小腦萎縮

小腦萎縮（cerebellaratrophy）嚴(yán)格意義上說(shuō)不是一種疾病，而是一種神經(jīng)系統(tǒng)在影像學(xué)上的表現(xiàn)。既可見(jiàn)于一些遺傳性、變性疾病，也可見(jiàn)于某些急性病程如急性小腦炎的后期及某些藥物中毒等，甚至某些臨床無(wú)癥狀的人，影像學(xué)檢查也可見(jiàn)到小腦萎縮，尤以老年人多見(jiàn)。其共同特征是神經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)小腦的容積減小，腦溝增寬?？煞譃榫窒扌院蛷V泛性小腦萎縮。由于小腦主要參與軀體平衡和肌肉張力的調(diào)節(jié)，因此小腦萎縮患者臨床多出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，共濟(jì)失調(diào)，言語(yǔ)不清等癥狀。

【病例報(bào)告】伴小腦萎縮的PLA2G6基因相關(guān)早發(fā)性帕金森綜合征3例摘要為探討伴小腦萎縮的PLA2G6基因相關(guān)早發(fā)性帕金森綜合征患者的臨床特點(diǎn)，文中報(bào)道了首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院住院的3例伴PLA2G6基因突變的早發(fā)性帕金森綜合征患者的臨床資料，對(duì)比分析其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及基因檢測(cè)結(jié)果，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。3例帕金森綜合征患者除錐體外系癥狀外，頭顱磁共振成像均可見(jiàn)小腦萎縮，全基因組測(cè)序顯示PLA2G6基因雜合突變，2例患者二代測(cè)序發(fā)現(xiàn)c.991G>T（p.D331Y）常見(jiàn)突變位點(diǎn)。本報(bào)道擴(kuò)大了該病的臨床表型譜，有助于更好地認(rèn)識(shí)此類疾病。早發(fā)性帕金森綜合征（earlyonsetParkinsonsyndrome，EOP）是一種特殊類型的帕金森綜合征［1］，患者多于45歲以前發(fā)病，部分患者有家族史。PLA2G6相關(guān)神經(jīng)退行性病變（PLA2G6-associatedneurodegeneration，PLAN）是由PLA2G6基因突變引起的一組罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變［2］。PLA2G6基因突變相關(guān)臨床表型包括：肌張力障礙-帕金森綜合征、常染色體隱性遺傳EOP、EOP、散發(fā)性帕金森病［3］。PLA2G6基因突變具有EOP的特征，以肌張力障礙為突出表現(xiàn)［4-6］，一般可分為3種亞型：嬰兒神經(jīng)軸索營(yíng)養(yǎng)不良型、非典型神經(jīng)軸索營(yíng)養(yǎng)不良型、常染色體隱性早發(fā)性帕金森?。?］。EOP好發(fā)于成年早期，常伴有肌張力障礙、認(rèn)知功能減退、精神行為異常、構(gòu)音障礙和錐體束征等［8］，頭顱磁共振成像可見(jiàn)腦萎縮，鐵沉積較為少見(jiàn)［9］。該病的致病機(jī)制目前仍未明確［10］。由于PLA2G6基因合并EOP臨床異質(zhì)性高，不同患者的臨床表現(xiàn)及預(yù)后各不相同，因此早期診斷的難度較大［11］。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于本病的報(bào)道并不多見(jiàn)，現(xiàn)回顧我院收治的3例PLA2G6基因相關(guān)EOP患者的臨床資料，結(jié)合文獻(xiàn)探討臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制及診療經(jīng)過(guò)，幫助臨床醫(yī)生更好地認(rèn)識(shí)和診斷此類疾病。例1患者男性，32歲，主因“四肢僵硬、活動(dòng)不靈4年余”于2021年8月入我院。患者4年余前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右下肢僵硬伴跛行、不自主抖動(dòng)，其后進(jìn)行性加重，并出現(xiàn)左下肢僵硬，行動(dòng)遲緩，轉(zhuǎn)身時(shí)易跌倒。3年半前雙下肢活動(dòng)不靈加重，向前后摔倒，逐漸出現(xiàn)雙上肢僵硬，以右側(cè)為著。3年前就診于外院，診斷為“脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)，亞急性脊髓聯(lián)合變性？輕度認(rèn)知功能障礙”，予“巴氯芬片、甲鈷胺片、尼麥角林片”治療2~3個(gè)月，自覺(jué)無(wú)效后調(diào)整用藥為金剛烷胺100mg/次（2次/d），鹽酸替扎尼定片1mg/次（2次/d），癥狀改善1周后無(wú)效。2年半前四肢僵硬加重，伴行走不穩(wěn)，轉(zhuǎn)身困難，行全外顯子組基因測(cè)序提示“PLA2G6基因變異”。外院診斷為“帕金森綜合征，PLA2G6相關(guān)神經(jīng)退行性病變可能性大”，治療2周后肢體僵硬好轉(zhuǎn)。8個(gè)月前上述癥狀加重，無(wú)法完成翻身、轉(zhuǎn)彎及獨(dú)自行走。既往史：否認(rèn)家族遺傳病及類似疾病史。神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查結(jié)果見(jiàn)表1。頭顱磁共振成像提示腦萎縮，以雙側(cè)小腦萎縮為著。腦代謝PET顯示雙側(cè)尾狀核代謝輕中度減低，雙側(cè)殼核代謝增高（圖1）。診療過(guò)程及療效：臨床診斷為PLA2G6基因相關(guān)EOP，予金剛烷胺50mg/次（3次/d）、吡貝地爾緩釋片50mg/次（3次/d）、卡左雙多巴緩釋片125mg/次（3次/d）、多巴絲肼片125mg/次（3次/d）、巴氯芬片10mg/次（3次/d）口服。連續(xù)治療9d后臨床癥狀改善。圖1??早發(fā)性帕金森綜合征患者（例1）頭部影像學(xué)檢查結(jié)果。頭顱磁共振成像矢狀位顯示小腦萎縮（A），磁敏感加權(quán)成像序列未見(jiàn)鐵沉積（B），腦代謝正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影顯示雙側(cè)尾狀核代謝輕中度減低，雙側(cè)殼核代謝增高（C~F）Figure1??Imagingfindingsofheadincase1withearlyonsetParkinsonsyndrome.Sagittalcranialmagneticresonanceimagingshowedcerebellaratrophy(A).Noirondepositionwasobservedinsusceptibilityweightedimagingsequence(B).Brainmetabolicpositronemissioncomputedtomographyshowedmildtomoderatedecreasesinbilateralcaudatenucleimetabolismandincreasesinbilateralputamenmetabolism(C-F)例2患者男性，33歲，主因“進(jìn)行性行走不穩(wěn)3年，動(dòng)作遲緩伴言語(yǔ)不清1年余”于2021年6月入我院。患者3年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)行走不穩(wěn)，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭顱磁共振成像檢查示“小腦萎縮”，考慮“小腦性共濟(jì)失調(diào)”。后行走不穩(wěn)進(jìn)行性加重，起步及轉(zhuǎn)身困難，易向前跌倒，伴言語(yǔ)不清，行全外顯子組基因測(cè)序提示“PLA2G6基因變異”。予“吡貝地爾緩釋片50mg/次（1次/d）”口服后，上述癥狀仍進(jìn)行性加重，逐漸出現(xiàn)生活不能自理，伴雙手陣發(fā)性抖動(dòng)。就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，將口服用藥調(diào)整為“多巴絲肼片每日早125.0mg、中62.5mg、晚62.5mg；吡貝地爾緩釋片25mg/次（3次/d）”口服。既往無(wú)特殊病史。否認(rèn)家族遺傳病及類似疾病史。神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查結(jié)果見(jiàn)表1。頭顱磁共振成像提示小腦萎縮。腦代謝PET顯示雙側(cè)尾狀核頭部代謝輕中度減低（圖2）。診療過(guò)程及療效：臨床診斷為PLA2G6基因相關(guān)EOP。左旋多巴反應(yīng)試驗(yàn)結(jié)果：改善率21%。入院前口服多巴絲肼片4次/d，每次劑量分別為125.0、62.5、62.5、62.5mg，吡貝地爾緩釋片25mg/次（3次/d），患者劑峰、劑末均出現(xiàn)異動(dòng)現(xiàn)象。連續(xù)治療13d后臨床癥狀改善。圖2??早發(fā)性帕金森綜合征患者（例2）頭部影像學(xué)檢查結(jié)果。頭顱磁共振成像矢狀位提示小腦萎縮（A），腦代謝正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影顯示雙側(cè)尾狀核頭部代謝輕中度減低（B~E）Figure2??Imagingfindingsofheadincase2withearlyonsetParkinsonsyndrome.Sagittalcranialmagneticresonanceimagingrevealedcerebellaratrophy(A).Brainmetabolicpositronemissioncomputedtomographyshowedmildtomoderatedecreasesinbilateralcaudatenucleicephalicmetabolism(B-E)例3患者女性，34歲，主因“行走不穩(wěn)、動(dòng)作緩慢、肢體抖動(dòng)3年，加重伴行走困難半年”于2021年9月入我院?；颊?年前被人發(fā)現(xiàn)行走不穩(wěn)、前后晃動(dòng)，后癥狀逐漸加重，依次出現(xiàn)行走緩慢，伴右上肢抖動(dòng)、活動(dòng)不靈，就診于外院考慮“帕金森病”，行全外顯子組基因測(cè)序提示“PLA2G6基因變異”。予“多巴絲肼片125mg/次（3次/d）、鹽酸司來(lái)吉蘭片5mg/次（1次/d）”等藥物治療后肢體抖動(dòng)、行走緩慢有所好轉(zhuǎn)。半年前癥狀進(jìn)展至左下肢，行走不穩(wěn)加重，左手精細(xì)動(dòng)作難以完成。3個(gè)月前行走困難加重，自覺(jué)向前沖，害怕跌倒，動(dòng)作僵硬緩慢，遂就診于我院，調(diào)整用藥方案為“多巴絲肼片62.5mg/次（3次/d）、鹽酸普拉克索片0.125mg/次（2次/d）、金剛烷胺100mg/次（2次/d）、吡貝地爾緩釋片50mg/次（2次/d）”，自覺(jué)癥狀改善不明顯。既往無(wú)特殊病史。否認(rèn)家族遺傳病及類似疾病史。神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查結(jié)果見(jiàn)表1。頭顱磁共振成像可見(jiàn)腦萎縮，小腦萎縮較顯著。腦代謝PET顯示右側(cè)殼核局部及雙側(cè)齒狀核葡萄糖代謝輕度減低（圖3）。診療過(guò)程及療效：臨床診斷為PLA2G6基因相關(guān)EOP。予多巴絲肼片125mg/次（3次/d）、卡左雙多巴緩釋片125mg/次（2次/d）、鹽酸普拉克索片0.25mg/次（2次/d）、金剛烷胺100mg/次（2次/d）、吡貝地爾緩釋片50mg/次（2次/d）改善運(yùn)動(dòng)癥狀，佐匹克隆片、谷維素片促進(jìn)睡眠，氟哌噻噸美利曲辛片、鹽酸帕羅西汀緩解焦慮情緒。連續(xù)治療14d后臨床癥狀改善。圖3??早發(fā)性帕金森綜合征患者（例3）頭部影像學(xué)檢查結(jié)果。頭顱磁共振成像矢狀位顯示小腦萎縮（A），磁敏感加權(quán)成像序列未見(jiàn)鐵沉積（B），腦代謝正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影顯示右側(cè)殼核局部及雙側(cè)齒狀核葡萄糖代謝輕度減低（C~F）Figure3??Imagingfindingsofheadincase3withearlyonsetParkinsonsyndrome.Sagittalcranialmagneticresonanceimagingofpatient3showedcerebellaratrophy(A).Noirondepositionwasobservedinthesusceptibilityweightedimagingsequence(B).Brainmetabolicpositronemissioncomputedtomographyshowedmilddecreaseinglucosemetabolisminthelocalrightputamennucleusandbilateraldentatenuclei(C-F)對(duì)以上3例患者均在取得患者及其家屬知情同意后，完善了全外顯子組基因測(cè)序（圖4，5；例3由于失訪，無(wú)法提供其基因測(cè)序圖），并依據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)變異解讀指南完成了規(guī)范的致病性分析［12］（表1）。圖4??PLA2G6基因相關(guān)早發(fā)性帕金森綜合征患者（例1）全外顯子組基因測(cè)序結(jié)果（橢圓示突變位點(diǎn)）?；颊叩?2號(hào)染色體第7外顯子檢出p.D331Y（c.991G>T）雜合突變（A），第22號(hào)染色體第7外顯子檢出p.T352Lfs32（c.1054_1058delinsCTGGCCAGGAG）雜合突變（B），其中一條來(lái)源于父親（C），由于母親尚未參與測(cè)序驗(yàn)證，另一條來(lái)源不詳（其父親不存在該突變，D）Figure4??Wholeexongroupsequencingresultsofthepatient(case1)withPLA2G6gene-associatedearlyonsetparkinsonism(ellipseindicatingmutationsite).Heterozygousmutationofp.D331Y(c.991G>T)wasdetectedinexon7ofchromosome22inthispatient(A).Heterozygousmutationofp.T352Lfs32(c.1054_1058delinsCTGGCCAGGAG)wasdetectedinexon7ofchromosome22(B),ofwhichonecomesfromthefather(C).Sincethemotherhadnotparticipatedinsequencingverification,theotheronewasofunknownorigin(Hisfatherdidnothavethemutation,D)圖5??PLA2G6基因相關(guān)早發(fā)性帕金森綜合征患者（例2）全外顯子組基因測(cè)序結(jié)果（箭頭示突變位點(diǎn)）。例2第22號(hào)染色體第7外顯子檢出p.V323M（c.967G>A）雜合突變（A），第22號(hào)染色體11外顯子檢出p.D484Y（c.1450G>T）雜合突變（B），1條來(lái)源于父親（D），另一條來(lái)源于母親（E）；C、F分別為父母的另一條正常染色體Figure5??Wholeexongroupsequencingresultsofthepatient(case2)withPLA2G6gene-associatedearlyonsetparkinsonism(arrowsindicatingmutationsite).p.V323M(c.967G>A)heterozygousmutationwasdetectedinexon7ofchromosome22(A).Heterozygousmutationofp.D484Y(c.1450G>T)wasdetectedinexon11ofchromosome22(B).Onecomesfromthefather(D)andtheotherfromthemother(E).C,F:Anothernormalchromosomeoftheparents討論EOP是青年帕金森綜合征的重要原因之一?；颊咄哂幸欢ǖ倪z傳背景，通常在45歲以前發(fā)?。?3］。主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌張力障礙等錐體外系癥狀［14,?15］。PLA2G6是EOP的致病基因之一［16］。其主要臨床特征是錐體外系癥狀，運(yùn)動(dòng)障礙出現(xiàn)較早且對(duì)左旋多巴有反應(yīng)［17］。EOP臨床異質(zhì)性高，大大增加了該病早期診斷的難度。一般來(lái)說(shuō)，任何表現(xiàn)為帕金森病的年輕患者都需排除脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒍喟头磻?yīng)性肌張力障礙、藥物誘導(dǎo)的帕金森病和其他結(jié)構(gòu)性病變［18］。近年來(lái)，遺傳性痙攣性截癱也被發(fā)現(xiàn)與PLA2G6基因突變相關(guān)［2］。除外上述疾病后，若患者除錐體外系癥狀外，還合并有錐體束征、小腦萎縮、運(yùn)動(dòng)異常、肌張力障礙或較早出現(xiàn)異動(dòng)等并發(fā)癥時(shí)，應(yīng)高度懷疑本?。?9］，本報(bào)道中3例患者均有不同程度的上述表現(xiàn)。相對(duì)于晚發(fā)性帕金森病，EOP的病程更長(zhǎng)，左旋多巴延遲使用、異動(dòng)癥的發(fā)病率更高，開(kāi)關(guān)期波動(dòng)更明顯?；驒z測(cè)為明確本病、指導(dǎo)診療及預(yù)后提供了必要的手段。本報(bào)道中的3例患者均合并有小腦萎縮，伴步態(tài)不穩(wěn)，體格檢查提示共濟(jì)運(yùn)動(dòng)欠協(xié)調(diào)。PLA2G6基因突變累及小腦可能是早發(fā)性肌張力障礙——帕金森綜合征的重要線索［20］。有研究發(fā)現(xiàn)PLA2G6基因突變患者的頭顱磁共振彌散張量成像上小腦白質(zhì)纖維束更加稀疏，據(jù)此認(rèn)為小腦萎縮可能與浦肯野纖維的丟失有關(guān)。除了浦肯野細(xì)胞的明顯缺失外，病理組織中還發(fā)現(xiàn)了反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、小膠質(zhì)細(xì)胞激活、促炎細(xì)胞因子的顯著上調(diào)，由此認(rèn)為炎性反應(yīng)也參與小腦萎縮的病理過(guò)程。并推測(cè)早期抗炎治療或有助于延緩帕金森綜合征患者小腦萎縮的進(jìn)展［21］。因此臨床上若接診發(fā)病年齡較早的帕金森綜合征患者，且頭顱磁共振成像可見(jiàn)小腦萎縮，應(yīng)建議完善基因檢測(cè)，及早發(fā)現(xiàn)和診治PLA2G6基因相關(guān)EOP。值得注意的是，本報(bào)道中3例均為PLA2G6基因復(fù)合雜合突變。經(jīng)查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，復(fù)合雜合突變理論上有可能致病，研究雜合變異的致病機(jī)制對(duì)于認(rèn)識(shí)本病和遺傳咨詢意義重大［22,?23］。本報(bào)道中2例均為p.D331Y突變，該突變類型是一種致病性突變且有較低的人群攜帶率［24,?25］。p.D331Y突變可降低PLA2G6蛋白酶活性，不同突變所致酶活性的差異可能是其臨床表現(xiàn)多樣性的關(guān)鍵原因［26］。PLA2G6基因主要編碼2種具有磷脂酶活性的蛋白：iPLA2A和iPLA2β，它們參與維持細(xì)胞膜穩(wěn)態(tài)、線粒體功能和鈣離子信號(hào)傳導(dǎo)等過(guò)程［27］。PLA2G6基因突變導(dǎo)致酶的活性受損，破壞線粒體、神經(jīng)元功能，從而引起多種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾?。?8］。該基因在脂質(zhì)和葡萄糖代謝中也起到重要作用［29］。如PLA2G6基因敲除小鼠胰島素分泌不足，因此對(duì)高脂飲食的耐受性及血糖調(diào)節(jié)能力較差［30］。此外，iPLA2β水解磷脂的sn-2?；?，生成二十二碳六烯酸（docosahexaenoicacid，DHA）［31］。DHA是大腦中最豐富的長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸，在黑質(zhì)紋狀體通路中增加多巴胺的合成，防止神經(jīng)元損傷。有研究者認(rèn)為DHA膳食補(bǔ)充劑可以緩解PLA2G6導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙，將有待成為一種可行的治療手段［32］。另有研究發(fā)現(xiàn)，偶氮酰胺是一種潛在的神經(jīng)保護(hù)劑，能夠?qū)苟喟桶纺苌窠?jīng)元受到的氧化應(yīng)激損傷，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［31］。綜上所述，PLA2G6基因相關(guān)EOP是一種罕見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙病，呈常染色體隱性遺傳。其臨床異質(zhì)性高，在缺乏陽(yáng)性家族史的情況下，容易誤診為脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)等其他疾病。本研究報(bào)道了3例基因確診的患者，臨床上均有小腦萎縮，擴(kuò)大了該病臨床表型譜，有助于更好地認(rèn)識(shí)此病。由于該病發(fā)病年齡較早，因此完善基因檢測(cè)對(duì)于年輕患者明確診斷及早期干預(yù)意義重大。PLA2G6基因雜合突變致病較為少見(jiàn)，本報(bào)道中有2例患者為復(fù)合雜合突變，目前關(guān)于雜合突變的致病性尚未明確。本病的治療均采用以左旋多巴為主，聯(lián)合多巴受體激動(dòng)劑、金剛烷胺等藥物的方案，治療初期臨床癥狀均有一定程度的改善，但異動(dòng)出現(xiàn)較早。一些仍處于研究階段的治療包括DHA、偶氮酰胺、酶替代療法等為減輕癥狀和延緩疾病的發(fā)展帶來(lái)了可能，但該病的具體發(fā)病機(jī)制及最佳治療方式仍需未來(lái)進(jìn)一步深入研究。參考文獻(xiàn)略