髓母細(xì)胞瘤

?髓母細(xì)胞瘤是兒童期最常見的顱內(nèi)腫瘤，是WHO4級的腫瘤，屬于高度惡性，該病的發(fā)病年齡一般在6-10歲學(xué)齡期，但是也有不少病例發(fā)生在1歲以內(nèi)。對于學(xué)齡期兒童，如果出現(xiàn)不明原因的頭疼、惡心、嘔吐，除了要考慮胃腸的原因外，如果久治不愈，也要注意考慮是否是存在顱內(nèi)腫瘤，尤其是走路不穩(wěn)的時候。??髓母細(xì)胞瘤主要發(fā)生在后顱窩，從專業(yè)的角度而言，髓母細(xì)胞瘤主要是起源于小腦的蚓部，一般膨脹性生長，填充于第四腦室，容易引起顱內(nèi)高壓和梗阻性腦積水。

髓母細(xì)胞瘤是兒童最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤。多發(fā)生于小腦，可侵犯到第4腦室,沿腦脊液播散到脊髓和顱內(nèi)。?髓母細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療是手術(shù)、放療、化療的綜合治療。手術(shù)要最大程度地切除腫瘤，同時要最大程度地保存正常的腦組織功能。放療要進(jìn)行全腦全脊髓的放療。化療可以采用“DDP+VCR+CCNU”或“DDP+VCR+CTX”方案，療效相近，副作用有所差別。?經(jīng)過規(guī)范治療，目前標(biāo)危患者的5年生存率超過80%，高危約60%。?盡管髓母細(xì)胞瘤療效較好，但仍有一部分病人會復(fù)發(fā)。?復(fù)發(fā)病人特征?◆復(fù)發(fā)率：?復(fù)發(fā)率大小跟患者診斷時的年齡有關(guān)。3歲以上發(fā)病的患者復(fù)發(fā)率約20%，3歲以下則30~40%。?不同年齡復(fù)發(fā)率的差異非年齡本身所致，而是因為不同年齡的一線治療不同所致。?◆復(fù)發(fā)時間：?髓母細(xì)胞瘤患者復(fù)發(fā)的中位時間是診斷后的1~2年。其中3歲以下比3歲以上的相對較早，高危早于標(biāo)危。?復(fù)發(fā)時間還與分子分型有關(guān)，G4型復(fù)發(fā)較晚，G3型進(jìn)展迅速。?此外，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)少見，但10年以上復(fù)發(fā)的病例也有報道。?◆解剖特征：?髓母細(xì)胞瘤患者復(fù)發(fā)時，約60%在原來腫瘤的部位復(fù)發(fā)，約80%會發(fā)生轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移常為多灶性，多累及軟腦膜、軟脊膜和蛛網(wǎng)膜下腔。?復(fù)發(fā)部位還與分子分型有關(guān)，SHH型在原來部位復(fù)發(fā)多見，G3和G4型則轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)多見。?◆復(fù)發(fā)后生存：?髓母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)后的中位生存期僅約1~2年。與分子分型也有關(guān)，G4型及WNT型復(fù)發(fā)后生存時間更長。?最近有研究報道了93例復(fù)發(fā)的髓母細(xì)胞瘤，盡管經(jīng)過積極的治療，5年總生存率僅約8%，預(yù)后很差（Cancers,2022）。?復(fù)發(fā)后治療進(jìn)展?髓母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)后的治療也是以手術(shù)、放療、化療為主，根據(jù)首次治療及復(fù)發(fā)情況來選擇。?◆手術(shù)：?總的來說，復(fù)發(fā)后再次手術(shù)獲益低。其中在后顱窩局部的復(fù)發(fā)獲益最大，可以迅速解除壓迫，緩解癥狀。?手術(shù)還可以重新活檢進(jìn)行鑒別診斷，看看是否髓母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)還是并發(fā)了其他腫瘤，例如膠質(zhì)瘤。?手術(shù)還可以獲得腫瘤組織，做基因檢測，指導(dǎo)治療。?◆放療：?既往未接受過放療的病人，復(fù)發(fā)后參考初治高?；純哼M(jìn)行放療，獲益大。?對于既往已接受過放療者，再次放療仍有獲益。因為現(xiàn)在放療技術(shù)發(fā)展較快，很多新技術(shù)可以應(yīng)用于臨床。?與廣泛轉(zhuǎn)移的患者相比，僅有局部復(fù)發(fā)者獲益相對較大。?◆化療：?復(fù)發(fā)后仍需化療，一般采用含伊立替康、替莫唑胺、依托泊苷、卡鉑等方案，確定能改善生存。?目前資料顯示，自體造血干細(xì)胞移植支持下的大劑量化療對復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤療效差，毒性大，不建議使用。?◆節(jié)拍化療和鞘內(nèi)化療：?節(jié)拍化療即小劑量化療藥聯(lián)合非化療藥物頻繁給藥，起抗腫瘤血管生成、調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境等作用。鞘內(nèi)化療是把藥物注入腦脊液里進(jìn)行化療。?最近，歐洲研究有項研究采用“沙利度胺/塞來昔布/非諾貝特”與“環(huán)磷酰胺/依托泊苷”交替口服，靜脈注射貝伐珠單抗，腦室內(nèi)交替注射依托泊苷和阿糖胞苷，治療了40例復(fù)發(fā)的髓母細(xì)胞瘤患者。全組的5年無進(jìn)展生存率為24.6%，而一線治療后超過一年才復(fù)發(fā)的患者5年無進(jìn)展生存率高達(dá)66.7%，是值得推薦的挽救治療方法（JAMAONCOL,2023）。?◆靶向治療：??貝伐單抗：?美國兒童腫瘤組（COG）的一項隨機對照研究，在“伊立替康/替莫唑胺”化療的基礎(chǔ)上加用抗血管的貝伐單抗，療效得到明顯提高（PediatrBloodCancer,2021）??Smoothened蛋白抑制劑：?分子分型為SHH型的患者Smoothened蛋白表達(dá)率較高，有研究將Smoothened蛋白抑制劑索尼吉布（sonidegib）或維莫德吉（vismodegib），能提高療效。??細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制劑：?有研究顯示，CDK抑制劑瑞博西尼（ribociclib）對所有非WNT型的復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤有效。?◆免疫治療：??PD1抑制劑：?SHH型的髓母細(xì)胞瘤的PD1表達(dá)和浸潤免疫細(xì)胞數(shù)量都較高，適合使用PD1抑制劑進(jìn)行免疫治療。而其他類型因這些指標(biāo)表達(dá)較低，不建議使用。??CAR-T：?在G3型髓母細(xì)胞瘤的動物模型研究發(fā)現(xiàn)，將A型肝配蛋白受體2（EphA2)單特異性CAR-T細(xì)胞注入腦室，能有效殺滅腫瘤細(xì)胞。??腦室內(nèi)放射免疫治療：?髓母細(xì)胞瘤也有神經(jīng)節(jié)苷酯（GD2）的表達(dá)，將131I標(biāo)記的GD2單抗3F8進(jìn)行腦室注射有效。?而Lu-DTPA-omburtamab靶向髓母細(xì)胞瘤的免疫檢查點共抑制受體B7家族的成員B7-H3，腦室注射有效。?總之，復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤預(yù)后很差。目前已有越來越多的新療法涌現(xiàn)出來，將來有可能為髓母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)患者帶來新的希望。

病史描述患兒，男，12歲，2019年3月無明顯誘因出現(xiàn)間斷頭痛、伴有惡心嘔吐，之后出現(xiàn)走路不穩(wěn)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查頭顱核磁發(fā)現(xiàn)第四腦室占位。2019年5月初行手術(shù)，術(shù)后病理：（四腦室）髓母細(xì)胞瘤，WHO4級，術(shù)后行全中樞放療，之后行8周期化療，2020年6月完成最后一周期化療，隨后定期復(fù)查核磁。2021年12月，結(jié)療后1年半，復(fù)查核磁發(fā)現(xiàn)雙顳、前顱底、左側(cè)腦室多發(fā)異常強化影，考慮腫瘤復(fù)發(fā)并種植轉(zhuǎn)移。全脊髓核磁提示未見明確腫瘤播散征象。腫瘤復(fù)發(fā)后治療經(jīng)過2022年1月初，開始在我科（首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院神經(jīng)腫瘤化療科）行復(fù)發(fā)后化療（ICE方案），期間每兩周期復(fù)查核磁以評估療效。6周期化療后腫瘤較化療前縮小，但8周期和10周期化療后核磁提示腫瘤持續(xù)縮小不明顯（圖1）。2022年9月，更換化療方案，入組我科臨床試驗“阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺及依托泊苷膠囊治療兒童復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤單臂臨床研究”?；熐澳[瘤情況如圖1所示。圖1.2022年9月核磁，雙顳、前顱底多發(fā)異常強化影?；熎陂g患者耐受性好，主要不良反應(yīng)為2度骨髓抑制，1度食欲下降，繼發(fā)性甲狀腺功能減退?；颊吖残?周期化療，結(jié)療后核磁提示腫瘤較前明顯縮小，基本全消（圖2）。圖2.化療后核磁（2023年7月），提示雙顳、前顱底多發(fā)異常強化影基本全消。專家點評髓母細(xì)胞瘤是兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的胚胎性腫瘤，目前標(biāo)準(zhǔn)治療方案為手術(shù)聯(lián)合全中樞放療及放療后輔助化療。經(jīng)規(guī)范治療的標(biāo)危組患者5年無進(jìn)展生存率可達(dá)80%，高危組患者5年生存率為50%-75%，極高危組患者5年生存率小于50%。復(fù)發(fā)和難治性髓母細(xì)胞瘤預(yù)后差。一線綜合治療（手術(shù)+放療+化療）后復(fù)發(fā)患者的生存率低于10%。對于局部復(fù)發(fā)病灶，如能手術(shù)的患者盡量爭取手術(shù)切除腫瘤。對于既往已接受全中樞放療的患者，建議根據(jù)患者年齡、體能狀況、曾接受的放療技術(shù)、放療劑量和范圍、間隔時間、腫瘤進(jìn)展部位等，考慮行再放療?；熓菑?fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤的主要治療手段。已有多種藥物及方案應(yīng)用于復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤的化療，包括細(xì)胞毒類藥物、抗血管生成藥物、分子靶向藥物等。該患者腫瘤復(fù)發(fā)后，經(jīng)過細(xì)胞毒類藥物化療后，病灶不再縮小，經(jīng)我科采用血管靶向藥聯(lián)合細(xì)胞毒類化療藥治療后，療效顯著，病灶接近全消，且不良反應(yīng)可控，耐受性良好。目前此課題在開展中，如有入組意向，可點擊鏈接了解詳情：阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺及依托泊苷膠囊治療兒童復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤單臂臨床研究敬請注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請及時就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請參閱原文。撰稿：祁少培審校：張俊平，蓋菁菁排版：張雅琪溫馨提示：出診時間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-62856788

患者女性26歲，于2023年6月開始出現(xiàn)雙上肢麻木，麻木癥狀呈進(jìn)行性加重。7月4日于青海省人民醫(yī)院行頸椎核磁提示：延髓—胸2椎體后方脊髓腫脹伴多發(fā)異常信號。患者及家屬為進(jìn)一步治療來我科。根據(jù)影像可見頸胸椎管內(nèi)占位診斷明確，考慮血管母細(xì)胞瘤，目前癥狀明顯，建議手術(shù)切除病變。完善術(shù)前檢查后行椎管內(nèi)占位性病變切除術(shù)，術(shù)中切開頸4水平硬膜，縱行切開脊髓可見病變與脊髓邊界不清，顯微鏡下沿脊髓與病變邊界分離并全切病變組織。后于頸7-胸1水平切開硬膜，縱行切開脊髓可見病變位于腹側(cè)且與脊髓粘連明顯，病變牽拉分離易導(dǎo)致脊髓損傷，雙極灼燒病變。影像學(xué)可見頸1—3水平脊髓增粗明顯，咬骨鉗咬除頸2.3椎板及棘突予以減壓。手術(shù)順利，術(shù)后恢復(fù)良好。

病史描述患者為14歲男孩，2018年6月因頭痛頭暈，惡心嘔吐起病，行頭部MRI檢查發(fā)現(xiàn)四腦室占位伴幕上腦積水。2018年8月31日行腦室-腹腔分流術(shù)。2018年9月5日行開顱手術(shù)，全切腫瘤。術(shù)后病理：經(jīng)典型髓母細(xì)胞瘤伴結(jié)節(jié)及廣泛結(jié)節(jié)；基因檢測：偏向G4型。術(shù)后復(fù)查全脊髓MRI示L1水平脊髓后方小結(jié)節(jié)影，考慮腫瘤播散。術(shù)后行化療3周期，后行全中樞放療，放療劑量：全腦32Gy/20f+后顱窩54Gy/30f+全脊髓40Gy/20f。放療后于我科行ICE方案化療9個周期，期間定期復(fù)查核磁未見腫瘤復(fù)發(fā)?；熃Y(jié)束后13月復(fù)查頭部MRI示右顳顱板下強化病灶，考慮腫瘤復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后行局部放療及ICE方案化療9個周期，化療后病灶消失?；熃Y(jié)束后7個月復(fù)查核磁發(fā)現(xiàn)左側(cè)顳前葉、左額底異常信號影，考慮腫瘤二次復(fù)發(fā)（如圖1所示）。圖1：2022-2-8第2次復(fù)發(fā)化療前頭部MRI：左側(cè)顳前葉（紅色箭頭）、左額底（黃色箭頭）異常信號影治療經(jīng)過患者2023-2-16入組我科復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤臨床研究?；?周期后復(fù)查核磁提示左側(cè)顳前葉強化病灶消失，左額底異常信號影同前（如圖2所示）。圖2：2022-06-20頭部MRI示左側(cè)顳前葉強化病灶消失左額底異常信號影同前（Flair像）化療11個周期后復(fù)查核磁（如圖3所示）。圖3：2023-01-30頭部MRI示左額底異常信號影范圍較前無明顯變化（Flair像）?；?6個周期后復(fù)查核磁（如圖4所示）。圖4：2023-7-12頭部MRI示左額底異常信號影范圍略縮小?；颊呋熎陂g無明顯骨髓抑制，無明顯胃腸道反應(yīng)、皮膚黏膜反應(yīng)，有輕度亞臨床甲減，患者無明顯癥狀，未予特殊處理。專家點評髓母細(xì)胞瘤是兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的胚胎性腫瘤，目前標(biāo)準(zhǔn)治療方案為手術(shù)聯(lián)合全中樞放療及放療后輔助化療。經(jīng)規(guī)范治療的標(biāo)危組患者5年無進(jìn)展生存率可達(dá)80%，高危組患者5年生存率為60%-70%。復(fù)發(fā)和難治髓母細(xì)胞瘤預(yù)后差。一線綜合治療（手術(shù)+放療+化療）后復(fù)發(fā)患者的生存率低于10%。對于局部復(fù)發(fā)病灶，如能手術(shù)的患者盡量爭取手術(shù)切除腫瘤。對于既往已接受全中樞放療的患者，建議根據(jù)患者年齡、體能狀況、曾接受的放療技術(shù)、放療劑量和范圍、間隔時間、腫瘤進(jìn)展部位等，考慮行再放療?；熓菑?fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤的主要治療手段。已有多種藥物及方案應(yīng)用于復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤的化療，包括細(xì)胞毒類藥物、抗血管生成藥物、分子靶向藥物等。該患者經(jīng)歷2次復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)間隔時間逐漸縮短，經(jīng)我科采用血管靶向藥聯(lián)合細(xì)胞毒類化療藥治療后，療效顯著，維持時間長，且不良反應(yīng)可控，耐受性良好，化療期間患者可正常上學(xué)。目前此課題在開展中，如有入組意向，可點擊下方鏈接了解詳情?！九R床試驗招募】阿帕替尼聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物治療兒童復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤的單臂臨床Ⅱ期研究撰稿：李程審校：趙赤、張俊平溫馨提示：出診時間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-62856788

髓母細(xì)胞瘤是兒童期最常見的惡性腦腫瘤，發(fā)生于顱后窩，主要發(fā)生在小腦。大多數(shù)患者都采用綜合治療，包括手術(shù)、放療(radiationtherapy,RT)及化療?；颊唛L期存活比例約為3/4，但不同風(fēng)險組的生存結(jié)局有差異。然而，每種治療方法都可導(dǎo)致遲發(fā)性并發(fā)癥，嚴(yán)重影響存活患者的生存質(zhì)量。髓母細(xì)胞瘤患者的最佳初始治療包括：緩解顱內(nèi)壓增高的一般措施，以及針對腫瘤的特異性療法。根據(jù)多項協(xié)作組試驗的結(jié)果，對大多數(shù)患者首選包含最大程度安全切除腫瘤，對瘤床和全腦全脊髓放療，以及全身化療的綜合治療方案。顱內(nèi)壓增高?—?髓母細(xì)胞瘤增大會壓迫第四腦室而導(dǎo)致梗阻性腦積水，因此患者常出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高。單純手術(shù)通常足以治療腦積水，放置腦脊液分流管也可緩解腦積水，但應(yīng)先行手術(shù)切除觀察治療效果后再決定是否采用。腫瘤引起的局部腫脹也可促發(fā)顱內(nèi)壓增高癥狀。糖皮質(zhì)激素通?？梢詴簳r緩解這種血管源性腫瘤水腫。手術(shù)?—?最大程度安全切除腫瘤是治療所有髓母細(xì)胞瘤患者的關(guān)鍵。手術(shù)切除腫瘤可以確認(rèn)診斷、緩解顱內(nèi)壓增高并幫助局部控制。手術(shù)應(yīng)在不造成嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥(如持續(xù)性共濟失調(diào)、顱神經(jīng)損害)的前提下，盡可能多地切除腫瘤。利用現(xiàn)代外科技術(shù)及手術(shù)室中影像引導(dǎo)，可對大多數(shù)患者達(dá)到腫瘤肉眼下全切或近全切。然而，由于可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，不一定能實現(xiàn)全切或根治性切除，應(yīng)避免過于積極地嘗試全切。尚無隨機試驗分析肉眼下全切后的生存情況是否優(yōu)于近全切。觀察性數(shù)據(jù)主要來自聯(lián)合全腦全脊髓放療和多藥化療之前的年代，這些數(shù)據(jù)提示切除范圍是關(guān)鍵的預(yù)后因素。不過，該影響的程度可能低于之前的看法，尤其是考慮了腫瘤的分子分型時。手術(shù)切除小腦中線部位的腫瘤可引起顱后窩綜合征，也稱為小腦緘默癥，約1/4切除髓母細(xì)胞瘤的患者出現(xiàn)該情況。放療?—?髓母細(xì)胞瘤患者的初始治療包括放療，用于控制殘余顱后窩病變，治療沿全腦全脊髓擴散的病變，以及預(yù)防腫瘤沿全腦全脊髓復(fù)發(fā)。然而，對腦和脊髓的毒性限制了放療劑量，尤其是非常年幼的兒童，因中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem,CNS)處于快速發(fā)育中，更應(yīng)避免或延緩全腦全脊髓放療，以避免嚴(yán)重毒性。技術(shù)?—?在手術(shù)切除髓母細(xì)胞瘤后，根據(jù)患兒的年齡決定是否需行全腦全脊髓的外照射，以及對原發(fā)腫瘤部位行加量放療。當(dāng)代的放療劑量因風(fēng)險分層而異。首選質(zhì)子放療、調(diào)強放療(intensity-modulatedradiationtherapy,IMRT)等當(dāng)代放療技術(shù)，以減少正常組織受到的輻射。雖然全腦質(zhì)子放療安全性并不高于光子放療，但使用質(zhì)子放療或IMRT進(jìn)行原發(fā)部位加量放療和脊髓放療與較舊的技術(shù)相比，能避免或最大程度減少內(nèi)側(cè)顳葉、內(nèi)耳、甲狀腺、肺、心臟和鄰近腹部器官受到的輻射，疾病控制效果也不會減弱。對于≥3歲患兒的標(biāo)危疾病，總放療劑量為54Gy，其中全腦及脊髓放療劑量通常為23.4Gy，原發(fā)部位加量放療30.6Gy。對于晚期疾病，總放療劑量為54Gy，其中全腦及脊髓放療劑量為36Gy，原發(fā)部位加量18Gy。對瘤床額外加量放療的依據(jù)是有觀察結(jié)果顯示50%-70%的腫瘤復(fù)發(fā)出現(xiàn)在顱后窩。加量野包括瘤床及其邊緣，稱為原發(fā)部位或受累野加量放療。與整個顱后窩加量放療相比，受累野加量放療可減少正常腦組織的過度輻射暴露，并維持充足的療效。顱后窩內(nèi)瘤床外的孤立性局部復(fù)發(fā)極少見。傳統(tǒng)的放療技術(shù)對腦和脊髓分開放療，但放射野鄰接。這兩個放射野間的銜接必須定位得非常精確。在全腦全脊髓放療過程中，這兩個放射野鄰接的部位需常規(guī)調(diào)整2-3次，以使脊髓受到重疊放射劑量的可能性降到最低。然而，使脊髓免于重疊放射，就使甲狀腺、下頜骨、咽及喉的放射劑量增加。對于發(fā)育中的兒童，這可能會增加后期甲狀腺功能減退癥(甲減)或下頜骨發(fā)育不全的風(fēng)險。并發(fā)癥?—?雖然大劑量放療控制腫瘤的效果更好，但兒童全腦全脊髓放療經(jīng)常引起神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，包括神經(jīng)認(rèn)知障礙。盡可能延遲3歲以下兒童的放療，以保證CNS的進(jìn)一步發(fā)育。除了對神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育的影響外，全腦全脊髓放療還會導(dǎo)致骨骼生長延緩、甲減、腎上腺功能減退及性腺功能減退，降低放療劑量和/或采用新技術(shù)可將這些并發(fā)癥的發(fā)生降到最低。由于放療有導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險，標(biāo)危髓母細(xì)胞瘤患兒的初始治療采用輔助化療+降低劑量的放療，嬰幼兒的初始治療以化療代替放療?；?—?以下幾種情況中，化療在髓母細(xì)胞瘤患兒的多學(xué)科綜合治療中起到重要作用：●對于幼兒，術(shù)后使用化療以延遲或避免對發(fā)育中的腦和脊髓進(jìn)行照射。●對于標(biāo)?；純海谑中g(shù)和放療后使用輔助化療，以降低復(fù)發(fā)率并使全腦全脊髓的放射暴露減到最少?！駥τ诟呶Ｄ[瘤，采用化療+放療。初始治療兒童?—?髓母細(xì)胞瘤患兒的綜合治療經(jīng)歷了漸進(jìn)式的發(fā)展。在應(yīng)用放療之前，單靠手術(shù)切除，沒有患兒能存活。聯(lián)用放療可降低手術(shù)部位及沿全腦全脊髓的局部復(fù)發(fā)率。通常，髓母細(xì)胞瘤患兒的治療是作為多中心臨床試驗或機構(gòu)特定方案的一部分。將患者轉(zhuǎn)到合適研究中心的更多信息和說明可以參考美國國家醫(yī)學(xué)圖書館維護(hù)的數(shù)據(jù)庫。風(fēng)險分層?—?目前，髓母細(xì)胞瘤患兒的治療方法取決于以下兩大因素：一是復(fù)發(fā)的風(fēng)險，主要取決于腫瘤范圍；二是治療毒性的風(fēng)險，3歲以下兒童由放療造成神經(jīng)功能缺損的風(fēng)險特別高?！?歲以下嬰幼兒，全腦全脊髓放療引起重度神經(jīng)系統(tǒng)毒性的風(fēng)險較高●≥3歲的標(biāo)?；純海改[瘤手術(shù)全切或近全切，腦和脊柱MRI及腰椎穿刺腦脊液分析未見播散性腫瘤證據(jù)，組織學(xué)類型為經(jīng)典型或促結(jié)締組織增生/結(jié)節(jié)型●≥3歲的高危患兒，指術(shù)后殘余腫瘤≥1.5cm2，存在腫瘤播散或轉(zhuǎn)移的證據(jù)，或大細(xì)胞型/間變型組織學(xué)除以上因素之外，現(xiàn)在逐漸認(rèn)識到髓母細(xì)胞瘤具有遺傳異質(zhì)性，至少可分為4個分子學(xué)型，每個分型都具有不同的遺傳學(xué)特征、臨床行為、預(yù)后及潛在治療靶點。目前正在將這些分型融入臨床試驗設(shè)計，有可能在將來作為改進(jìn)風(fēng)險分層和個體化治療的基礎(chǔ)。嬰幼兒?—?推薦嬰幼兒參加臨床試驗獲取多藥化療，通常配合自體造血干細(xì)胞解救?；煹哪康氖峭七t或避免放療，給神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)一步發(fā)育的機會，同時盡可能提高生存結(jié)局。該人群全腦全脊髓放療會導(dǎo)致生存者中嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損的發(fā)生率過高。分子分型在臨床試驗設(shè)計和解讀嬰兒臨床試驗結(jié)果中發(fā)揮越來越重要的作用。由于患者數(shù)量少和治療方案的異質(zhì)性，很難進(jìn)行試驗間比較。在這些限制條件下，根據(jù)當(dāng)代嬰兒數(shù)據(jù)形成三大分類：●音猬因子型–在嬰兒髓母細(xì)胞瘤中，約75%為音猬因子(sonichedgehog,SHH)通路相關(guān)的腫瘤。該組在很大程度上與促結(jié)締組織增生/結(jié)節(jié)型和廣泛結(jié)節(jié)型組織學(xué)分型重疊。HIT-2000試驗納入此類患者，采用的方案是多藥全身性化療+腦室內(nèi)甲氨蝶呤和根據(jù)風(fēng)險調(diào)整的局部放療，結(jié)果顯示，5年無進(jìn)展生存率(progression-freesurvival,PFS)和總生存率(overallsurvival,OS)極佳，分別為93%和100%。根據(jù)DNA甲基化分析將嬰兒SHH型腫瘤分為2組后的進(jìn)一步分析表明，HIT-2000方案可能對SHH-Ⅰ型腫瘤特別有效，而治療方案不含腦室內(nèi)化療時該類腫瘤的結(jié)局更差。幾項試驗表明，SHH-Ⅱ型腫瘤患者單用化療方案的結(jié)局就很好，無論是否采用腦室內(nèi)甲氨蝶呤?！馟roup3型和Group4型–嬰兒髓母細(xì)胞瘤中其余25%為Group3型和Group4型腫瘤。這些分型的結(jié)局比SHH型腫瘤更差。特別是Group3型腫瘤，化療后的5年生存率低于50%。納入局部放療似乎沒有益處[36]。針對這些分型的進(jìn)一步試驗將嘗試通過可能加入復(fù)發(fā)前減量全腦全脊髓放療和/或新型藥物，來改善全身化療的結(jié)果?！?歲的標(biāo)?；純?—?對于髓母細(xì)胞瘤可全切或近全切的3歲及以上患兒，治療方法包括手術(shù)、術(shù)后全腦全脊髓放療(23.4Gy)以及受累野加量放療(32.4Gy)，之后進(jìn)行多藥輔助化療。美國兒童腫瘤協(xié)作組(Children'sOncologyGroup,COG)開展的試驗ACNS0331可說明上述方法的治療結(jié)局，其納入2004-2014年間549例3-21歲的標(biāo)危髓母細(xì)胞瘤患者。試驗包括2個隨機研究階段，從兩個方面評估放療：首先在所有患者中比較受累野加量放療與(標(biāo)準(zhǔn))顱后窩加量放療，然后在3-7歲患者中比較減量全腦全脊髓放療(18Gy)與標(biāo)準(zhǔn)劑量全腦全脊髓放療(23.4Gy)。所有患者在放療期間接受一周1次的長春新堿治療，維持化療為交替使用2種方案：順鉑、洛莫司汀和長春新堿(周期A)；環(huán)磷酰胺和長春新堿(周期B)，周期順序為AABAABAAB。需注意，根據(jù)另一項試驗的結(jié)果，全腦全脊髓放療期間一周給予1次長春新堿已不再是治療髓母細(xì)胞瘤的普遍標(biāo)準(zhǔn)做法。COGACNS0331試驗分析了464例符合標(biāo)準(zhǔn)且可評估的患兒，中位隨訪9.3年，其5年無事件生存率(event-freesurvival,EFS)和OS分別為81%和85%。受累野加量放療組與標(biāo)準(zhǔn)顱后窩加量放療組以下結(jié)局均相近：EFS(HR0.97，單側(cè)94%CI上限1.35；5年EFS82.5%vs80.5%)以及OS(5年OS84.6%vs85.2%)。受累野加量放療組中，無人在限定的加量放療靶區(qū)以外出現(xiàn)顱后窩治療失敗。雖然有人推測縮小加量放療靶區(qū)可降低某些毒性，但這兩組的耳毒性發(fā)生率相近，神經(jīng)認(rèn)知結(jié)局也幾乎沒有顯著差異。不過，為了明確減少放療暴露是否有益于神經(jīng)認(rèn)知和聽力結(jié)局，可能還需要延長隨訪時間或擴大試驗規(guī)模。在試驗的第2個隨機階段，3-7歲患兒隨機分配至接受減量全腦全脊髓放療(18Gy)或標(biāo)準(zhǔn)劑量全腦全脊髓放療，發(fā)現(xiàn)減量組EFS(HR1.67，單側(cè)80%CI2.10；5年EFS71.4%vs82.9%，p=0.28)和OS(5年OS，77.5%vs85.6%，p=0.049)均更差。針對患者分子分型的事后分析表明，僅Group4型腫瘤患者的治療失敗率增加，Wnt(wingless-relatedintegrationsite)型腫瘤患者則未增加。一些尚在開展的臨床試驗用降低劑量(即15-18Gy)的全腦全脊髓放療方案治療Wnt型腫瘤。在臨床試驗之外，對于該年齡段的其他標(biāo)危型腫瘤，由于降低劑量或推遲全腦全脊髓放療有損生存結(jié)局，23.4Gy的全腦全脊髓放療仍然為標(biāo)準(zhǔn)療法。放療后給予多藥維持化療也是標(biāo)準(zhǔn)療法。在2項COGⅢ期試驗中，標(biāo)?；颊咄瓿煞暖熀缶邮芏嗨幘S持化療，結(jié)果顯示其結(jié)局均優(yōu)于先前試驗中單用放療者，即使使用較高劑量放療也是如此。該試驗結(jié)果也與使用更高強度化療的試驗結(jié)果至少一樣好。在對標(biāo)危疾病采用全腦全脊髓放療聯(lián)合多藥化療的COG試驗中，觀察到以下毒性反應(yīng)：●幾乎所有患者在治療期間都發(fā)生了3或4級急性血液學(xué)毒性反應(yīng)。●約25%的患者發(fā)生重度耳毒性。其中一項試驗的次要分析發(fā)現(xiàn)，順鉑的累積劑量與EFS或OS無關(guān)，提示有望采用低劑量順鉑來降低耳毒性，而不會損害生存結(jié)局?！窦s25%的患者因手術(shù)和放療出現(xiàn)顯著神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，其中約一半在1年時仍持續(xù)存在?！窭^發(fā)性惡性腫瘤的10年累積發(fā)生率是4.2%?！馎CNS0331試驗的神經(jīng)認(rèn)知評估結(jié)果顯示，智商(intelligencequotient,IQ)和處理速度得分逐漸降低，尤其是年幼兒童。●尚無研究仔細(xì)評估內(nèi)分泌結(jié)局，但參考?xì)v史數(shù)據(jù)，預(yù)計內(nèi)分泌異常很常見?！?歲的高?；純?—?對于發(fā)生轉(zhuǎn)移、不可切除或組織學(xué)為大細(xì)胞型/間變型的兒童髓母細(xì)胞瘤，最佳治療未定，即使采用包含放療和化療的多模式治療，復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險仍然增加。幾項前瞻性研究評估了對放療加用同步化療以嘗試改善結(jié)局。但越來越多的數(shù)據(jù)顯示，在大多數(shù)患者亞組中，放療的同時給予化療只會增加毒性，并無有意義的生存益處。因此，標(biāo)準(zhǔn)治療改為在對髓母細(xì)胞瘤進(jìn)行全腦全脊髓化療期間不進(jìn)行化療，包括不再給予一周1次的長春新堿治療。放療后進(jìn)行多藥化療仍是標(biāo)準(zhǔn)療法，針對高危疾病相比標(biāo)危疾病所用的放療劑量更高(36Gy全腦全脊髓放療+18Gy原發(fā)部位加量放療)。例如，COGACNS0332試驗納入294例3-18歲高危髓母細(xì)胞瘤患兒(72%為轉(zhuǎn)移性疾病)，隨機分配至接受全腦全脊髓放療(36Gy)加一周1次的長春新堿聯(lián)合或不聯(lián)合每日卡鉑，之后給予6個周期的維持化療(順鉑、環(huán)磷酰胺和長春新堿)[53]。評估異維A酸維持治療的二次隨機分組研究因無效而提前終止。中位隨訪6.7年，有261例可評估患者，整體來看，在放療和長春新堿基礎(chǔ)上加用卡鉑并未顯著提高5年EFS(66.4%vs59.2%，P=0.11)和5年OS(77.6%vs68.8%，P=0.28)。在放療期間給予卡鉑組以及頭幾個維持化療周期中，血液學(xué)毒性更大。兩組的耳毒性和神經(jīng)認(rèn)知毒性情況相近。然而，ACNS0332試驗根據(jù)分子分型進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)Group3型患者(n=79)接受同步卡鉑治療有益，與該亞組中未接受此治療者相比，5年EFS提高(73.2%vs53.7%，P=0.047)，5年OS有提高趨勢(82.8%vs63.7%，P=0.06)。不過，這些結(jié)果需要開展前瞻性研究來驗證。有研究探索了這類患者放療后使用大劑量化療及自體造血干細(xì)胞移植(hematopoieticcelltransplantation,HCT)。一項前瞻性研究中，48例高?；颊呓邮苋X全脊髓放療(36-39.6Gy)，然后接受4個周期的大劑量化療和自體HCT，5年EFS為70%，無治療相關(guān)死亡。隨后一項前瞻性研究采用了更高強度的化療方案，但應(yīng)用減低劑量的全腦全脊髓放療(23.4-30.6Gy)；結(jié)果顯示，5年EFS和OS分別為70%和74%，治療相關(guān)死亡率為10%。尚需更大型的研究和長期隨訪，以確定此類患者采用大劑量化療和自體HCT方案的額外短期和長期風(fēng)險是否超過潛在益處。對于高?；颊?，目前正在探索的另一種治療改良是加速超分割放療，至少有2項前瞻性研究顯示可采用這種放療+多藥化療。但有待明確其能否改善生存。成人?—?成人髓母細(xì)胞瘤罕見，目前尚無隨機研究可以指導(dǎo)治療決策，尤其是關(guān)于化療的作用。治療方法主要是依據(jù)兒童的間接證據(jù)和成人的低質(zhì)量證據(jù)?！袷中g(shù)和風(fēng)險分層–與兒童一樣，推薦最大程度安全切除，并應(yīng)在術(shù)后48小時內(nèi)進(jìn)行腦MRI檢查，以評估有無殘留腫瘤。分期檢查包括脊柱MRI增強掃描和腰椎穿刺腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查，安全情況下應(yīng)安排在術(shù)前，或者安排在術(shù)后2-3周，以盡可能提高特異性。成人中，標(biāo)危一般定義為殘余腫瘤<1.5cm2，脊柱MRI和腰椎腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果均為陰性，且組織學(xué)類型為經(jīng)典型或促結(jié)締組織增生型。高危指有較大殘余腫瘤(>1.5cm2)，有柔腦膜播散或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)(腦和脊柱MRI或者腰椎穿刺腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn))，且組織學(xué)類型為大細(xì)胞型/間變型。高危的分子標(biāo)志物包括伴MYC擴增的Group4型腫瘤和伴突變腫瘤蛋白p53(tumorproteinp53,TP53)的SHH型腫瘤?！駱?biāo)危成人–對于大多數(shù)標(biāo)危成人，建議標(biāo)準(zhǔn)劑量的全腦全脊髓放療和原發(fā)部位加量放療(即中樞神經(jīng)系統(tǒng)劑量為30-36Gy，瘤床及其邊緣總劑量為54Gy)，之后進(jìn)行多藥輔助化療。如果患者年齡較大或因功能狀態(tài)差而可能無法安全耐受化療，也可單用標(biāo)準(zhǔn)劑量的全腦全脊髓放療而不給予輔助化療，從而替代聯(lián)合治療。有前瞻性研究納入成人患者，正在評估減量全腦全脊髓放療(即中樞神經(jīng)系統(tǒng)劑量為23Gy)和原發(fā)部位加量放療聯(lián)合化療(NCT01857453)；但除兒童患者以外，尚無其他人群的療效數(shù)據(jù)。大多數(shù)有關(guān)成人的回顧性研究提示，即便是校正潛在混雜因素之后，與單用全腦全脊髓放療相比，輔助化療改善了生存情況。然而，在標(biāo)危成人患者的治療中，化療的附加價值不像在兒童中那么明確，因為化療毒性對成人要高得多，還因為成人患者對降低放療總劑量的需求不像兒童那么迫切，相對于神經(jīng)系統(tǒng)仍在發(fā)育的兒童，成人的神經(jīng)系統(tǒng)已發(fā)育成熟。用于成人的典型化療方案是Packer方案，即順鉑+環(huán)磷酰胺(或洛莫司汀)+長春新堿。放療期間一周給予1次長春新堿并不能改善兒童的結(jié)局，因此也沒有常規(guī)用于成人。成人聯(lián)用多藥化療方案與放療時，幾乎都需要調(diào)整劑量，年齡較大患者出現(xiàn)毒性和治療相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險更高。前瞻性單組試驗NOA-07對患者先給予全腦全脊髓放療+同步長春新堿，然后是最多8個周期的順鉑、洛莫司汀和長春新堿化療；到化療第4個周期時，近60%的患者因毒性反應(yīng)終止治療或減低劑量。>45歲的患者出現(xiàn)毒性的風(fēng)險增加。3年P(guān)FS和OS分別為67%和70%。長期隨訪發(fā)現(xiàn)，與治療后基線相比，言語工作記憶下降但健康相關(guān)生命質(zhì)量改善。另一項前瞻性觀察性多中心研究納入了70例非轉(zhuǎn)移性髓母細(xì)胞瘤成人患者(≥21歲)，所有患者的治療包括最大程度的安全切除以及全腦全脊髓放療+顱后窩加量放療。其中49例在放療期間還接受了一周1次的長春新堿，然后接受最多達(dá)8個周期的維持化療(順鉑、洛莫司汀、長春新堿)。中位隨訪時間44個月，4年EFS和OS分別為68%和89%。多變量分析表明，與結(jié)局較差相關(guān)的因素包括術(shù)后有殘余腫瘤和腫瘤位于外側(cè)。接受化療未影響生存率，但治療分配并未隨機；研究者對所有患者都推薦了化療。●高危成人–對于高危成人，包括腰椎穿刺腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果呈陽性的患者，建議進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)劑量全腦全脊髓放療和原發(fā)部位加量放療，之后給予多藥維持化療。對于較年輕的健康患者，也可考慮加用放療前化療或放療期間同步化療。高危成人療法的支持證據(jù)是一項前瞻性Ⅱ期試驗，其納入26例患者，腫瘤均為T3b-T4期、有轉(zhuǎn)移(腦和脊柱MRI或腰椎腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn))或術(shù)后殘余腫瘤(>1.5cm2)?；颊呦冉邮?個周期的化療(主要是順鉑)，之后接受全腦全脊髓放療和輔助化療。中位隨訪7.6年時，5年OS為73%?！窦膊?fù)發(fā)–應(yīng)個體化處理復(fù)發(fā)疾病，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)方案。再切除可能對局部腦復(fù)發(fā)有效，之后給予額外化療或局部放療。對于常規(guī)化療后實現(xiàn)完全緩解或切除后無殘余腫瘤的患者，可以考慮大劑量化療加自體HCT解救。有限的數(shù)據(jù)支持對復(fù)發(fā)性SHH通路型腫瘤使用維莫德吉。治療后監(jiān)測完成治療和重新分期后，對患者定期隨訪以監(jiān)測是否出現(xiàn)治療所致并發(fā)癥和腫瘤復(fù)發(fā)。我們的方法是在最初1-2年每3個月隨訪1次，然后在接下來的5-10年每6-12個月隨訪1次，之后每1-2年隨訪1次或視臨床情況而定。每次隨訪時，我們會采集病史并行體格檢查，應(yīng)用腦部MRI監(jiān)測復(fù)發(fā)，患者先前有脊柱病變或有臨床指征時還會查脊柱MRI。在沒有播散性病灶病史的患者中，常規(guī)采用脊柱MRI篩查的實用性可能較低。一項觀察性研究中，89例髓母細(xì)胞瘤患者接受腦部和脊柱MRI篩查隨訪，在中位隨訪52個月內(nèi)，共接受990次腦部MRI和758次脊柱MRI。有5次脊柱MRI發(fā)現(xiàn)孤立脊髓復(fù)發(fā)，檢出率為7/1000(0.7%)。腫瘤復(fù)發(fā)盡管髓母細(xì)胞瘤患兒的預(yù)后有改善，但估計初始治療后的復(fù)發(fā)率仍為20%-30%。約1/3的復(fù)發(fā)往往為局部，1/3為播散性(腦或脊髓)，其余1/3兩者兼有。兒童復(fù)發(fā)多見于診斷后3年內(nèi)；成人更常見遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)和神經(jīng)系統(tǒng)以外的轉(zhuǎn)移(多是骨或骨髓轉(zhuǎn)移)，這在現(xiàn)代患兒中則少見。初始治療后若復(fù)發(fā)，患者長期生存的可能性大大降低。有多個研究組研究了這種情況下使用大劑量化療+自體HCT(挽救)的療效。小型研究顯示，該方法使20%-25%之前未接受過放療的患者的無病生存期延長。大劑量化療聯(lián)合HCT對接受過放療的患者無效。在僅采用手術(shù)+化療后腫瘤復(fù)發(fā)的嬰幼兒中，使用全腦全脊髓放療的補救性治療有時可延長無病生存期。新興療法抑制參與髓母細(xì)胞瘤發(fā)病的分子靶點是目前的熱門研究領(lǐng)域，尤其是SHH信號通路相關(guān)腫瘤。美國FDA已批準(zhǔn)維莫德吉等smoothened(SMO)抑制劑用于治療晚期基底細(xì)胞癌，有證據(jù)表明該類藥物對部分SHH型髓母細(xì)胞瘤有效。SHH型腫瘤具有遺傳異質(zhì)性；目前正致力于了解SHH型腫瘤的獲得性耐藥機制和預(yù)測治療效果的分子學(xué)因素。到目前為止，試驗結(jié)果并不一致。兒童腦腫瘤組織聯(lián)盟(PediatricBrainTumorConsortium)開展的2項Ⅱ期試驗中，髓母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)的31例成人和12例兒童采用維莫德吉治療，150-300mg/d。31例非SHH通路型腫瘤患者無治療反應(yīng)。在12例SHH型腫瘤患者中，4例有研究方案定義的治療反應(yīng)(完全或部分緩解，至少持續(xù)8周)。維莫德吉應(yīng)答者更可能具有patched1(PTCH1)基因突變和/或雜合性缺失，而無應(yīng)答者富含下游分子學(xué)改變，如SUFU和GLI2。p53彌漫性染色，如見于TP53基因突變的SHH型腫瘤，也可預(yù)測SMO抑制劑治療無效。另一項Ⅰ/Ⅱ期試驗在24例髓母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)的患者中評估了替莫唑胺聯(lián)合或不聯(lián)合維莫德吉，證實了這種聯(lián)合方案的安全性，但未顯示出對PFS的總體益處。預(yù)后與遺傳風(fēng)險利用現(xiàn)代多學(xué)科治療，約75%的髓母細(xì)胞瘤患兒可存活至成年。以下臨床和組織學(xué)因素與預(yù)后較差有關(guān)：年齡較小(不到3歲)，診斷時病變已播散或轉(zhuǎn)移，切除術(shù)后腫瘤殘余(>1.5cm2)，組織學(xué)為大細(xì)胞型/間變型，MYC擴增。髓母細(xì)胞瘤患兒的預(yù)后也受遺傳風(fēng)險影響。引起癌癥遺傳易感性的種系突變的發(fā)生率顯著高于之前預(yù)期，總體上為5%-6%，SHH型腫瘤患者中高達(dá)20%?，F(xiàn)推薦進(jìn)行種系突變檢測，特別是風(fēng)險最高的患者亞組或者家族史提示癌癥風(fēng)險增加時。識別遺傳風(fēng)險至關(guān)重要，可有助于對患者及其家屬提供適當(dāng)遺傳咨詢，以及對遺傳易感性導(dǎo)致風(fēng)險增加的其他癌癥進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測。存在遺傳易感性患者的預(yù)后因具體突變而異，但總體較差，5年P(guān)FS為52%(95%CI40%-69%)，5年OS為65%(95%CI52%-81%)?！瘛?歲的兒童–SJMB03前瞻性試驗納入330例3-21歲新確診髓母細(xì)胞瘤患兒，根據(jù)風(fēng)險給予相應(yīng)治療，通過分子學(xué)分類細(xì)化了預(yù)后分組：?SHH型腫瘤–SHH型腫瘤分為兩個不同的預(yù)后組。低風(fēng)險組接受標(biāo)準(zhǔn)治療后的預(yù)后很好，5年P(guān)FS為100%。無下列所有因素則歸為低風(fēng)險組：轉(zhuǎn)移灶、TP53突變、大細(xì)胞型/間變型組織學(xué)、MYC擴增、GL12突變和染色體17p缺失。存在其中任何一項，預(yù)后均明顯更差(5年P(guān)FS<50%)。SHH型腫瘤患者發(fā)生種系突變的風(fēng)險尤其高，最常見為SUFU、PTCH1、TP53、BRCA2伴侶及定位蛋白基因(partnerandlocalizerofBRCA2,PALB2)以及BRCA2。TP53種系突變與SHH型髓母細(xì)胞瘤患者的預(yù)后非常差相關(guān)。?WNT型腫瘤–53例WNT(wingless-relatedintegrationsite)通路型腫瘤兒童在5年時均存活且無進(jìn)展。該組有4例遲發(fā)死亡，與繼發(fā)性惡性腫瘤或肺纖維化有關(guān)。今后會有臨床試驗在該組腫瘤中研究減量治療。沒有連環(huán)蛋白β1基因(CTNNB1)體細(xì)胞突變的Wnt型腫瘤患兒存在結(jié)腸腺瘤性息肉病(denomatouspolyposiscoli,APC)種系突變的風(fēng)險較高。?Group3型和Group4型腫瘤–這些腫瘤在生物學(xué)上有重疊，并根據(jù)多種分子學(xué)檢測方法進(jìn)行分析。通過整合甲基化分析分為3個風(fēng)險組。結(jié)局不佳的主要危險因素是MYC擴增和診斷時病灶轉(zhuǎn)移；存在任一項因素，5年P(guān)FS約為50%。Group3型和Group4型腫瘤患者存在PALB2和BRCA2種系突變的風(fēng)險增加。●?3歲的嬰幼兒–3歲以下患兒的預(yù)后不良，估計5年生存率為40%-50%，部分原因是這類患兒需要減少放療劑量或避免放療。診斷時病灶已播散的幼兒預(yù)后尤其差，5年生存率為15%-30%。SUFU或PTCH1種系突變最常見于嬰兒，診斷時中位年齡為2歲?！癯扇栓C多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，髓母細(xì)胞瘤成人患者的預(yù)后比兒童患者差。一項應(yīng)用監(jiān)測、流行病學(xué)與最終結(jié)果(Surveillance,EpidemiologyandEndResults,SEER)數(shù)據(jù)庫的人群研究，納入了454例于1970-2004年接受治療的成人患者，其5年和10年生存率分別為65%和52%。多變量回歸模型發(fā)現(xiàn)，1980年后得到診斷、年齡?20歲且在確診后行腫瘤肉眼下全切的患者具有較好預(yù)后。Group4型腫瘤的成人患者預(yù)后尤其差，常見高危疾病及大細(xì)胞型和/或間變型組織學(xué)。成人存在PALB2和BRCA2種系突變的風(fēng)險最大。治療的并發(fā)癥每種治療方法都可導(dǎo)致遲發(fā)性并發(fā)癥，嚴(yán)重影響髓母細(xì)胞瘤幸存者的生存質(zhì)量和壽命，尤其是診斷和治療發(fā)生在兒童期和青春期時。雖然這些影響生存質(zhì)量的遲發(fā)性效應(yīng)常由全腦全脊髓放療引起，但化療能明顯加重放療的不良反應(yīng)。顱后窩綜合征?—?顱后窩綜合征又稱小腦認(rèn)知情感綜合征或小腦緘默癥，見于約1/4的患者，是一種獨特的術(shù)后并發(fā)癥，由小腦下蚓部和小腦傳出通路損傷引起。癥狀可能主要是由于小腦和背內(nèi)側(cè)丘腦之間的聯(lián)系中斷引起的。該并發(fā)癥的特點是語言生成障礙合并情緒不穩(wěn)。受累最嚴(yán)重的患者還會出現(xiàn)不同程度的注意力缺乏或發(fā)起運動困難。其他相關(guān)的術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括顱神經(jīng)麻痹或大小便失禁。顱后窩綜合征可在術(shù)后1-2日出現(xiàn)，癥狀常常在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)緩解，但有些患者的語言技能可能在數(shù)月或數(shù)年內(nèi)都無法完全恢復(fù)正常。COG一項納入450例患兒的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，24%的患兒出現(xiàn)與顱后窩綜合征相符的癥狀，其中92%為中至重度受累。伴顱后窩綜合征的髓母細(xì)胞瘤患者也更易出現(xiàn)遠(yuǎn)期神經(jīng)認(rèn)知功能障礙。一項隨訪5年的前瞻性研究顯示，在所有的時間點，顱后窩綜合征患者的神經(jīng)認(rèn)知功能都差于年齡和治療匹配的對照者。顱后窩綜合征患者智力、信息處理速度和注意力的平均評分始終低于對照組；某些功能逐漸減退，包括注意力和工作記憶。神經(jīng)認(rèn)知障礙?—?神經(jīng)認(rèn)知障礙常見于髓母細(xì)胞瘤多學(xué)科治療后，尤其是幼兒，該病況可能很嚴(yán)重。髓母細(xì)胞瘤患兒成年后取得大學(xué)文憑的可能性是其未受累同胞的一半。加重遠(yuǎn)期障礙的危險因素包括：年齡較小、高危疾病和放療劑量。幼兒的遲發(fā)性毒性尤其明顯。最常見的缺陷表現(xiàn)在處理速度、注意力和工作記憶方面。治療期間累積暴露麻醉也可能與幸存者神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險增加有關(guān)。有限的觀察性數(shù)據(jù)表明，與傳統(tǒng)的光子放療技術(shù)相比，全腦全脊髓質(zhì)子放療引起的神經(jīng)認(rèn)知功能減退可能更少。一項非隨機對比研究，平均隨訪超過4年，接受質(zhì)子放療的兒童在大多數(shù)領(lǐng)域的得分都很穩(wěn)定并優(yōu)于光子放療兒童，而在處理速度方面兩組都有下降。推薦所有髓母細(xì)胞瘤幸存者進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)檢查，以幫助評估需求和監(jiān)測變化。在過渡至初中、高中和大學(xué)的時期，這些檢查尤其有用，有助于課程規(guī)劃、恰當(dāng)安置和設(shè)置教育方面便利。聽力損失?—?髓母細(xì)胞瘤治療方案所用的放療劑量會帶來顯著的耳毒性風(fēng)險，放療和順鉑化療可能產(chǎn)生協(xié)同毒性。40%-60%的兒童期髓母細(xì)胞瘤長期幸存者會出現(xiàn)中至重度聽力損失，往往需要助聽器。若使用質(zhì)子放療和IMRT技術(shù)來減少耳部結(jié)構(gòu)的放療劑量，顯著聽力損失的發(fā)生率可能降低，但仍需要更長期的隨訪。及早發(fā)現(xiàn)鉑類藥物導(dǎo)致的耳毒性，可將患兒言語識別所需頻率的嚴(yán)重受損風(fēng)險降到最低；使用順鉑和放療前必須測試患兒的基線聽力圖，以便隨訪聽力的逐漸改變。通常每1-2年測試1次幸存者的聽力圖，以監(jiān)測聽力損失情況。有研究評估了每次使用順鉑時靜脈給予硫代硫酸鈉來預(yù)防聽力損失，美國FDA于2022年9月批準(zhǔn)了此方法，用于幫助局部非轉(zhuǎn)移性實體瘤患兒降低順鉑所致的聽力損失風(fēng)險。獲批是由于2項隨機試驗顯示硫代硫酸鈉將順鉑所致聽力損失的相對發(fā)生率降低了約40%，研究對象分別是肝母細(xì)胞瘤患兒和各種實體瘤患兒(125例中有26例為髓母細(xì)胞瘤)。雖然批準(zhǔn)該藥適用于標(biāo)危髓母細(xì)胞瘤患兒，但對其作用尚未達(dá)成共識，特別是用避開耳蝸的現(xiàn)代放療技術(shù)時，例如質(zhì)子放療和IMRT。在成人患者或病變播散/轉(zhuǎn)移的患兒中，此方法的安全性和有效性尚未明確。支持?jǐn)?shù)據(jù)見其他專題。據(jù)報道，罕見情況下，治療后數(shù)年發(fā)生緩慢進(jìn)展的感音神經(jīng)性聾和共濟失調(diào)。部分這類患者的小腦及腦干表面被覆鐵沉積形成的低信號環(huán)，也稱淺表性鐵沉著。骨骼問題?—?全腦全脊髓放療可降低椎體高度并延緩骨骼生長，從而導(dǎo)致患者成年后身高顯著減少。患者也易發(fā)生脊柱側(cè)凸。這種椎體效應(yīng)似乎由生長激素(growthhormone,GH)水平減少介導(dǎo)，降低放療劑量或使用質(zhì)子放療可在一定程度上避免此效應(yīng)。此外，幸存者還可能出現(xiàn)骨密度(bonemineraldensity,BMD)減少和椎體骨折。攝入充足的鈣和維生素D、負(fù)重運動和避免吸煙是預(yù)防保健的關(guān)鍵內(nèi)容。早期識別和治療激素缺陷可能保存BMD。內(nèi)分泌異常?—?髓母細(xì)胞瘤患者放療后，內(nèi)分泌異常很常見。照射垂體下丘腦軸會導(dǎo)致GH、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophichormone,ACTH)和促甲狀腺激素(thyroid-stimulationhormone,TSH)缺乏。此外，照射甲狀腺會引起原發(fā)性甲減。性腺功能減退和性早熟也有報道。一項前瞻性研究闡明了內(nèi)分泌異常的發(fā)生率，該研究納入88例于1996-2003年在美國圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院接受治療的胚胎性腦腫瘤患兒，包括78例(89%)髓母細(xì)胞瘤患兒。所有患者都接受了詳細(xì)的內(nèi)分泌學(xué)評估且隨訪至少1年。中位隨訪1.5-1.8年時，有如下發(fā)現(xiàn)：●GH缺乏的發(fā)生率為94%?！馮SH缺乏的總發(fā)生率為10%，在下丘腦接受更高照射劑量的患者中更常見?！裨l(fā)性甲減的發(fā)生率為50%，但在接受較低放療劑量的標(biāo)?；颊咧胁惶Ｒ姡?年發(fā)生率13%，而接受較高放療劑量的高?；颊邽?4%。●ACTH缺乏的發(fā)生率為43%。危險因素包括：開始放療時的年齡較小、下丘腦和垂體接受的放療劑量，以及距離治療的時間。質(zhì)子放療可降低部分內(nèi)分泌異常的風(fēng)險。一項有關(guān)髓母細(xì)胞瘤的研究中，40例患兒接受質(zhì)子放療，37例患兒接受光子放療，中位隨訪時間為6-7年；結(jié)果顯示，質(zhì)子放療組的甲減風(fēng)險降低(23%vs69%)，任何內(nèi)分泌替代治療的需求率降低(55%vs78%)，但GH缺乏(53%vs57%)、腎上腺功能減退(5%vs8%)和性早熟(18%vs16%)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。質(zhì)子放療時甲狀腺接受的照射更少，因此原發(fā)性甲減的發(fā)生率降低，使甲減風(fēng)險減?。恢袠行约诇p的發(fā)生率相近。髓母細(xì)胞瘤幸存者的內(nèi)分泌功能障礙發(fā)生率較高，因此，我們推薦在完成治療的1年內(nèi)行基線內(nèi)分泌評估，并且每年通過血液檢查篩查是否存在甲減、GH缺乏和腎上腺功能減退，通常在內(nèi)分泌專家督導(dǎo)下進(jìn)行這些評估。不孕不育?—?全腦全脊髓放療和化療都可能對幸存者的生育力造成損害。不過，尚未在髓母細(xì)胞瘤幸存者中充分研究生育力損害和恢復(fù)的比率。一項研究納入31例有兒童期髓母細(xì)胞瘤病史的女性，在最后隨訪時，約20%的患者存在持續(xù)性原發(fā)性卵巢功能障礙，中位年齡為17歲。需要激素替代治療的卵巢功能障礙多發(fā)生于大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞解救后。白內(nèi)障?—?晶狀體的低劑量放射暴露是早發(fā)型白內(nèi)障的危險因素。一項長期隨訪研究顯示，髓母細(xì)胞瘤幸存者在30年時的白內(nèi)障累積發(fā)生率是14%。腦血管疾病?—?目前逐步認(rèn)識到腦血管疾病是腦腫瘤幸存者顱腦照射的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，包括閉塞性血管疾病和腦卒中、顱內(nèi)出血及海綿狀血管畸形。兒童比成人更容易出現(xiàn)放療誘發(fā)的血管病，化療聯(lián)合放療也可能增加該風(fēng)險。繼發(fā)性腫瘤?—?原發(fā)性CNS惡性腫瘤患兒行放療和/或化療后，繼發(fā)性腫瘤(包括良性和惡性)的發(fā)生率增高。這些繼發(fā)性腫瘤可在初次就診后多年才得到診斷。最常見的繼發(fā)性癌癥是腦癌和甲狀腺癌。在多學(xué)科治療時代，累積發(fā)生率可能上升。COG關(guān)于標(biāo)危患兒的Ⅲ期研究顯示，診斷后中位隨訪5.8年時，15例患兒診斷出繼發(fā)性惡性腫瘤，相當(dāng)于10年累積發(fā)生率為4.2%。腫瘤包括：7例CNS腫瘤(6例惡性膠質(zhì)瘤，1例毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤)、3例血液系統(tǒng)惡性腫瘤、1例Gorlin綜合征患兒出現(xiàn)的基底細(xì)胞癌，以及4例非CNS實體瘤。腦膜瘤也是常見的遲發(fā)性腫瘤。一項研究在近1000例髓母細(xì)胞瘤幸存者中追蹤了良性和惡性繼發(fā)性腫瘤，繼發(fā)性腫瘤的累積發(fā)生率為9.5%，包括24例良性腦膜瘤(占所有腫瘤的1/4)和8例惡性膠質(zhì)瘤。對于髓母細(xì)胞瘤幸存者，我們會每年做1次體格檢查和皮膚檢查，以監(jiān)測基底細(xì)胞癌，并每1或2年做1次腦部MRI檢查，以篩查繼發(fā)性CNS腫瘤。?

#髓母細(xì)胞瘤分子分型1.兒童髓母細(xì)胞瘤，外科醫(yī)生的任務(wù)很簡單，就是把腫瘤盡量切除干凈、患兒盡可能不要有后遺癥，尤其是小腦性緘默；手術(shù)后如果有殘留，并且殘留比較大，預(yù)后會變差；如果手術(shù)后緘默，因為可能會影響放療的時間和治療的配合程度，預(yù)后可能也會變差；2.髓母細(xì)胞瘤手術(shù)后，需要放療+化療，但是我國國內(nèi)還沒有一個很好的MDT團隊，不能夠根據(jù)分子分型給與準(zhǔn)確的個體化治療，這個是我國髓母細(xì)胞瘤患兒臨床預(yù)后不如國外的原因之一；3.分子分型，很復(fù)雜，目前可以初步分為4個亞型，WNT亞型、SHH亞型、Group3亞型、Group4亞型，除了WNT亞型，其他亞型還需要繼續(xù)細(xì)分，然后才能夠給出一個初步的評估；最后髓母細(xì)胞瘤可以分為12個亞型；也就是說髓母細(xì)胞瘤其實是有12個不同的種類；4.髓母的分子分型，也要看公司采用的方法，沒有完美的準(zhǔn)確度，很多方法本身也不夠完美，所以很多分型結(jié)果并不能指導(dǎo)臨床治療；5髓母的分子分型，首先要看是否為WNT亞型，這個準(zhǔn)確性比較好；第二看是否有TP53突變和MYC擴增，這兩個往往意味著預(yù)后很差；最后才看是哪個分型；尤其是第三型和第四型，不太好區(qū)分。

研究背景髓母細(xì)胞瘤（Medulloblastoma，MB）復(fù)發(fā)后難以長期生存?，F(xiàn)有的挽救性治療手段，包括二次手術(shù)、再放療、自體干細(xì)胞支持下的大劑量化療、口服藥物維持性化療以及抗血管生成治療等策略難以改善患者預(yù)后。盡管對于復(fù)發(fā)高級別膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、彌漫中線膠質(zhì)瘤來說，再放療已成為一項新的挽救性治療手段，但對于髓母細(xì)胞瘤來說尚無有力的證據(jù)支持再放療的應(yīng)用。主要爭議是再放療導(dǎo)致累積輻射劑量超出腦和脊髓耐受的總量，并引起嚴(yán)重的遠(yuǎn)期毒性反應(yīng)。美國StJude兒童研究醫(yī)院的數(shù)據(jù)表明，再放療可提高復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤患者的總生存率，對病灶較小的患者可能是較為合理的挽救治療手段。一項加拿大單中心研究表明再放療對部分原位復(fù)發(fā)患者療效較好，但對廣泛播散轉(zhuǎn)移或存在癥狀性病灶的患者療效較差。Gupta等的研究也發(fā)現(xiàn)，再放療作為多模式挽救治療的一部分，在毒性可接受的前提下可改善患者的生存。阿根廷JPGarrahan醫(yī)院開展的一項回顧性研究評估了全中樞再放療（Re-CSI）作為復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤挽救性治療的一個組成部分對總生存率的影響，再放療的毒性以及再放療后腫瘤復(fù)發(fā)的模式。研究方法本研究是一項回顧性臨床研究，分析自2009年6月至2020年5月于Garraham醫(yī)院進(jìn)行治療的18歲以下的復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤患者?；颊叱踔螘r接受全中樞放療：標(biāo)危組23.4Gy全中樞放療及瘤床補量放療，高危組36Gy全中樞放療及瘤床補量放療。放療后標(biāo)危組患者按ACNS0331和COG9961研究方案維持性化療。高危組患者按ACNS0332方案維持性化療。4名確診時3歲以下的患者接受了后顱窩局部放療，劑量為54Gy。腫瘤復(fù)發(fā)后，單發(fā)病灶若條件允許應(yīng)接受手術(shù)切除，隨后進(jìn)行節(jié)律化療和再放療。多發(fā)病灶或播散病灶接受化療和再放療。再放療采取常規(guī)分割（1.8Gy），三維適形調(diào)強放療。放療的方式與劑量無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，由醫(yī)師根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、腫瘤范圍、首次與再次放療的間隔時間等因素綜合制定。4名確診時3歲以下的患者接受全中樞放療及復(fù)發(fā)病灶補量放療?；颊呤状畏暖煻x為RT1、第二次/第三次再放療定義為RT2/RT3。研究結(jié)果★療效本研究共納入24名患者，20名患者確診時在3歲以上，包括標(biāo)危組12名，高危組8名，首次放療均為全中樞放療。4名患者確診時在3歲以下（嬰幼兒組），首次放療為后顱窩局部放療。不同分組患者RT2的中位年齡、復(fù)發(fā)至RT的中位時間間隔以及兩次放療的時間間隔詳見表2。2名患者（1名標(biāo)危組、1名高危組）在RT2后3.4和1.8年接受RT3。22名患者在RT2后接受化療或抗腫瘤血管生成治療。表2：不同危險分層患者接受RT2的年齡，復(fù)發(fā)以及RT1距RT2的時間20名患者在復(fù)發(fā)后先接受手術(shù)和/或化療，后接受再放療。4名患者（高危組1例，嬰幼兒組3例）在復(fù)發(fā)后先接受再放療，其中3例存在孤立的脊髓復(fù)發(fā)病灶，1例存在孤立的幕上病灶。9名患者（標(biāo)危組5例，高危組3例，嬰幼兒組1例）在復(fù)發(fā)后先接受手術(shù)，再接受放療。11名患者在復(fù)發(fā)后先接受化療，再接受放療。所有患者中，接受全中樞再放療的患者15例（標(biāo)危組7例，高危組4例，嬰幼兒組4例），局部再放療患者9例（標(biāo)危組5例，高危組4例），其中1例因帶狀皰疹感染未能完成。表3：患者接受的累積放療劑量及生存情況本研究中，共有12名患者總計接受2次CSI，RT2/RT3的CSI劑量為21.6Gy（1例標(biāo)?；颊呓邮?9.8Gy）。初次放療至再放療（如有RT3，則為RT1-RT3間隔）的中位時間間隔為3.3年（0.7-5年）。中位累積最大放療劑量為52.2Gy（43.2Gy-59.4Gy），其中標(biāo)危組為45Gy，高危組為57.6Gy（詳見表3）。非嬰幼兒患者的3年/5年P(guān)FS分別為28%和0%。3年/5年OS分別為80%和35%（圖1a）。接受全中樞再放療的患者首次復(fù)發(fā)后3年OS為58%，接受局部再放療的患者3年OS為0%（圖1b）。接受全中樞再放療后患者的中位OS為19.3月，3年P(guān)FS和OS分別為31%和25%；接受局部再放療后患者的中位OS為5月，3年P(guān)FS和OS均為0%（圖1c-d）。累計放療劑量以及與生存的關(guān)系詳見表3。除接受再放療的方式外，其他因素如是否接受二次手術(shù)、放療前是否接受化療以及化療方案等均與患者的預(yù)后無關(guān)。圖1b：自首次復(fù)發(fā)起患者的總生存時間；圖1c：自RT2起患者的無進(jìn)展生存時間；圖1d：自RT2起患者的總生存時間（綠色：全中樞放療；紅色：局部放療）嬰幼兒患者自確診的中位生存時間為6.16年，自復(fù)發(fā)起的中位OS為4.35年，自RT2起的中位OS為3.45年。復(fù)發(fā)后3年的OS率為100%，自RT2的3年P(guān)FS和OS均為66%。研究截止時，6名患者生存，其中2名嬰幼兒組和3名高危組患者無疾病進(jìn)展，1名標(biāo)危組患者疾病進(jìn)展。上述患者均接受了全中樞再放療?！锊涣挤磻?yīng)與認(rèn)知功能評估沒有患者因不良反應(yīng)停止治療，3名接受CSI的患者出現(xiàn)2-3級血液學(xué)毒性。另有5例患者出現(xiàn)無癥狀的甲狀腺功能減退。未出現(xiàn)癥狀性腫瘤出血或放射性損傷。3例患者在RT2后3-6月出現(xiàn)無癥狀放射性壞死。對6例長期生存的患者進(jìn)行了認(rèn)知功能評估，患者自RT1后的隨訪中位時間為6.26年（4.45-10.13年），自RT2后的隨訪中位時間為4.22年（0.49-6.7年）。所有患者通過韋氏智力量表評估，均出現(xiàn)輕度至中度的智力損害，最后一次評估時的中位IQ值為58（43-69）。討論本研究是目前規(guī)模最大的兒童復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤再放療相關(guān)研究。Wetmore等對11例復(fù)發(fā)標(biāo)危MB患者進(jìn)行再放療（其中8例為CSI），中位OS為5.4年，提示全中樞再放療可能改善復(fù)發(fā)MB患者的生存。Tsang等的研究未能證實全中樞再放療的療效，但接受局部再放療的患者后續(xù)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的幾率很高。本研究顯示全中樞再放療患者放療后的PFS和OS明顯優(yōu)于局部再放療的患者，提示全中樞再放療的有效性。本研究中，危險器官（OARs）的累積劑量超過了QUANTEC的劑量限制，但由于患者預(yù)期生存時間有限，這一點是可以接受的。另外，本研究中無患者出現(xiàn)癥狀性放射性壞死或出血，絕大部分患者均完成了計劃的放射劑量，提示再放療的安全性。但是本研究發(fā)現(xiàn)，全中樞再放療對患者的長期認(rèn)知功能存在較大損害，由于認(rèn)知功能評估一般是在RT2后5年內(nèi)進(jìn)行的，預(yù)計患者的認(rèn)知功能可能進(jìn)一步惡化。本研究的主要局限性是回顧性研究，樣本量較少，且未能與分子分型結(jié)合。另外，未對患者在RT2后進(jìn)行神經(jīng)認(rèn)知功能的基線評估，因此無法確定再放療對神經(jīng)認(rèn)知功能的確切損害。另外，復(fù)發(fā)后的放療及其他輔助治療方案并不統(tǒng)一。本研究發(fā)現(xiàn)全中樞再放療較局部放療能改善復(fù)發(fā)MB患者的PFS和OS，支持將全中樞再放療作為復(fù)發(fā)MB挽救性治療的一部分，未來需要更大規(guī)模的前瞻性研究明確全中樞再放療的療效和最佳劑量。參考資料:LorenaV.Baronietal.Craniospinalirradiationaspartofre-irradiationforchildrenwithrecurrentmedulloblastoma.JournalofNeuro-Oncology(2021)155:53-61敬請注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請及時就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請參閱原文。編譯：趙??赤審校：張俊平溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關(guān)知識，可關(guān)注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號：nzlhl-zjp出診時間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-62856788

2022年7月至8月，首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院神經(jīng)腫瘤化療科張俊平主任進(jìn)行髓母細(xì)胞瘤系列講座，與各位患者家屬以及醫(yī)界同仁探討髓母細(xì)胞瘤的診斷與治療策略。2022年7月9日的第一講主要講解了兒童髓母細(xì)胞瘤分子分型與風(fēng)險分層，一經(jīng)播出，受到了廣大病友及同道的廣泛關(guān)注。2022年7月23日第二講的題目為《基于風(fēng)險分層的髓母細(xì)胞瘤治療策略》，以下為分解視頻及解讀?；陲L(fēng)險分層的3歲以上髓母細(xì)胞瘤治療策略WNT型兒童MB治療策略優(yōu)化方向?qū)ёx：★兒童低危WNT型的特征★治療方向：減量放療，減少化療周期數(shù)★標(biāo)危WNT型的治療★高危WNT型的治療SHH型MB的治療導(dǎo)讀：★SHH信號傳導(dǎo)通路的特點★SMO抑制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀與存在的問題★標(biāo)危和高危SHH型的分層治療G3/G4型MB的治療導(dǎo)讀：★標(biāo)危G3/G4型的治療★高危G3/G4型的治療：同步放化療、強化化療方案、新型藥物小于3歲嬰幼兒髓母細(xì)胞瘤治療策略3歲以下嬰幼兒髓母細(xì)胞瘤的特點和研究方向強化化療（HIT-SKK92研究）導(dǎo)讀：★SKK-92方案的具體內(nèi)容★SKK-92方案改善療效的關(guān)鍵：大劑量甲氨蝶呤、腦室內(nèi)注射甲氨蝶呤★哪些患者應(yīng)用SKK-92方案療效較好強化化療+鞏固化療（HIT-2000研究）導(dǎo)讀：★HIT-2000-BIS4研究的具體內(nèi)容★新引入的鞏固化療對患者是否有益★影響預(yù)后的重要因素以及腫瘤復(fù)發(fā)模式及特點強化化療+局部放療（HIT-2000研究的拓展）導(dǎo)讀：★增加局部放療的條件★局部放療的療效與治療失敗的原因★基于分子分型的預(yù)后分析自體造血干細(xì)胞支持下的大劑量化療導(dǎo)讀：★HeadStart系列研究的療效和毒性★CCG99703研究對大劑量化療的優(yōu)化及其療效分析本期講座總結(jié)撰稿：趙赤審校：張俊平溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關(guān)知識，可關(guān)注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號：nzlhl-zjp出診時間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-62856788

髓母細(xì)胞瘤是兒童和青少年最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤，在診斷和治療中需要多個?？频膮⑴c。經(jīng)過積極、規(guī)范的治療，多數(shù)病人能獲得治愈。在診治過程中，每個決策都非常重要，走錯一步有可能滿盤皆輸。???小孩突患重疾，家屬遭受心理重創(chuàng)的同時，面臨大量從未接觸過的醫(yī)學(xué)信息，可能會不知所措，有大量疑問迫切需要得到解答。在不同場合中，患者家屬向我咨詢過關(guān)于本病診治的若干問題，充分體現(xiàn)患方最關(guān)心的是哪些信息?，F(xiàn)將問答內(nèi)容整理出來，給具有同類疑問的朋友們科學(xué)、合理的指引，讓小患者恢復(fù)健康，回歸正常生活。請問甄子俊教授，孩子髓母化療是B方案用的是環(huán)磷酰胺，順鉑和長春新堿28天一個療，一般方案中長春新堿是第二天和第八天使用的，但是這邊醫(yī)生建議我孩子血項好的情況第十五天再推一次，相當(dāng)于一個療里面推三次長春新堿，說是最新的方案，想知道這樣好嗎？長春新堿對于血項影響大不大？謝謝答：髓母細(xì)胞瘤用環(huán)磷酰胺+順鉑+長春新堿這個方案也可以的，但是因為這個方案比較強，通常我們第十五天長春新堿就不打了，因為到那個時候血象會比較低，再打會加重骨髓抑制的，長春新堿對血象會有影響，所以不知道當(dāng)?shù)刂贫ǖ姆桨甘浅鲇谑裁纯紤]，一般我們用這個方案，第十五天是不打的，因為實在打不下去了。?髓母細(xì)胞瘤，六周歲，術(shù)后第三周開始發(fā)燒，燒了近10天，36-39度波動，精神食欲未受影響，后面拍ct確認(rèn)腦室擴大，懷疑腦積水，做了腦室腹腔分流管手術(shù)，之后不再發(fā)燒，手術(shù)至今已經(jīng)4周多了，等拆線就5周多了，檢查是shhtp53突變型，請問是應(yīng)該按原來的化療-放療-化療，還是直接放療？腦室腹腔分流的這個管道，日后生活需要特別注意限制運動嗎？如跑步或者打籃球，特別是打籃球這種具有身體對抗的運動，因為孩子比較喜愛這項運動？答：如果是標(biāo)危的髓母細(xì)胞瘤，術(shù)后要求盡快放療，大概術(shù)后一到一個半月就要開始放療了，拖太久不太好。先放療再化療效果好過先化療再放療，這個是有明確的臨床試驗依據(jù)證實的，但是如果是高危的就沒有這個要求，先化療還是先放療對療效區(qū)別不大。所以，需要結(jié)合具體的情況，因為提供的資料不全，不確定患者是屬于哪種類型。至于引流管會不會影響運動，這個影響不大，而且如果病情好了以后可以咨詢一下外科醫(yī)生，看引流管能不能拿掉，可以不用終生放在里面。?髓母細(xì)胞瘤術(shù)后，這邊的醫(yī)生說如果核磁檢查沒有脊髓播散，只要局部進(jìn)行頭部放療就可以了，這樣可以嗎？放療是不是必須傷口全部結(jié)痂脫落才行？化療能加入卡鉑嗎，會有副作用嗎？答：髓母細(xì)胞瘤標(biāo)危型，盡管脊髓沒有播散，但是脊髓的預(yù)防性的照射（就是預(yù)防性放療）是必須的，這個已經(jīng)有大量的臨床研究證實了，所以如果脊髓不放療的話，在脊髓部位復(fù)發(fā)的機會相當(dāng)高的，所以還是要放療的，要不然在那里復(fù)發(fā)以后預(yù)后就差很多。必須要放療，不要因為缺了這個部位的放療，到時候全盤皆輸，一旦復(fù)發(fā)預(yù)后都很差的。放療不需要等皮膚的切口愈合，主要按時間結(jié)點，時間一到就放療，一般對切口影響不是很大。一線化療我們很少用卡鉑的方案，還是用順鉑多一點。?孩子是16周歲?髓母細(xì)胞瘤WHO?IV級G4分型！手術(shù)四月八號做的！術(shù)后顱內(nèi)感染啦！5月10號做的27個放療！7月六號開始的八個化療！術(shù)后孩子整個右側(cè)不好使！通過康復(fù)治療自己可以上廁所啦！一直慢慢好轉(zhuǎn)！但是第七個療開始就又不穩(wěn)了、橋腦片狀異常信號為新發(fā)，到第八個療自己干脆不會走了！橋腦片狀異常信號較前片增大！是腦損傷嗎？需要怎么用藥治療？腦損傷可以痊愈嗎？答：髓母細(xì)胞瘤如果治療后神經(jīng)運動功能反而越來越差，這個原因可能很多，因為畢竟腫瘤長在腦部，會對正常的神經(jīng)組織有破壞，腦部又動過手術(shù)，手術(shù)也有可能會損傷一些神經(jīng)，又有過感染，感染也會對腦組織有損傷，還做過放療，射線也會有損傷，所以這么多因素加在一起，真的不好說是什么原因。首先要排除一下，如果沒有腫瘤長出來，那可能就是剛才講到的幾種因素的一些并發(fā)癥。腫瘤治療結(jié)束以后可以去神經(jīng)科做一些功能方面的檢測、訓(xùn)練或者做一些康復(fù)治療等，如果是腦損傷，有時候確實是很難恢復(fù)的。?甄教授你好，我家孩子髓母術(shù)后化第三療了，用的是環(huán)磷酰胺，順鉑和長春新堿的B方案，這次化療前做了聽力測試，結(jié)果是左耳8000HZ右耳750HZ未通過，其他頻率均通過，這樣嚴(yán)重嗎？高頻的聽不到生活是否受影響，然后繼續(xù)化療的話，是否會聽力會更嚴(yán)重啊！謝謝。答：順鉑這個藥物會引起聽力損傷，可能會影響某些音樂的鑒賞力等等，致聾的現(xiàn)象比較少。但此藥是治療本病所必須的，后期可同時用些聽力保護(hù)劑等等。?醫(yī)生您好，請問成人髓母細(xì)胞瘤在放療期間是否每周推一次長春新堿？放療期間不推長春新堿的話，控制率是不是會變低？不推長春新堿，預(yù)后是不是差一點？答：國外方案要求放療期間要用長春新堿。理論上也是用好，協(xié)助清除微小殘留腫瘤細(xì)胞。不然術(shù)后到正式化療前間隔4個月沒化療，有點長。但我們觀察到有些病人因各種原因沒用，也影響不大。有待大規(guī)模研究。?髓母化療已經(jīng)結(jié)束啦！現(xiàn)在又有復(fù)發(fā)的可能性！請問教授該如何治療呢？答：如確定復(fù)發(fā)，只能換其它方案重新化療，并參考以前的放療看能否再放。?您好，孩子15歲，髓母細(xì)胞瘤WNT型，化療藥是：環(huán)磷酰胺，順鉑，長春新堿，這三樣藥。請問第1天上療推長春新堿，然后第21天推第二只長春新堿，（而不是第8天推第二只長春新堿），第29天再化下一個療...以此類推，長春新堿這樣的上藥規(guī)律可以嗎？現(xiàn)在是化療第8次的第19天，正常兩天后回院推長春新堿，但是現(xiàn)在疫情醫(yī)院不收病人。請問這最后一只長春新堿不推可以嗎？謝謝您！答：長春新堿最好是第一和第八天用。少用一次問題不大。?您好，請問髓母細(xì)胞瘤WNT型，還分5年生存率95%和100%兩種嗎？WNT型里面的6號染色體缺失，所以生存率就是95%，6號染色體不缺失，生存率就是100%是這樣嗎？謝謝您！答：這種情況預(yù)后很好。沒分那么細(xì)。?請問一下，髓母細(xì)胞瘤放療結(jié)束后，如果血象跟身體都o(jì)k得情況下，可以馬上化療嗎。還是必須要休息幾周才能化？答：提前一點可以。就怕化療太早，后面的副作用大。?教授，您好！髓母細(xì)胞瘤，6歲多，身高120cm，體重19kg，打環(huán)磷酰胺，順鉑，長春新堿方案，化療第一天光水化就上了4000ml，第二天和第三天水化都是2000ml，這個水化量正常嗎？第一天4000ml會不會太多了？本來是每2療做一次全腦全脊髓磁共振，現(xiàn)在剩下最后3個療程，可以最后3個療程一起做完再做磁共振復(fù)查嗎？還是要2個療做一次，剩最后一個療再做一次比較保險穩(wěn)妥呢？我們打順鉑，環(huán)磷酰胺，長春新堿方案的，每次打化療前先打阿米福汀是不是會比較好？答：?我們醫(yī)院的化療方案每天都是水化3000毫升每平方米?？苫暝購?fù)查?？捎冒⒚赘Ｍ?。?髓母細(xì)胞瘤化療已經(jīng)結(jié)束、結(jié)束就出現(xiàn)放射性腦損傷、初期的時候用了丙球和甲強龍、現(xiàn)在打了三期貝伐、孩子癥狀比之前嚴(yán)重、手腳都不好使、現(xiàn)在還能用激素沖擊嗎？或者是用點什么藥好呢？答：建議咨詢放療專業(yè)的醫(yī)生好一點。?甄教授你好，我孩子是髓母細(xì)胞瘤，現(xiàn)在已經(jīng)是術(shù)后第五個療了，術(shù)后無播散，第一個療做了頭部和頸椎和還有脊柱的核磁，第二個療時就做了頭部的核磁，第四個療的時候核磁也是做了頭部和頸椎和脊柱，全腦全脊髓檢查也都正常，是不是在第六個療的時候又要做一次核磁??？是都做呢？還是只做頭部的，等8次都做完后結(jié)療了再做全部的核磁?。∮玫氖荁方案，謝謝。答：每兩個療程都做一次MR。盡量腦和脊髓都做，什么時候在脊髓長出來不好說的。?成年人髓母細(xì)胞瘤化療是去兒童腫瘤科還是神經(jīng)內(nèi)科？如何預(yù)約化療床位？有聯(lián)系電話嗎？答：髓母細(xì)胞瘤在兒童和青少年是高發(fā)年齡段，成人也會有，但不多見。如果成人得了本病，治療方法也是參考兒童的，基本上是先手術(shù)再放療和化療。我們中心的兒童腫瘤科收治18歲以下的患者，而一般的兒童醫(yī)院或者綜合性醫(yī)院的兒科可能是僅收治14歲以下的，所以18歲以上的病人只能到成人的科室去治療。手術(shù)找神經(jīng)外科，化療可以找腫瘤內(nèi)科。我們醫(yī)院可以找神經(jīng)外科的楊群英教授或者郭琤琤教授，這兩位教授是神經(jīng)外科專門負(fù)責(zé)化療的醫(yī)生，可以通過門診掛他們的號看。放療則需要聯(lián)系放療科醫(yī)生。?成年人髓母細(xì)胞瘤，經(jīng)典型WHO，ⅠV級，男性，免疫組化病理結(jié)果：CK(-)，S-100(部分+)，Ki-67(約40%+)，NeuN(-)，CD56(+)，CD99(+)，Syn(+)，CgA(部分+)，Olig-2(-)，GFAP(+)，B-Catenin(+)，INI-1(+)，CD20(-)，p53(約35%+)，SOX-10(-)，IDHI(-)，CD34(-)，EMA(-)，CD3(-)，NF(-)2021年7月底有頭痛頭暈癥狀，但在2020年12月29日生了個女兒，擔(dān)心所生女兒存在基因缺陷，請問在不知道自己患惡性腫瘤(髓母細(xì)胞瘤)的情況下懷孕生子對下一代有影響嗎？應(yīng)該做哪些方面的檢查放心好一點呢？答：成年髓母細(xì)胞瘤跟遺傳沒有關(guān)系，都是后天性的，如果真的跟遺傳有關(guān)系，這個早就會發(fā)病了，不會等到成年才發(fā)病，所以一般跟遺傳沒有什么關(guān)系。成年髓母細(xì)胞瘤對生育下一代影響也不大，因為遺傳物質(zhì)沒有問題，，正常做產(chǎn)前檢查和孕檢就可以的，其他沒什么特別注意的。