精選內(nèi)容
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先天性無虹膜的基因診斷和生育預防
一.疾病簡介先天性無虹膜是一種嚴重影響患者生存質(zhì)量的眼部發(fā)育性疾病,主要表現(xiàn)為虹膜先天性發(fā)育不全、虹膜組織部分或全部缺失,部分患者在嬰兒期可出現(xiàn)視力下降和眼球震顫。該病患者的眼部病變常隨著年齡增長而加重,對視功能的影響也日趨嚴重?;颊叱0榉拷?、晶狀體發(fā)育異?;蚪悄ぐl(fā)育異常,可出現(xiàn)青光眼、白內(nèi)障或角膜混濁甚至致盲。在我國發(fā)病率約為十萬分之一。大約2/3的患者有明顯的家族病史,多表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳,其余1/3患者呈散發(fā)。PAX6基因是導致先天性無虹膜最主要的致病基因,約90%的無虹膜病例為PAX6基因的雜合變異所致,其中部分患者與染色體重排所致的功能缺失有關(guān)。二.PAX6基因簡介PAX6基因(paired box gene 6)定位于染色體11p13位置,包含14個外顯子,其中4-13號外顯子編碼氨基酸。CDS全長1269bp,編碼422個氨基酸。PAX6基因通過選擇性剪切產(chǎn)生兩種蛋白形式:PAX6蛋白和PAX6(5a)蛋白。PAX6蛋白的DNA結(jié)合域PD(含128個氨基酸)和HD(含61個氨基酸)通過一個LNK(Linker,含78個氨基酸,富含賴氨酸)片段連接。HD結(jié)構(gòu)域后連著PST,作為轉(zhuǎn)錄激活因子調(diào)節(jié)下游基因表達。PAX6(5a)蛋白有一段14個氨基酸的插入,使DNA的結(jié)合位點后移至配對域的C端,這種選擇性剪接使PAX6基因參與多個信號通路的調(diào)控。PAX6基因結(jié)構(gòu)在脊椎動物和非脊椎動物均十分保守,在脊椎動物眼、鼻、大腦、內(nèi)分泌腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等的發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用,是最早表達的轉(zhuǎn)錄因子之一,在眼部發(fā)育早期廣泛參與眼球各組織(視網(wǎng)膜、晶狀體、睫狀體、角膜、虹膜等)的正常發(fā)育和分化,是眼部發(fā)育的主要控制基因。三.遺傳方式PAX6基因突變導致的先天性無虹膜呈常染色體顯性遺傳,PAX6蛋白具有劑量效應,PAX6基因的表達劑量精確調(diào)控脊椎動物的眼部發(fā)育。PAX6基因變異可能造成蛋白活性降低導致單倍體劑量不足,引發(fā)各種眼部異常。四.PAX6基因變異HGMD數(shù)據(jù)庫中收錄的PAX6基因變異情況,其中90%的致病變異導致無虹膜的表型,其余導致視神經(jīng)發(fā)育不良、Peters異常等其他表型。致病變異中錯義、無義突變約占30%,剪切位點變異約占12%,小片段插入/缺失/重復變異約占34%,大片段缺失約占19%,其它類型變異約占5%。90%的PAX6基因變異導致無虹膜的表型。在PAX6基因變異導致的無虹膜病例中,功能丟失變異(無義突變、移碼突變、剪切位點突變)占絕大多數(shù)。錯義突變占少數(shù)。整個基因丟失、部分外顯子丟失均可導致先天性無虹膜。五.PAX6基因突變相關(guān)的其它眼部發(fā)育異常(1)視神經(jīng)發(fā)育不良表現(xiàn)為視盤缺損、視乳頭形態(tài)異常及牽?;ňC合征等。多數(shù)為散發(fā),少數(shù)為常顯遺傳。視神經(jīng)發(fā)育異常相關(guān)的PAX6基因變異多為錯義突變。(2)Peters異常臨床表現(xiàn)為角膜白斑伴角膜后基質(zhì)及后彈性膜缺損,伴或不伴虹膜前粘連,因小梁發(fā)育異常導致發(fā)育性青光眼。Peters異常較無虹膜表型較輕。PAX6基因突變導致的Peters異常只局限于眼部表現(xiàn)。在PAX6基因突變導致的Peters異常病例中,錯義突變占多數(shù)。(3)WAGR綜合征臨床表現(xiàn)為腎母細胞瘤、無虹膜、泌尿生殖系統(tǒng)異常及精神發(fā)育遲滯。WAGR綜合征較無虹膜表型更重?;蜃儺惥鶠榇笃稳笔?,即存在11p13染色體缺失,PAX6基因以及鄰近的WT1基因發(fā)生刪除突變。(4)黃斑發(fā)育不良黃斑中心凹發(fā)育不良多合并眼前節(jié)的其它異常,極少單獨存在,多為散發(fā)。PAX6基因錯義突變或其它變異致提前發(fā)生的終止突變導致。但多數(shù)散發(fā)的黃斑發(fā)育不良并未找到PAX6基因突變。(5)其它少數(shù)報道,PAX6基因變異可導致小眼球,合并先天性白內(nèi)障和青光眼(錯義突變)。也有報道該基因變異導致常顯遺傳角膜炎,表現(xiàn)為自出生起即有的角膜混濁伴新生血管,合并黃斑中心凹發(fā)育不良(剪切突變)。高度近視也可能與PAX6基因變異有關(guān)。六.案例分享臨床信息:受檢者,女,32歲,臨床診斷為眼球震顫,先天性虹膜缺損,其父親、姐姐、外甥均有相同表型。檢測項目:眼科遺傳病基因檢測(441個基因)檢測方法:從受檢者外周血中提取基因組DNA,構(gòu)建基因組文庫,通過探針雜交捕獲相關(guān)的目的基因外顯子及相鄰內(nèi)含子部分區(qū)域,進行富集。富集的目的基因片段通過高通量測序平臺測序,對明確的致病性變異,采用Sanger測序進行驗證。 檢測結(jié)果:檢出一個與受檢者臨床表型匹配的致病性基因變異:PAX6 c.580G>T;p.Gly194*,雜合變異。遺傳解析:(1)PAX6(OMIM:607108)基因變異主要引起無虹膜,以常染色體顯性的方式遺傳。(2)受檢者檢測出以下變異:PAX6 c.580G>T;p.Gly194*,雜合變異,此變異已被HGMD數(shù)據(jù)庫收錄,已有文獻報道為致病變異。(3)受檢者基因診斷與臨床表型相符,為致病變異。遺傳咨詢建議:(1)受檢者父親未進行該變異位點的驗證,自述具有與受檢者相同的臨床表型,變異來源很可能為父源,建議進行位點驗證。建議家系遺傳咨詢。(2)受檢者及家系內(nèi)其他患者將來生育,該變異有50%的概率遺傳給子代,即為先天性無虹膜患者。建議進行遺傳咨詢。七.先天性無虹膜的生育預防PAX6基因突變導致的先天性無虹膜呈常染色體顯性遺傳,患者生育后代時子女有50%幾率患病,無性別差異。需要特別指出的是,部分患者父母表型正常,是新發(fā)突變所致。參考資料[1]張盼,寇瑤,李國清,等. PAX6基因突變與先天性無虹膜癥[J]. 基因組學與應用生物學, 2016, 35(3):528-534.[2]曾光群,劉昊天,張丁丁.先天性無虹膜相關(guān)基因的研究進展[J]. 眼科新進展, 2016, 36(1):84-88.[3]楊麗珠. 先天性無虹膜及相關(guān)眼病的臨床及基因研究[D]. 北京: 北京協(xié)和醫(yī)學院, 2016.[4]Xiong HY, Alipanahi B, Lee LJ , et al. RNA splicing. The human splicing code reveals new insights into the genetic determinants of disease[J].Science, 2015 Jan 9;347(6218):1254806.[5]Hever AM, Williamson KA, van Heyningen V. Developmental malformations of the eye: the role of PAX6, SOX2 and OTX2[J].Clin Genet, 2006 Jun;69(6):459-70.
楊麗萍醫(yī)生的科普號2019年09月10日 1977 0 0 -
先天性無虹膜
1. 虹膜中間是瞳孔,虹膜通過調(diào)節(jié)瞳孔大小,調(diào)節(jié)進入眼睛的光線多少。2. 虹膜缺失可以導致入眼光線量不能調(diào)節(jié),所以患者怕強光,通過瞇眼睛來減少入眼光線,光適應差,有些患者還伴有角膜渾濁、小角膜、晶狀體脫位、白內(nèi)障、青光眼、黃斑發(fā)育不良、斜視、眼球震顫等。3. 先天性無虹膜是由于11號染色體上PAX6基因突變引起。4. 該病呈常染色體顯性遺傳,患者的后代有50%的可能患病。5. 患者可以通過產(chǎn)前診斷和PGD技術(shù)生育健康后代。
薛晉杰醫(yī)生的科普號2016年03月21日 4062 0 0 -
先天性無虹膜
先天性無虹膜屬常染色體顯性遺傳,多為雙側(cè)性,臨床檢查看不到虹膜組織,可見晶狀體赤道部及懸韌帶暴露,患者常有嚴重畏光,因往往同時伴有其他眼部發(fā)育異常,如先天性白內(nèi)障、黃斑部發(fā)育不全等,故常有眼球震顫、低視力。二、虹膜和(或)脈絡(luò)膜缺損虹膜和(或)脈絡(luò)膜缺損是由于胚胎發(fā)育過程中視杯下方的胚裂閉合不全所致,部分患者可伴有視神經(jīng)的部分缺損,虹膜缺損時,瞳孑L呈梨形,尖端向下,與手術(shù)切除者不同點在于缺損組織的邊緣為色素上皮所覆蓋。脈絡(luò)膜缺損時,可見視乳頭下方開始有大片鞏膜透露,可見位于其表面的視網(wǎng)膜血管,缺損區(qū)邊緣常有不規(guī)則色素圍繞??砂橛行⊙矍颉⑿〗悄?、眼球震顫等先天異常,有程度不同的視力障礙。三、先天性瞳孔殘膜先天性瞳孔殘膜常呈絲狀、索狀或蛛網(wǎng)狀,自一側(cè)的虹膜卷縮輪跨越瞳孔,附著在對側(cè)的虹膜卷縮輪處。與炎癥后的虹膜后粘連不同,通常不影響視力,瞳孔活動正常。不需治療,偶爾有大片殘膜遮蓋晶狀體表面而影響視力者,應考慮手術(shù)切除。
李振東醫(yī)生的科普號2012年04月22日 3354 1 1 -
先天性無虹膜與青光眼
最早于1819年由Barrata報告, 為一種見少而嚴重的先天性畸形。 1.一般為雙側(cè)性,通常為常染色體異常的遺傳性疾病。 2.瞳孔邊緣與角膜緣幾乎完全相等,可見晶狀體赤道部。房角鏡下可見房角的殘余虹膜。 3.常伴有眼球震顫、先天性白內(nèi)障、弱視、屈光異常、角膜混濁、青光眼等,也可合并全身其他發(fā)育異常如Wilms瘤、智力低下。 4.視力減退:主要是黃斑中心凹發(fā)育不良造成的弱視,也可能是合并的青光眼、白內(nèi)障、角膜混濁等原因造成 。
陳國玲醫(yī)生的科普號2012年01月05日 3133 1 2
無虹膜相關(guān)科普號
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陳國玲醫(yī)生的科普號
陳國玲 主任醫(yī)師
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付朝杰醫(yī)生的科普號
付朝杰 副主任醫(yī)師
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