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李琦瑋主治醫(yī)師 廣安門醫(yī)院 血液科 本文內(nèi)容主要參考“中國噬血細胞綜合征診斷與治療指南(2022年版)”噬血細胞綜合征，即噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)，是一種遺傳性或獲得性免疫調(diào)節(jié)功能異常導(dǎo)致的淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞異常激活、增殖和分泌大量炎性細胞因子引起的過度炎癥反應(yīng)綜合征。以發(fā)熱、血細胞減少、肝脾腫大及肝、脾、淋巴結(jié)和骨髓組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象為主要的臨床特征。HLH的發(fā)生與基因背景密切相關(guān)。按照是否存在明確的HLH相關(guān)的基因異常，HLH通?？煞譃椤霸l(fā)性”和“繼發(fā)性”兩類。隨著基因突變鑒定及認識的不斷進步，繼發(fā)性和原發(fā)性之間的界限逐漸變得模糊。目前認為很多繼發(fā)性HLH也存在一定的基因背景。對于未檢測出目前已知的HLH致病基因，且無法確定繼發(fā)病因的患者，暫時歸類于原因不明HLH，在后續(xù)的治療和隨診過程中仍需不斷尋找原發(fā)病因。1.原發(fā)性HLH：由遺傳性淋巴細胞毒功能受損或炎癥活性相關(guān)基因缺陷導(dǎo)致。遺傳方式主要為性染色體和(或)常染色體隱性遺傳。目前比較確定的缺陷基因包括PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、AP3β1、SH2D1A、XIAP、NLRC4、CDC42、MAGT1、ITK、CD27、CD70、CTPS1、RASGRP1等。2.繼發(fā)性HLH：由腫瘤、風(fēng)濕免疫性疾病、感染等多種誘因所致的嚴重炎癥反應(yīng)綜合征，通常沒有已知的HLH致病基因缺陷及家族史。（1）惡性腫瘤相關(guān)HLH，常見于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括淋巴瘤和急性白血病等。淋巴瘤相關(guān)HLH最常見，尤以自然殺傷(NK)細胞和T細胞淋巴瘤多見。HLH也可繼發(fā)于少數(shù)實體腫瘤，如胃癌、胸腺癌和胚胎細胞腫瘤等。（2）風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH，又稱巨噬細胞活化綜合征(MAS)：常見于全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、成人Still病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和壞死性淋巴結(jié)炎等。（3）感染相關(guān)HLH，繼發(fā)性HLH的最常見誘因，包括細菌、真菌、病毒及原蟲感染等，可以為感染觸發(fā)和(或)宿主免疫功能受損時的機會性致病。病毒是感染相關(guān)HLH最常見的誘因，尤以EB病毒感染最常見。（4）其他：器官和造血干細胞移植、嵌合抗原受體T細胞(CAR‐T)免疫治療、妊娠和藥物、遺傳代謝性疾病在誘發(fā)因素的作用下可能發(fā)生HLH。診斷思路（一）發(fā)現(xiàn)疑似病例——發(fā)熱、血細胞減少、脾大或肝功能異常三聯(lián)征當患者出現(xiàn)臨床上無法解釋的持續(xù)發(fā)熱，血細胞減少，伴脾腫大或肝功能異常時應(yīng)當懷疑HLH的可能。（二）推進診斷的第一步——血清鐵蛋白≥500μg/L成為HLH的診斷標準之一建議對疑似HLH病例首先檢測血清鐵蛋白水平，如其顯著升高對HLH診斷具有強烈的提示意義，應(yīng)即刻開展HLH確診相關(guān)的檢測。如果強烈懷疑但是血清鐵蛋白并未明顯升高的患者，應(yīng)注重復(fù)查。（三）確定診斷——遵循HLH‐2004診斷標準完善HLH確診相關(guān)的檢查:（1）空腹TG＞3.0mmol/L是HLH‐2004診斷標準的指標之一，但因其影響因素較多，缺乏較好的特異性和敏感性。纖維蛋白原＜1.5g/L時具有診斷意義。（2）噬血現(xiàn)象不是HLH診斷的充要條件。（3）NK細胞活性：降低是指NK細胞殺傷靶細胞的功能下降，不能以NK細胞的比例或數(shù)量減少來代替。（4）sCD25水平升高：國際組織細胞協(xié)會曾定義為sCD25水平≥2400U/ml。據(jù)國內(nèi)協(xié)作組和梅奧醫(yī)學(xué)中心的研究結(jié)果推薦:sCD25水平≥6400pg/ml可以作為診斷指標之一。（5）細胞因子譜：HLH相關(guān)細胞因子譜檢測可以協(xié)助提高診斷HLH的敏感性和特異性。當符合HLH‐2004診斷標準8項指標中5項及以上時即可診斷HLH，并進一步完善HLH病因的相關(guān)檢查。當患者符合4項標準時，應(yīng)密切監(jiān)測病情變化，并重復(fù)評估HLH相關(guān)指標。當患者符合3項及以下標準時，應(yīng)監(jiān)測病情變化，必要時重復(fù)評估。（四）病因診斷——尋找引起HLH的病因1.詢問病史和查體：應(yīng)仔細詢問職業(yè)；婚育史(是否有近親婚配)；家族史(家族成員是否有先證者或類似疾病史)；過敏史；有無發(fā)熱、盜汗和體重下降；有無皮疹；或有無淋巴結(jié)腫大等。詳細了解特殊用藥史和旅行史。2.細胞毒功能檢查和HLH相關(guān)基因的蛋白表達檢測（1）ΔCD107a：顆粒胞吐?lián)p害（FHL‐3~5，CHS和GS‐2）相關(guān)的基因缺陷導(dǎo)致NK細胞和細胞毒性T淋巴細胞溶酶體相關(guān)膜糖蛋白CD107a轉(zhuǎn)移到細胞表面的功能受損。流式細胞術(shù)檢測NK細胞和CTL細胞表面ΔCD107a可以快速篩查與脫顆粒途徑有關(guān)的原發(fā)性HLH。（2）原發(fā)性HLH相關(guān)基因的蛋白表達：穿孔素、Munc13‐4、SAP、XIAP和顆粒酶B等HLH缺陷基因相對應(yīng)的蛋白表達量和功能的檢測可作為快速鑒別原發(fā)性HLH的可靠依據(jù)。3.基因測序——診斷原發(fā)性HLH的金標準?；驕y序的推薦指征：（1）細胞毒功能檢查和HLH相關(guān)基因的蛋白表達檢測存在明確異常的患者；（2）陽性家族史或發(fā)病年齡＜12歲的患者；（3）未找到明確病因的HLH患者；（4）反復(fù)發(fā)作的HLH患者。4.病原學(xué)篩查：完善細菌、真菌、病毒以及原蟲感染等病原學(xué)檢測。EBV感染既可以作為HLH的直接病因，也可以作為誘發(fā)因素與其他類型的HLH合并存在，促進病情的發(fā)展。病原學(xué)NGS檢查可用于協(xié)助診斷感染病因。5.腫瘤性疾病篩查：據(jù)典型病史，結(jié)合PET‐CT等影像學(xué)檢查、病理活檢、骨髓免疫分型和染色體等檢查診斷和鑒別診斷腫瘤相關(guān)HLH。病初有淋巴結(jié)腫大患者盡量在化療前結(jié)合影像學(xué)結(jié)果行淋巴結(jié)活檢術(shù)。1歲以上的患者均應(yīng)行骨髓活檢。6.風(fēng)濕免疫性疾病篩查：完善病史采集、典型癥狀及體征、免疫球蛋白、補體和自身抗體等檢查。風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH區(qū)別于其他類型HLH在于疾病早期多表現(xiàn)為非感染因素的白細胞及血小板升高，C‐反應(yīng)蛋白升高，血沉增快和纖維蛋白原升高。隨著疾病的進展，炎癥指標的異常和血細胞的進行性下降是協(xié)助診斷HLH的重要指標。7.其他類型的HLH：需結(jié)合病史和繼發(fā)性HLH分子組學(xué)病因篩查等相關(guān)特殊檢查明確。HLH的中西醫(yī)治療：HLH的西醫(yī)治療主要分為兩個階段：首先，誘導(dǎo)緩解治療——主要針對過度的炎癥狀態(tài)以控制HLH活化進展；然后，病因治療——主要糾正潛在的免疫缺陷、控制原發(fā)病，防止HLH復(fù)發(fā)。HLH的中醫(yī)治療根據(jù)其病機特點分析，HLH屬中醫(yī)學(xué)伏邪溫病范疇?；颊哒撚趦?nèi)，病邪乘虛而入，毒邪伏藏。運用衛(wèi)氣營血的理論進行辨證治療，分析溫、熱、濕邪的盛衰主次，以及患者正虛與邪實的消長關(guān)系，據(jù)此遣方用藥方能取得療效。中西醫(yī)在HLH的治療中各有所長，治療過程中注重協(xié)同中西醫(yī)的力量，取長補短，達到“邪去正安”的目的。2022年07月29日
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代喜平主任醫(yī)師 廣東省中醫(yī)院 血液科 病案：某男，57歲。初診：2021年7月17日11時。主訴∶反復(fù)低熱2年余，發(fā)現(xiàn)外周血細胞三系減少半月。現(xiàn)病史∶患者于2019年4月無明顯誘因下開始出現(xiàn)午后發(fā)熱，上午、夜間無發(fā)熱，體溫介于37.5-38℃，持續(xù)10余天，于湛江市中心醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院診治，未能明確病因。2019年發(fā)病兩次，2020年發(fā)病4次，仍未能確診。2021年于南方醫(yī)院確診馬尾綜合癥，因發(fā)熱未能行手術(shù)治療，經(jīng)PET/CT檢查懷疑結(jié)核病，后于廣州市胸科醫(yī)院排除了結(jié)核診斷。2021年7月于廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科住院，查驗WBC10.31×109/L，HB74g/L,PLT96×109/L，白蛋白26g/L，LDH899u/L，凝血功能正常，乙肝表面抗原(+)，自身免疫抗體系列正常，Coombs試驗（-），血清鐵蛋白4938.72ng/ml，2021年7月6日骨髓細胞形態(tài)學(xué)∶多個分類不明細胞團，考慮腫瘤細胞侵犯。骨髓流式細胞免疫分型未檢測到明顯急性白血病、非霍奇金淋巴瘤和高危MDS免疫表型。骨髓染色體核型分析正常。增強CT：肝脾輕度彌漫增大，間質(zhì)性肺炎。2021年7月15日復(fù)查骨髓細胞形態(tài)學(xué)∶涂片可見較多噬血細胞，注意噬血細胞綜合征，可見幾個分類不明細胞團。骨髓活檢病理∶未見明確腫瘤細胞?？滔掳Y見：夜間發(fā)熱，體溫38-39℃，消瘦，面色萎黃，腰酸乏力，夜間腿痛，納可。舌質(zhì)淡白，苔白少，脈沉細。既往史∶馬尾綜合癥，乙肝小三陽。中醫(yī)診斷∶內(nèi)傷發(fā)熱—陰虛火旺證;虛勞—陰血虧虛西醫(yī)診斷∶噬血細胞綜合征。處理過程∶處方∶青蒿（后下）15g地骨皮30g醋鱉甲（先煎）40g秦艽15g知母30g牡丹皮30g生地黃30g冬凌草30g貓爪草30g關(guān)黃柏15g柴胡15g當歸15g烏梅30g虎杖15g熟地黃30g紫河車10g玄參（元參）30g炒麥芽20g白花蛇舌草307劑，隔日一劑，水煎內(nèi)服，日2次服用。二診，就診時間∶2021年7月31日09時現(xiàn)病史∶口服上述中藥后，夜間無發(fā)熱，消瘦，面色萎黃，腰酸乏力，腿部刺痛感，納可，舌質(zhì)淡，苔白，脈沉細。肝功∶ALT173U/L，白蛋白31g/L，現(xiàn)口服恩替卡韋片。處方∶1.中藥湯劑：青蒿（后下）10g地骨皮20g醋鱉甲（先煎）30g秦艽10g知母20g牡丹皮15g生地黃15g關(guān)黃柏10g柴胡15g當歸15g烏梅15g虎杖15g熟地黃30g紫河車10g玄參（元參）20g炒麥芽20g7劑，隔日一劑，水煎內(nèi)服，日2次服用。2.中成藥及西藥再造生血膠囊1.60gtid口服14天歸脾丸8.00丸tid口服14天葡醛內(nèi)酯片200mgtid口服14天多烯磷脂酰膽堿膠囊2粒tid口服14天2021年8月14日廉江市人民醫(yī)院查驗WBC3.49×109/L，HB110g/L,PLT242×109/L，白蛋白33.6g/L，ALT9.3U/L,LDH899U/L，2021年10月31日B超：肝脾大小正常。三診，就診時間∶2021年11月9日現(xiàn)病史∶8月15日停止中藥治療后一直無發(fā)熱。但近20天來再次出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，體溫最高39℃，胃脹反酸，口干口苦，消瘦，腿部刺痛感，納可，小便黃。肝功∶ALT∶173U/L，白蛋白31g/L，近期血象∶WBC2.2×109/LHb100g/LPLT346109/L，B超提示脾囊腫處理：收入住院病房治療，經(jīng)噬血國際治療方案，誘導(dǎo)化療和鞏固治療，目前病情穩(wěn)定，無復(fù)發(fā)。按：本案患者起病緩慢，反復(fù)、長期午后或夜間發(fā)熱，無明顯惡寒、寒戰(zhàn)，體溫最高39℃，無明顯外感證候和感染中毒癥狀，屬于中醫(yī)“內(nèi)傷發(fā)熱”范疇，且經(jīng)過前期現(xiàn)代醫(yī)學(xué)排查、治療，基本否定了感染性發(fā)熱。隨內(nèi)傷發(fā)熱疾病進展，繼發(fā)了全身性陰精氣血虧損之證，并發(fā)“虛勞”之疾。內(nèi)傷發(fā)熱的基本病因病機在于情志不舒、飲食失調(diào)、勞倦過度、久病傷正導(dǎo)致臟腑功能失衡，陰陽氣血失調(diào)?；静C可據(jù)虛實分為三端，一者實者也，為氣機阻滯、血瘀內(nèi)停、痰濕郁結(jié)、毒蘊內(nèi)伏，壅遏化熱；二者虛也，為精、氣、血、陰、陽虧虛，氣火陰陽失和所為；三者虛實夾雜，兼有前述虛實兩端見證是也。虛勞之病因病機在于先天不足、重病久病、誤治失治、煩勞過度、飲食不節(jié)，引起機體臟腑虧損、精氣血陰陽虛衰，久虛不復(fù)。根據(jù)患者病史、證候、舌、脈綜合推斷，本案例病因應(yīng)屬于久病失治傷正，熱毒內(nèi)伏，虛實夾雜。辯證方面，根據(jù)午后或夜間發(fā)熱，消瘦，面色萎黃，腰酸乏力，夜間腿痛，舌質(zhì)淡紅，苔白少，脈沉細，考慮為陰血虧虛，陰不配陽，水火失濟，陰火亢盛，熱毒內(nèi)伏而發(fā)熱；陰火熱毒內(nèi)伏，日久傷及精血，血氣不足，遂成虛勞；兩者互為因果，惡性循環(huán)，病勢日進。基于以上認識，治療上應(yīng)遵《內(nèi)徑》“諸寒之而熱者取之陰”和“甚者獨行，兼者并行”之旨意，滋補陰血治其本，清降火毒治其標，如是則重在治本，標本兼顧，切斷病勢之惡性循環(huán)。處方取雙鱉甲湯（秦艽鱉甲湯合青蒿鱉甲湯）加減，加玄參、黃柏、虎杖增強清熱涼血，滋陰降火之力，冬凌草、貓抓草、白花蛇舌草清熱解毒瀉火；熟地黃、紫河車補血益氣，滋陰填精；炒麥芽促進消導(dǎo)，加速藥物吸收。服藥后14天，患者陰火熱毒亢盛之證大減，未再發(fā)熱，遂去清熱解毒瀉火之品，減清降火熱之品之劑量，以免大劑苦寒劫陰損血，傷陽敗胃。維持原方補血益氣，滋陰填精之藥，酌加再造生血膠囊及歸脾丸，以求長圖久治，鞏固根本。確如所料，患者隨后虛勞之證得治，血象穩(wěn)定上升，趨于正常。但終因患者在服用一月湯劑后自行停藥，疾病再次復(fù)發(fā)發(fā)熱，隨后收治入院，以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療結(jié)合上述中醫(yī)藥治療，目前病情穩(wěn)定未復(fù)發(fā)。由此可見，對于久病之中醫(yī)藥治療，醫(yī)患均不得貿(mào)然停藥，應(yīng)強調(diào)維持治療之必要性，如此才能長治久安。需要探究的是：雙鱉甲湯是否能抑制全身性細胞因子風(fēng)暴？答案是肯定的（該患者短期內(nèi)疾病控制）。是否能長期或根本性抑制全身性細胞因子風(fēng)暴？尚無法回答（患者未堅持較長期服藥，我等醫(yī)生亦未強調(diào)讓患者堅持較長期服藥）。是否能治愈某些噬血細胞綜合征？我期待！2022年06月26日967
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張愛軍主任醫(yī)師 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 兒內(nèi)科 近期門診上有些再生障礙性貧血和噬血細胞綜合癥的孩子存在口服環(huán)孢素的一些問題，在此說明幾點：1. 環(huán)孢素（CsA）作為較為強效的免疫抑制劑，在兒童血液及免疫系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用廣泛，包括非重型再生障礙性貧血，噬血細胞綜合癥，免疫性血小板減少癥的二線治療及干細胞移植后的預(yù)防排斥反應(yīng)等等，通過抑制T細胞增殖分化，達到免疫抑制的作用。2. 口服劑型：包括水劑和膠囊，更換時應(yīng)準確計算劑量，避免血藥濃度過大波動。3. 初始口服劑量為5mg/(kg·d)，服用時需要避開就餐時間，一般推薦在餐前1小時以上或餐后2小時以上服用藥物，避免食物代謝對血藥濃度的影響，因其親脂性較強，故脂溶性食物會影響CsA的生物利用度。4. 開始口服環(huán)孢素2周后監(jiān)測血藥濃度，監(jiān)測血藥濃度須在清晨服藥前進行采血，即為谷濃度，采血之后再服藥，建議外周血谷濃度維持在100-200ug/L，并盡量將峰濃度維持在300-400 ug/L。5. 待療效穩(wěn)定后12個月逐漸開始減量，請遵醫(yī)囑，同時應(yīng)注意監(jiān)測治療相關(guān)的指標。6. 不良反應(yīng)：主要包括消化道反應(yīng)、齒齦增生、色素沉著、肝腎功能損害等，在保證療效的同時盡量減輕藥物不良反應(yīng)，可給予相應(yīng)對癥處理，但不應(yīng)自行減停，使血藥濃度驟然下降。7. 用藥期間需定期監(jiān)測其血藥濃度。CsA的血藥濃度受許多因素影響，其中聯(lián)合用藥為主要因素。CsA主要經(jīng)肝臟的CYP3A酶系統(tǒng)代謝，因此其他經(jīng) CYP3A 酶系統(tǒng)代謝的藥物均可與之產(chǎn)生潛在的相互作用。對CYP3A酶活性產(chǎn)生誘導(dǎo)作用的藥物可加快CsA的代謝，降低CsA的血濃度，如抗癲癇藥（卡馬西平、苯巴比妥）；而對CYP3A 酶活性產(chǎn)生抑制作用的藥物則可以減慢 CsA 的代謝，提高 CsA的血濃度，如抗真菌藥（氟康唑、伏立康唑）、H2受體阻斷劑（西米替?。?、性激素類（達那唑）、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素、阿奇霉素）等。8. 同其他免疫抑制劑一樣，在接受環(huán)孢素治療期間和停藥半年內(nèi)，不能夠接種疫苗，待免疫功能恢復(fù)，可逐步接受必要的滅活和減毒疫苗。2020年06月06日5937
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孫媛主任醫(yī)師 北京京都兒童醫(yī)院 血液腫瘤科 噬血細胞綜合征總是來勢洶洶：發(fā)病后，如果沒有得到有效治療，生存期可能只有一到兩個月。因此人們覺得這是一種兇險可怕的疾病，甚至懷疑這是一種不治之癥?！鲝陌俣人阉鞯穆?lián)想詞條中，我們就能看到有多少患者為“噬血細胞綜合征能治好嗎”而焦急。其實噬血細胞綜合征還是屬于良性病變，不是惡性腫瘤，如果能得到及時有效的治療，還是能取得不錯的效果，治愈率高于白血病。今天為大家介紹噬血細胞綜合征的治療方案，希望對治療方案有所了解后，能讓各位對噬血細胞綜合征有更深的了解，不再恐懼疾病，以積極的心態(tài)配合治療。家長問：噬血細胞綜合征的治療原則是？治療原則以去除誘因，迅速控制細胞因子風(fēng)暴同時清除過度活化的免疫細胞，聯(lián)合保護臟器等對癥支持治療為主的綜合治療。家長問：聽說噬血初始治療有1994和2004兩個方案，這兩個方案有什么區(qū)別呢？目前國際組織細胞學(xué)會仍然把HLH-1994或2004方案做為初始治療方案，方案主要包括了1~8周的初始治療及之后的維持治療。HLH-2004方案在HLH-94方案的基礎(chǔ)上將環(huán)孢素A提前應(yīng)用，目的是為了減輕由依托泊苷和高細胞因子血癥引發(fā)的中性粒細胞減少。但回顧性分析認為，HLH-94方案與HLH-2004方案相比療效沒有差別。目前國際上多以HLH-94方案做為HLH初始治療，避免了環(huán)孢素的副作用。對于確診的HLH特別是重癥病例，VP-16在四周之內(nèi)應(yīng)用相比四周之后應(yīng)用療效有明顯差別，建議盡早應(yīng)用。延伸閱讀：HLH-1994/2004方案：家長問：維持治療之后，又該怎么辦呢？維持治療僅適用于需要移植的患兒，做為移植前的橋接治療，給患兒提供更好的條件進行移植。沒有移植適應(yīng)癥的患兒，接受HLH-1994或2004方案完全緩解后，有明確誘因應(yīng)針對原發(fā)誘因進行治療，找不到明確誘因患兒建議停藥觀察。延伸閱讀：噬血細胞綜合征移植適應(yīng)癥一、原發(fā)性HLH（基因明確異常 、CD107a持續(xù)降低）二、難治或復(fù)發(fā)HLH三、NK細胞活性持續(xù)降低四、中樞累及HLH五、腫瘤伴發(fā)HLH家長問：噬血細胞綜合征還有沒有其他治療方案？HLH挽救方案：L-DEP方案/E-CHOP方案蘆可替尼ATG血漿置換免疫治療（CTL細胞）抗TNFα單抗（細胞因子）抗IFNγ抗體這些挽救方案目的是為了控制噬血進展，盡量獲得疾病緩解，給造血干細胞移植提供良好的條件，使移植更順利地進行，從而獲得更佳的療效。2018年01月23日13876
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