小兒急性白血病

孩子確診了白血病，家長(zhǎng)可能最關(guān)心的是我們孩子是什么類(lèi)型？好治不好治？是不是需要移植？在這里我們先介紹兒童最常見(jiàn)的白血病類(lèi)型—急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），簡(jiǎn)稱(chēng)急淋。骨髓是生產(chǎn)血細(xì)胞的最主要場(chǎng)所，造血干細(xì)胞就是生產(chǎn)血細(xì)胞的種子，造血干細(xì)胞首先會(huì)生產(chǎn)出淋巴系祖細(xì)胞和髓系祖細(xì)胞，淋巴系祖細(xì)胞可以繼續(xù)分化成T細(xì)胞和B細(xì)胞；由于各種原因?qū)е铝芟底婕?xì)胞在分化各個(gè)階段惡性增生或分化阻滯（不能分化成具有正常功能的成熟細(xì)胞）就引起急性淋巴細(xì)胞白血病。急淋的有效治療和預(yù)后判斷依賴(lài)于對(duì)急淋進(jìn)行精確的分型，由于科技不斷進(jìn)展，白血病的分型也在不斷補(bǔ)充完善，所以在初治做骨髓檢查時(shí)盡量能長(zhǎng)期保存骨髓標(biāo)本以便未來(lái)能進(jìn)一步完善和補(bǔ)充分型，尋求新的免疫靶向治療方法。ALL的分型方法主要有MICM分型（M形態(tài)學(xué)分型、I免疫分型、C細(xì)胞遺傳學(xué)分型或染色體分型、M分子生物學(xué)分型）和臨床危險(xiǎn)度分型。形態(tài)學(xué)分型??根據(jù)淋巴細(xì)胞大小和模樣可以分為L(zhǎng)1、L2、L3型，L1型和L2型預(yù)后好壞沒(méi)有明顯差別，L3型等同于成熟B細(xì)胞淋巴瘤，治療方案需要用成熟B淋巴瘤方案治療。免疫分型急淋可以分為B細(xì)胞型、T細(xì)胞型。B細(xì)胞型占急淋的85%左右，B細(xì)胞又可分為早前B細(xì)胞、普通B細(xì)胞、前B細(xì)胞、成熟B細(xì)胞，除成熟B細(xì)胞外其它B細(xì)胞治療和預(yù)后沒(méi)有差異，成熟B細(xì)胞按照成熟B細(xì)胞淋巴瘤方案治療。T細(xì)胞型發(fā)病時(shí)通常有高白細(xì)胞、縱膈腫大及肝脾淋巴結(jié)腫大等高度侵襲性特征，T細(xì)胞型主要是識(shí)別早前T細(xì)胞型（ETP），ETP常伴有髓系白血病標(biāo)記，發(fā)病時(shí)白細(xì)胞往往不高，對(duì)維奈克拉及去甲基化治療敏感。以往認(rèn)為ETP預(yù)后差，目前通過(guò)聯(lián)合、分層治療，總體預(yù)后與其它T細(xì)胞沒(méi)有差別。T細(xì)胞型白血病細(xì)胞增殖快、容易有腦白和睪白，所以最好密集持續(xù)化療，不要間歇太長(zhǎng)，另外注意鞘注及使用滲透髓外的藥物防止腦白和睪白。染色體分型染色體異常主要分染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常，正常人有46條染色體（23對(duì)），B細(xì)胞型根據(jù)染色體數(shù)目分為：超二倍體（染色體數(shù)目多了，51-67條），超二倍體占兒童急淋的四分之一，通常預(yù)后較好，尤其是+4、+10、+17三體核型。亞二倍體指染色體數(shù)目<44條染色體，亞二倍體預(yù)后會(huì)差一些，尤其是近單倍體（24~30條染色體）和低亞二倍體（31~39條）預(yù)后差，低亞二倍體很容易合并TP53異常，其中有一半為胚系異常。iAMP21(21號(hào)染色體內(nèi)部擴(kuò)增)以往按標(biāo)危治療預(yù)后差，加強(qiáng)化療強(qiáng)度可改善預(yù)后。染色體結(jié)構(gòu)異?？捎腥旧w易位、缺失、倒位等（詳細(xì)見(jiàn)分子生物學(xué)分型）分子生物學(xué)分型（基因分型）B急淋常見(jiàn)基因分型預(yù)后良好基因：t(12;21)(p13;q22):ETV6::RUNX1、DUX4r(r代表基因重排)、NUTM1r預(yù)后中等基因：t(1;19)(q23;p13):TCF3::PBX1(容易腦白及其它髓外復(fù)發(fā)，強(qiáng)化療和滲透髓外的藥物化療預(yù)后好)、ZNF384r(易早期殘留陽(yáng)性，但總的生存率還比較高)、t(5;14)(q31;q32);IL3-IGH、ETV6-RUNX1樣的、PAX5P80R、PAX5alt、MEF2Dr預(yù)后不良基因：KMT2Ar（MLL重排）、t(9;22)(q34;q11.2):BCR::ABL1（俗稱(chēng)“費(fèi)陽(yáng)”，TKI聯(lián)合化療后預(yù)后明顯提高）、Ph樣(BCR::ABL1樣)，有JAK-STAT通路異常(CRLF2r,EPORr,JAK1/2/3r,TYK2r,?SH2B3,IL7R,JAK1/2/3突變)，ABL類(lèi)異常(ABL1,ABL2,PDGFRA,PDGFRB,FGFR1重排)和(NTRKr,FLT3r,LYNr,PTK2Br)、t(17;19):TCF3::HLF(預(yù)后極差，維奈克拉或免疫靶向治療可改善預(yù)后)、t(17;18):TCF4::HLF、IKZF1缺失和IKZF1plusT急淋常見(jiàn)基因分型基因異常對(duì)T-ALL的預(yù)后影響意義不是很明確，T急淋預(yù)后主要看治療反應(yīng)。通常認(rèn)為NOTCH1和FBXW7突變預(yù)后好，而PTEN和PHF6預(yù)后不良。SIL：：TAL1T急淋患兒常表現(xiàn)為高白細(xì)胞、極易出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)，一定要及時(shí)治療。比較有意思的是MLL重排一直是預(yù)后差的標(biāo)記，而據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道T急淋合并MLL：：ENL異常的治愈率可達(dá)到90%以上。臨床危險(xiǎn)度分型??根據(jù)患者上述分型及臨床特征如：發(fā)病年齡（1到10歲之間預(yù)后好）、發(fā)病時(shí)白細(xì)胞數(shù)（B急淋<50x109/L、T急淋<100x109/L預(yù)后好）以及治療反應(yīng)（如：誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束未緩解預(yù)后差）等將急淋分為低、中、高危型，不同的危險(xiǎn)度治療強(qiáng)度不同。需要注意的是：1，不同的協(xié)作組可能危險(xiǎn)度標(biāo)準(zhǔn)會(huì)有差別；2，上述各種預(yù)后不良因素基本是根據(jù)化療時(shí)代的數(shù)據(jù)確定的，在目前免疫靶向治療時(shí)代會(huì)有很大改變，期待越來(lái)越多以往預(yù)后不佳的類(lèi)型能被治愈。??兒童急淋的分型和預(yù)后評(píng)估是個(gè)綜合性的過(guò)程，需要綜合多方面的臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。未來(lái)的研究應(yīng)繼續(xù)尋找更多的預(yù)后標(biāo)記物，并優(yōu)化現(xiàn)有的治療方案，以便為患有不同類(lèi)型急淋的兒童提供個(gè)性化的、最有效的治療策略。

貝林妥歐目前在急性淋巴細(xì)胞白血?。˙系）取得了非常卓越的成績(jī)。不管是成人還是兒童，貝林妥歐已陸續(xù)從復(fù)發(fā)難治變?yōu)槌踉\的一線治療了。上海兒童醫(yī)學(xué)中心血液科目前有一項(xiàng)貝林妥歐的臨床研究，針對(duì)復(fù)發(fā)難治的急淋患兒免費(fèi)使用貝林妥歐。希望能幫到部分經(jīng)濟(jì)比較困難的患兒貝林妥歐治療兒童復(fù)發(fā)或難治性CD19陽(yáng)性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病

復(fù)發(fā)難治的急性白血病，目前是全世界的難題。整體預(yù)后差，需要骨髓移植的支持。骨髓移植前如果能達(dá)到緩解狀態(tài)，會(huì)提升移植的效果。但這部分病人大部分都會(huì)出現(xiàn)耐藥，可能需要新的藥物或新的技術(shù)來(lái)幫助他們緩解，從而有機(jī)會(huì)去移植。目前上海兒童醫(yī)學(xué)中心血液科，針對(duì)復(fù)發(fā)難治的白血病，有幾項(xiàng)在研的臨床研究，可以招募復(fù)發(fā)難治IMM01治療難治兒童急性白血病”的探索性臨床研究白血病，給這部分患兒更多的希望和可能性

初診患兒，男，5歲7月。2018年2月因“發(fā)熱、咳嗽伴皮膚出血點(diǎn)”就診，查血白細(xì)胞30×10^9/L、血小板12×10^9/L，診斷為急性B淋巴細(xì)胞白血病，給予正規(guī)化療?；煹?3天骨髓流式殘留白血病陽(yáng)性，鞏固治療前流式殘留轉(zhuǎn)陰，后規(guī)律化療至2020年1月。?白血病復(fù)發(fā)，外院治療持續(xù)不緩解且出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥2020年1月患兒出現(xiàn)骨痛、乏力，查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)：原幼淋占80.5%，白血病復(fù)發(fā)。給予含硼替佐米、長(zhǎng)春新堿、培門(mén)冬、米托蒽醌、地塞米松的方案再次誘導(dǎo)化療，期間出現(xiàn)急性胰腺炎、神經(jīng)損害(四肢癱瘓)、肺炎、高血壓、心肌及肝損害等嚴(yán)重并發(fā)癥，評(píng)估骨髓未緩解，后續(xù)調(diào)整用藥方案，持續(xù)未緩解。?首次就診我院情況2020年6月3日患兒首次來(lái)我院就診。入院時(shí)一般狀況差，消瘦。頭低垂、不能完全豎立。雙上肢肌力4級(jí)，雙下肢肌力3級(jí)，不能站立?？诖娇梢?jiàn)出血點(diǎn)，上口唇散在點(diǎn)狀潰瘍。查外周血白細(xì)胞1.98×10^9/L、血紅蛋白73g/L、血小板32×10^9/L（依賴(lài)輸血）。外周血細(xì)胞形態(tài)：幼淋占70%，外周血流式：可見(jiàn)66.84%白血病細(xì)胞，表達(dá)CD19、CD22、CD38。339種血液腫瘤相關(guān)基因突變篩查：TP53及NRAS、KRAS基因突變。染色體檢測(cè)：復(fù)雜染色體核型。相關(guān)結(jié)果如下：?????入我院后嘗試多種治療方案仍不緩解由于患兒外周血腫瘤細(xì)胞比例過(guò)高（70%），無(wú)法采集細(xì)胞行CART治療，故給予其他抗腫瘤治療。先予以CD3/CD19雙特異性抗體治療2天，腫瘤細(xì)胞持續(xù)增加，血白細(xì)胞升至12.91×10^9/L、外周血幼淋占94%。又先后予以噻替派等化療藥、BCL-2抑制劑，以及2次CD22單抗。至6.22日外周血白細(xì)胞數(shù)降至0.21×10^9/L，但幼稚淋巴細(xì)胞比例仍為68%。?挽救性移植及嚴(yán)重并發(fā)癥處理患兒無(wú)法行CART細(xì)胞治療，其他治療均不能達(dá)到緩解，和移植科商議后考慮挽救性移植，轉(zhuǎn)入移植科。2020.7.10日行父供子異基因造血干細(xì)胞移植，期間出現(xiàn)肝靜脈閉塞（4級(jí)）合并嚴(yán)重感染(敗血癥、肺部及腸道感染)，予以去纖苷、免疫抑制劑聯(lián)合積極抗感染等治療后轉(zhuǎn)危為安。+1月評(píng)估骨髓未緩解、幼淋占8%，流式表達(dá)CD19、CD22、CD20、CD38（見(jiàn)下圖）。移植后供者CART細(xì)胞治療由于強(qiáng)移后疾病未能緩解，家屬仍要求積極治療，患兒又從移植科轉(zhuǎn)回血液科擬行供者CART細(xì)胞治療。轉(zhuǎn)入時(shí)患者一般情況差，伴發(fā)熱、腹水，疾病進(jìn)展肝脾迅速增大（肝大平臍、脾大肋下2指）。又給予CD38單抗、化療及靶向藥后肝脾縮小。2020.8.21日回輸供者鼠源CD19-CART細(xì)胞，期間出現(xiàn)3級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征，予以激素及其他對(duì)癥支持治療后體溫降至正常、癥狀緩解。CART后第17天評(píng)估，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)完全緩解、流式轉(zhuǎn)陰、肝臟縮小至肋下1cm。?CART后嚴(yán)重GVHD的治療CART后患者出現(xiàn)移植物抗宿主病（GVHD）。皮膚及肝臟為2級(jí)GVHD?；剌敿?xì)胞后第27天開(kāi)始出現(xiàn)嚴(yán)重腸道GVHD，初始腹瀉為黃色稀水樣便，逐漸變?yōu)辄S綠色稀水樣便，量增加至1430-1610ml/12-20次/天；第32天出現(xiàn)便血。轉(zhuǎn)入移植科予以免疫抑制劑、止瀉止血、抗感染及輸血制品等治療后便血停止，腹瀉好轉(zhuǎn)。逐漸減停免疫抑制劑、繼續(xù)抗感染及對(duì)癥支持治療（期間出現(xiàn)巨細(xì)胞病毒血癥、B19病毒感染），至2021.1月底開(kāi)始脫離輸血。?病情穩(wěn)定后的維持定期復(fù)查骨髓形態(tài)及流式持續(xù)陰性，但TP53基因定量為0.02%-0.05%。由于CD19-CART后患兒出現(xiàn)嚴(yán)重排異及感染，無(wú)法行CD22-CART鞏固治療。遂給與利妥昔單抗，達(dá)雷妥尤單抗，地西他濱等維持治療。期間患者一般狀況逐漸好轉(zhuǎn)，體力恢復(fù)，能下地行走。2021.6.15日行CD22-CART鞏固治療，過(guò)程順利，未再出現(xiàn)嚴(yán)重排異。CD22-CART后予以小劑量阿扎胞苷聯(lián)合維納托克、奧拉帕利及曲美替尼維持治療。?目前為止令人欣慰的結(jié)局患兒目前一般狀況可，頭部、四肢肌力恢復(fù)正常，能自由玩耍。定期復(fù)查骨髓持續(xù)完全緩解狀態(tài)。?個(gè)性化治療方案討論對(duì)于復(fù)發(fā)難治性急性B淋巴細(xì)胞白血病，目前比較好的選擇是行CART細(xì)胞免疫治療，由于單次CART后很多病人會(huì)復(fù)發(fā)，所以可接另一靶點(diǎn)的CD22-CART或造血干細(xì)胞移植進(jìn)一步鞏固治療，減少?gòu)?fù)發(fā)。此患兒白血病復(fù)發(fā)時(shí)外院予多療程化療持續(xù)不緩解，并且出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用。入我院時(shí)外周血白血病比例高，無(wú)條件采集外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行CART治療，嘗試抗體、靶向藥物、既往未使用過(guò)的化療藥物治療，仍持續(xù)不緩解。我院檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患兒伴T(mén)P53基因突變及復(fù)雜染色體核型，可能是持續(xù)不緩解的重要原因。鑒于各種治療均不能使患者達(dá)到緩解，經(jīng)與移植科會(huì)診討論后決定先行異基因造血干細(xì)胞移植，移植后再行供者CART細(xì)胞治療，也告知家屬治療的風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)，家屬充分知情并要求積極治療。正是患兒父母的理解和支持，血液科和移植科醫(yī)護(hù)的共同努力，才使得奄奄一息的孩子如今能正常生活。雖然患兒整個(gè)治療過(guò)程非常艱難曲折，但結(jié)局鼓舞人心。???綜上，白血病個(gè)性化精準(zhǔn)治療，可以為每位不同情況的患者制定優(yōu)化的治療方案，突破傳統(tǒng)方案的束縛，為仍有治療手段可以嘗試又不放棄的患者/家屬帶來(lái)希望。

近期，醫(yī)院的門(mén)診大廳內(nèi)，來(lái)了兩位特殊的到訪者——?jiǎng)⑴浚ɑ┠缸?，只?jiàn)他們捧著兩束鮮花走了進(jìn)來(lái)，并將這兩束寄托著母子二人感激、祝福的鮮花送到了主任們手中。作為醫(yī)院的老朋友，劉女士身上有著多個(gè)“標(biāo)簽”：優(yōu)雅、知性的法語(yǔ)老師，美麗、溫柔的年輕媽媽……此外，還是第一例外院移植后復(fù)發(fā)入院進(jìn)行二次移植的成人急淋B戰(zhàn)友，供者是她當(dāng)時(shí)年僅6歲的兒子辰辰（化名）。如今，三年半過(guò)去了，劉女士恢復(fù)得怎么樣？當(dāng)初那位勇敢救母的小男孩有沒(méi)有健康成長(zhǎng)呢？突如其來(lái)的命運(yùn)重錘，唯一能做的就是勇敢面對(duì)在生病之前，我一直認(rèn)為自己是被命運(yùn)眷顧的寵兒，凡事都能順風(fēng)順?biāo)嚎忌侠硐氲拇髮W(xué)，研究生畢業(yè)，順利地成為一名法語(yǔ)老師，和家人一起在美麗的城市幸福地生活。日子雖然忙碌但是特別充實(shí)，我也以為人生就會(huì)這樣繼續(xù)下去，但一切美好卻在一張?jiān)\斷單前戛然而止。因?yàn)槌３８械椒α?、容易犯困、眼瞼下面發(fā)白、缺血，暑期放假后，以為是貧血的我就去醫(yī)院查了一下血常規(guī)?？扇f(wàn)萬(wàn)沒(méi)想到，查著查著竟然查出了白血?。】v有萬(wàn)般錯(cuò)愕、驚恐、難以置信，但在事實(shí)面前，我只能選擇接受、面對(duì)。住院后我先做了骨穿，由于當(dāng)?shù)蒯t(yī)療水平有限，還有很多檢查需要寄到北京等地方去做。在煎熬等待檢查結(jié)果的同時(shí)，我們一家人斟酌考慮后，決定帶著我直接到北京接受治療。北上入院治療，那是一段異?；野档娜兆?，無(wú)論是身體還是心理，我都備受煎熬。在經(jīng)歷了五個(gè)療程的化療，熬過(guò)了惡心、嘔吐、腹瀉等化療不良反應(yīng)后，我終于進(jìn)倉(cāng)接受了親緣半相合造血干細(xì)胞移植。進(jìn)倉(cāng)的時(shí)候剛好是過(guò)年，我在倉(cāng)里不僅是身體上難受，情緒上也是非常難過(guò)，痛哭宣泄，我們家人在外面租房也沒(méi)有心情過(guò)年。終于熬到出倉(cāng)的那一天，家人來(lái)接我，我望著窗外的積雪，心想著難熬的冬天終于過(guò)去了。第一次移植讓我短暫地獲得了一段寧?kù)o的日子，然而僅僅四個(gè)半月，白血病就卷土重來(lái)，且來(lái)勢(shì)洶洶——我的大腦里也查出了白血病細(xì)胞，醫(yī)生束手無(wú)策……不愿意放棄任何一個(gè)機(jī)會(huì)，多方打聽(tīng)后我來(lái)到了博仁。時(shí)至今日，我仍然清楚地記得剛來(lái)博仁的情形，那天爸媽、姐姐都陪著我（老公也在趕來(lái)北京的路上），我們一家人圍在童春容主任的診室里面。坦白說(shuō)，剛來(lái)博仁的時(shí)候，我們內(nèi)心也有質(zhì)疑，但真的是在和童主任溝通后，她豐富的治療經(jīng)驗(yàn)和邏輯清晰的治療思路，讓我不由得對(duì)這家醫(yī)院產(chǎn)生了信任和安全感。當(dāng)天中午骨穿結(jié)果出來(lái)后，我就辦理了住院手續(xù)。由于是移植后復(fù)發(fā)，所以剛開(kāi)始治療時(shí)，童主任團(tuán)隊(duì)包括我的家人，都期望CAR-T能夠徹底治好疾病。在接受CD19、CD22CAR-T細(xì)胞治療后，我的疾病維持得很好，定期骨髓、腰穿疾病持續(xù)完全緩解狀態(tài)。就在我以為生活終于回歸正軌的時(shí)候，差不多是治療后一年的復(fù)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞如同幽靈一般再次出現(xiàn)。這一次我徹底崩潰了！三年來(lái)，不斷的期望，不斷的失望，每當(dāng)我感覺(jué)自己終于要爬出深淵時(shí)，又再次狠狠地跌落下去，我還可以擁有將來(lái)嗎？退無(wú)可退，一位母親的艱難抉擇看到過(guò)希望，還是不愿意就此放棄，我們又重新和童主任她們商量，要怎么把我這條命給救回來(lái)?？紤]到我的病情，主任建議我進(jìn)行二次移植。但一次移植時(shí)的供者，也就是我的姐姐，篩查后發(fā)現(xiàn)不適合做我二次移植的供者，骨髓庫(kù)里也遲遲沒(méi)有找到合適的供者，當(dāng)時(shí)才6歲的兒子成了移植供者的最佳人選。一時(shí)間，我實(shí)在無(wú)法做出決定，因?yàn)樯￠L(zhǎng)期在北京治療的緣故，我已經(jīng)錯(cuò)過(guò)了孩子成長(zhǎng)的很多重要時(shí)刻，在外人眼中，我也許并不是一個(gè)合格的媽媽?zhuān)缃襁€要讓孩子冒著風(fēng)險(xiǎn)來(lái)救我，哪怕這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)微乎其微，我也無(wú)法接受，保護(hù)孩子是一個(gè)母親的本能?？商觳凰烊嗽?，邊治療邊等待骨髓庫(kù)供者期間，有段時(shí)間，我右胳膊開(kāi)始出現(xiàn)發(fā)麻的癥狀，以為是不要緊的神經(jīng)癥狀，拖幾個(gè)月拖到過(guò)年，發(fā)現(xiàn)胳膊動(dòng)不了了。做PET-CT檢查發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞已經(jīng)浸潤(rùn)到全身，我的病情真的不能再拖延下去了。童春容主任團(tuán)隊(duì)、吳彤主任團(tuán)隊(duì)共同討論了我的病情，建議我盡快進(jìn)行二次移植。這是一次“生死抉擇”，我不想以傷害孩子為代價(jià)，來(lái)?yè)Q取自己的一線生機(jī)。主任們跟我說(shuō)，孩子做供者，此前案例不少，而且人體自我更新能力很強(qiáng)，在現(xiàn)在的技術(shù)下，可以做到不影響孩子的未來(lái)成長(zhǎng)發(fā)育，叫我不用擔(dān)心。我又想起了第一次移植后，那段時(shí)間我結(jié)束治療回到家里，每天都和孩子在一起，他真的特別開(kāi)心，幼兒園的老師都發(fā)信息告訴我說(shuō)，他在學(xué)校各種表現(xiàn)都很好?？墒侨缃?，如果我不接受移植……艱難抉擇之時(shí)，我反而鎮(zhèn)靜了下來(lái)，“我要活下來(lái)，孩子還那么小，不能沒(méi)有媽媽?zhuān)　蔽沂且粋€(gè)白血病患者，也是一個(gè)母親，兒子成長(zhǎng)中我已經(jīng)錯(cuò)過(guò)了很多，我不想再錯(cuò)過(guò)他以后的人生。這是我人生中最艱難的決定，但也是最正確的決定。之后的事情出乎意料的順利。一邊通過(guò)童主任團(tuán)隊(duì)的個(gè)性化方案治療，我的白血病病情得到了有效控制，達(dá)到了一個(gè)較好的移植前狀態(tài)。另一邊，孩子的造血干細(xì)胞也十分給力，采集非常順利。2019年5月20日，兒子的造血干細(xì)胞順利回輸?shù)搅宋殷w內(nèi)，那是一種特別奇妙、無(wú)法言說(shuō)的感覺(jué)，從此以后“5·20”對(duì)我有了不一樣的含義。二次移植得益于吳彤主任、宋艷智主任團(tuán)隊(duì)定制的個(gè)性化移植方案，整個(gè)移植過(guò)程我的全身反應(yīng)都比較輕，出倉(cāng)后也沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的排異反應(yīng)。倉(cāng)內(nèi)的日子也不同于第一次那么難受、難過(guò)，宋艷智主任、袁二輝醫(yī)生時(shí)刻關(guān)注著我的各項(xiàng)檢查指標(biāo)，讓我很是安心；護(hù)理團(tuán)隊(duì)日常工作也非常細(xì)心，王小霞護(hù)士長(zhǎng)每天都會(huì)噓寒問(wèn)暖，告訴我如何配合好醫(yī)生護(hù)士，這也給了我十足的安全感。三年后，我可以異常堅(jiān)定地說(shuō)“不后悔”！三年半時(shí)光匆匆而過(guò)，不久前我也剛剛完成“三年大查”，各項(xiàng)指標(biāo)都很不錯(cuò)。這次來(lái)京復(fù)查，兒子也剛好放暑假，我就特意把他帶了過(guò)來(lái)，想給病友們一些鼓勵(lì)：我是用小孩做供者，如果有人也有這樣顧慮的話，讓他們看看，不用擔(dān)心，是可以的。辰辰現(xiàn)在已是一名小學(xué)四年級(jí)的學(xué)生，學(xué)習(xí)成績(jī)很好，還是個(gè)小暖男。特別讓我欣慰的是，如同當(dāng)初吳彤主任說(shuō)的那樣，孩子的生長(zhǎng)發(fā)育并沒(méi)有受到影響，和同齡的小朋友一樣健康地成長(zhǎng)，看著眼前這位個(gè)頭馬上要趕上我的小小少年，我也體會(huì)到了“吾家有兒初長(zhǎng)成”的幸福感。我也更加慶幸自己當(dāng)初的選擇，也感恩我有一個(gè)勇敢的兒子，我常常對(duì)外人說(shuō)辰辰是一個(gè)來(lái)報(bào)恩的孩子，我為他驕傲。這一次來(lái)北京，我還見(jiàn)到了很多熟悉的面孔，豪爸、謝飛大哥，他們都曾幫助、鼓勵(lì)過(guò)我，我也特別感激他們。謝飛大哥還說(shuō)在病友間，我一度被稱(chēng)作是“奇跡”，我想說(shuō)創(chuàng)造這個(gè)奇跡，離不開(kāi)博仁醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)的堅(jiān)持和努力，再次感謝童主任、吳主任她們帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)，包括我到博仁就作為我主治醫(yī)生的宋艷智主任，還有袁二輝醫(yī)生、林躍輝醫(yī)生，他們陪伴我、支持我一路走下來(lái)，對(duì)我而言，他們就像家人一樣親切。最后抗白路上，我親愛(ài)的病友，我想對(duì)你們說(shuō)：“不要放棄！堅(jiān)持下去！”你們現(xiàn)在所承受的我曾經(jīng)都經(jīng)歷過(guò)，要配合好醫(yī)護(hù)人員，學(xué)會(huì)調(diào)整自己的心態(tài)，我們都有情緒低落的時(shí)候，難過(guò)、沮喪過(guò)之后，用自己舒服的方式去排解掉它，打起精神來(lái)再戰(zhàn)斗！不念過(guò)往，不畏將來(lái)，活在當(dāng)下，愿我們都能走過(guò)生命的嚴(yán)冬，迎來(lái)新生！主治醫(yī)生點(diǎn)評(píng)劉女士，非常高危的白血病，博仁第一例外院移植后復(fù)發(fā)來(lái)我院進(jìn)行二次移植的成人急淋B患者，供者為6歲的兒子。確診急性B淋巴細(xì)胞白血病后，于外院化療后出現(xiàn)分子學(xué)復(fù)發(fā)，接受親緣半相合造血干細(xì)胞移植（供者為姐姐）后僅僅四個(gè)半月復(fù)發(fā)，并伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。來(lái)到博仁后，童春容主任、吳彤主任為其制定了個(gè)性化治療方案，先后給予CD19、CD22CAR-T細(xì)胞治療，達(dá)到完全緩解。CR近一年后，劉女士又不幸出現(xiàn)分子學(xué)復(fù)發(fā)，專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)建議盡早進(jìn)行二次移植。因患者不想讓兒子做供者，只能先等待骨髓庫(kù)供者。童主任團(tuán)隊(duì)再次給予其CD22CAR-T后達(dá)到緩解，但不久疾病又復(fù)發(fā)，給予靶向藥治療后，沒(méi)有達(dá)到完全的分子學(xué)緩解。之后又出現(xiàn)全面復(fù)發(fā)，查PET-CT提示全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，并伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)通過(guò)化療降低腫瘤負(fù)荷，又給予CD19CAR-T，骨髓、腦脊液均達(dá)到緩解，但髓外白血病尚未完全緩解，無(wú)奈之下只能選擇強(qiáng)移。因遲遲等不到骨髓庫(kù)供者，患者病情已經(jīng)不能再拖延，最后還是選擇6歲的兒子為供者。小供者雖然年紀(jì)尚小，當(dāng)時(shí)體重只有26公斤，但幸運(yùn)的是干細(xì)胞非常給力，回輸后骨髓順利植活，也沒(méi)有出現(xiàn)比較嚴(yán)重的并發(fā)癥，患者很順利的出院。劉女士復(fù)發(fā)當(dāng)時(shí)，國(guó)內(nèi)二次移植的病例數(shù)還很少，風(fēng)險(xiǎn)較大，且患者狀態(tài)差，非常瘦弱，全身狀況差；移植前大化療時(shí)，還出現(xiàn)麻痹性腸梗阻，折騰許久才好轉(zhuǎn)，好在最后治療效果非常好。出院后復(fù)查至今，劉女士各項(xiàng)檢查結(jié)果都很好，已持續(xù)緩解三年多，病情、身體情況都恢復(fù)得很好?！獏峭魅巍⑺纹G智主任團(tuán)隊(duì)袁二輝醫(yī)生

1例兒童（男/6歲）急性混合型白血病(T系＆髓系）移植前放療（新冠核酸陽(yáng)性）-TOMO放療1例（男/31歲）混合型白血?。═系＆髓系）移植后中樞復(fù)發(fā)——TOMO放療急性混合細(xì)胞白血病的孩子(T系和髓系）免疫表型是T系和髓系雙克隆的朱某某（YB），男，6歲（出生時(shí)間：2016-11-14），宜昌秭歸人化療后在院外新冠核酸陽(yáng)性：曾輝醫(yī)生（2022-12-12）按：入院當(dāng)天核酸結(jié)果沒(méi)有出來(lái)我沒(méi)有戴口罩就抱了小孩。稍咳嗽，無(wú)其他不時(shí)。放療計(jì)劃展示：

很不幸，有一部分的兒童急淋通過(guò)化療以后是會(huì)復(fù)發(fā)的，對(duì)于這部分患兒，2022的CSCO有專(zhuān)門(mén)的章節(jié)做了化療相關(guān)的闡述，當(dāng)然，如果條件容許，也可以做細(xì)胞免疫治療，或者異基因造血干細(xì)胞移植，但三種方法都不能保證100%的解決問(wèn)題；摘錄下來(lái)各位家長(zhǎng)仔細(xì)閱讀，希望對(duì)您有幫助。雖然對(duì)于專(zhuān)業(yè)人員來(lái)說(shuō)，下面的可能是小白知識(shí)，但是對(duì)于患兒家屬來(lái)講，我把2022的CSCO、近期的二篇文章，還有就是人民衛(wèi)生出版社的書(shū)籍摘錄到一起，可能你有一定的幫助。有個(gè)參考。大致的方向選擇有個(gè)基本的參考。

急性淋巴細(xì)胞白血病(acutelymphoblasticleukemia，ALL)是兒童期最常見(jiàn)的惡性腫瘤。在過(guò)去30年中，隨著診斷、分型水平的提高和治療方案的改進(jìn)，其無(wú)病生存及治愈率有了很大的提高。國(guó)內(nèi)各家醫(yī)院緊跟國(guó)際進(jìn)展，根據(jù)國(guó)內(nèi)具體情況不斷完善、優(yōu)化治療方案，取得了很好的治療效果。國(guó)內(nèi)3個(gè)多中心研究“中國(guó)兒童白血病協(xié)作組(ChineseChildren7SLeukemiaGroup，CCLG)”．ALL2008方案，上海兒童醫(yī)學(xué)中心(SCMC)一ALL-2005方案和廣州(GZ)-2002方案的長(zhǎng)期無(wú)事件生存率(eventfreesurvival，EFS)達(dá)70％一80％，接近國(guó)際先進(jìn)水平¨“。為規(guī)范兒童ALL的診斷與治療，吸收國(guó)外先進(jìn)治療研究組新的診治理念與手段，并參考國(guó)內(nèi)各家醫(yī)院近年來(lái)的有益經(jīng)驗(yàn)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組聯(lián)合《中華兒科雜志》編輯委員會(huì)就2006年制定的兒童ALL診療建議(第三次修訂)進(jìn)行了再次修訂。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組《中華兒科雜志》編輯委員會(huì)

華南地區(qū)兒童白血病協(xié)作組于2022年1月16日在廣州舉行白血病復(fù)發(fā)方案研討會(huì)。雖然大多數(shù)兒童急性淋巴細(xì)胞（急淋）白血病病人經(jīng)過(guò)一線治療能獲得治愈，但仍然有10%左右的病人會(huì)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)后還有沒(méi)有治愈的希望呢？一般來(lái)說(shuō)，根據(jù)病人復(fù)發(fā)的時(shí)間、骨髓或者髓外復(fù)發(fā)情況、是B細(xì)胞還是T細(xì)胞急淋等等，將復(fù)發(fā)病人分為低危、中?；蛘吒呶Ｐ?， 經(jīng)過(guò)積極的治療，低中高危病人當(dāng)中分別仍有70%、50%和20%左右的病人獲得治愈，因此，急淋白血病復(fù)發(fā)后不要輕易放棄。本次研討會(huì)將對(duì)復(fù)發(fā)的急淋白血病制定一個(gè)全新的方案，開(kāi)展前瞻性多中心臨床研究，以進(jìn)一步改善這些病人的預(yù)后。

??????白血病是造血系統(tǒng)惡性增生性疾病，是造血干細(xì)胞在分化過(guò)程中于某一階段發(fā)生分化阻滯，凋亡障礙和惡性增殖的疾病，是克羅恩病和基因病。據(jù)20世紀(jì)90年代的統(tǒng)計(jì)資料，我國(guó)白血病的發(fā)病率以每10萬(wàn)人口計(jì)，上海2.64～3.65，天津2.85～4.33，河南平頂山3.5～7.09，發(fā)病率低于歐美發(fā)達(dá)國(guó)家而與其他亞洲國(guó)家相似。兒童惡性腫瘤中白血病約占32％～37％，我國(guó)14歲以下兒童約占總?cè)丝诘慕?0％，因此，粗略估計(jì)我國(guó)每年新發(fā)病的兒童白血病約15000例。我國(guó)兒童白血病中95％以上是急性白血病，其中65％～70％是急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cutelymphoblasticleukemia，ALL），30％左右是急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）。在發(fā)達(dá)地區(qū)的大城市中，惡性腫瘤已是兒童首位的致死疾病，而白血病又首當(dāng)其沖，因此，深入研究?jī)和籽〉姆乐斡兄匾目茖W(xué)意義和社會(huì)意義。在過(guò)去的幾十年間白血病的基礎(chǔ)研究和臨床療效有了長(zhǎng)足的進(jìn)步和發(fā)展，分子生物學(xué)方面，尤其是白血病的發(fā)病與耐藥機(jī)制方面的研究取得了很大進(jìn)展。這些方面的發(fā)展導(dǎo)致了治療策略的不斷更新。兒童急性白血病，尤其是ALL已成為可以治愈的惡性腫瘤。兒童ALL的治療根據(jù)危險(xiǎn)程度分型實(shí)施化療，完全緩解（CR）率可達(dá)95％以上，5年以上無(wú)事件生存（eventfreesurvival，EFS）率可達(dá)80％～90％，是當(dāng)今療效最好、治愈率最高的惡性腫瘤性疾病之一。近幾年來(lái)化療個(gè)體化和藥物遺傳學(xué)成為研究的焦點(diǎn)，某些藥物代謝關(guān)鍵酶的遺傳多態(tài)性與藥物耐受的相關(guān)研究以及第二腫瘤預(yù)防對(duì)策的相關(guān)性已取得很大進(jìn)展。宿主對(duì)化療藥物代謝存在明顯的個(gè)體差異，從而提出化療個(gè)體化的創(chuàng)見(jiàn)。微量殘留白血病（MRD）可反映治療的強(qiáng)度，越來(lái)越多的證據(jù)表明它是一個(gè)極為重要的預(yù)后因素，因此，治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)MRD日益成為評(píng)估治療反應(yīng)的一種有效手段，并以此重新修正臨床危險(xiǎn)度，調(diào)整治療方案，提高總體療效?？傊?，根據(jù)白血病細(xì)胞的生物學(xué)特性，宿主遺傳的異質(zhì)性和微量殘留白血病等因素，實(shí)施化療個(gè)體化，將會(huì)大大提高兒童白血病的治愈率。為進(jìn)一步提高治愈率，當(dāng)今，兒童白血病工作者將以下幾個(gè)問(wèn)題作為研究的熱點(diǎn)予以努力探索：①深入研究預(yù)后因素，更為準(zhǔn)確地進(jìn)行危險(xiǎn)程度分型，以避免治療過(guò)度或不及；②進(jìn)一步探討化療藥物的藥代動(dòng)力學(xué)與藥物遺傳學(xué)，實(shí)施化療個(gè)體化；③進(jìn)行白血病細(xì)胞的分子遺傳學(xué)和宿主細(xì)胞藥物基因組學(xué)的研究，并闡明白血病的發(fā)病及耐藥機(jī)制；④檢測(cè)早期治療反應(yīng)，監(jiān)測(cè)治療過(guò)程中的MRD，修正臨床危險(xiǎn)度評(píng)估并調(diào)整治療（強(qiáng)度）方案；⑤從各個(gè)方位探索更為特異的靶向治療。本節(jié)從以上幾個(gè)方面研究的進(jìn)展出發(fā)，闡明其治療觀念、治療方法及其治療結(jié)果的進(jìn)展。二、危險(xiǎn)程度分型不同危險(xiǎn)程度的ALL型有不同的預(yù)后。為了改善高度危險(xiǎn)程度ALL的療效和減輕低度危險(xiǎn)程度ALL的治療副作用，應(yīng)按不同危險(xiǎn)程度采用不同強(qiáng)度的化療方案。近20年來(lái)，歐美的一些兒童白血病治療中心分別對(duì)ALL制訂并不斷修正判斷危險(xiǎn)程度的因素，并對(duì)其作了危險(xiǎn)程度分型，以指導(dǎo)治療提高療效。（一）兒童ALL危險(xiǎn)因素目前人們對(duì)按疾病危險(xiǎn)度進(jìn)行ALL治療已形成共識(shí)，但事實(shí)上要確定哪些是易復(fù)發(fā)因素還很困難，即便目前認(rèn)為是低危的患者，其中仍有15%~20%的病例遲早要復(fù)發(fā)。危險(xiǎn)因素評(píng)判系統(tǒng)是依據(jù)多種因素，如年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、免疫表型和融合基因改變進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。ALL臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，超過(guò)60個(gè)預(yù)后因素有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。除兒童腫瘤協(xié)作組（CCG）的報(bào)告外，大多數(shù)研究提示男性預(yù)后不良。用睪丸白血病或T-ALL也不能完全解釋為何男孩的預(yù)后較女孩差。1，年齡因素70%～75%小于1歲的嬰兒白血病有MLL（HRX）基因重排，尤其以t（4；11），AF4-MLL融合基因者（約占其中的50％）預(yù)后不良。在青少年和成人ALL中，t（9；22）bcr-abl融合基因的發(fā)生率達(dá)25％～30％，兒童約占4％-5％。t（4；11）等MLL基因重排異常約5％～9％，這些基因型預(yù)后差。相反，高二倍體染色體（多于50條／細(xì)胞）和t（12；21），ETV6-CBFA2融合基因通常發(fā)生在1～9歲的兒童，預(yù)后較好。這兩種類(lèi)型的ALL中大多數(shù)患者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)低。t（12；21）是預(yù)后好的標(biāo)記。編碼還原葉酸載體的基因（reducedfolatecarrier，RFC）在21號(hào)染色體上，與葉酸代謝有關(guān)。在高二倍體ALL中，21號(hào)染色體增加是最常見(jiàn)的異常。B系A(chǔ)LL患者的原始細(xì)胞中由于有多于2個(gè)拷貝的21號(hào)染色體，所以可以聚集更多的長(zhǎng)鏈聚谷氨酸甲氨蝶呤（MTXpolyglutamates，MTXPGs）。有MLL基因重排的患兒也有預(yù)后較好者，如有t（11；19）和MLL-ENL融合基因的T-ALL。2～9歲的t（4；11）ALL比＜1歲者預(yù)后明顯要好。＜2歲、＞9歲、白細(xì)胞＞25x109／L、有t（9；22）bcr-abl融合基因的ALL，由于預(yù)后差，故在緩解后宜行造血干細(xì)胞移植，但年齡在2～9歲、診斷時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜25x109／L、潑尼松試驗(yàn)良好反應(yīng)（PGR）的t（9；22）bcr-abl的ALL患兒預(yù)后比前者要好。2．細(xì)胞遺傳學(xué)異常在兒童ALL中細(xì)胞遺傳學(xué)異常是一個(gè)重要的預(yù)后因素，有t（4；11）（q21；q23)MLL-AF4、t(9;22)(q34;q11)bcr-abl預(yù)后差，t（12；21）（p12-13；q22），ETV6-CBFA2、多二倍體（染色體＞50條）者預(yù)后較好。一般來(lái)說(shuō)，無(wú)染色體畸變者比有染色體畸變者預(yù)后要好。3．診斷時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)診斷時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)也是一個(gè)重要的預(yù)后因素，診斷時(shí)外周血白細(xì)胞＞100x109／L，是一個(gè)預(yù)后不良的因素。4．早期治療反應(yīng)在年齡、WBC、性別和染色體核型等預(yù)后因素中，由于預(yù)測(cè)價(jià)值有限，提示需要更好的預(yù)后分類(lèi)。Pinkel稱(chēng)ALL真正唯一的預(yù)后因素是治療。如果“極端”地說(shuō)，這種觀點(diǎn)應(yīng)該是有理的，如果不接受治療，ALL是致命的；如對(duì)每位患者給予正確的治療，假設(shè)可以進(jìn)入好的營(yíng)養(yǎng)和治療狀態(tài)以及有好的依從性，那么ALL就不一定是致命的。不幸的是，目前還沒(méi)有對(duì)每位患者給予合理和正確的治療。盡管有不良預(yù)后標(biāo)記，如t（9；22）bcr-abl融合基因、t（4；11）等MLL基因重排的患兒，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)較低并且早期潑尼松試驗(yàn)治療PGR的患兒，通過(guò)強(qiáng)烈的化療，有可能治愈，其預(yù)后不很壞。誘導(dǎo)緩解治療中早期外周血幼稚細(xì)胞和骨髓反應(yīng)觀察是十分重要的，有助于指導(dǎo)治療，即便患者起病時(shí)年齡在1-9歲、低白細(xì)胞、超過(guò)50條高二倍體染色且有ETV6-CBFA2的早期前B-ALL，如潑尼松試驗(yàn)早期治療反應(yīng)差（PPR），仍應(yīng)從新劃分為高危ALL進(jìn)行治療。早期治療反應(yīng)不良的評(píng)判系統(tǒng)見(jiàn)表1.（二）危險(xiǎn)程度分型上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院上海兒童醫(yī)學(xué)中心參考美國(guó)StJude兒童研究醫(yī)院（表2）和BFM-ALL-95的ALL分級(jí)系統(tǒng)，制定了ALL-XH-99方案的臨床分型。表2StJude兒童研究醫(yī)院ALL疾病危險(xiǎn)度分級(jí)系統(tǒng)ALL-BFM95方案在以往研究基礎(chǔ)上，提供了一種新的更為準(zhǔn)確的危險(xiǎn)程度分組體系，與以前體系（主要依據(jù)危險(xiǎn)因素和早期潑尼松反應(yīng)）比較,更為準(zhǔn)確地對(duì)標(biāo)危組(SRG)利中危組(MRG)進(jìn)行分組。SRG患兒必須滿(mǎn)足以下條件：①早期潑尼松反應(yīng)佳（PGR）；②第33天骨髓完全緩解；③無(wú)t(9;22)易位或bcrlabl基因重組;④無(wú)t(4;11）易位或MLL/AF4基因重排；⑤WBC＜20×109L及年齡≥1歲＜6歲；⑥非T-ALL。中危組除滿(mǎn)足前4個(gè)條件外還應(yīng)包括以下條件之一：①WBC＜20×109L；②年齡＜1歲；③年齡≥6歲。高危患兒只需符合下列條件之一：①早期潑尼松反應(yīng)差（PPR）；②第33天骨髓不完全緩解；③t（9；22）易位或bcrlabl基因重組；④t（4；11）易位或MLL/AF4基因重排。新華醫(yī)院/上海兒童醫(yī)學(xué)中心ALL-XH-99危險(xiǎn)程度分型（ALL-XH-99方案的ALL臨床危險(xiǎn)度分型）：1．危險(xiǎn)因素（1）診斷時(shí)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞50×109L，＜100×109/L。（2）DNA指數(shù)＜1.16或＞1.60。（3）染色體核型異常為t(1;19),t(8;14)等或染色體為低二倍體＜45。（4）T-ALL.（5）診斷或誘導(dǎo)治療中并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNSL）和（或）睪丸白血?。═L）者。（6）診斷時(shí)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞100×109L（7）染色體核型異常為t（9：22），t（4；111）者。（8）發(fā)病年齡＜1歲、＞12歲。（9）治療早期效應(yīng)不佳。1）潑尼松60mg/m2治療7天白血病細(xì)胞＞1×109/L2）誘導(dǎo)治療第19天骨髓象原淋+幼淋＞5%者3）誘導(dǎo)治療第35天未獲完全緩解（NR）者（10）由MDS轉(zhuǎn)化的ALL。2.危險(xiǎn)度分型（1）低危型（LR-ALL）：不存在上述危險(xiǎn)因素中的任何1項(xiàng)者。（2）中危型（MR-ALL）：存在危險(xiǎn)因素第1~5項(xiàng)中的1項(xiàng)或多項(xiàng)者。（3）高危型（HR-ALL）：存在危險(xiǎn)因素第6～10項(xiàng)中任何1項(xiàng)者。三、治療原則和策略（一）治療原則迄今白血病的治療仍以化學(xué)治療（化療）為主要手段?；煹闹饕瓌t是，按型選方案，強(qiáng)調(diào)早期連續(xù)適度化療和分階段堅(jiān)持長(zhǎng)期規(guī)則化療。分階段化療包括誘導(dǎo)緩解治療、緩解后治療和髓外白血病防治?；熯^(guò)程中應(yīng)周密進(jìn)行對(duì)癥治療和并發(fā)癥的防治，包括出血和DIC的防治積極防治感染；白細(xì)胞淤滯和腫瘤溶解綜合征的防治。使用G-CSF可以縮短骨髓抑制時(shí)間，但是不能改善白血病患兒的長(zhǎng)期無(wú)病生存（disease-freesurvivor，DFS）率。目前的ALL緩解概念不僅僅是形態(tài)學(xué)上的緩解，應(yīng)該爭(zhēng)取達(dá)到免疫學(xué)和分子學(xué)緩解。（二）治療策略?xún)和疉LL治療策略的進(jìn)展：治療策略的不斷改進(jìn)是兒童ALL療效進(jìn)展的重要原因，在BFM90方案中，9年預(yù)期EFS可達(dá)78%。最近StJude兒童研究醫(yī)院報(bào)道ALLS年EFS達(dá)到81%，并對(duì)其原因進(jìn)行了總結(jié)，見(jiàn)表3。表3StJude兒童研究醫(yī)院各階段療效總結(jié)與治療策略（三）兒童急性淋巴細(xì)胞白血病長(zhǎng)期無(wú)病生存的幾個(gè)關(guān)鍵措施1．根據(jù)上述不同危險(xiǎn)程度給予相應(yīng)的不同強(qiáng)度的治療。2．早期連續(xù)適度化療是首要關(guān)鍵，包括按不同危險(xiǎn)程度給予不同強(qiáng)度的誘導(dǎo)緩解治療、鞏固治療、庇護(hù)所（髓外白血?。┓乐魏驮缙趶?qiáng)化治療。3．長(zhǎng)期規(guī)則的維持治療和定期的強(qiáng)化治療。4．積極長(zhǎng)期的髓外白血病防治。5．積極的支持治療和防治感染，減少治療相關(guān)死亡。四、治療進(jìn)展通過(guò)目前的聯(lián)合化療和支持治療，95％以上的兒童ALL可以獲得CR，對(duì)危險(xiǎn)程度較高的ALL，力爭(zhēng)通過(guò)早期強(qiáng)烈化療盡快減少白血病細(xì)胞負(fù)荷、減少腫瘤細(xì)胞耐藥機(jī)會(huì)。在誘導(dǎo)緩解中使用4種或更多的藥物可以改善預(yù)后。地塞米松比潑尼松容易進(jìn)入血腦屏障，在腦脊液中的半衰期更長(zhǎng)，故在誘導(dǎo)緩解、強(qiáng)化和維持治療中使用地塞米松可以起到更好的防治CNSL的作用。以往認(rèn)為成熟B-ALL的預(yù)后欠佳，但通過(guò)間斷使用大劑量環(huán)磷酰胺＋大劑量MTX（3～5g／㎡）＋阿糖胞苷，預(yù)后大大改善，治療時(shí)間只需2～8個(gè)月。有些研究組建議在此基礎(chǔ)上加用異環(huán)磷酰胺和（或）VM-26，可以進(jìn)一步提高治療效果，法國(guó)一個(gè)研究組治療102名患兒，治愈率達(dá)到85％，如能完成以上方案，無(wú)須對(duì)成熟B-ALL進(jìn)行長(zhǎng)期維持治療。（一）治療進(jìn)展歷程36年前Aur等對(duì)35例兒童ALL完成TotalStudyV治療方案，20年以上長(zhǎng)期無(wú)病生存（LTDFS）率達(dá)50％。近20多年多個(gè)治療中心報(bào)道，經(jīng)積極治療，兒童ALL的緩解率可達(dá)95％以上，＞5年的無(wú)事故生存（EFS）率可達(dá)75％～90％。新華醫(yī)院1978～1988年收治的139例兒童ALL，緩解率達(dá)97.1％。緩解的135例中105例經(jīng)系統(tǒng)正規(guī)治療者，5年以上持續(xù)完全緩解（CCR）率58.6％，5年以上生存率達(dá)71.9％。北京兒童醫(yī)院收治的215例ALL5年持續(xù)完全緩解率和5年生存率也分別達(dá)50.6％和69％。新華醫(yī)院在1988～1991年，采用XH-88方案，進(jìn)一步加強(qiáng)早期連續(xù)強(qiáng)烈化療，57例ALL的緩解率是96.5％，5年CCR率是81.3％，1997～2003年實(shí)施ALL-XH-99方案，158例患兒5年EFS達(dá)72.4％±7.8％。可見(jiàn)現(xiàn)代治療兒童ALL的目的不再是獲得緩解及延長(zhǎng)生命，而是爭(zhēng)取治愈。目前，經(jīng)積極治療至少一半以上的兒童ALL可以獲得治愈。要達(dá)此理想目標(biāo)，必須根據(jù)兒童ALL的不同危險(xiǎn)程度，采用相應(yīng)強(qiáng)度的化療，并遵循早期、連續(xù)、適度化療，“前緊后松”的策略和長(zhǎng)期治療。（二）治療步驟1．誘導(dǎo)緩解治療20世紀(jì)60年代，國(guó)外多用VP方案，完全緩解率可達(dá)80％～85％，但長(zhǎng)期持續(xù)完全緩解（CCR）率較低，故70年代對(duì)VP作為誘導(dǎo)治療產(chǎn)生疑慮，80年代大多摒棄（Rivera，1986年）。近20年來(lái)我國(guó)大多數(shù)基層醫(yī)院仍單純采用VP方案作誘導(dǎo)治療，在很大程度上影響了遠(yuǎn)期療效，極少有患者長(zhǎng)期存活，應(yīng)引起基層縣市級(jí)醫(yī)院重視并予以糾正。兒童ALL誘導(dǎo)緩解治療的標(biāo)準(zhǔn)方案采用VDLP：長(zhǎng)春新堿（vincristine，VCR，V）；柔紅霉素（daunorubine，DNR，D）；門(mén)冬酰氨酶（asparaginase，ASP，L）和潑尼松（prednisone，PED，P）（劑量和用法見(jiàn)后述）。用VDLP可獲95％以上的完全緩解（CR）率，其中DNR和ASP不僅能提高CR率，而且是獲得長(zhǎng)期無(wú)事生存（EFS）關(guān)鍵的2個(gè)藥物。新華醫(yī)院的新華ALL-XH-88方案（表4）用VDLP對(duì)標(biāo)危和高危ALL作誘導(dǎo)緩解治療，CR率96.5％；ALL-XH-99方案CR率96.8％。現(xiàn)在大多數(shù)治療中心誘導(dǎo)緩解治療，SR-ALL多采用VDLP方案，HR-ALL有用VDLP±環(huán)磷酰胺［CTX（C）］方案，完全緩解率都在95％以上。北京兒童醫(yī)院用CODP（環(huán)磷酰胺＋柔紅霉素＋潑尼松＋長(zhǎng)春新堿）方案作誘導(dǎo)緩解治療，88例患兒完全緩解率達(dá)98％。大多數(shù)用法是VCR1.5mg/m2每周1次，共4次；潑尼松每日60mg/m2共28日；ASP6000～10000U/m2隔日1次，共8～10次；DNR20～40mg/m2每日1次，共3日（第1～3日）；CTX600～1000mg/m2第1日。新華醫(yī)院和北京兒童醫(yī)院均獲得高完全緩解率和高長(zhǎng)期無(wú)病生存率，正是采納了上述現(xiàn)代治療的觀點(diǎn)。集國(guó)內(nèi)外20多年來(lái)的臨床經(jīng)驗(yàn)，DNR和ASP是提高完全緩解率和長(zhǎng)期無(wú)病生存率的兩個(gè)關(guān)鍵性藥物。上述治療方案的治療過(guò)程中，絕大多數(shù)患兒在治療的第10～20日骨髓象呈明顯抑制，原淋＋幼淋0～＜5％，表明極大程度地殺傷了白血病細(xì)胞，從而能達(dá)到高質(zhì)量的完全緩解，有效防止繼發(fā)性耐藥發(fā)生所導(dǎo)致的早期復(fù)發(fā)。由于危險(xiǎn)程度不同，其CR率和長(zhǎng)期無(wú)病生存率不同，因此，應(yīng)該采用不同強(qiáng)烈程度的化療。對(duì)HR-ALL采用更強(qiáng)烈的早期連續(xù)強(qiáng)烈化療、維持治療以及定期強(qiáng)化治療可明顯提高完全緩解率和長(zhǎng)期無(wú)病生存率，力爭(zhēng)縮小HR-ALL與SR-ALL遠(yuǎn)期療效的差異。2．緩解后治療緩解后治療包括鞏固治療、庇護(hù)所（髓外白血?。┓乐?、早期強(qiáng)化治療、長(zhǎng)期規(guī)則的維持治療和定期的強(qiáng)化治療。一般總的治療時(shí)間是，女孩2.5年，男孩3年。（1）鞏固治療：強(qiáng)烈的鞏固治療是在緩解狀態(tài)下，最大限度地殺滅微量殘留?。∕RD）細(xì)胞的有力措施，可有效防止早期復(fù)發(fā)，并在盡可能少的MRD狀況下進(jìn)入維持治療。BFM（1983年）、Gaynou（1988年），Hass（1983年），CCSG（1986年）等采用環(huán)磷酰胺+阿糖胞苷+硫鳥(niǎo)嘌呤的CAT方案，新華醫(yī)院ALL-XH-88方案中也用CAT（M）作鞏固治療，CTX600mg/m2第1日，Ara-C每日100mg/m2共7日或第1-5日、第8-12日；6-TG(或疏嘌呤6-MP)每日75mg/m2,與Ara-C同步應(yīng)用。有的治療中心用中、大劑量甲氨蝶呤(HDMTX+CF)既作全身鞏固治療,又作庇護(hù)所治療，如POG組用1g/m2，ALGB組、Hass用500mg/m2，StJude醫(yī)院用2g/m2，StLouis醫(yī)院StJude兒童研究醫(yī)院的TotalXIIB、上海兒童醫(yī)學(xué)中心的ALL-XH-99對(duì)SR-ALL用3g/m2，HR-ALL用5g/m2鞏固治療和庇護(hù)所治療。（2）庇護(hù)所治療：由于大多數(shù)化療藥物不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸和眼球等庇護(hù)所，若不作積極的庇護(hù)所治療，在化療的3年期間CNSL發(fā)生率可高達(dá)30%～50%，而在男孩中睪丸白血病(testisleukemia,TL)發(fā)生率5%~20%。由CNSL和TL導(dǎo)致骨髓復(fù)發(fā)治療失敗。因此，強(qiáng)烈的庇護(hù)所治療是ALL獲長(zhǎng)期無(wú)病生存的關(guān)鍵之一。在誘導(dǎo)治療期間每周鞘內(nèi)注射1次，共4次，用MTX、Ara-C和地塞米松（DX），即稱(chēng)為“三聯(lián)”鞘內(nèi)注射。鞏固治療后的強(qiáng)烈庇護(hù)所治療，首選HDMTX＋CF方案。新華醫(yī)院在1983年對(duì)HDMTX做了劑量為1g/m2的藥代動(dòng)力學(xué)研究，測(cè)定治療過(guò)程中血清和腦脊液中MTX濃度的動(dòng)態(tài)變化，其最高血清濃度可達(dá)3.7×10-5mol／L，24小時(shí)后仍可達(dá)（2.8～7.2）×10-6mol／L，66小時(shí)還有1.1×10-7mol／L，這樣在用藥的24小時(shí)內(nèi)可穿透身體各組織，消滅MRD。腦脊液中的MTX濃度，在靜脈推注總量1／3后5分鐘，鞘內(nèi)注射前，腦脊液中的MTX濃度已達(dá)3×10-6mol／L，鞘內(nèi)注射MTX后最高濃度可達(dá)6.7×10-4mol／L，24小時(shí)后仍達(dá)（0.58～2.6）×10-6mol／L（中位數(shù)0.7×10-6mol／L），這個(gè)濃度在24小時(shí)內(nèi)MTX可穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)中各部位，有效殺滅中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的白血病細(xì)胞。1986年起又做了劑量為3g/m2的HDMTX藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。血清中最高的MTX濃度是5×10-5mol／L，72小時(shí)是（2～3）×10-6mol/L，而腦脊液中的濃度至少在12小時(shí)內(nèi)達(dá)2×10-6mol／L，24小時(shí)后仍有2×10-7mol/L，MTX3g/m2劑量時(shí)比1g/m2更有效地殺滅全身組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的MRD，對(duì)男孩ALL是最有效的防止TL復(fù)發(fā)的措施。MTX總量1～2g/m2的用法是，1/3量（極量為500mg）靜脈推注，其余量靜脈滴注，持續(xù)24小時(shí)，在靜脈滴注0.5～2小時(shí)間鞘內(nèi)注射MTX12.5mg/m2、DX5mg和Ara-C1mg/kg，在用藥開(kāi)始后的第37小時(shí)肌注亞葉酸鈣（CF）15mg/m2,每6小時(shí)1次，共6～8次。為了減少HDMTX＋CF治療的毒性，必須做到：①肝腎功能必須正常；②用藥之日起每日輸入液體3000ml/m2，共4日（水化）；③堿化尿液（尿pH須≥7），用藥前、后3日口服碳酸氫鈉1.5～3g／d，用藥時(shí)先靜脈滴注5％碳酸氫鈉5ml／kg，每日1次，共4日；④按時(shí)按量用亞葉酸鈣（CF）解救。高白細(xì)胞的T-ALL須在持續(xù)完全緩解后6～12個(gè)月間（已完成4個(gè)療程HDMTX＋CF后）作頭顱照射，劑量是12Gy。在20世紀(jì)80年代SR-ALL多作頭顱照射，劑量是18Gy。在90年代發(fā)現(xiàn)放療明顯影響生存質(zhì)量（主要是生長(zhǎng)發(fā)育和智力發(fā)育）。因此，在90年代中期，對(duì)SR-ALL不作放療，甚至HR-ALL也盡可能不作放療，而用每3個(gè)月1次HDMTX＋CF全身化療以及加強(qiáng)鞘內(nèi)化療來(lái)取代。放療期間鞘注“三聯(lián)”3次。絕對(duì)不能在頭顱照射后再用HDMTX＋CF治療，否則將引起嚴(yán)重的腦白質(zhì)變性。凡有不能使用HDMTX指征者（如肝功能損害等），或已有過(guò)CNSL者，則在鞏固治療后作頭顱照射，劑量同上。不同的治療方法，CNSL發(fā)生率不同。近年來(lái)MTX的研究表明，在相同胞外MTX濃度下，不同特征的ALL細(xì)胞形成的MTX長(zhǎng)鏈聚谷氨酸鹽（MTXPG）及其聚集量不同，在預(yù)后較好的高二倍體ALL患兒比非高二倍體者要高，T-ALL細(xì)胞要達(dá)到MTXPG95％飽和所需的胞外濃度為48umol／L，而B(niǎo)-ALL細(xì)胞約為34μmol／L。因此有必要按型、按危險(xiǎn)度使用不同劑量的HDMTX治療兒童ALL。其意義是加強(qiáng)對(duì)中、高危患兒的髓外白血病治療以及鞏固治療。近8～9年來(lái)，新華醫(yī)院／上海兒童醫(yī)學(xué)中心的研究表明，對(duì)低危ALL患兒HDMTX劑量應(yīng)為3g／㎡，中、高危為5g／㎡。HDMTX維持24小時(shí)比維持12小時(shí)起到更好的鞏固治療及髓外白血病防治作用。顱腦放療是BFM協(xié)作組對(duì)高危兒童進(jìn)行CNSL預(yù)防治療并獲良好療效的有效措施，考慮放療對(duì)長(zhǎng)期生存質(zhì)量的影響，StJude兒童研究醫(yī)院則對(duì)兒童ALL顱腦放療進(jìn)行了嚴(yán)格限制。新華醫(yī)院用HDMTX3g／㎡、1g／㎡和頭顱照射＋鞘注，CNSL發(fā)生率分別是7.4％（1／27）、12.7％（10／79）和9.7％（3／31），HDMTX后追加頭顱照射者則降低到4.2％（2／48）。用5g／㎡的HDMTX＋CF以及加強(qiáng)鞘內(nèi)化療以來(lái)的8～9年中CNSL發(fā)生率＜2％。而所有用HDMTX5g／㎡者無(wú)1例發(fā)生TL。在維持治療期間每3個(gè)月鞘注“三聯(lián)”1次，直至終止治療，StJude兒童研究醫(yī)院認(rèn)為CNSL預(yù)防的主要作用還是早期強(qiáng)烈的鞘內(nèi)化療，其在18個(gè)月內(nèi)根據(jù)危險(xiǎn)程度（低、中和高危）鞘注“三聯(lián)”分別是18、20和22次。（3）早期強(qiáng)化治療：為了使MRD減少到盡可能少的程度，有些治療中心采用早期強(qiáng)化（再誘導(dǎo)）治療，多用VDLP或替尼泊苷（VM-26）＋Ara-C方案。新華醫(yī)院ALL-XH-88方案在庇護(hù)所治療后緊接VDLP和VM-26＋Ara-C作早期強(qiáng)化治療。經(jīng)上述早期連續(xù)強(qiáng)烈化療，在5個(gè)月左右時(shí)間中，使用9～10種藥物，4個(gè)不同的方案相繼積極治療（見(jiàn)表4），可有效避免繼發(fā)性耐藥的發(fā)生。根據(jù)兒童ALL長(zhǎng)期無(wú)病生存與“治療積分”的關(guān)系來(lái)計(jì)算，已完成達(dá)到長(zhǎng)期無(wú)病生存所需總積分的70％左右，有效地保障了長(zhǎng)期無(wú)病生存。近5年來(lái)我們治療的患兒中，凡完成上述早期連續(xù)強(qiáng)烈化療者，較少有早期復(fù)發(fā)，與國(guó)外治療中心療效相似。（4）規(guī)則的維持治療和定期強(qiáng)化治療：國(guó)內(nèi)外大多數(shù)治療中心多采用每周MTX20～30mg／㎡＋6-MP75mg／kg每日晚間頓服，共3周，VP1周。ALL-XH-88方案對(duì)HR-ALL，在每療年的第3、9個(gè)月用COAP作“小強(qiáng)化”，第6個(gè)月用VDLP，第12個(gè)月用VM-26＋Ara-C作“大強(qiáng)化”治療；SR-ALL則每年用VLDP或VM-26＋Ara-C強(qiáng)化1次。HR-ALL總治療時(shí)間3.5年，SR-ALL是3年。1987年前新華醫(yī)院收治并堅(jiān)持5年治療的一組110例患兒，持續(xù)完全緩解5年后已按醫(yī)囑終止治療者81例（74％），至今只有8例復(fù)發(fā)。StJude醫(yī)院的TotalStudyXI方案采用VP-16＋CTX（1次／周），MTX＋6-MP，共7日，VM-26＋Ara-C（1次／周），VCR（1次）＋Pred（7日），每6周序貫一個(gè)輪回，總療程120周作為整個(gè)維持強(qiáng)化治療。由于以往SR-ALL的治療有很高的長(zhǎng)期生存率并積累了一定的經(jīng)驗(yàn)，因此在治療上更多地考慮生存質(zhì)量、避免遠(yuǎn)期毒性及繼發(fā)性腫瘤，并節(jié)省治療開(kāi)支。近3-4年，國(guó)際上一些治療協(xié)作組降低了SR-ALL的化療強(qiáng)度。近來(lái)，國(guó)內(nèi)的治療中心正在對(duì)SR-ALL的治療強(qiáng)度作一定調(diào)整，根據(jù)這個(gè)原則，新華醫(yī)院/上海兒童醫(yī)學(xué)中心在1998年1月～2005年4月實(shí)施了ALL-XH-99方案。五、急性淋巴細(xì)胞白血病（一）治療原則按不同危險(xiǎn)度分型選方案，采用早期連續(xù)適度化療和分階段長(zhǎng)期規(guī)范治療的方針。治療程序依次是：誘導(dǎo)緩解治療、鞏固治療、髓外白血病預(yù)防治療、早期強(qiáng)化治療、維持治療和維持治療期間的強(qiáng)化治療（為了使ALL患兒經(jīng)治療后能獲得更好的遠(yuǎn)期療效，提高長(zhǎng)期存活幾率及存活質(zhì)量，建議盡可能并盡早將患兒轉(zhuǎn)送到有兒童血液腫瘤專(zhuān)業(yè)的大醫(yī)院，以獲得及時(shí)、系統(tǒng)的規(guī)范診治，不做無(wú)序的化療）。(二）高危ALL(HR-ALL)1.誘導(dǎo)緩解治療（1）VDLP方案4周：長(zhǎng)春新堿（VCR）1.5mg/m2（每次最大量不大于2mg/m2）靜脈注射，于第8,15,22,29天;柔紅霉素(DNR)30mg/m2,用5%葡萄糖液100ml后稀釋快速靜脈滴注（30分鐘），于第8-10天，共3次；門(mén)冬酰氨酶（ASP）6000～10000U/m“靜脈滴注或肌注，于第11、13,15,17,19,21,23,25,27,29天共10次;潑尼松第1-7天為潑尼松試驗(yàn)，60mg/（m.d），分次口服，第8～28天為40mg/（m2.d），分次口服，第29天起每2天減半，1周內(nèi)減停。說(shuō)明：①對(duì)于高白細(xì)胞血癥（WBC＞100×109)者,DNR推遲到白細(xì)胞＜50×109/L時(shí)開(kāi)始連用3天。②于誘導(dǎo)緩解化療的第19天必須復(fù)查骨髓涂片，可能出現(xiàn)3種不同的結(jié)果：a.MI狀態(tài)：骨髓明顯抑制，原淋+幼淋＜5%；2）；b.M2狀態(tài)：骨髓呈不同程度抑制，原淋+幼淋5%～25%；c.M3狀態(tài)：骨髓抑制或不抑制，原淋+幼淋＞25%，MI者提示療效和預(yù)后良好；M2者提示療效較差，即改用CAM方案，用法見(jiàn)下述；M3或不緩解者提示無(wú)效，屬難治性白血病，必須及時(shí)改換更為強(qiáng)烈的化療方案，如DAEL方案等。(2)DAEL方案:地塞米松(Dex)20mg/(m‘-d)分次口服或靜注,1-6天;Ara-C2g/m2q12hx5次，靜滴3小時(shí)1-3天；VP-16100mg/m2q12hx4次，靜滴3小時(shí)，3～5天；L-ASP25000U/m，靜滴4小時(shí)，6天。（3）高白細(xì)胞血癥（外周血白細(xì)胞＞100×109L)的治療:用戊羥脲20~30mg/(kg.d)口服，至白細(xì)胞＜50×109L開(kāi)始化療。對(duì)有肺部低氧和（或）腦部癥狀者，有條件的單位應(yīng)作血漿置換去除高白細(xì)胞，預(yù)防細(xì)胞溶解綜合征，并服用別票醇200～300mg/（m2.d），預(yù)防高尿酸血癥，同時(shí)充分水化和堿化尿液。2，鞏固治療在誘導(dǎo)緩解治療達(dá)CR時(shí)，盡早在誘導(dǎo)緩解治療36±7天開(kāi)始用CAM方案。環(huán)磷酰胺（CTX）1000mg/m2入0.9%氯化鈉100ml中快速靜滴，第1天；阿糖胞苷（Ara-C）1g/m2，q12hx6次，第2～4天，或2g/m2,q12hx4次，第2~3天，靜脈滴注；6-硫基嘌呤(6-MP)50mg/(m2.d)，晚間1次口服，第1～7天。3，髓外白血病預(yù)防性治療（1）三聯(lián)鞘注（IT）：于誘導(dǎo)治療的第3天起僅用甲氨蝶呤（第MTX）+Dex，此后第8、15、22、29天用三聯(lián)（劑量見(jiàn)表5），誘導(dǎo)期間共5次，早期強(qiáng)化治療末用1次。大劑量甲氨蝶呤（HDMTX）+亞葉酸鈣（CF）后三聯(lián)鞘注每8周1次，共22次。初次鞘注時(shí)應(yīng)避免損傷。表5不同年齡三聯(lián)鞘注藥物劑量（2）HDMTX+CF：于鞏固治療休息1～3周后，視血象恢復(fù)情況，待中性粒細(xì)胞（ANC）＞1.5×109L,WBC≥3×109L,肝、腎功能無(wú)異常時(shí)盡早開(kāi)始，每10天1療程，共3個(gè)療程。每療程MTX5.0g/m，1/6量（不超過(guò)500mg/次）作為突擊量在30分鐘內(nèi)快速靜脈滴入，余量于24小時(shí)內(nèi)均勻滴人。突擊量MTX滴入后0.5~2小時(shí)內(nèi)，行三聯(lián)IT1次。開(kāi)始滴注MTX36小時(shí)后用CF解救，劑量為15mg/m2，每6小時(shí)1次，首劑靜脈注射，以后q6h，口服或肌注，共6~8次。有條件者檢測(cè)血漿MTX濃度（＜0.1umol/為無(wú)毒性濃度，不需CF解救），以調(diào)整CF應(yīng)用的次數(shù)和劑量。HDMTX治療前、后3天口服碳酸氫鈉1.0g，每日3次，并在治療當(dāng)天給予5%碳酸氫鈉5ml/kg靜滴，保持尿pH≥7。用HDMTX當(dāng)天及后3天需水化治療[4000ml/（m.d）。在用HDMTX同時(shí)，每晚頓服6MP50mg/m2，共7天，HDMTX+CF連續(xù)3療程后每12周重復(fù)1療程，共6療程。對(duì)沒(méi)有條件監(jiān)測(cè)血漿MTX濃度的醫(yī)院建議用3.0g/m2的HDMTX+CF。但應(yīng)創(chuàng)造條件監(jiān)測(cè)血漿MTX濃度，盡量爭(zhēng)取做5.0g/m2的HDMTX+CF,以提高高危ALL的遠(yuǎn)期療效。（3）顱腦放療：原則上適用于4歲以上患兒。凡診斷時(shí)WBC計(jì)數(shù)≥100×109L的T-ALL，診斷時(shí)有CNSL，在完成HDMTX+CF4個(gè)療程后，于CR5～6個(gè)月后進(jìn)行；以及因種種原因不宜作HDMTX治療者。總劑量12Gy，分15次于3周內(nèi)完成，同時(shí)每周1T1次。放療第3周用VD方案，VCR1.5mg/m2靜注1次;DXM8mg/(m2.d),第1-7天，口服。4.早期強(qiáng)化治療（1）VDLD方案:VCR、DNR均于第1、8天，劑量和用法同誘導(dǎo)治療方案；ASP6000～10000U/m2，第1、3、5，7、9，11，13和15天，共8次；DXM6mg/（m2.d），第1～14天。第3周減停。休療1~2周（待血象恢復(fù)，肝、腎功能無(wú)異常）后用依托泊音（VP-16）+Ara-C3次（劑量與用法見(jiàn)下述）。(2)VP-16或替尼泊音(VM-26)+Ara-C,VP-16(或VM-26)200mg/m2，靜脈滴注3小時(shí),Ara-C300mg/m2，第1，4，8天，靜脈滴注2小時(shí)（每次均是VP-16在先，Ara-C在后）。5，維持及加強(qiáng)治療(1)維持治療:6-MP+MTX:6-MP75mg/（m2.d），夜間睡前頓服，第1～21天；MTX20mg/m2，肌注，每周1次，連用3周。繼以VD（VCR+DXM）1周，如此反復(fù)序貫用藥，遇強(qiáng)化治療時(shí)暫停。在6-MP+MTX用藥3周末WBC計(jì)數(shù)保持3×109L左右，ANC1.0～1.5×109L，根據(jù)WBC、ANC計(jì)數(shù)和肝功能，調(diào)整6-MP和MTX劑量。（2）加強(qiáng)治療：COAD：自維持治療起，每年第3、9個(gè)月各用1療程。CTX為600mg／㎡，1天；VCR1.5mg／㎡，1天；Ara-C100mg／㎡分2次，q12h，皮下或肌注，第1～5天；DXM6mg／（㎡·d），第1～7天。（3）加強(qiáng)強(qiáng)化治療：維持治療期每年第6個(gè)月用VDLD（用法同早期強(qiáng)化治療）。每年第12個(gè)月用VP-16（或VM-26）＋Ara-C1療程［（用法同早期強(qiáng)化（2）］。（4）在連續(xù)3個(gè)療程HDMTX＋CF后3個(gè)月重復(fù)進(jìn)行HDMTX＋CF治療，每3個(gè)月1療程，共3個(gè)療程。此后，每8周三聯(lián)鞘注1次，共22次。作顱腦放療者，不能再作HDMTX＋CF治療，只能采用三聯(lián)鞘注每8周1次。6．總療程女孩2.5年，男孩3年。7．有t（9；22）／bcr-abl融合基因；t（4；11）／MLL-AF4融合基因者，完全緩解后在有條件的情況下做異基因造血干細(xì)胞移植。（三）中危ALL（MR-ALL）化療1．誘導(dǎo)緩解治療同HR-ALL的VDLP方案，但ASP減為8次。2．鞏固治療方案CAM：CTX1000mg／㎡，快速靜滴，第1天；Ara-C1g／㎡，q12h，靜滴，共6次，第1～3天；6-MP50mg／（㎡·d），晚間頓服，第1～7天。3．髓外白血病預(yù)防三聯(lián)鞘注及HDMTX-CF療法同HR-ALL，HDMTX＋CF每3月1療程，共2個(gè)療程，完成HDMTX＋CF治療后三聯(lián)鞘注每8周1次，共20次。4．早期強(qiáng)化治療（1）除ASP減為6次外，其余同HR-ALL。（2）DVL＋HDAra-C（共8天為1個(gè)療程）：DXM8mg／（㎡·d）分3次口服，1～8天；VCR1.5mg／㎡（最大量2.0mg／次），靜注，第1、8天；ASP6000～10000U／㎡，靜滴3～4小時(shí)，第4、5天；Ara-C1g／㎡，q12h，第1～3天（共6次），靜滴3小時(shí)。5．維持治療及加強(qiáng)治療（1）維持治療：6-MP＋MTX及VD序貫維持用藥（用法及劑量同HR-ALL）。（2）強(qiáng)化治療：維持治療期間每年強(qiáng)化1次，第1、3年末選用VDLD，第2年末選用DVL+HDAra-C。（3）HDMTX-CF：同HR-ALL，但比HR-ALL減少1個(gè)療程HDMTX，共用5療程。6．總療程時(shí)間女孩2年半，男孩3年。（四）低危ALL（LR-ALL）1．誘導(dǎo)緩解治療同HR-ALL的VDLP方案，但DNR減為2次，第8、9天；L-ASP從第10天起，并減為6次。2．鞏固治療CAM：CTX劑量1000mg/m2，快速靜滴，1天；Ara-C75mg/（m2.d）分2次，q12h，肌注，第1-4天，第8-11天；6-MP50mg/（m2.d），晚間頓服，第1～14天。3．髓外白血病預(yù)防三聯(lián)鞘注誘導(dǎo)治療期間4次，HDMTX-CF療法，劑量3g/m2（與HR-ALL相比)，總程減2次，共為4次，HDMTX+CF后三聯(lián)鞘注每8周1次，共18次。4．早期強(qiáng)化治療（1）VDLD：VCR，DNR第1、8天，劑量同前；ASP6000～10000U/m2，第1、3、5、7、9、11天共6次；DXM6mg/（m2.d），第1～14天，第3周減停。(2)DVL+HDAraC(共8天為1個(gè)療程):DXM8mg/（m2.d），分3次口服，第1～8天；VCR1.5mg/m2（最大量2.0mg/次），靜推，第18天；ASP10000U/m2，靜滴3～4小時(shí)，第45天；AraC1g/m2，q12h，第1～3天（共6次），靜滴3小時(shí)。5．維持及加強(qiáng)治療（1）維持治療：6-MP＋MTX：6-MP75mg/（㎡·d），夜間睡前頓服，第1～21天；MTX20mg／㎡，肌注，每周1次，連用3周。接著VD，如此反復(fù)序貫用藥，遇強(qiáng)化治療時(shí)暫停。在6-MP＋MTX用藥3周末保持WBC計(jì)數(shù)3×10／L左右，ANC1.0～1.5×10／L，根據(jù)WBC、ANC計(jì)數(shù)和肝功能，調(diào)整6-MP和MTX劑量。（2）加強(qiáng)強(qiáng)化治療：CCR12個(gè)月時(shí)用VDLD（用法同早期強(qiáng)化），或COAD強(qiáng)化治療1次。6．總療程女孩2.0年，男孩2.5年。（五）成熟B-ALL按IV期B-NHL方案治療。（六）初診時(shí)CNSL的治療在進(jìn)行誘導(dǎo)化療的同時(shí)，三聯(lián)鞘注第1周3次，第2、3周各2次，第4周1次，共8次，一般在鞘注化療2～3次后CSF常轉(zhuǎn)陰。然后在完成早期強(qiáng)化治療后（誘導(dǎo)、鞏固、髓外白血病防治和早期強(qiáng)化后，第6個(gè)月），作顱腦放療18Gy，作完放療后不能再作HDMTX＋CF治療，但三聯(lián)鞘注必須每8周1次，直至終止治療。CR后發(fā)生CNSL復(fù)發(fā)的患兒也可按這一方法治療，但在完成三聯(lián)鞘注第5次后，必須用VDLD和VM-26＋Ara-C各1個(gè)療程作全身強(qiáng)化治療，以免由CNSL引發(fā)骨髓復(fù)發(fā)，并繼續(xù)完成總共8次的三聯(lián)鞘注。顱腦放療緊接全身強(qiáng)化治療之后。此后三聯(lián)鞘注每8周1次，直至終止治療。