性或活動(dòng)性感染,脫髓鞘,出血,萎縮或(及)水腫。有時(shí)亦可通過(guò)CT檢查發(fā)現(xiàn)腦部鈣化。 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1、發(fā)熱:發(fā)熱超過(guò)1周,熱峰>38.5°C; 2、肝脾腫大:肝脾大伴全血細(xì)胞減少,累計(jì)≥2個(gè)細(xì)胞系; 3、血細(xì)胞減少(外周血二或血三系細(xì)胞減少),其中血紅蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,中性粒細(xì)胞<1.0×109/L; 4、高甘油三醋血癥和/或低纖維蛋白原血癥; 5、骨髓、脾或淋巴結(jié)可見(jiàn)噬血細(xì)胞但無(wú)惡性表現(xiàn)。 有些不典型病例不符合上述標(biāo)準(zhǔn),如主要為腦膜受累及新生兒期發(fā)病者,發(fā)熱則不明顯;而血細(xì)胞減少,高脂血癥及低纖維蛋白原血癥的表現(xiàn)也取決于內(nèi)臟受累的嚴(yán)重程度,有些病人上述表現(xiàn)可能晚期才出現(xiàn)。起病時(shí),有不少病人可以無(wú)脾大,甚至沒(méi)有噬血細(xì)胞現(xiàn)象。治療 a.化學(xué)療法:常用的化療藥物有細(xì)胞毒性藥物。 b.免疫治療:有人用環(huán)胞菌素A治療家族性HPS取得滿意效果,同樣,用抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)亦可誘導(dǎo)緩解。 c.造血干細(xì)胞移植 d.治療方案:國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)1994年提出一個(gè)治療家族性HPS的方案(HLH94):地塞米松每日10mg/m2與VP16每周150mg/m2,連用3周,第4周起減量,第9周起VP16每2周用藥1次,并加用環(huán)胞菌素A每日5~6mg/kg口服,共用1年。有神經(jīng)癥狀者,前8周每2周鞘內(nèi)注射MTX 1次。如果是家族性HPS,爭(zhēng)取做異基因造血干細(xì)胞移植。如果為非家族性HPS,則在8周治療后根據(jù)病情停止治療。繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征(secondary hemophagocytic syndrome) 1、感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征(IAHS)嚴(yán)重感染引起的強(qiáng)烈免疫反應(yīng),淋巴組織細(xì)胞增生伴吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象,本病常發(fā)生于免疫缺陷者。其臨床表現(xiàn)除有HPS的共同表現(xiàn)外,還有感染的證據(jù)。骨髓檢查有淋巴組織細(xì)胞增生,并有吞噬紅細(xì)胞、血小板和有核細(xì)胞現(xiàn)象。 2、腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征(malignancy-associated hemophagocytic syndrome,MAHS)分為兩大類(lèi):一類(lèi)是急性淋巴細(xì)胞白血?。绷埽┫嚓P(guān)的HPS,第二類(lèi)是淋巴瘤相關(guān)的HPS(lymphoma-associated hemophagocytic syndrome,LAHS)??祻?fù)治療 噬血細(xì)胞綜合征會(huì)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀,有第VI或第VII對(duì)顱神經(jīng)麻痹、共濟(jì)失調(diào)偏癱或全癱、失明、意識(shí)障礙、顱內(nèi)壓增高。因此,在病情穩(wěn)定后,康復(fù)治療即可與臨床治療同時(shí)進(jìn)行。此時(shí)康復(fù)的目的,主要是預(yù)防肌肉萎縮、關(guān)節(jié)攣縮、壓瘡、呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)感染、下肢深靜脈血栓等,為恢復(fù)期功能訓(xùn)練做準(zhǔn)備。 早期康復(fù)訓(xùn)練: 床上正確體位的擺放,預(yù)防繼發(fā)性的功能障礙。如臨床中,大部分患者由于沒(méi)有接受過(guò)正規(guī)的康復(fù)指導(dǎo)體位擺放,導(dǎo)致患側(cè)下肢外旋,形成“外八字”,而影響日后的步行。 被動(dòng)活動(dòng)關(guān)節(jié):可防治關(guān)節(jié)攣縮、延緩肌肉萎縮,還可促進(jìn)肢體血液循環(huán)和增加感覺(jué)輸入的作用。先健側(cè)后患側(cè),先近端后遠(yuǎn)端,動(dòng)作輕柔緩慢。重點(diǎn)進(jìn)行肩關(guān)節(jié)外旋、外展和屈曲,肘關(guān)節(jié)伸展,腕和手指伸展,髖關(guān)節(jié)外展和伸展,膝關(guān)節(jié)伸展,足背屈和外翻。 恢復(fù)期康復(fù)訓(xùn)練: 此期康復(fù)的目標(biāo)包括運(yùn)動(dòng)功能的康復(fù),重點(diǎn)是抑制痙攣、原始反射和異常運(yùn)動(dòng)模式,增強(qiáng)肌力,促進(jìn)協(xié)調(diào)性運(yùn)動(dòng)、粗大及精細(xì)運(yùn)動(dòng),提高和恢復(fù)日常生活活動(dòng)能力。 理療包括TENS、生物反饋、熱療等促進(jìn)神經(jīng)、肌肉功能恢復(fù)。 運(yùn)動(dòng)療法包括按摩、推拿、肌力訓(xùn)練、平衡訓(xùn)練、神經(jīng)肌肉促進(jìn)手法等,進(jìn)行翻身、坐、跪、站及步行訓(xùn)練。 作業(yè)治療增強(qiáng)手的靈活性、眼手協(xié)調(diào)、對(duì)動(dòng)作的控制能力及認(rèn)知功能等。 言語(yǔ)訓(xùn)練:開(kāi)展吞咽、言語(yǔ)治療以改善患者的言語(yǔ)發(fā)育與恢復(fù)。2012年02月05日 14045 1 0
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嚴(yán)匡華主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-河南 線上診療科 來(lái)源:健康報(bào) 時(shí)間:2012年1月18日 噬血細(xì)胞綜合征(HPS)又稱(chēng)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH),常見(jiàn)于兒童,是一組以良性組織細(xì)胞增生和活化并伴有活躍的吞噬自身血細(xì)胞現(xiàn)象為特征的單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)反應(yīng)性增生性疾病。其發(fā)病原因主要是因感染誘發(fā),臨床表現(xiàn)及病因復(fù)雜,常表現(xiàn)為多臟器受損,病情進(jìn)展迅速,病死率高。鄭州市兒童醫(yī)院血液科李彥格等人,通過(guò)對(duì)2007年3月至2011年3月收治的HPS患兒的分析,探討了影響疾病預(yù)后的危險(xiǎn)因素。 50名HPS患兒中男30名,女20名,發(fā)病年齡3個(gè)月至10歲,隨訪37名患兒中25名死亡,其中13名于住院1個(gè)月內(nèi)死亡。單因素分析結(jié)果顯示,與生存組比較,死亡組患兒血清蛋白、膽堿酯酶、NK細(xì)胞活性均降低,凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。多因素回歸分析結(jié)果顯示,病程>1個(gè)月、白蛋白<25g/L、膽堿酯酶<2000U/L、NK細(xì)胞活性為0~3%、EBV-IgM抗體陽(yáng)性與預(yù)后顯著相關(guān)。 國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道,年齡<2歲、中性粒細(xì)胞和血小板減少、NK細(xì)胞活性降低、SF增高等為HPS死亡的危險(xiǎn)因素。李彥格等人的研究結(jié)果顯示,患兒診斷時(shí)的血清白蛋白和膽堿酯酶降低、病程>1個(gè)月、EBV-IgM抗體陽(yáng)性、NK細(xì)胞活性降低是影響其預(yù)后的危險(xiǎn)因素。 一旦確診為HPS,應(yīng)該及時(shí)給予國(guó)際組織細(xì)胞病協(xié)會(huì)制定的HLH-04方案(hemophagocytic lymphohistiocytosis-04 protocol)進(jìn)行化療,同時(shí)要及時(shí)給予抗病毒和對(duì)癥支持治療、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,以免延誤治療時(shí)機(jī)。(摘自《中華血液學(xué)雜志》2011年第12期)2012年01月18日 6000 0 1
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劉尚勤主任醫(yī)師 武漢大學(xué)中南醫(yī)院 血液內(nèi)科 一組異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病,特點(diǎn)是巨噬細(xì)胞過(guò)度被激活,導(dǎo)致敗血癥樣的臨床表現(xiàn),伴有噬血現(xiàn)象,高鐵蛋白血癥,高細(xì)胞因子血癥,血細(xì)胞減少,最后往往導(dǎo)致多器官功能衰竭。 最常見(jiàn)的表現(xiàn)是急性系統(tǒng)性少年關(guān)節(jié)炎。成人與兒童相似。 本病于成年人罕見(jiàn),往往被誤診。表現(xiàn)為SIRS和膿毒癥的病理生理過(guò)程。臨床表現(xiàn): 高熱,血細(xì)胞減少(通常為三個(gè)細(xì)胞系(紅細(xì)胞,白細(xì)胞和血小板)),淋巴結(jié)腫大,肝脾腫大。凝血功能障礙,器官系統(tǒng)功能障礙(尤其是皮膚,肝臟,中樞神經(jīng)系統(tǒng))。死亡率高,在兒童為20% l實(shí)驗(yàn)室的特點(diǎn):全血細(xì)胞減少(尤其是白細(xì)胞減少癥),ESR低,鐵蛋白高,低纖維蛋白原,轉(zhuǎn)氨酶升高。 形態(tài)特征:有巨噬細(xì)胞吞噬血細(xì)胞的證據(jù)。 相關(guān)的疾病1)免疫缺陷,風(fēng)濕病,先天性缺陷 誘發(fā)因素:感染和藥物 病理生理學(xué): 成熟的巨噬細(xì)胞,在許多器官吞噬血細(xì)胞,尤其是網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)。原因是NK細(xì)胞功能差(穿孔素不表達(dá)和功能差),高細(xì)胞因子血癥和負(fù)反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)失調(diào)。 流行病學(xué): 在兒童中,估計(jì)發(fā)病率為1 / 100萬(wàn)。在成人中的發(fā)病率還不清楚, 診斷: 噬血細(xì)胞綜合征(需要8條中的5條): 發(fā)燒(>38.5,超過(guò)一周) 脾腫大 兩系細(xì)胞減少(Hb<90, PLT<100, N<1.0)< p=""> 高甘油三酯血癥(>3mmol/L)和/或低纖維蛋白原血癥(<1.5g/L) 噬血 NK細(xì)胞活性低/無(wú) 高鐵蛋白血癥(>500ug/L)和/或高可溶性CD25血癥 診斷的建議: 患者有SIRS表現(xiàn)—鐵蛋白> 10,000---檢查可溶性CD163和可溶性CD25,形態(tài)學(xué)有噬血的證據(jù) 治療方法: 免疫抑制劑----大劑量的類(lèi)固醇,免疫球蛋白,環(huán)孢素和其他免疫抑制劑。2011年12月26日 12295 1 1
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曲洪瀾主任醫(yī)師 內(nèi)蒙古林業(yè)總醫(yī)院 血液腫瘤科 噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HPS)亦稱(chēng)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocyticlymphohistocytosis),又稱(chēng)噬血細(xì)胞性網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥(hemophagocytic reticulosis),于1979年首先由Risdall等報(bào)告。其特征是發(fā)熱,肝脾腫大,全血細(xì)胞減少。本綜合征分為兩大類(lèi),一類(lèi)為原發(fā)性或家族性,另一類(lèi)為繼發(fā)性,后者可由感染及腫瘤所致。原發(fā)性HPS,或稱(chēng)家族性HPS,為常染色體隱性遺傳病,其發(fā)病和病情加劇常與感染有關(guān);繼發(fā)性HPS分為感染相關(guān)性HPS(infection-associatedhemophagocytic syndrome,IAHS),此型多與病毒感染有關(guān),由病毒引起者稱(chēng)病毒相關(guān)性HPS(virus-associated hemophagocyticsyndrome,VAHS);由腫瘤引起者稱(chēng)腫瘤相關(guān)性 HPS(malignancy-associatedhemophagnocytic syndrome,MAHS)。 1.家族性噬血細(xì)胞綜合征(familialhemophagocytic syndrome) 1.1發(fā)病年齡一般早期發(fā)病,70%發(fā)生于1歲以內(nèi),甚至可在生前發(fā)病,出生時(shí)即有臨床表現(xiàn)。多數(shù)在嬰幼兒期發(fā)病,但也有遲至 8歲發(fā)病者。成年發(fā)病亦不能排除家族性HPS。在同一家族中,其發(fā)病年齡相似。 1.2癥狀體征,癥狀多樣,早期多為發(fā)熱、肝、脾腫大,有的有皮疹、淋巴結(jié)腫大和神經(jīng)癥狀。發(fā)熱持續(xù),亦可自行退熱;肝脾腫大明顯,且呈進(jìn)行性;皮疹無(wú)特征性,常為一過(guò)性,往往出皮疹時(shí)伴高熱;約有一半病人有淋巴結(jié)腫大,有的有巨大淋巴結(jié)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀一般在病程晚期出現(xiàn),但也可發(fā)生在早期,表現(xiàn)為興奮性增高、前囟飽脹、頸強(qiáng)直、肌張力增強(qiáng)或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII對(duì)顱神經(jīng)麻痹、共濟(jì)失調(diào)偏癱或全癱、失明、意識(shí)障礙、顱內(nèi)壓增高等。肺部的癥狀多為肺部淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)所致,但難與感染鑒別。 1.3實(shí)驗(yàn)室檢查 血象:多為全血細(xì)胞減少,以血小板減少為明顯,白細(xì)胞減少的程度較輕;觀察血小板的變化,可作為本病活動(dòng)性的一個(gè)指征。病情緩解時(shí),首先可見(jiàn)到血小板上升;而在病情惡化時(shí),亦首先見(jiàn)到血小板下降。 骨髓象:骨髓在疾病早期的表現(xiàn)為中等度的增生性骨髓象,噬血現(xiàn)象不明顯,常表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生,無(wú)惡性細(xì)胞浸潤(rùn),應(yīng)連續(xù)多次檢查骨髓,以便發(fā)現(xiàn)吞噬現(xiàn)象。該病的極期除組織細(xì)胞增多外,有多少不等的吞噬性組織細(xì)胞,主要吞噬紅細(xì)胞,也可吞噬血小板及有核細(xì)胞。晚期骨髓增生度降低,這很難與細(xì)胞毒性藥物所致的骨髓抑制鑒別。有的病例其骨髓可見(jiàn)大的顆粒狀淋巴細(xì)胞,胞體延長(zhǎng)如馬尾或松粒狀,這可能是HPS的一種特殊類(lèi)型的淋巴細(xì)胞。 高細(xì)胞因子血癥:在家族性HPS及繼發(fā)性HPS的活動(dòng)期常見(jiàn)下列因子增多:IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體(sIL-2)、γ-干擾素(IFN-γ)、腫瘤壞死因子(TNF)等。 血脂:可見(jiàn)甘油三酯增多,可在疾病的早期出現(xiàn),脂蛋白電泳常見(jiàn)極低密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇升高,高密度脂蛋白膽固醇降低。當(dāng)病情緩解時(shí),脂蛋白膽固醇可恢復(fù)正常。 肝功能:轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素可增高,其改變的程度與肝受累的程度一致。在全身感染時(shí),可有低鈉血癥、低白蛋白血癥及血清鐵蛋白增多。 凝血象:在疾病活動(dòng)時(shí),常有凝血異常,特別是在疾病活動(dòng)期,有低纖維蛋白原血癥,部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng),在有肝受損時(shí),其凝血酶原時(shí)間可延長(zhǎng)。 腦脊液:中等量的細(xì)胞增多(5-50×106/L),主要為淋巴細(xì)胞,可能有單核細(xì)胞,但很少有噬血細(xì)胞,蛋白增多,但有的即使有腦炎的臨床表現(xiàn),其腦脊液亦可能正常。 免疫學(xué)檢查:家族性HPS常有自然殺傷細(xì)胞及T細(xì)胞活性降低。 影像檢查:部分病人胸片可見(jiàn)間質(zhì)性肺浸潤(rùn),晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常,其改變?yōu)殛惻f性或活動(dòng)性感染,脫髓鞘,出血,萎縮或(及)水腫。有時(shí)亦可通過(guò)CT檢查發(fā)現(xiàn)腦部鈣化。 1.4病理主要的發(fā)現(xiàn)是在單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)良性的淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn),組織細(xì)胞呈吞噬現(xiàn)象,吞噬最多的是紅細(xì)胞,有時(shí)也吞噬血小板和白細(xì)胞。受累器官為脾、淋巴結(jié)、骨髓和腦。脊髓;此外,還可見(jiàn)于甲狀腺、肺、心。腸、腎和胰腺。 1.5診斷 診斷標(biāo)準(zhǔn)為:①發(fā)熱超過(guò)1周,熱峰≥38.5℃;②肝脾腫大伴全血細(xì)胞減少,累及≥2個(gè)細(xì)胞系,骨髓增生減少或增生異常及肝功能異常,血乳酸脫氫酶(LDH)≥1000U/L或≥正常均值+ 3S,及凝血功能障礙,血纖維蛋白原≤1.5g/L,伴血病鐵蛋白≥1000ng/mL或≥正常+3s;④噬血細(xì)胞占骨髓有核細(xì)胞≥2%,或(和)累及骨髓、肝、脾。淋巴結(jié)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織學(xué)改變。有些不典型病例不符合上述標(biāo)準(zhǔn),如主 要為腦膜受累及新生兒期發(fā)病者,發(fā)熱則不明顯;而血細(xì)胞減少,高脂血癥及低纖維蛋白原血癥的表現(xiàn)也取決于內(nèi)臟受累的嚴(yán)重程度,有些病人上述表現(xiàn)可能晚期才出現(xiàn)。起病時(shí),有不少病人可以無(wú)脾大,甚至沒(méi)有噬血細(xì)胞現(xiàn)象。 1.6鑒別診斷最容易混淆的是家族性HPS與繼發(fā)性HPS,特別是與病毒相關(guān)性HPS的鑒別,因?yàn)椴《靖腥静坏c病毒相關(guān)性HPS有關(guān),在家族性HPS患者,也常有病毒感染,而且家族性HPS也常由病毒感染而誘發(fā)。家族性HPS為常染色體隱性遺傳病,常問(wèn)不到家族史,更增加了診斷的難度。一般認(rèn)為,在2歲前發(fā)病者多提示為家族性HPS,而8歲后發(fā)病者,則多考慮為繼發(fā)性HPS。在2~8歲之間發(fā)病者,則要根據(jù)臨床表現(xiàn)來(lái)判斷,如果還難肯定,則應(yīng)按家族性HPS處理。其次要與惡性組織細(xì)胞病(惡組)相鑒別,二者在骨髓片上很難鑒別,但HPS要比惡組常見(jiàn)得多。但如臨床上呈暴發(fā)經(jīng)過(guò)、嚴(yán)重肝功能損害、骨髓中組織細(xì)胞惡性程度高,特別是肝、脾或其他器官發(fā)現(xiàn)異常組織細(xì)胞浸潤(rùn),則先考慮為惡組為宜;否則應(yīng)診斷為HPS。 1.7治療 a.化學(xué)療法:常用的化療藥物有細(xì)胞毒性藥物,如長(zhǎng)青花堿或長(zhǎng)春新堿與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)用,亦可應(yīng)用反復(fù)的血漿置換,或VP16或VM26與腎上腺皮質(zhì)激素合用。有的應(yīng)用VP16、腎上腺皮質(zhì)激素,鞘內(nèi)注射氨甲煤呤(MTX)及頭顱照射治療取得良好效果。有的主張?jiān)诰徑鈺r(shí),應(yīng)用上述藥物小劑量維持治療。 b.免疫治療:有人用環(huán)胞菌素A治療家族性HPS取得滿意效果,同樣,用抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)亦可誘導(dǎo)緩解。 c.造血干細(xì)胞移植:盡管上述化療可使病情緩解,有的可緩解9年,但仍不能根治家族性HPS。Fisher等(1986)首先報(bào)告用骨髓移植治愈家族性HSP患者,在2000年上海舉行的國(guó)際小兒血液腫瘤學(xué)術(shù)研討會(huì)上,日本學(xué)者Imashukn報(bào)告5例由 EBV所致的 HPS,應(yīng)用造血干細(xì)胞移植,隨后用環(huán)胞菌素A加VP16,大大改善了本病的預(yù)后。 d.治療方案:國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)1994年提出一個(gè)治療家族性HPS的方案(HLH94):地塞米松每日10mg/m2 與 VP16每周 150mg/m2,連用 3周,第4周起減量,第9周起VP16每2周用藥1次,并加用環(huán)胞菌素A每日5~6mg/kg口服,共用1年。有神經(jīng)癥狀者,前8周每2周鞘內(nèi)注射MTX1次。如果是家族性HPS,爭(zhēng)取做異基因造血干細(xì)胞移植。如果為非家族性HPS,則在8周治療后根據(jù)病情停止治療。 1.8 預(yù)后不經(jīng)治療的家族性HPS患者存活期約 2個(gè)月,而在應(yīng)用化療后則大大改善了預(yù)后。有的患者經(jīng)化療后存活9年以上,但只有異基因造血干細(xì)胞移植才能治愈家族性HPS。 2繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征(secondary hemoPhagocytic syndrome) 2.1感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征(IAHS)嚴(yán)重感染引起的強(qiáng)烈免疫反應(yīng),淋巴組織細(xì)胞增生伴吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象,本病常發(fā)生于免疫缺陷者,由病毒感染所致者稱(chēng)病毒相關(guān)性HPS(VAH),但其它微生物感染,如細(xì)菌、真菌、立克次體、原蟲(chóng)等感染也可引起HPS。其臨床表現(xiàn)除有HPS的共同表現(xiàn)(如前所述)外,還有感染的證據(jù)。骨髓檢查有淋巴組織細(xì)胞增生,并有吞噬紅細(xì)胞、血小板和有核細(xì)胞現(xiàn)象。 2.l.l預(yù)后有人對(duì)198例小兒感染相關(guān)性 HPS進(jìn)行了追蹤。其中 103例(52%)死于全血細(xì)胞減少、器官衰竭或彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)。3歲以下6例有3例死亡,而3歲以上的病例76例僅有29例死亡。l歲以下患病者,其預(yù)后極差,29例只有9例存活。由細(xì)菌引起者預(yù)后較好,EB病毒所致者預(yù)后最差,99例EB病毒所致者,死亡72例,其它病毒所致者,其病死率亦在50%左右。 2.1.2治療應(yīng)用免疫抑制劑治療,多用腎上腺皮質(zhì)激素及(或)VP16,取得較好的效果。特別是對(duì)EB病毒所致者,VP16及環(huán)胞菌素A的效果最好,因?yàn)?VP16可抑制病毒的核抗原合成,環(huán)胞菌素A可減輕高細(xì)胞因子血癥。至于靜脈丙種球蛋白的應(yīng)用,卻有不同意見(jiàn)。有人主張應(yīng)用,有人則反對(duì)應(yīng)用。治療本病的目的是抑制其難于控制的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活性。如能發(fā)現(xiàn)病原微生物,則應(yīng)及時(shí)應(yīng)用有效的抗微生物治療。如果是在應(yīng)用免疫抑制劑時(shí)發(fā)生的HPS,則應(yīng)停用免疫抑制劑。威脅生命的表現(xiàn)是難于控制的高熱、進(jìn)行性全血細(xì)胞減少、DIC及多器官功能衰竭,這些都是應(yīng)用免疫抑制劑的指征。其治療方案與家族性HPS相同。 2.2腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征(malignancy-associated hemophagocytic syndrome,MAHS)本病分為兩大類(lèi):一類(lèi)是急性淋巴細(xì)胞白血?。绷埽┫嚓P(guān)的HPS,急淋在治療前或治療中可能合并有感染或沒(méi)有感染伴發(fā)的HPS。除急淋外,縱隔的精原細(xì)胞瘤(mediactinal germ cell tumor)也常發(fā)生繼發(fā)性HPS。第二類(lèi)是淋巴瘤相關(guān)的HPS(lymphoma-associated hemophagocytic,syndrome,LAllS),淋巴瘤常為亞臨床型,沒(méi)有淋巴瘤的表現(xiàn),故往往誤診為感染相關(guān)性HPS,特別容易誤診為EB 病毒相關(guān)性淋巴瘤。 治療:治療方案決定于疾病的類(lèi)型,如HPS發(fā)生于治療前的免疫缺陷患者,則治療主要是抗感染及抗腫瘤;如果HPS發(fā)生于化療后,而腫瘤已緩解則應(yīng)停止抗腫瘤治療,同時(shí)抗感染,加用腎上腺皮質(zhì)激素及VP16;對(duì)進(jìn)展迅速的MAHS則應(yīng)針對(duì)細(xì)胞因子所致的損害進(jìn)行治療,可用前述 HLH94方案。一.診斷標(biāo)準(zhǔn)1.發(fā)熱超過(guò)1周,熱峰≥38.5℃;2.肝脾腫大伴全血細(xì)胞減少,累及≥2個(gè)細(xì)胞系,骨髓增生減少或增生異常及肝功能異常,血乳酸脫氫酶(LDH)≥1000U/L或≥正常均值+ 3S,及凝血功能障礙,血纖維蛋白原≤1.5g/L,伴血病鐵蛋白≥1000ng/mL或≥正常+3s;3.噬血細(xì)胞占骨髓有核細(xì)胞≥2%,或(和)累及骨髓、肝、脾。淋巴結(jié)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織學(xué)改變。二.與惡組鑒別1.病因:多數(shù)HPS患者經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)、血清免疫學(xué)、組織病理學(xué)等檢查可找到原發(fā)??;MH常為病因不明。2.對(duì)治療的反應(yīng):HPS經(jīng)針對(duì)原發(fā)病進(jìn)行治療往往有效,多數(shù)患者隨原發(fā)病好轉(zhuǎn)而恢復(fù);MH患者病情進(jìn)展快,預(yù)后差,抗生素、抗病毒、激素治療無(wú)效,絕大多數(shù)患者在數(shù)月內(nèi)死亡。3.骨髓特點(diǎn):HPS患者骨髓組織細(xì)胞增生以Hem為主,異常組織細(xì)胞不見(jiàn)或偶見(jiàn),多核巨組織細(xì)胞不見(jiàn);MH半數(shù)以上患者伴有Hem及單核樣或淋巴樣組織細(xì)胞增生,但常見(jiàn)有幼稚多形態(tài)的異常組織細(xì)胞,多核巨組織細(xì)胞雖亦有較大診斷價(jià)值,但檢出率較低。MH由于病變分布具有高度局灶性和不規(guī)則性,對(duì)伴Hem增生疑為HPS的患者,如病因不明,應(yīng)在病程不同階段多部位多次骨髓穿刺或行病變組織活檢,以提高異常組織細(xì)胞檢出率4.NAP積分對(duì)細(xì)菌相關(guān)性HPS與MH的鑒別有一定參考意義,多數(shù)BHPS患者NAP積分增高,而MH患者NAP積分常降低甚至為0。2011年08月17日 9572 0 2
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制及實(shí)驗(yàn)診斷關(guān)鍵詞:噬血細(xì)胞綜合征;發(fā)病機(jī)制;實(shí)驗(yàn)診斷噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocyticsyndrome,HPS),又稱(chēng)噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocyticlymphohistocytosis,HLH),是一類(lèi)少見(jiàn)的、死亡率很高的疾病[124]。臨床表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、肝功能異常、全血減少、凝血障礙、高三酰甘油血癥、高細(xì)胞因子血癥,有的還伴有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。骨髓、肝、淋巴結(jié)等器官內(nèi)有大量噬血細(xì)胞(單核巨噬細(xì)胞中可見(jiàn)被吞噬的紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板及淋巴細(xì)胞等),并由此得名。HPS主要分二種類(lèi)型,即原發(fā)性(家族性噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥,FHL)和繼發(fā)性(與感染或惡性腫瘤相關(guān))。家族性HPS死亡率極高,如果不給予干細(xì)胞移植或骨髓移植等有效治療,患兒一般在發(fā)病2個(gè)月內(nèi)死亡。繼發(fā)性HPS死亡率也高達(dá)20%~70%。發(fā)病年齡越小,死亡率越高。1發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制與免疫調(diào)節(jié)異常有關(guān)[526]。近年發(fā)現(xiàn),細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞(cytotoxicTlymphocyte,CTL)和自然殺傷細(xì)胞(naturekiller,NK)除了行使免疫監(jiān)視和免疫防御功能外,還兼有免疫調(diào)節(jié)功能。HPS的病理改變?nèi)绻撬?、肝、脾和淋巴結(jié)內(nèi)大量激活的淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞和吞噬細(xì)胞積聚,造成毀壞性組織器官浸潤(rùn)和炎性細(xì)胞因子大量產(chǎn)生,以及由此引發(fā)的一系列臨床癥狀,都是由于CTL和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒途徑的免疫下調(diào)功能障礙所致。CTL和NK細(xì)胞的主要效應(yīng)分子是殺傷顆粒中的穿孔素(perforin)與顆粒酶(granzyme),目前已發(fā)現(xiàn)家族遺傳性HPS的穿孔素基因缺陷。對(duì)繼發(fā)性HPS的發(fā)病機(jī)理目前認(rèn)識(shí)尚不充分,但也發(fā)現(xiàn)患者激活的T淋巴細(xì)胞(主要為CD8+細(xì)胞)積聚,NK細(xì)胞功能下降。1.1家族性噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥FHL最初報(bào)道于1952年[7]。這是一種罕見(jiàn)的疾病,在瑞典其發(fā)病率為百萬(wàn)分之一,其他國(guó)家的發(fā)病率尚有待研究。多年前研究者就認(rèn)識(shí)到FHL是常染色體隱性遺傳病,1999年發(fā)現(xiàn)了與FHL相關(guān)的二個(gè)位點(diǎn),分別在染色體9q21.3222和染色體10q21222[829]。繼而發(fā)現(xiàn)染色體10q21222位點(diǎn)是編碼免疫效應(yīng)分子穿孔素的基因[10]。8例無(wú)血緣關(guān)系的10q21222連鎖FHL患者中,在穿孔素基因外顯子2和外顯子3檢出9個(gè)獨(dú)立的突變。4例病人的純合子超前終止碼將產(chǎn)生一個(gè)截短的無(wú)功能的穿孔素蛋白。另4名患者的無(wú)義突變可能影響穿孔素的合成、穩(wěn)定性或功能,因?yàn)镕HL患者的T細(xì)胞不表達(dá)或極少表達(dá)穿孔素。1.2繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征繼發(fā)性HPS可繼發(fā)于多種病原體感染[122]。兒童HPS病例半數(shù)以上與EB病毒(EBV)感染有關(guān)。迄今文獻(xiàn)報(bào)道的引起HPS的病毒還有:巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、麻疹病毒、腺病毒Ⅱ型、流感病毒A、乙型肝炎病毒、登革熱病毒、柯薩奇病毒A9、風(fēng)疹病毒、人類(lèi)免疫缺陷病毒和人類(lèi)微小病毒B219。已知誘發(fā)HPS的病原體還有細(xì)菌(腸道革蘭陰性桿菌、嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌、布魯菌,分枝桿菌),真菌(組織胞漿菌、念珠菌、隱球菌,毛孢子菌),立克次體(鸚鵡熱、恙蟲(chóng)病),支原體和寄生蟲(chóng)(利什曼原蟲(chóng))等。HPS也可繼發(fā)于惡性腫瘤和自身免疫病,一些先天性免疫缺陷也可表現(xiàn)HPS。感染、腫瘤、自身免疫病為何會(huì)誘發(fā)HPS,其細(xì)胞和分子水平的發(fā)病機(jī)制,迄今尚不清楚。2診斷標(biāo)準(zhǔn)國(guó)內(nèi)很多醫(yī)院診斷HPS系采用日本HistiocyteSocietyFHL研究組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2.11991年標(biāo)準(zhǔn)[11]發(fā)熱持續(xù)7d以上,峰值≥38.5℃;脾腫大,肋下≥3cm;全血減少,累及外周血3個(gè)細(xì)胞系的2個(gè)以上,排除骨髓發(fā)育不全。血紅蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,嗜中性粒細(xì)胞<1.0×109/L;高三酰甘油血癥和/或低纖維蛋白原血癥,TG≥2.0mmol/L或該年齡組正常值+3S,纖維蛋白原≤1.5g/L或該年齡組正常值-3S。骨髓或脾或淋巴結(jié)內(nèi)噬血細(xì)胞增多。無(wú)惡性疾病的證據(jù)。診斷HPS需要符合以上全部指標(biāo),FHL診斷需在診斷HPS的基礎(chǔ)上加上家族史。2.2修訂標(biāo)準(zhǔn)1997年對(duì)上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂[122],診斷HPS的新標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)高熱超過(guò)1周,體溫≥38.5℃。(2)不明原因的進(jìn)行性全血減少,影響至少2個(gè)外周血細(xì)胞系,排除骨髓發(fā)育不全。血紅蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,嗜中性粒細(xì)胞<1.0×109/L。(3)高鐵蛋白血癥和高LD血癥(鐵蛋白高于或等于同年齡組正常值均值+3S,一般≥1000ng/ml,LD高于或等于同年齡組正常值均值+3S,一般≥1000U/L)。(4)骨髓或脾或淋巴結(jié)內(nèi)噬血細(xì)胞增多。成熟及未成熟大顆粒淋巴細(xì)胞增多。3典型病例作者所在的南京軍區(qū)南京總醫(yī)院和南京市兒童醫(yī)院每年各收治成年和小兒HPS數(shù)例,近期我們對(duì)一個(gè)幼兒病例進(jìn)行了較全面的實(shí)驗(yàn)室檢查,報(bào)告如下。3.1病史患兒男性,1歲9個(gè)月,因持續(xù)發(fā)熱2月余而入院?;純焊改附】?有一同胞姐姐4歲,健康。無(wú)遺傳性疾病家族史。3.2體檢患兒體溫持續(xù)波動(dòng)于38℃~40℃,肝肋下3~4cm,脾肋下2~3cm,質(zhì)軟。淺表淋巴結(jié)腫大。臨床檢驗(yàn)雜志2004年第22卷第1期ChineseJournalofClinicalLaboratoryScience,2004,Vol122,No1153X作者簡(jiǎn)介:李芳秋,1956年生,女,教授,理學(xué)博士,博士后工作站聯(lián)系導(dǎo)師,主要從事分子免疫學(xué)、微生物學(xué)研究。?1995-2005TsinghuaTongfangOpticalDiscCo.,Ltd.Allrightsreserved.3.3骨髓檢查結(jié)果骨髓有核細(xì)胞增生明顯活躍,粒系占63%,紅系占27%,粒:紅比例2.3∶1。粒系增生活躍,中幼粒、分葉核比例高,形態(tài)無(wú)明顯異常改變。紅系增生活躍,中、晚幼紅細(xì)胞比例偏高,可見(jiàn)中幼紅細(xì)胞核分裂,成熟紅細(xì)胞大小不一,部分中空淡染。巨核細(xì)胞增生活躍,分析100個(gè)其中粒巨60%,產(chǎn)板巨28%,裸核巨12%。血小板散在,常小簇出現(xiàn),中簇少見(jiàn)。骨髓細(xì)胞涂片見(jiàn)噬血細(xì)胞87個(gè)/片,該類(lèi)細(xì)胞體積大,核1~2個(gè),偏位,胞質(zhì)中可見(jiàn)被吞噬的紅細(xì)胞、血小板及有核紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞等(見(jiàn)圖1)。網(wǎng)狀細(xì)胞常見(jiàn)。圖1噬血細(xì)胞綜合征患兒骨髓象3.4血液常規(guī)檢查結(jié)果白細(xì)胞總數(shù)0.5×109/L,中性粒細(xì)胞0.36×109/L,單核細(xì)胞0.04×109/L,紅細(xì)胞2.35×1012/L,Hb54g/L,血小板32×109/L,血片分類(lèi)大致正常。3.5血液生化檢查結(jié)果總蛋白48.9g/L,白蛋白31.0g/L,球蛋白17.9g/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶170U/L,堿性磷酸酶387U/L,谷酰轉(zhuǎn)肽酶250U/L,乳酸脫氫酶1273U/L,膽堿脂酶3.7KU/L,CK2MB34U/L,葡萄糖5.5mmol/L,尿素4.1mmol/L,肌酐25μmol/L,尿酸197μmol/L,膽固醇3.64mmol/L,三酰甘油3.0mmol/L,纖維蛋白原1.0g/L,鐵蛋白>3876ng/ml,總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素均正常。3.6病毒抗體檢查檢測(cè)了單純皰疹病毒I型、Ⅱ型和巨細(xì)胞病毒IgM抗體,風(fēng)疹病毒IgM和IgG抗體。結(jié)果單純皰疹病毒Ⅱ型IgM抗體陽(yáng)性,其余陰性。3.7細(xì)胞因子測(cè)定IL26132.1pg/ml(參考值<12.4pg/ml),IL210156.8pg/ml(參考值<6.325pg/ml)。3.8淋巴細(xì)胞亞群測(cè)定流式細(xì)胞術(shù)顯示全面減少,CD4+細(xì)胞12.5%(參考值60%),CD8+細(xì)胞20.6%(參考值30%),CD4/CD8=0.61(正常>1.5)。3.9外周血淋巴細(xì)胞穿孔素表達(dá)用免疫組化法[12]檢測(cè)患兒外周血淋巴細(xì)胞穿孔素表達(dá),結(jié)果顯示表達(dá)穿孔素的細(xì)胞為30.5%,與同年齡組正常兒童無(wú)差異。3.10治療與轉(zhuǎn)歸長(zhǎng)春新堿0.7mg靜脈給藥1次,足葉乙甙50mg靜脈滴注,qd,3d,強(qiáng)的松5mg口服,tid,7d。一個(gè)療程結(jié)束,病情反而加重,自動(dòng)出院,二周后死亡。4討論本__________文報(bào)告的病例具有典型HPS特征。診斷要點(diǎn)如下:高熱2月余,體溫波動(dòng)在38℃~40℃之間;肝脾腫大;全血減少,影響3個(gè)外周血細(xì)胞系;高三酰甘油血癥、低纖維蛋白原血癥、高鐵蛋白血癥和高LD血癥;骨髓噬血細(xì)胞增多。本例還表現(xiàn)HPS的其他特征:高細(xì)胞因子血癥,多臟器功能損傷。本例未發(fā)現(xiàn)家族史,外周血淋巴細(xì)胞穿孔素表達(dá)正常,排除家族性噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥。實(shí)驗(yàn)室檢查未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染征象。病毒抗體檢查發(fā)現(xiàn)單純皰疹Ⅱ型病毒IgM抗體陽(yáng)性,據(jù)此推測(cè)本例HPS可能繼發(fā)于單純皰疹Ⅱ型病毒感染。HPS本質(zhì)上屬于良性疾病,但因其病因多樣,臨床表現(xiàn)和病理改變與一些惡性疾病如惡性組織細(xì)胞增生癥(malignanthistiocytosis,MH)相似,加之我國(guó)對(duì)該病的研究較少,很多基層醫(yī)務(wù)人員對(duì)HPS缺乏了解,經(jīng)常造成誤診和漏診,貽誤治療時(shí)機(jī)和最佳治療方案的采用,導(dǎo)致死亡率居高不下。對(duì)HPS的診斷,很大程度上依賴于實(shí)驗(yàn)室檢查,檢驗(yàn)人員要對(duì)該病有充分認(rèn)識(shí)。對(duì)血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)全血減少、凝血功能障礙及肝功能異常者,要建議做骨髓檢查。要正確識(shí)別骨髓涂片中的噬血細(xì)胞,并根據(jù)其中組織細(xì)胞的成熟度、噬血的活躍程度鑒別HPS和MH。并進(jìn)一步深入研究HPS的發(fā)病機(jī)制,尋找更特異的診斷指標(biāo)。雖然各種類(lèi)型的HPS臨床特征相似,但原發(fā)疾病不同其治療方案和轉(zhuǎn)歸各異[3]。FHL最好盡早給予骨髓移植或干細(xì)胞移植,而繼發(fā)性HPS則應(yīng)首先針對(duì)原發(fā)疾病進(jìn)行治療。因此,臨床診斷HPS時(shí)必須重視原發(fā)疾病和病因?qū)W檢查。2011年03月20日 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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 噬血細(xì)胞綜合癥(hemophagocyticsyndrome,HPS)亦稱(chēng)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocyticlymphohistocytosis),又稱(chēng)噬血細(xì)胞性網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥(hemophagocyticreticulosis),于1979年首先由Risdall等報(bào)告。是一種多器官、多系統(tǒng)受累,并進(jìn)行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細(xì)胞增生性疾病,代表一組病原不同的疾病,其特征是發(fā)熱,肝脾腫大,全血細(xì)胞減少。本綜合癥分為兩大類(lèi),一類(lèi)為原發(fā)性或家族性,另一類(lèi)為繼發(fā)性,后者可由感染及腫瘤所致。原發(fā)性HPS,或稱(chēng)家族性HPS,為常染色體隱性遺傳病,其發(fā)病和病情加劇常與感染有關(guān);繼發(fā)性HPS分為感染相關(guān)性HPS(infection-associatedhemophagocyticsyndrome,IAHS),此型多與病毒感染有關(guān),由病毒引起者稱(chēng)病毒相關(guān)性HPS(virus-associatedhemophagocyticsyndrome,VAHS);由腫瘤引起者稱(chēng)腫瘤相關(guān)性HPS(malignancy-associatedhemophagnocyticsyndrome,MAHS)。流行病學(xué)以兒童多見(jiàn),男性多于女性。兒童原發(fā)性HLH(FHL)的年發(fā)病率約為0.12/1O萬(wàn)。在日本和亞洲國(guó)家發(fā)病率較高。本病來(lái)勢(shì)兇險(xiǎn),東方患者的死亡率約為45%。病因和發(fā)病機(jī)制HPS可以看作細(xì)胞因子?。╟ytokinedisease),或巨噬細(xì)胞激活綜合征。作為免疫應(yīng)答的反應(yīng)性T細(xì)胞(Th1和Tc)和單核吞噬細(xì)胞過(guò)度分泌淋巴、單核因子〔巨噬細(xì)胞增生的誘導(dǎo)因子(PIF)〕激活巨噬細(xì)胞。惡性細(xì)胞亦可直接刺激組織細(xì)胞,或由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生釋放細(xì)胞因子(如γ-干擾素),誘發(fā)臨床綜合征,稱(chēng)之為副新生物綜合征(para-neoplasticsyndrome)。高細(xì)胞因子血癥作為血細(xì)胞減少和器官衰竭的中間機(jī)制。CD+4T細(xì)胞分泌誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞增生的因子(PIF)為HPS的始動(dòng)因素。IFNγ和TNF-α引起骨髓造血抑制,IFN-γ、TNFα和IL-1導(dǎo)致發(fā)熱、肝功能異常、高脂血癥及凝血障礙??扇苄园捉樗?受體(sIL-2R)的過(guò)度增高結(jié)合IL-2可作為抑制正常免疫反應(yīng)的“阻斷因子”導(dǎo)致繼發(fā)性免疫缺陷狀態(tài)。目前認(rèn)為HPS患者血細(xì)胞減少有多種因素參與:①噬血細(xì)胞增多,加速血細(xì)胞的破壞;②血清中存在造血祖細(xì)胞增殖的抑制性物質(zhì),骨髓內(nèi)粒系和紅系前體細(xì)胞和巨核細(xì)胞進(jìn)行性減少,歸因于抑制性單核因子和淋巴因子的產(chǎn)生,諸如γ-干擾素、腫瘤壞死因子(TNF)和白介素-1以及造血生長(zhǎng)抑制因子的產(chǎn)生。HPS的發(fā)病機(jī)制:①存在免疫調(diào)節(jié)障礙或免疫失衡;②淋巴和單核因子持續(xù)產(chǎn)生,作為免疫應(yīng)答的反應(yīng)性T細(xì)胞分泌淋巴因子可活化巨噬細(xì)胞,尤其如γ-干擾素不僅能抑制造血,而且亦能活化巨噬細(xì)胞,淋巴因子GM-CSF亦激活巨噬細(xì)胞;③遺傳因素影響機(jī)體對(duì)感染的反應(yīng)方式,如家族性噬紅細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥和X聯(lián)淋巴增殖綜合征的兒童可發(fā)生類(lèi)似的血液學(xué)異常;④存在單克隆性T細(xì)胞增殖,在EB病毒相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征(EBV-AHS)的患者采用PCR法檢測(cè)10/11例呈TCRγ鏈重排,亦有報(bào)道TCRβ基因的單克隆性重排,顯示EB病毒感染T細(xì)胞引起單克隆增殖的可能,或許是末梢T細(xì)胞“腫瘤”的一種特殊類(lèi)型。EBV-AHS患者EBV整合入宿主T細(xì)胞染色體基因組造成單克隆T細(xì)胞增生(從良性到新生物前期或明顯的惡性增殖)伴異常的T細(xì)胞。為何異常的T細(xì)胞反應(yīng)導(dǎo)致組織巨噬細(xì)胞的吞噬行為改變,可能由T細(xì)胞過(guò)度分泌的淋巴因子所介導(dǎo)。噬血細(xì)胞綜合征按其病因,除兒童期發(fā)病的家族性HPS(FHL)之外,可分為原發(fā)性(原因不明)或繼發(fā)性,繼發(fā)性HPS常見(jiàn)病因?yàn)楦腥?、藥物、紅斑狼瘡、實(shí)體瘤和血液系腫瘤及免疫缺陷等,故一旦HPS診斷確定,應(yīng)嚴(yán)格探究潛在疾患。感染相關(guān)的HPS(IAHS)中多見(jiàn)病毒(尤其是EB病毒)和細(xì)菌感染,血液腫瘤多見(jiàn)于惡性淋巴瘤,已報(bào)道可引起HPS的惡性淋巴瘤有外周T細(xì)胞淋巴瘤,NK細(xì)胞淋巴瘤,血管中心型淋巴瘤,成人鼻T細(xì)胞淋巴瘤,大細(xì)胞性淋巴瘤(T-和B-細(xì)胞型),Ki-1陽(yáng)性大細(xì)胞淋巴瘤(即間變性大細(xì)胞淋巴瘤),免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病樣T細(xì)胞淋巴瘤和進(jìn)展性NK細(xì)胞白血病。潛在性疾患有:感染①病毒(EB病毒、皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、登革熱病毒、水痘病毒、帶狀皰疹病毒、乙肝病毒、副流感病毒Ⅲ等);②細(xì)菌(傷寒桿菌、不動(dòng)桿菌、大腸桿菌、布氏桿菌、結(jié)核桿菌、金黃色葡萄球菌、β-溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、糞鏈球菌、肺炎球菌);③支原體;④真菌(念珠菌、隱球菌、莢膜組織胞漿菌);⑤立克次體(恙蟲(chóng)病、Q熱等);⑥原蟲(chóng)(利什曼原蟲(chóng)、瘧原蟲(chóng));新生物骨髓增生異常綜合征(MDS)、急性非淋巴細(xì)胞白血病、T或B細(xì)胞淋巴瘤、“組織細(xì)胞”淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、霍奇金病、多發(fā)性骨髓瘤、毛細(xì)胞白血病、轉(zhuǎn)移性癌腫、胃癌、惡性畸胎瘤等。免疫介導(dǎo)性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡、脂膜炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)病、炎性腸病等。免疫缺陷狀態(tài)免疫抑制劑和(或)細(xì)胞毒藥物治療、脾切除、艾滋病、X-聯(lián)淋巴增生綜合征。其他壞死性淋巴結(jié)炎、成人Still病、慢性腎衰、腎移植后、飲酒過(guò)量等。噬血細(xì)胞綜合征通常是某種疾病的中間狀態(tài),在某一階段該疾病有噬血細(xì)胞綜合征的表現(xiàn).病理骨髓涂片中出現(xiàn)體積較大的噬血組織細(xì)胞,吞噬物為形態(tài)完整的白細(xì)胞,有核紅細(xì)胞,成熟紅細(xì)胞及血小板,亦可為不完整的細(xì)胞及細(xì)胞碎片等,堿性磷酸酶染色陽(yáng)性率及積分正?;蛟龈?。吞噬性組織細(xì)胞增多累及骨髓、淋巴結(jié)竇狀隙和髓索、脾紅髓、肝血竇和門(mén)脈區(qū),偶可浸潤(rùn)其他器官,如肺、心、腎上腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎、子宮和胃。臨床表現(xiàn)家族性噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病年齡一般早期發(fā)病,70%發(fā)生于1歲以內(nèi),甚至可在生前發(fā)病,出生時(shí)即有臨床表現(xiàn)。多數(shù)在嬰幼兒期發(fā)病,但也有遲至8歲發(fā)病者。成年發(fā)病亦不能排除家族性HPS。在同一家族中,其發(fā)病年齡相似。癥狀體征,癥狀多樣,早期多為發(fā)熱、肝、脾腫大,有的有皮疹、淋巴結(jié)腫大和神經(jīng)癥狀。發(fā)熱持續(xù),亦可自行退熱;肝脾腫大明顯,且呈進(jìn)行性;皮疹無(wú)特征性,常為一過(guò)性,往往出皮疹時(shí)伴高熱;約有一半病人有淋巴結(jié)腫大,有的有巨大淋巴結(jié)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀一般在病程晚期出現(xiàn),但也可發(fā)生在早期,表現(xiàn)為興奮性增高、前囟飽脹、頸強(qiáng)直、肌張力增強(qiáng)或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII對(duì)顱神經(jīng)麻痹、共濟(jì)失調(diào)偏癱或全癱、失明、意識(shí)障礙、顱內(nèi)壓增高等。肺部的癥狀多為肺部淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)所致,但難與感染鑒別。繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征(IAHS)嚴(yán)重感染引起的強(qiáng)烈免疫反應(yīng),淋巴組織細(xì)胞增生伴吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象,本病常發(fā)生于免疫缺陷者,由病毒感染所致者稱(chēng)病毒相關(guān)性HPS(VAH),但其它微生物感染,如細(xì)菌、真菌、立克次體、原蟲(chóng)等感染也可引起HPS。其臨床表現(xiàn)除有HPS的共同表現(xiàn)(如前所述)外,還有感染的證據(jù)。骨髓檢查有淋巴組織細(xì)胞增生,并有吞噬紅細(xì)胞、血小板和有核細(xì)胞現(xiàn)象。腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征本病分為兩大類(lèi):一類(lèi)是急性淋巴細(xì)胞白血?。绷埽┫嚓P(guān)的HPS,急淋在治療前或治療中可能合并有感染或沒(méi)有感染伴發(fā)的HPS。除急淋外,縱隔的精原細(xì)胞瘤(mediactinalgermcelltumor)也常發(fā)生繼發(fā)性HPS。第二類(lèi)是淋巴瘤相關(guān)的HPS(lymphoma-associatedhemophagocytic,syndrome,LAllS),淋巴瘤常為亞臨床型,沒(méi)有淋巴瘤的表現(xiàn),故往往誤診為感染相關(guān)性HPS,特別容易誤診為EB病毒相關(guān)性淋巴瘤。實(shí)驗(yàn)室和其他檢查血象:多為全血細(xì)胞減少,以血小板減少為明顯,白細(xì)胞減少的程度較輕;觀察血小板的變化,可作為本病活動(dòng)性的一個(gè)指征。病情緩解時(shí),首先可見(jiàn)到血小板上升;而在病情惡化時(shí),亦首先見(jiàn)到血小板下降。骨髓象:骨髓在疾病早期的表現(xiàn)為中等度的增生性骨髓象,噬血現(xiàn)象不明顯,常表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生,無(wú)惡性細(xì)胞浸潤(rùn),應(yīng)連續(xù)多次檢查骨髓,以便發(fā)現(xiàn)吞噬現(xiàn)象。該病的極期除組織細(xì)胞增多外,有多少不等的吞噬性組織細(xì)胞,主要吞噬紅細(xì)胞,也可吞噬血小板及有核細(xì)胞。晚期骨髓增生度降低,這很難與細(xì)胞毒性藥物所致的骨髓抑制鑒別。有的病例其骨髓可見(jiàn)大的顆粒狀淋巴細(xì)胞,胞體延長(zhǎng)如馬尾或松粒狀,這可能是HPS的一種特殊類(lèi)型的淋巴細(xì)胞。高細(xì)胞因子血癥:在家族性HPS及繼發(fā)性HPS的活動(dòng)期常見(jiàn)下列因子增多:IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體(sIL-2)、γ-干擾素(IFN-γ)、腫瘤壞死因子(TNF)等。血脂:可見(jiàn)甘油三酯增多,可在疾病的早期出現(xiàn),脂蛋白電泳常見(jiàn)極低密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇升高,高密度脂蛋白膽固醇降低。當(dāng)病情緩解時(shí),脂蛋白膽固醇可恢復(fù)正常。肝功能:轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素可增高,其改變的程度與肝受累的程度一致。在全身感染時(shí),可有低鈉血癥、低白蛋白血癥及血清鐵蛋白增多。凝血象:在疾病活動(dòng)時(shí),常有凝血異常,特別是在疾病活動(dòng)期,有低纖維蛋白原血癥,部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng),在有肝受損時(shí),其凝血酶原時(shí)間可延長(zhǎng)。腦脊液:中等量的細(xì)胞增多(5-50×106/L),主要為淋巴細(xì)胞,可能有單核細(xì)胞,但很少有噬血細(xì)胞,蛋白增多,但有的即使有腦炎的臨床表現(xiàn),其腦脊液亦可能正常。免疫學(xué)檢查:家族性HPS常有自然殺傷細(xì)胞及T細(xì)胞活性降低。影像檢查:部分病人胸片可見(jiàn)間質(zhì)性肺浸潤(rùn),晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常,其改變?yōu)殛惻f性或活動(dòng)性感染,脫髓鞘,出血,萎縮或(及)水腫。有時(shí)亦可通過(guò)CT檢查發(fā)現(xiàn)腦部鈣化。診斷診斷標(biāo)準(zhǔn):①發(fā)熱超過(guò)1周,高峰≥38.5℃;②肝脾腫大伴全血細(xì)胞減少(累及≥2個(gè)細(xì)胞系,骨髓無(wú)增生減低或增生異常);③肝功能異常(血LDH≥正常均值+3SD,一般≥1000U/L)及凝血功能障礙(血纖維蛋白原≤1.5g/L),伴高鐵蛋白血癥(≥正常均值+3SD,一般≥1000ng/ml);④噬血組織細(xì)胞占骨髓涂片有核細(xì)胞≥3%,或和累及骨髓、淋巴結(jié)、肝、脾及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織學(xué)表現(xiàn)。鑒別診斷鑒別診斷最容易混淆的是家族性HPS與繼發(fā)性HPS,特別是與病毒相關(guān)性HPS的鑒別,因?yàn)椴《靖腥静坏c病毒相關(guān)性HPS有關(guān),在家族性HPS患者,也常有病毒感染,而且家族性HPS也常由病毒感染而誘發(fā)。家族性HPS為常染色體隱性遺傳病,常問(wèn)不到家族史,更增加了診斷的難度。一般認(rèn)為,在2歲前發(fā)病者多提示為家族性HPS,而8歲后發(fā)病者,則多考慮為繼發(fā)性HPS。在2~8歲之間發(fā)病者,則要根據(jù)臨床表現(xiàn)來(lái)判斷,如果還難肯定,則應(yīng)按家族性HPS處理。其次要與惡性組織細(xì)胞?。◥航M)相鑒別,二者在骨髓片上很難鑒別,但HPS要比惡組常見(jiàn)得多。但如臨床上呈暴發(fā)經(jīng)過(guò)、嚴(yán)重肝功能損害、骨髓中組織細(xì)胞惡性程度高,特別是肝、脾或其他器官發(fā)現(xiàn)異常組織細(xì)胞浸潤(rùn),則先考慮為惡組為宜;否則應(yīng)診斷為HPS。并發(fā)癥出血、感染、多臟器功能衰竭和DIC。治療原發(fā)性HPS或病因不明未檢出明顯潛在疾患者除加強(qiáng)支持治療和并發(fā)癥的治療外,目前尚無(wú)特效治療,根本性治療是同種異體造血干細(xì)胞移植。繼發(fā)性HPS應(yīng)作病因探索,治療應(yīng)以基礎(chǔ)病與HPS并重。家族性噬血細(xì)胞綜合征a.化學(xué)療法:常用的化療藥物有細(xì)胞毒性藥物,如長(zhǎng)青花堿或長(zhǎng)春新堿與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)用,亦可應(yīng)用反復(fù)的血漿置換,或VP16或VM26與腎上腺皮質(zhì)激素合用。有的應(yīng)用VP16、腎上腺皮質(zhì)激素,鞘內(nèi)注射氨甲煤呤(MTX)及頭顱照射治療取得良好效果。有的主張?jiān)诰徑鈺r(shí),應(yīng)用上述藥物小劑量維持治療。b.免疫治療:有人用環(huán)胞菌素A治療家族性HPS取得滿意效果,同樣,用抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)亦可誘導(dǎo)緩解。c.造血干細(xì)胞移植:盡管上述化療可使病情緩解,有的可緩解9年,但仍不能根治家族性HPS。Fisher等(1986)首先報(bào)告用骨髓移植治愈家族性HSP患者,在2000年上海舉行的國(guó)際小兒血液腫瘤學(xué)術(shù)研討會(huì)上,日本學(xué)者Imashukn報(bào)告5例由EBV所致的HPS,應(yīng)用造血干細(xì)胞移植,隨后用環(huán)胞菌素A加VP16,大大改善了本病的預(yù)后。d.治療方案:國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)1994年提出一個(gè)治療家族性HPS的方案(HLH94):地塞米松每日10mg/m2與VP16每周150mg/m2,連用3周,第4周起減量,第9周起VP16每2周用藥1次,并加用環(huán)胞菌素A每日5~6mg/kg口服,共用1年。有神經(jīng)癥狀者,前8周每2周鞘內(nèi)注射MTX1次。如果是家族性HPS,爭(zhēng)取做異基因造血干細(xì)胞移植。如果為非家族性HPS,則在8周治療后根據(jù)病情停止治療。繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征繼發(fā)性HPS針對(duì)病因進(jìn)行相應(yīng)治療。對(duì)HPS或高細(xì)胞因子血癥的治療對(duì)策為:①類(lèi)固醇療法或大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊;②靜脈滴注大劑量丙種球蛋白(多用于VAHS);③抑制T細(xì)胞活化的特異性抑制劑環(huán)孢菌素A或聯(lián)用G-CSF治療VAHS,或抗胸腺細(xì)胞球蛋白;④直接拮抗細(xì)胞因子的抗TNF抗體和IL-1受體拮抗劑;⑤為抑制或減少淋巴因子的供應(yīng)源可采用化療。包括CHOP、CHOPE方案或緩慢靜滴長(zhǎng)春新堿。屢已報(bào)道應(yīng)用依托泊甙(VP16)治療原因不明的重癥HPS、EBV-AHS或LAHS奏效。預(yù)后分析表明,對(duì)于不易與MH鑒別的HPS患者啟用化療是必需的;⑥骨髓掃蕩性(根治性)治療和異基因骨髓移植(allo-BMT)或外周血干細(xì)胞移植治療FHL或耐化療的LAHS或EBV-AHS病例,優(yōu)于常規(guī)化療和免疫抑制治療。腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征治療方案決定于疾病的類(lèi)型,如HPS發(fā)生于治療前的免疫缺陷患者,則治療主要是抗感染及抗腫瘤;如果HPS發(fā)生于化療后,而腫瘤已緩解則應(yīng)停止抗腫瘤治療,同時(shí)抗感染,加用腎上腺皮質(zhì)激素及VP16;對(duì)進(jìn)展迅速的MAHS則應(yīng)針對(duì)細(xì)胞因子所致的損害進(jìn)行治療,可用前述HLH94方案。預(yù)后Kaito等報(bào)道住院期間的危險(xiǎn)因素為總膽紅質(zhì)增加(P=0.0001)、血小板進(jìn)行性減少(P=0.0015)、貧血(P=0.002)和血清ALP增高(P=0.005)。與死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素為年齡>30歲,存在彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)(FDP>10μg/ml),鐵蛋白(>500ng/ml)和β2微球蛋白(>3.0μg/ml)增高,貧血(HbHPS預(yù)后不良,取決于潛在疾患的嚴(yán)重性及細(xì)胞因子暴(cytokinestorm)的強(qiáng)度,約有半數(shù)病例死亡。呈暴發(fā)性經(jīng)過(guò)者病情急劇惡化,4周內(nèi)死亡。生存者1~2周血細(xì)胞數(shù)恢復(fù),肝功能恢復(fù)需較長(zhǎng)時(shí)間(3~4周)。Kaito等報(bào)道HPS患者34例中14例生存,20例(58.5%)死亡,20例死亡者中13例(65%)為原因不明的HPS患者。Wong等報(bào)道40例東方人群反應(yīng)性(R)HS,其中18例(45%)死于RHS或潛在疾病的并發(fā)癥。Cline報(bào)道HPS23例中57%死亡。血液惡性疾患患者中,合并HPS和不合并HPS組平均生存期分別為7個(gè)月、48個(gè)月,呈顯著性差異。T/NK-LAHS患者預(yù)后絕對(duì)不良。主要死亡原因?yàn)槌鲅?、感染、多臟器功能衰竭和DIC。Elizabeth等報(bào)道52例伴VAHS的致死性傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM),認(rèn)為繼發(fā)于EB-VAHS的骨髓損害(組織細(xì)胞吞噬血細(xì)胞和骨髓壞死)在導(dǎo)致IM死亡中起主要作用,死因?yàn)槔^發(fā)感染和出血。2011年03月20日 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