小兒肌營養(yǎng)不良

肢帶型肌營養(yǎng)不良2D基因研究進展昨天上午我們研究團隊召開了一次面對面的肢帶型肌營養(yǎng)不良2D基因治療會議，總結(jié)了過去一年的工作進展情況，目前已完成了動物研究，基因治療的效果非常明顯，可以把動物的肌酸激酶完全下降到正常范圍，這個病的基因比較小，治療難度比DMD要小。下一步進行該病的大動物毒性試驗，而后通過醫(yī)院的倫理委員會批準，如果工作順利，預(yù)計2025年的年中可以開展臨床研究，我們會選擇10名4-8歲的小患者進行基因治療的1?2期臨床研究。我們目前已經(jīng)有了40多個患者的隊列，有意愿參加該研究的患者可以聯(lián)系謝志穎博士或盧彥宇博士。我們的研究為全球患者帶來活的希望。也非常感謝資助者給予該研究的資助，讓我們的團隊放開干。這個研究也說明只要有足夠的資金支持，基因治療完全在國內(nèi)可以干起來，我們也為其他遺傳性疾病策劃基因治療，用肖蕭教授的一句話講出目前國內(nèi)基因治療研究的困境，巧婦難為無米之炊，從動物研究到人體研究，都需要大量的人力和物力，希望看到此文的朋友思考一下，讓我們這些替你們和病魔搏斗的戰(zhàn)士，赤手空拳行嗎？

8月31號我們進行了一次線上的醫(yī)生和患者的交流會議，首先是謝志穎博士介紹了DMD的管理，他是二個DMD指南的執(zhí)筆者，而后請了廣州中山大學第三醫(yī)院神經(jīng)心理科的韓洪瀛教授介紹了DMD患者和家長的心理問題以及如何管理。我們的建議是每個患者都需要進行治療，錢多錢少都可以治療，基礎(chǔ)性的治療還是需要讓每個患者獲得，一個月十元也可以治療該病，達到人人獲得治療的目標，但目前只有51%的人獲得治療。從這次咨詢會可以看出，許多患者沒有進行正規(guī)的治療，希望大家不要期望奇跡的發(fā)生。我們也在進行基因治療研究，DMD的基因治療基本都是理論上有效，實際沒有多大效果，國內(nèi)外的神經(jīng)肌肉病專家認為目前DMD的基因治療無效，至今有哪個方法超過了目前我們的治療方案，有那個藥物超過了激素？我們需要其他治療策略，動物有效人無效的瓶頸沒有解決。需要改進遞送系統(tǒng)。我們會安排社會工作者加入我們的患者管理，也在聯(lián)合外地的同仁加入到我們的管理行列，推廣我們的指南，方便大家有序就診，提高患者的就診率。首先是要在我們這里判斷疾病的嚴重程度，拿到一個符合實際情況的治療方案，疾病嚴重程度的判斷并非易事，不是大家想象的那樣只要基因就可以，目前看抗肌萎縮蛋白病是一個譜系疾病，不是僅僅依靠一個基因結(jié)果就可以定診斷和進行治療，而是要綜合各種因素（臨床、病理、影像學、肌酸激酶和基因）進行分析，畢竟DMD是一個臨床分型，不是基因分型，基因分型是個概率問題，并不精準。雙胞胎兄弟都可以有明顯差異，何況來自不同家庭。希望沒有進行正規(guī)治療的患者在保持良好心態(tài)的同時，能夠到我們這里拿到一個正規(guī)治療方案。我們的團隊有王朝霞、張巍、呂鶴、孟令超和俞萌，孟令超大夫在西藏拉薩援藏，西藏周圍的患者可以去拉薩的西藏自治區(qū)人民醫(yī)院找他幫助。云南曲靖市人民醫(yī)院神經(jīng)科的杜康主任也進行該工作，云南的患者可以找他幫助。

肌肉活檢提供了壞死/再生損傷的上游證據(jù)，可以看到分葉纖維相。蛋白質(zhì)印跡法檢測鈣蛋白酶3對診斷鈣化癥很有幫助，當該蛋白缺失或嚴重減少時具有很高的特異性，大約三分之二的人Calpin蛋白3完全丟失或嚴重減少。剩下的20%-30%的人蛋白質(zhì)含量正常，但功能喪失。肌肉MRI通常顯示一種高度特異性的纖維-脂肪替代模式，主要累及髖內(nèi)收肌和小腿肌。脊柱的伸肌比脊柱的旋轉(zhuǎn)肌受到的影響更嚴重，脊柱前凸的發(fā)生率更高。其次是基因檢查。治療：這種治療神經(jīng)肌肉疾病的策略依賴于腺相關(guān)病毒(AVV)載體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移。這樣的方法正在Genethon開發(fā)。2006年獲得了第一個原理證據(jù)，表明在特定肌肉啟動子的依賴下，表達Calain3的AAV1載體的有效性，能夠在肌肉內(nèi)或局部注射后恢復(fù)Calain-3缺陷小鼠的表型。轉(zhuǎn)基因在肌節(jié)水平得到了令人滿意的定位，并伴隨著蛋白分解活性的恢復(fù)、肌肉萎縮的糾正和力量的提高。全身注射這種基因治療產(chǎn)品會導(dǎo)致心臟毒性。第二代病毒載體在不影響骨骼肌治療效果的情況下消除心臟毒性。一種與Calain3附著的肌肉彈性有關(guān)的蛋白質(zhì)，會在抑制酶活性方面發(fā)揮作用，蛋白酶抑制劑可以發(fā)揮作用，減少蛋白的分解。改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)急和減少肌肉脂肪化也有治療作用。

LGMD2B是一種常見的近端-遠端肌病，由dysferlin基因突變導(dǎo)致。在20歲以后迅速發(fā)病。加重因素可能是體育鍛煉和炎癥。根據(jù)Gardner-Medwin和Walton分級，進行運動超過1000小時的患者達到4級無力的時間要快兩年。對肌肉炎癥的免疫抑制治療在研究中，包括針對細胞因子和補體的治療研究，目前沒有結(jié)論，防止劇烈的體力活動可以延緩發(fā)展。AMP激活的蛋白激酶γ-1結(jié)合在位于第三和第四個C2結(jié)構(gòu)域之間的一個區(qū)域。通過體外激光損傷實驗，證明了AMPK復(fù)合體在骨骼肌纖維肌膜損傷修復(fù)中起著至關(guān)重要的作用。損傷誘導(dǎo)的AMPK復(fù)合體的積累依賴于鈣離子的存。AMPKα的磷酸化對于質(zhì)膜修復(fù)是必不可少，用AMPK激動劑處理人肌管觀察到的膜修復(fù)損傷，AMPK激活劑二甲雙胍的治療改善了斑馬魚和dysferlin缺乏癥小鼠模型的肌肉表型?；颊哂枚纂p胍治療也是可行的方法。

1.什么表現(xiàn)？包括從嚴重的1A型先天性肌營養(yǎng)不良到較輕的遲發(fā)性LAMA2-肢帶型肌營養(yǎng)不良。前者典型特征是新生兒嚴重肌張力下降、運動能力差和呼吸衰竭。生長不良、胃食道返流、吸入和反復(fù)的胸部感染。隨著疾病的發(fā)展，出現(xiàn)面部肌肉無力、顳下頜關(guān)節(jié)痙攣和巨舌癥，損害進食，并可能影響言語。在遲發(fā)性LAMA2肌營養(yǎng)不良，從兒童早期到成年發(fā)病，表現(xiàn)出肌肉肥大、脊柱強直、關(guān)節(jié)痙攣，最突出的是肘部。進行性呼吸功能不全、脊柱側(cè)彎和心肌病。2.是什么病？LAMA2基因突變影響層粘連蛋白-211的α2亞單位的產(chǎn)生，并導(dǎo)致部分或完全的層粘連蛋白-211缺乏，出現(xiàn)肌營養(yǎng)不良表現(xiàn)。3.怎樣確診？LAMA2肌營養(yǎng)不良癥的診斷是依據(jù)提示性臨床表現(xiàn)，并經(jīng)分子遺傳學檢測確定LAMA2致病變異為雙等位基因(純合子或復(fù)合雜合子)。4.怎么治療？避免使用的藥物包括：琥珀膽堿在麻醉誘導(dǎo)中有高鉀血癥和心臟傳導(dǎo)異常的風險；他汀類藥物、降膽固醇藥物，因為有肌肉損傷的風險。維生素C治療有一定效果?？寡趸委熞约按龠M肌纖維再生的藥物可以使用。改善線粒體的藥物可以使用。層粘連蛋白-111具有治療LAMA2肌營養(yǎng)不良的潛力。通過CRISPR激活Lama1上調(diào)可以補償Lama2缺乏，上調(diào)人類LAMA1作為潛在治療策略，CRISPRA介導(dǎo)的LAMA1上調(diào)可能是MDC1A的一種突變非依賴性治療方法。5.找誰看病？看到這里，請不要對號入座，自作主張進行治療，要找肌肉病領(lǐng)域的大夫看病。我院兒科有熊暉大夫，神經(jīng)內(nèi)科包括俞萌、張巍、王朝霞、袁云。通過以下方式預(yù)約：①“北京大學第一醫(yī)院服務(wù)號”微信公眾號；②支付寶生活號關(guān)注“北京大學第一醫(yī)院”；③網(wǎng)絡(luò)預(yù)約請登錄北京市預(yù)約掛號統(tǒng)一平臺www.114yygh.com，實名注冊后預(yù)約；④電話預(yù)約：(010)114。

任何所謂的靈丹妙藥如果真有效，對晚期患者都沒有多大意義，可及的、能夠拿到手的治療是最好的治療。假肥大肌營養(yǎng)不良的中晚期包括早期非獨走期和晚期非獨走期，除肢體無力之外，還在早期非獨走期出現(xiàn)脊柱側(cè)彎和跟腱攣縮，晚期非獨走期出現(xiàn)呼吸功能下降和心肌病，其評估和治療是一個跨學科多團隊的工作，包括物理康復(fù)醫(yī)生、神經(jīng)科醫(yī)生、骨科醫(yī)生、呼吸內(nèi)科醫(yī)師和心臟病學醫(yī)師參與其中。基于這樣的國際慣例，北大醫(yī)院的多學科團隊目前加強了DMD晚期的管理，成立了多學科會診治療團隊。早期非獨走期規(guī)律激素治療后大概在15-18歲年齡段，沒有治療的患者在10-14歲之間，這個時間主要是注意馬蹄內(nèi)翻足的足部和踝關(guān)節(jié)攣縮問題，這些問題出現(xiàn)加速孩子的行走能力喪失。足踝微創(chuàng)手術(shù)可以糾正跟腱攣縮，需要住院2-3天，白天需要使用踝足矯形器，以防止攣縮復(fù)發(fā)。對于喪失行走能力的孩子，手術(shù)有助于孩子的站立，有助于腳部在輪椅上的定位，但通常只有在患者要求時才進行。對于坐姿脊柱彎曲度大于20-30°的孩子可以進行手術(shù)糾正，也是住院2-3天。主要用于尚未進入青春期，且由于脊柱彎曲預(yù)計會進展，未接受皮質(zhì)類固醇治療的非臥床患者。接受皮質(zhì)類固醇治療的患者仍可能發(fā)生脊柱側(cè)凸，但其進展可能不快。骨盆傾角大于15°的患者穩(wěn)定骨盆并融合，以協(xié)助就座和定位。脊柱外科治療的目的是防止脊柱側(cè)凸的進一步發(fā)展，提高坐姿耐力，減少疼痛。晚期非獨走期激素可以延緩心肌病的發(fā)展，到了這個時期要頻繁測血氧和心率，主要是進行輔助呼吸，特別是夜間給予無創(chuàng)通氣，心肌病患者給予心肌病治療的藥物，脊柱融合術(shù)可以減緩呼吸功能下降的進程。

文章發(fā)表在中華神經(jīng)科雜志作者：趙亞雯1，堯正雄2，王怡康1，王朝霞1，張巍1，袁云11.北京大學第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京1000342.重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400014目的：抗3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）肌病在成年人比較常見，而兒童患者少有報道，本研究報道一組兒童患者的臨床、病理和影像學特征。方法：收集10例兒童抗HMGCR肌病患者的臨床表現(xiàn)資料以及和肌肉活組織檢查的組織學、酶組織化學和免疫組織化學染色結(jié)果。結(jié)果：10例患者的男女性別比例為6:4，起病年齡為3~16（8.3±3.7）歲，2例發(fā)病呈亞急性發(fā)病，8例發(fā)病呈慢性進行性發(fā)病。均表現(xiàn)為頸部和肢體近端無力，2例有皮疹。血清肌酸激酶998~27981U/L（25~175IU/L），6例行肌電圖檢查的患者均為肌源性損害。5例行大腿肌肉磁共振檢查均存在后群水腫，其中2例伴肌肉輕度脂肪浸潤。7例曾經(jīng)診斷為肌營養(yǎng)不良而后續(xù)基因檢查均未發(fā)現(xiàn)致病突變。肌肉活檢均發(fā)現(xiàn)分散出現(xiàn)的肌纖維壞死、再生，伴隨非壞死肌纖維膜補體沉積以及個別淋巴細胞浸潤，其中9例出現(xiàn)肌纖維膜主要組織相容性抗原復(fù)合物-Ⅰ陽性，在8例出現(xiàn)肌內(nèi)衣結(jié)締組織增生、4例出現(xiàn)肌纖維肥大、2例出現(xiàn)空泡。結(jié)論：兒童抗HMGCR肌病常誤診為肌營養(yǎng)不良，在基因未證實的兒童肌營養(yǎng)不良中應(yīng)當考慮到抗HMGCR肌病并檢測肌炎特異性抗體。趙亞雯,堯正雄,王怡康,等.兒童抗3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶肌病的臨床、病理和影像學特征[J].中華神經(jīng)科雜志,2022,55(9):979-984.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20211202-00854.

BMD是由于肌營養(yǎng)不良蛋白基因的缺失、突變或重復(fù)導(dǎo)致的肌營養(yǎng)不良素缺乏引起，通常在11歲時發(fā)病，以多種方式表現(xiàn)，如蹣跚步態(tài)、運動相關(guān)抽筋伴或不伴肌紅蛋白尿。罕見的心肌病可能是其表現(xiàn)特征。管理包括多學科護理和物理治療，以減少關(guān)節(jié)攣縮和延長行走。早期治療包括類固醇治療?？寡最惞檀集煼ㄒ驯籅MD患者采用，因為類固醇可以改善肌肉強度和功能。類固醇是最相關(guān)的可用治療方法，可以給予長期間歇治療，肌肉功能得以維持，行走能力得以延長。該療法有望維持上肢肌肉力量，延緩呼吸和心臟功能的下降。一般給予強的松按照每天每公斤體重0.75毫克，用5天停10天或者周末給予2天。心臟損害是BMD的另一個主要癥狀，使用ACE抑制劑對心肌病進行早期治療，嚴重病例宜心臟移植。乙酰半胱氨酸抗氧活作用也可以用于該病的治療。還有改善線粒體功能的藥物。