嗅神經(jīng)母細胞瘤

關于嗅母細胞瘤的診治問答嗅神經(jīng)母細胞瘤是一種十分罕見的惡性腫瘤，只占所有鼻腔鼻竇腫瘤的3%，人群總體發(fā)病率不到百萬分之一。這種腫瘤來源于前顱底篩凹區(qū)域的嗅覺上皮，位于整個鼻腔的“天花板”上，當腫瘤侵襲性生長時，一方面容易向上破壞顱底骨質，侵犯硬膜和腦組織，一方面可能侵入眼眶，引起視力的改變，這是預后不良的主要因素。問題1：嗅母細胞瘤有哪些癥狀？答：鼻塞、鼻出血是嗅母細胞瘤早期的預警癥狀。由于腫瘤的膨脹性生長堵塞鼻腔鼻竇，患者在早期就會自覺有一側的持續(xù)性鼻塞，并且會逐漸加重，可能伴有鼻出血、涕中帶血、流膿涕等不適。出現(xiàn)上述癥狀并逐漸加重時，患者應引起重視，及時就醫(yī)，以免延誤診療。因為腫瘤原發(fā)于嗅覺黏膜，常常會影響患者的嗅覺，導致嗅覺減退或消失，且由于嗅上皮遭到破壞，患者的嗅覺在手術后也很難恢復。而隨著腫瘤的進一步生長，侵犯到鄰近的額竇、顱底、眼眶時，還會出現(xiàn)頭痛、突眼、復視、溢淚等伴隨癥狀。問題2：為什么我手術都做完了，醫(yī)生才告訴我得了嗅母細胞瘤？答：由于嗅母細胞瘤是一種很罕見的腫瘤，許多醫(yī)生對它缺乏認識，常常誤診為較為常見的鼻息肉、內翻性乳頭狀瘤等。我們接診了多名在外院進行鼻腔腫物切除術的患者，術后病理提示嗅母細胞瘤，于是來我院進一步復查和手術。前面已經(jīng)提到，嗅母細胞瘤較易侵犯顱底，此時常規(guī)的手術難以徹底切除病灶，造成腫瘤的殘余和復發(fā)，需要進行擴大的切除手術。事實上，初診即診斷出嗅母細胞瘤并不容易。當嗅母細胞瘤患者因為鼻塞、鼻出血就診時，體檢和電子鼻咽鏡往往可以發(fā)現(xiàn)紅棕色息肉樣新生物，位于鼻腔高位。此時需要進一步行增強CT/MRI的檢查，來判斷腫瘤的大小、血供情況，是良性還是惡性，對周圍組織的侵襲程度如何。因為腫瘤特殊的解剖位置和前顱底侵犯的習性，我們可以懷疑它是嗅母細胞瘤，但不能很好地與類似的腫瘤進行鑒別，最終確診還需要進行活檢，在顯微鏡下觀察腫瘤的形態(tài)來明確診斷。?????????（藍色箭頭示腫瘤已向顱內侵犯）問題3：確診嗅母細胞瘤后，如何進一步治療？答：根據(jù)目前的研究和我們團隊治療嗅母細胞瘤的經(jīng)驗來看，通過手術將病變切除是早期嗅母細胞瘤的首選治療方法。而根據(jù)選擇的手術徑路的不同，可以分為鼻外徑路手術和經(jīng)天然鼻孔的鼻內鏡手術，有研究表明，只要能將腫瘤完全切除，選擇不同的手術方式對患者的生存時間沒有差異。與開放式手術相比，我們團隊更傾向于選擇鼻內鏡微創(chuàng)手術切除病變，具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、術后恢復快的優(yōu)勢。在手術前，我們要根據(jù)影像學檢查的結果，對患者的腫瘤進行分期。目前臨床上比較常用的分期是Kadish分期和TNM分期，其中Kadish分期較為簡明：KadishA期：腫瘤局限于鼻腔內；KadishB期：腫瘤累及1個或多個鼻竇；KadishC期：腫瘤蔓延超出鼻腔和鼻竇，累及眼眶、顱底、腦組織等；KadishD期：出現(xiàn)區(qū)域淋巴結轉移或遠處轉移。越是晚期的腫瘤，手術切除腫瘤的難度就越高，術后復發(fā)風險也會相應提高，生存率則越低。對于A期B期和部分C期的患者，我們選擇通過天然鼻孔入路，在內鏡下進行前顱底病變的切除，而對于一部分腫瘤體積大，侵襲多個鄰近組織的腫瘤，單純的內鏡手術較難切凈，我們團隊也有豐富的內鏡聯(lián)合面部入路切除的經(jīng)驗。部分D期患者僅有頸部淋巴結腫大而無遠處轉移，我們在常規(guī)手術的基礎上，為患者進行頸部淋巴結的清掃手術。在手術切除顱底腫瘤時，由于嗅球、篩凹及部分顱底的骨質被一并切除，相當于把鼻腔和顱內打通了，因此手術完成時需要立刻進行顱底的修復和重建，減少術后出現(xiàn)腦脊液鼻漏的風險。問題4：手術后是否需要放化療？答：手術切除腫瘤后，病理科醫(yī)生會根據(jù)鏡下腫瘤的形態(tài)將腫瘤分為HyamsI-IV級，級別越高說明腫瘤惡性程度越高。這種分級具有預后意義，研究數(shù)據(jù)大多表明，低級別病變(HyamsⅠ-Ⅱ級)患者的總生存情況通常優(yōu)于高級別病變(HyamsⅢ-Ⅳ級)。術后是否需要放化療是我們根據(jù)患者術前的Kadish和TNM分期、術中腫瘤切除的情況和術后病理分級和免疫組化結果來綜合制定的。一般來說，對于KadishA和B期，病理提示低級別病變的患者，我們術后不對其進行常規(guī)放療，僅門診定期復查隨訪。對于KadishC期或者手術切緣陽性的患者，術后聯(lián)合放療可以減少復發(fā)，改善患者的預后。而如果患者分期很晚，腫瘤已經(jīng)轉移或者惡性程度很高，我們一般術后會同步對患者進行放化療。問題5：嗅母細胞瘤患者的預后怎么樣？答：嗅母細胞瘤的復發(fā)率和患者的生存率是和術前分期及術后病理分級息息相關的。由于疾病罕見，臨床數(shù)據(jù)較少且分散，因此相關的統(tǒng)計學數(shù)據(jù)不夠精確，不同的腫瘤中心患者5年生存率范圍在60%～80%之間，且隨著Kadish分期越晚，Hyams分級越高，患者的生存率會相應的降低。此外，腫瘤的復發(fā)一方面和患者本身的遺傳因素有關，部分患者會再次發(fā)生嗅母細胞瘤；另一方面，腫瘤惡性程度高，可能殘存肉眼不可見的微癌巢或發(fā)生了早期的微轉移，導致腫瘤的復發(fā)。因此，術后及放療后定期的復查隨診是很有必要的，能讓我們及時防治腫瘤的復發(fā)和手術后的各種并發(fā)癥，提高患者的生存率。

?病史簡介：患者，男性，58歲，因“嗅覺減退半年，頭痛伴視物重影半月”入院?，F(xiàn)病史：患者半年前出現(xiàn)嗅覺減退，未予治療。半月前患者訴頭痛，以前額及右眼眶處為主，為持續(xù)性脹痛，陣發(fā)性加重，維持0.5-1h后疼痛程度緩解，伴有視物重影，眼球內收活動受限，訴右頜下淋巴結腫大，浙大二院顱腦增強MRI提示：篩竇區(qū)-額葉囊實性占位，考慮惡性腫瘤(嗅神經(jīng)母細胞瘤首先考慮)（圖1）。浙大二院耳鼻喉科行鼻內鏡取組織活檢提示考慮嗅神經(jīng)母細胞瘤，建議住院手術治療。為求進一步診斷治療，于浙大四院就診，門診擬診為“前顱底占位性病變：嗅神經(jīng)母細胞瘤可能”收住入院。?既往史：左側淋巴結切除術后20年余，術后病理提示良性。否認高血壓、糖尿病等病史。?入院查體：神清，語利，雙側頜下各可觸及1枚直徑約2cm腫物，質地硬，無壓痛，活動度一般，雙側視力、視野粗測可，瞳孔等大正圓，直徑3:3mm，對光反射靈敏，雙眼球內收略受限，其余方向運動充分，眼裂對稱；面部無感覺異常、減退，額紋存在，面紋對稱，口角無歪斜，伸舌居中，雙側聽力粗測無減退，嗅覺粗測明顯減退，四肢肌力v級，深淺感覺存在，肌張力對稱，巴氏征未引出。圖1?顱腦MRI增強檢查：篩竇區(qū)-額葉見團塊狀囊實性異常信號影，占位效應重，病灶左右向兩側眼眶突。上下呈跨顱窩改變，呈“啞鈴”狀，邊界尚清，形態(tài)不規(guī)則，范圍約74×49×72mm。?診治經(jīng)過：入院后完善術前，視野檢查提示散在視野缺損（圖2）。綜合上述檢查結果，診斷考慮：前顱底-篩竇占位性病變，嗅神經(jīng)母細胞瘤考慮。術前經(jīng)科室討論，考慮使用單一手術入路難以全切腫瘤，與家屬充分溝通后決定行經(jīng)鼻內鏡聯(lián)合冠狀切口的額底入路切除嗅神經(jīng)母細胞瘤。??圖2?視野檢查手術經(jīng)過如下：（1）?鼻腔部分：神經(jīng)內鏡下切除右側中鼻甲，離斷鼻中隔，暴露蝶竇前壁和雙側蝶竇開口，磨除蝶竇前壁后進入蝶竇。然后由后方逐漸向前方暴露前顱底，開放雙側篩竇，可見腫瘤組織伴增生骨質，腫瘤呈灰紅色，質地較韌，血供豐富，取少量腫瘤組織送冰凍病理提示“（顱底腫瘤）小藍細胞惡性腫瘤，嗅神經(jīng)母細胞瘤首先考慮”。隨后分塊切除由前顱底侵犯至鼻腔內的腫瘤組織，可見雙側篩前、篩后動脈參與腫瘤血供，予以離斷，最后暴露顱底腫瘤。（2）?開顱部分：取冠狀切口左側單額入路，硬膜外懸吊后弧形剪開硬膜，抬起額葉，暴露腫瘤組織，見腫瘤廣泛附著于前顱底。內鏡下供血動脈離斷后，顱內腫瘤血供明顯減少。離斷腫瘤基底，切開大腦鐮，暴露對側腫瘤組織。CUSA輔助下腫瘤內減容，然后小心分離腫瘤與額葉粘連，分塊切除，注意保護后方的大腦前動脈復合體、兩側視神經(jīng)和頸內動脈。顯微鏡下腫瘤基本切除，與鼻腔徹底打通。但腫瘤基底處較深，仍有少許腫瘤殘留，取30度內鏡下從顱內探查瘤腔，徹底切除位于前方顱底內側面和嗅溝周圍少量殘余腫瘤。（3）?顱底重建：顯微鏡下，取帶蒂骨膜瓣，附著于前顱底缺損處，取大腿脂肪填塞固定骨膜瓣，外覆免縫人工腦膜，生物膠水膠封。取大腿闊筋膜，于鼻內鏡下覆蓋于顱底硬膜缺損處，生物膠水固定，碘仿紗條填塞支撐。手術過程順利，術后送ICU常規(guī)護理，予以抗感染、預防癲癇、護胃、霧化吸痰等對癥治療，術后患者生命體征平穩(wěn)。術后復查CT未見明顯出血（圖3）。顱腦MRI增強檢查提示腫瘤徹底切除，鄰近腦實質未見明顯水腫出血（圖4）。常規(guī)病理檢查提示：(1.顱底腫瘤?冰凍及常規(guī))嗅神經(jīng)母沺胞瘤(Hyams分級4級)。?圖3?顱骨CT掃描+三維重建檢查：顱腦、篩竇術后改變，未見明顯出血。圖4?顱腦MRI增強檢查：前顱底、篩竇術后改變，未見明顯水腫出血。?討論：嗅神經(jīng)母細胞瘤（olfactoryneuroblastoma，ONB）一種罕見的來源于特化的感覺性嗅神經(jīng)上皮的惡性神經(jīng)外胚層腫瘤，僅占所有鼻腫瘤的3%～5%，于1924年首次報道并命名，發(fā)病率約為0.4/100萬[1]。這類腫瘤好發(fā)于鼻腔頂部、篩板區(qū)，可向鼻竇、眼眶、前顱底侵襲生長[2]。嗅神經(jīng)母細胞瘤的臨床表現(xiàn)由解剖位置決定，早期病灶較小時無明顯癥狀，常導致診斷延遲，就診時多屬于中晚期，隨病灶增大、病情進展，臨床癥狀表現(xiàn)為鼻塞、反復鼻出血、嗅覺減退、頭面部疼痛、視物模糊、眼球突出等，常為單側癥狀[3]。嗅神經(jīng)母細胞瘤的治療方式主要包括手術、放療和化療，首選治療方法為完整、徹底的外科手術切除，并聯(lián)合放療。對于高級別的ONB患者，完全切除后的輔助化療也是有益的[4]。由于嗅神經(jīng)母細胞瘤出現(xiàn)在上鼻腔和前顱窩之間的交界處的解剖位置，臨床手術治療存在一定的挑戰(zhàn)，手術的最佳時機、最佳方法以及計劃切除的范圍必須與術后神經(jīng)功能障礙的風險以及預防其他并發(fā)癥（腦積水、腦脊液漏、顱內感染）的需要相結合。過去幾十年治療手段一直在不斷改進，生存率也得以改善。最初采用經(jīng)面部入路切除腫瘤，而部分浸潤腦膜層進入大腦的腫瘤，通常需要兩次手術或者顱面聯(lián)合入路，實現(xiàn)腫瘤的整塊切除[5]。另一方面，內鏡手術技術不斷發(fā)展，與經(jīng)面、經(jīng)顱入路相比，內鏡手術的優(yōu)點是手術時間較短、無外部切口、腦實質損傷最小、不操作神經(jīng)血管結構、無需輸血。部分鼻旁和前顱底腫瘤可以使用內窺鏡技術完全切除[6,7]。然而，傳統(tǒng)鼻內鏡手術在某些情況下應用有限，包括腫瘤侵犯眶周鞘、眼眶結構、前桌、額竇側隱窩以及侵犯顱內>2cm的腫瘤；僅使用傳統(tǒng)的內窺鏡方式很難完全切除腫瘤[8,?9]。經(jīng)顱+經(jīng)鼻內鏡聯(lián)合入路治療顱內病變是不錯的組合術式。與單獨入路相比，經(jīng)顱+經(jīng)鼻內鏡聯(lián)合入路的優(yōu)勢在于：在血供復雜的顱底腫瘤中能夠更好的分離血管，控制出血；對腫瘤的切除更為徹底；能夠更好的保留重要組織結構；可以進行非常牢靠的顱底重建；降低感染等并發(fā)癥的風險。通常來說，累及額竇前壁、大范圍硬膜，頸內動脈或者腦實質的顱底腫瘤不建議單獨使用經(jīng)鼻內鏡入路。在這種情況下，為了提高腫瘤的可見度和切除程度，以及控制出血，可以增加經(jīng)顱入路[10]。當然，這種聯(lián)合入路還要考慮患者的手術史，解剖結構是否清晰等基礎條件。根據(jù)術前影像結果，本例患者的腫瘤病變位于前顱底中線，向上下、兩側的侵犯范圍較大，僅使用經(jīng)額入路無法處理腫瘤侵犯篩竇的基底部分，且容易造成腦脊液漏和顱內感染，而單一經(jīng)鼻內鏡入路也無法處理顱內上方及兩側的腫瘤組織。因此主刀醫(yī)生選擇內鏡下切除篩竇部分腫瘤，離斷腫瘤血供，打通顱底。而后，經(jīng)單額入路，暴露前顱底，切除顱內橫向擴展生長的腫瘤。術后患者恢復良好，未發(fā)生腦脊液漏及感染等并發(fā)癥。該手術方案結合了內鏡及開顱顯微鏡下手術的優(yōu)點，為處理鼻竇的腫瘤侵犯前顱底病變提供了新的經(jīng)驗。?參考文獻[1]??Olmo?HR,StokesSM,FossRD.Olfactoryneuroblastoma:acasereport[J].Headandneckpathology,2016,10(2):256-260.[2]??ZhangL,?Niu?K,ZhuK,etal.Long-termprognosticanalysisafterendoscopicendonasalsurgeryforolfactoryneuroblastoma:aretrospectivestudyof13cases[J].?PloS?one,2016,11(11):e0166046.[3]??楊柳青,張義,張磊.?嗅神經(jīng)母細胞瘤CT及MRI影像表現(xiàn)1例報道???[J].?中國臨床研究,?2023,?36?(06):?955-957.[4]??YangJ,SongX,LaiY,etal.Developmentandvalidationofapostoperativenomogramforpredictingoverallsurvivalafterendoscopicsurgicalmanagementofolfactoryneuroblastoma[J].?EClinicalMedicine,2020,29.[5]??Dulguerov?P,?Allal?AS,CalcaterraTC.?Esthesioneuroblastoma:ameta-analysisandreview[J].Thelancetoncology,2001,2(11):683-690.[6]??Radulesco?T,?Penicaud?M,?Dessi?P,etal.Endoscopicsurgeryfor?sinonasal?tumors:the?transcribriform?approach[J].JournalofStomatology,OralandMaxillofacialSurgery,2017,118(4):248-250.[7]?YuY,El‐SayedIH,McDermottMW,etal.Duralrecurrenceamong?esthesioneuroblastoma?patientspresentingwithintracranialextension[J].TheLaryngoscope,2018,128(10):2226-2233.[8]??SnydermanCH,PantH,?Carrau?RL,etal.Whatarethelimitsofendoscopicsinussurgery?:theexpandedendonasalapproachtotheskullbase[J].TheKeiojournalofmedicine,2009,58(3):152-160.[9]??TanakaK,OzakiT.NewTNMclassification(AJCCeighthedition)ofboneandsofttissuesarcomas:JCOGBoneandSoftTissueTumorStudyGroup[J].Japanesejournalofclinicaloncology,2019,49(2):103-107.[10]?VanNgoC,NguyenH,?Aklinski?J,etal.Combinednasalendoscopicand?subfrontal?craniotomyforresectiontumorsofanteriorskullbase[J].JournalofCraniofacialSurgery,2022,33(2):588-591.

摘要：因頭痛、嗅覺喪失、視力下降、癲癇發(fā)作就醫(yī)的青年男性，檢查后發(fā)現(xiàn)是前顱底內外溝通的巨大嗅神經(jīng)母細胞瘤。患者顱內高壓、神經(jīng)功能障礙嚴重、危及患者生命安全，我們通過開顱手術成功切除前顱底內外溝通的巨大腫瘤，挽救了患者生命、改善了其神經(jīng)功能。大家平時有頭痛、視物模糊、閉塞、嗅覺異常等不適癥狀，一定要到?？凭驮\評估、排除相關疾病風險，不要盲目對癥處理，延誤病情。【基本信息】男，31歲【疾病類型】前顱底內外溝通嗅神經(jīng)母細胞瘤【就診醫(yī)院】中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院【就診時間】2015-6【治療方案】全麻下行冠狀切口額底入路-雙側前顱底內外溝通腫瘤切除+硬膜修補+顱底骨膜瓣修復+鼻竇鼻腔開放重建+骨瓣復位固定術。【治療周期】住院14天，每半年門診隨訪?！局委熜Ч啃g后患者頭痛明顯減輕，雙眼視力較術前明顯好轉。一、初次面診????患者因“頭痛、嗅覺喪失、視力下降2月伴抽搐1次”到我的門診就診?；颊弋敃r痛苦表情明顯，視力不好、需要家屬攙扶引導就坐。????患者2月前無明顯誘因出現(xiàn)嗅覺喪失、視力下降癥狀，未引起重視；后突發(fā)暈厥抽搐一次，表現(xiàn)為意識喪失、全身抽搐(考慮為癲癇發(fā)作，具體不詳)；當?shù)蒯t(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)顱內外溝通性占位病變，建議轉院治療。近2個月來，有進行性加重的頭痛頭暈癥狀，記憶力減退。這時患者意識到病情已非常嚴重，于是輾轉就醫(yī)、來到我院就診，尋求進一步治療。二、治療經(jīng)過患者來院時頭痛明顯、視物不清，查體：神清語利，計算力、記憶力下降，查體欠配合。雙瞳孔等大等圓，直徑3mm，光反射靈敏；眼球各項運動正常，患者自訴視物重影。粗測雙眼眼前1米指數(shù)可辨，自述視敏度較前下降，左眼癥狀重；視野檢查不能配合。四肢肌力、肌張力正常。雙側病理征（-）。為了進一步明確病變部位和性質，進行頭顱CT和MRI檢查，結果提示：前顱底內外溝通性巨大腫瘤，囊變壞死明顯；實性腫瘤呈稍長T1、等T2信號，增強后明顯均勻強化；囊變區(qū)可見囊壁強化。病變以左側為主，向上推擠壓迫雙側額葉，后方推擠壓迫雙側基底節(jié)區(qū)、下丘腦、三腦室和側腦室，左側側腦室、三腦室受壓縮窄，右側腦室擴大；左側病變后下突入中顱窩，左側顳葉受壓明顯。病變突破顱底，侵犯額竇、蝶竇、鼻中隔和鼻甲，左側上頜竇炎癥表現(xiàn)；向兩側累及眶內側壁。前顱底骨質破壞明顯。根據(jù)病史和臨床癥狀，并結合頭顱CT、MRI的結果，初步診斷為嗅神經(jīng)母細胞瘤。入院后，醫(yī)護人員對患者的心理進行疏導，獲得患者及其家屬的同意后，完善垂體激素、皮質醇、血常規(guī)、生化、凝血、心電圖等常規(guī)術前檢查，未見明顯異常，排除手術禁忌癥。因患者腫瘤巨大、占位效應明顯、顱內壓很高、神經(jīng)壓迫嚴重，因此建議患者進行盡快手術、切除腫瘤，保護神經(jīng)功能、挽救生命。術前向患者和家屬充分講解了手術的必要性和手術相關的風險，征得了患者和家屬的同意和配合。在充分完善術前相關準備工作后，在全麻下進行了冠狀切口額底入路-雙側前中顱底內外溝通腫瘤切除+硬膜修補+顱底骨膜瓣修復+鼻竇鼻腔開放重建+骨瓣復位固定術，手術順利，耗時5小時?；颊咔逍押蟀卜挡》?。術后腫瘤標本送病理學檢查。術后6小時復查頭顱CT:提示腫瘤切除徹底，術區(qū)未見異常。術后給予患者頭孢呋辛預防性抗感染治療48小時，并給予止血、止吐、保護胃粘膜、補液支持等對癥冶療，患者恢復順利。三、治療效果????術后病人恢復良好，體溫正常，術后第5天下床活動、恢復正常飲食。查體：神志清楚，言語流利。雙瞳孔等大等圓，直徑約3mm，對光反射靈敏；眼球各項運動正常、無復視。雙眼視力較術前明顯改善。頸部柔軟、無強直。頭痛癥狀在術后第5天、明顯緩解。術后第8天拔除鼻腔填塞承托顱底的碘仿紗條，患者鼻腔干燥，無異常滲出。術后第10天順利出院。病理結果回報：嗅神經(jīng)母細胞瘤。四、注意事項1、手術前積極配合醫(yī)生調整身體狀況，保證充足的睡眠。2、術前配合醫(yī)生完善頭顱CT、MRI等輔助檢查，以明確病變部位和范圍，制定合理的手術方案。3、術后保持大便通暢、避免咳嗽打噴嚏，防止顱底愈合不佳、腦脊液漏。4、術后嚴格根據(jù)醫(yī)囑用藥，降低術后發(fā)生顱內感染等并發(fā)癥的風險。5、出院后注意休息，注意清淡飲食，均衡營養(yǎng)，避免過度用眼，保證充足的睡眠。6、出院后注意保暖、保持大便通暢、心情舒暢，避免感冒咳嗽、搬動重物、用力大便等動作，防止腦脊液漏發(fā)生。7、出院后，如有發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐等不適癥狀，及時就近就診。8、因患者為顱底惡性腫瘤，建議術后2周放療科門診就診，考慮輔助性放療、降低復發(fā)幾率。9、3個月后回院復查頭顱MRI等。?五、個人感悟????嗅神經(jīng)母細胞瘤是一種來源于鼻腔、鼻竇嗅上皮的神經(jīng)外胚層惡性腫瘤。臨床罕見，發(fā)病率較低，約占鼻竇腫瘤的2-3%，發(fā)病無性別差異，各個年齡段均可發(fā)病。嗅神經(jīng)母細胞瘤的臨床表現(xiàn)不典型，發(fā)病早期可無明顯臨床癥狀；隨病情發(fā)展可出現(xiàn)鼻衄、鼻塞,嗅覺減退或喪失，往往伴有頭痛；侵入眶腔可導致流淚、視物模糊、眼球突等；侵犯顱內導致額葉損傷可能引起癲癇、精神情感障礙等，嚴重時由于腫瘤會壓迫額葉、視神經(jīng)、視交叉、垂體、垂體柄、下丘腦，可導致失明、內分泌功能障礙、偏癱甚至昏迷等。治療上，以手術切除為主導、結合放化療的綜合性治療是主要的治療策略。本例患者2月前嗅覺喪失、視力明顯下降、并出現(xiàn)癲癇癥狀，從腫瘤大小來看、應該病史更長，就是說患者在之前很長一段時間內應該早就有頭痛、嗅覺減退、鼻塞等一些癥狀，但因為癥狀輕微、往往不被重視。長期的不重視導致未能及時發(fā)現(xiàn)腫瘤，腫瘤已經(jīng)廣泛侵犯顱內、極大增加了手術的風險。比較幸運的是，經(jīng)過我們積極的救治，患者恢復過程還比較順利。但大家在平時一定要注意，有身體不適、務必及時就醫(yī)檢查，以免延誤病情。

https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=9388974599一、概述嗅神經(jīng)母細胞瘤（esthesioneuroblastoma，ENB）是一種少見的惡性腫瘤，約占所有鼻腔腫瘤的3%~5%，其發(fā)病率為0.4／100萬。盡管其組織學來源仍未最終確定，但一般認為起源于鼻腔頂部的嗅神經(jīng)上皮，屬于神經(jīng)外胚層腫瘤。二、流行病學與病因嗅神經(jīng)母細胞瘤發(fā)病率較低，僅占所有鼻腔鼻竇腫瘤的3%~5%，其發(fā)病率為0.4／1,00萬可發(fā)生于任何年齡，文獻報道1～90歲均可發(fā)生，有兩個發(fā)病高峰，分別在10~20歲和50～60歲。但有的文獻表示并未發(fā)現(xiàn)明確的發(fā)病高峰。男女發(fā)病率相似。目前嗅神經(jīng)母細胞瘤發(fā)病病因尚不詳，尚未發(fā)現(xiàn)與嗅神經(jīng)母細胞瘤明確相關的致病因素或暴露因素，吸煙與飲酒這兩個與頭頸部腫瘤發(fā)生密切相關的因素，在嗅神經(jīng)母細胞瘤中并未發(fā)現(xiàn)明確的致病關系。但在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，嚙齒動物的連續(xù)亞硝胺暴露后可誘發(fā)嗅神經(jīng)母細胞瘤。三、解剖嗅神經(jīng)母細胞瘤目前起源尚不明，但大多數(shù)學者認為起源于嗅區(qū)上皮。嗅區(qū)位于上鼻甲以上及與其相對的鼻中隔黏膜區(qū)域，在活體呈蒼白或淡綠色。嗅神經(jīng)則分布于鼻甲上方及鼻中隔上方嗅區(qū)的嗅黏膜中，經(jīng)篩孔入顱，向上終止于嗅球的前端，因而嗅神經(jīng)母細胞瘤的好發(fā)部位及病變中心多位于上鼻腔及前組篩竇，其自然病史也非常類似于篩竇腫瘤。向上經(jīng)篩板侵犯前顱窩，向兩側經(jīng)紙樣板侵犯眼眶及眶內容物、翼腭窩，向后可累及視神經(jīng)，四、淋巴引流早期嗅神經(jīng)母細胞瘤的淋巴結轉移概率較低，多認為KadishA／B期者出現(xiàn)淋巴結轉移的概率低于10％，而KadishC期者淋巴結轉移概率增加，達20％～44％。淋巴結陽性預后欠佳。對于嗅神經(jīng)細胞瘤，其最常見的淋巴結轉移部位為頸部淋巴結和咽后淋巴結，與原發(fā)腫瘤部位及侵犯范圍相關，頸部淋巴結轉移以ⅠB區(qū)及Ⅱ區(qū)多見。五、臨床表現(xiàn)最常見的臨床表現(xiàn)為鼻塞和鼻出血，與其他鼻竇病變的癥狀相似，缺乏特異性。其他癥狀有頭痛、溢淚、嗅覺喪失、眼球突出、視物模糊、頸部腫塊等。有約＜1％的病例可出現(xiàn)內分泌異常主要為抗利尿激素分泌增加和庫欣綜合征。臨床檢查腫瘤為位于鼻頂、上鼻甲或鼻中隔后上方的息肉樣腫物，部分腫物呈結節(jié)狀，質地偏脆，觸之易出血。就診時病變常已累及篩竇，并可侵犯顱底及顱內腦組織、上頜竇、眼眶、視神經(jīng)等。文獻報道的從首發(fā)癥狀到診斷該病的中位時間為6～11個月。頸部淋巴結轉移較多見，就診時4％～18％的病人伴有頸部淋巴結轉移，累積頸淋巴結轉移率20％～33％，在KadishC期病人中，淋巴結轉移率可高達44％。該病易出現(xiàn)遠地轉移，累積遠地轉移率可高達33％～40%，最常見的部位為骨，肺和腦，乳腺、大動脈、脾臟、前列腺、腦脊膜等部位的轉移也有報道。嗅神經(jīng)母細胞瘤的臨床異質性很大，有的病變進展很快，生存期很短。而有的在發(fā)現(xiàn)腫瘤后，甚至可帶瘤生存20年以上。六、診斷與分期嗅神經(jīng)母細胞瘤的臨床表現(xiàn)無特異性，確診有賴于病理診斷。當腫瘤分化很差時，在光鏡下與發(fā)生于鼻腔的其他小細胞腫瘤（如惡性黑色素瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤、神經(jīng)內分泌癌、惡性淋巴瘤、髓外漿細胞瘤、鼻腔的未分化癌及Ewing＇s瘤等）較難鑒別。免疫組化檢查在嗅神經(jīng)母細胞瘤的鑒別診斷中有著重要的意義，嗅神經(jīng)母細胞瘤沒有特異的細胞免疫特征，多數(shù)腫瘤對神經(jīng)元及神經(jīng)內分泌標記呈陽性反應，如神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、S-100蛋白、嗜鉻粒蛋白（chromograninA）、突觸素（synaptophysin）等，而上皮膜抗原（EMA）、淋巴細胞共同抗原（LCA）、角蛋白（Keratin）等呈陰性反應。電鏡檢查對免疫組化仍不能鑒別的病例可以提供幫助。嗅神經(jīng)母細胞瘤的組織學特征與預后有一定相關性。Hyams根據(jù)組織學特征將嗅神經(jīng)母細胞瘤分為4級，并認為病理分級和預后相關。另外，Hirose及Eriksen均發(fā)現(xiàn)在嗅神經(jīng)母細胞瘤中，S-100蛋白陰性及Ki-67標記指數(shù)超過10％也與不良預后相關。注：.H-W菊形團：即Homer—Wright菊形團（又名假菊形團），瘤細胞呈環(huán)形排列，中心為嗜酸性的細胞突起；.Flexner菊形團：又名真菊形團，瘤細胞呈環(huán)形排列，中心為空腔，似腺樣結構。嗅神經(jīng)母細胞瘤的分期系統(tǒng)最早是由Kadish于1976年提出的，根據(jù)腫瘤的侵犯范圍分為A、B、C三期，A期是指腫瘤局限于鼻腔，B期指腫瘤侵及鼻竇，C期指腫瘤超出鼻腔和鼻竇范圍，包括局部晚期、頸部淋巴結轉移和遠處轉移等情況。后來一些文獻認為，Kadish分期中的KadishC期存在很大的異質性，將局部晚期ENB及已出現(xiàn)頸部淋巴結轉移或遠處轉移的病例一起歸為KadishC期，影響預后判斷。于1993年Foote提出的改良方案增加了D期，即有頸淋巴結或遠處轉移者為D期。Dulgureov則重新制定了嗅神經(jīng)母細胞瘤的分期，采用TNM分期方式。但目前應用最廣的仍是Kadish分期。七、治療關于嗅神經(jīng)母細胞的治療，目前無成熟的治療模式，許多小樣本數(shù)據(jù)認為手術聯(lián)合放療為優(yōu)選、應用最廣、療效最佳的治療模式，能夠降低局部復發(fā)率，延長生存。Dulguerov報道的系統(tǒng)回顧中，手術加放療者的5年生存率為65％，單純手術者為48％，單純放療者為37％，P值比較差異有統(tǒng)計學意義。全組的局部復發(fā)率為最主要的失敗模式，達30％，而手術后輔助放療的加入，將局部復發(fā)率降低至10％以內。Bailey等報道的117例采用不同治療模式的遠期結果，單純放療的5年總生存率為36％，單純手術者為56％，而手術＋放療綜合治療者5年生存率最高達67％。許多研究結果均表明手術和放療的綜合治療模式是ENB最有效的治療手段，因此對ENB的治強調手術和放療的綜合治療，以盡可能地改善預后。下表總結的是手術聯(lián)合放療對比單放的治療療效對比，均為回顧性研究。目前關于嗅神經(jīng)母細胞瘤的治療爭論較大，爭論的焦點集中在手術方式、化療的價值、頸部淋巴結的預防治療等幾個方面。（一）手術治療外科手術在治療嗅神經(jīng)母細胞瘤的一個顯著進步是在20世紀70年代，其標志為在1976年由Virginia大學的Jane和Fitz-Hugh醫(yī)師介紹的顱面聯(lián)合外科手術用于治療ENB，使手術切除率得到明顯提高，改善了其預后。一些文獻報道認為從1970年后的ENB的療效的提高，歸結于顱面聯(lián)合手術的開展。Spaulding分析采用顱面聯(lián)合手術術式前后的兩組病例共25例，結果發(fā)現(xiàn)采用顱外手術方式者2年生存率為70％（7／10），而采用顱面聯(lián)合手術者為87％（13／15）。在KadishC期病例，兩者生存率差別更大，分別為50％（2／4）和88％（7／8）。而近現(xiàn)代微創(chuàng)手術的迅速進展，包括在顱底及前顱窩腫瘤的應用，使得腔鏡手術在嗅母治療中的應用越來越廣。一些小樣本的研究報道內鏡手術療效不差于開放手術。Devaiah回顧性分析361例嗅神經(jīng)母細胞瘤不同手術方式的療效時，發(fā)現(xiàn)接受內鏡手術的生存優(yōu)于接受開放手術。然而不同手術方式的選擇存在一定的偏移，接受內鏡手術的患者病期偏早，術后接受更為積極的放化療，隨訪期短。因嗅神經(jīng)母細胞瘤發(fā)病率少，目前針對腔鏡手術在嗅神經(jīng)母細胞瘤中的應用仍存在爭議，有的研究認為能夠達到完整切除的腔鏡下手術其預后與顱面聯(lián)合手術類似。手術切緣是否陰性是影響預后的重要因素。而目前由于嗅神經(jīng)母細胞瘤多累及前顱窩，即使顱面聯(lián)合手術也不一定能達到陰性切緣，因此腔鏡手術與開放手術孰優(yōu)孰劣尚不明確。（二）放射治療許多作者認為手術聯(lián)合放療的綜合治療模式療效較好。其較單純手術或單純放療能提高局部控制率，延長生存期，但這些資料均未得出有統(tǒng)計學意義的結果，考慮可能與病例數(shù)少、接受術后放療者較單純手術者病期相對更晚等有關。在綜合治療中，采用術前放療或是術后放療目前尚無定論，如Eden等的結果提示無論采用術前，或是術后放療，總生存率差異無統(tǒng)計學意義，但術前放療較術后放療提高了局部腫瘤控制率。在放療與手術的順序上，國內外有一定區(qū)別，國外多主張先行手術切除，然后根據(jù)分期、手術情況決定術后的放射治療方案，如MDAnderson腫瘤中心的治療原則為先行顱面外科手術，然后術后放療；國內如中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院則主張對已明確診斷的ENB應先行放射治療，DT50～60Gy時評價療效，如腫瘤達完全消退或消退明顯，可給予根治性放療，手術留待挽救治療，如腫瘤消退不明顯，則休息2～4周外科手術切除。而目前隨著腔鏡手術的發(fā)展，許多學者開始探索微創(chuàng)手術加高劑量放療用于ENB的治療。Polin等分析了34例嗅神經(jīng)母細胞瘤，采用術前放療加或不加化療，取得了81％的5年生存率。2001年Unger等也報道了6例病人，應用內鏡下手術加γ-刀治療，6例病人中，B期和C期各3例；Hyam＇s病理分級2級1例，3級3例，4級2例；放療在術后3個月內進行，靶區(qū)周邊劑量（45％～85％）為16～34Gy。平均隨訪57個月，所有病例均無病生存。以上結果令人鼓舞，微創(chuàng)手術加高劑量放療給嗅神經(jīng)母細胞瘤的治療提供了一個新的選擇，值得進一步探索。對于手術無法切除者，根治性放療是可選擇的治療手段，既往各文獻報道的單純放療的治療效果不一，從37~52%，但病例數(shù)少。Broich復習文獻發(fā)現(xiàn)165例單純放療的病人，5年生存率為53.85％。Dulguerov分析24篇病例隨訪滿5年的文獻后發(fā)現(xiàn)，單純放療5年生存率為37％。Kane報道的88例單放的嗅神經(jīng)母細胞瘤病例，其5年生存率為52％。在比較放療和手術的療效時應該注意到，單純放療多用于晚期不能手術的病人，因而結果的可比性較差。1．放療技術常規(guī)放射ENB的常規(guī)放療技術與鼻腔篩竇癌相同，根據(jù)病變的侵犯范圍而設計一正一側兩野交角楔形照射技術，或兩側野對穿照射技術。因側野未照射到篩竇前組，因此前野開一電子線野，對前組篩竇進行補量，電子線能量多選擇6～9MeV。2．調強放療按中國醫(yī)學科學院的治療經(jīng)驗GTV為結合影像學的腫瘤體積，CTV1包括GTV、侵犯的周圍鄰近器官及周圍的高危區(qū)域，如包括全部鼻腔、篩竇、侵犯上頜竇的全部、對側上頜竇的內1／3、鼻咽腔、咽后淋巴結、雙側ⅠB、Ⅱ區(qū)淋巴結引流區(qū)等，CTV2為頸部預防區(qū)。KadishA／B期頸部淋巴結轉移率低于10％，是否做頸部預防尚無明確定論，對于KadishC期，則需常規(guī)行頸部預防照射，行雙中上頸（Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ區(qū)淋巴結引流區(qū)）或全頸照射。調強放療劑量：GTV：70～76Gy／6～7w，PTV1：60~66Gy／6～7wPTV2：50Gy／5w。此為根治性放療劑量，術前放療劑量為50Gy，術后放療劑量為50～60Gy。注：行根治性同步放化療，敢療的靶區(qū)CTV1包括了全部鼻腔，篩竇，同側上頜竇，對側上頜竇內側，鼻咽腔，咽后淋巴結引流區(qū)，雙側ⅠB、Ⅱ區(qū)，右側Ⅲ、Ⅳ區(qū)；CTV2包括左側Ⅲ、Ⅳ區(qū)。3．放療后不良反應鼻腔及鼻竇腫瘤放療后軟組織及軟骨壞死并不常見，總發(fā)生率為5％～10％。其中嚴重的不良反應為眼睛及視通路的不良反應。文獻報道若淚腺接受30~40Gy以上的劑量，干眼癥是最常見的不良反應。若角膜接受55Gy以上的劑量，發(fā)生慢性角膜炎的概率約為20％；白內障的發(fā)生與晶體接受的劑量密切相關，若接受10Gy，則5年出現(xiàn)白內障的可能性為5％，若為18Gy，則白內障的發(fā)生風險增加至50％；而放療導致的視網(wǎng)膜病變發(fā)生在放療結束后18個月至5年，劑量小于45Gy時視網(wǎng)膜病變發(fā)生率很低，而劑量增加至55Gy時，其發(fā)生率增加至50％；視神經(jīng)病變亦發(fā)生在放療后2～4年，視神經(jīng)接受劑量為50～60Gy時，視神經(jīng)病變發(fā)生率小于5％，而在劑量增加至61～78Gy時，視神經(jīng)病變的發(fā)生率為30％。（三）化療自1988年化療首次應用于嗅神經(jīng)母細胞瘤治療后，化療也越來越多用于ENB的治療。在嗅神經(jīng)母細胞瘤的治療中多作為輔助治療或術前新輔助治療，一般不作為單一治療手段，關于化療在嗅神經(jīng)母細胞瘤中的作用目前尚不肯定。常用的化療藥物包括順鉑、多柔比星、長春新堿、環(huán)磷酰胺、足葉乙苷，白蛋白紫杉醇等等。化療在嗅神經(jīng)母細胞瘤治療中的地位尚不明確，誘導化療可以減輕腫瘤負荷，減少腫瘤范圍，提高腫瘤切除率，并可能降低遠轉率。Bhattacharyya等報告了9例嗅神經(jīng)母細胞瘤及神經(jīng)內分泌癌病人，其中嗅神經(jīng)母細胞瘤5例，應用兩周期環(huán)磷酰胺、足葉乙苷及順鉑化療，然后行質子加光子立體定向放療，放療劑量68Gy，放療結束后再加用兩周期化療，結果平均隨訪20.5個月，所有病例均無病生存。Dulguerov報道的75例放療聯(lián)合化療者5年總生存率51％，而單純放療者僅為37％，因病例數(shù)較少，未達到統(tǒng)計學意義。Kane報道的54例高級別嗅神經(jīng)母細胞瘤術后或手術聯(lián)合放療后是否使用輔助化療的療效，其中例為手術或手術聯(lián)合放療＋化療組5年生存率為75％，而無輔助化療組5年總生存為47％，但差異無統(tǒng)計學意義?？梢钥闯龌煹募尤肟梢愿纳艵NB的預后，但因均為回顧性分析，病例數(shù)少，差異無統(tǒng)計學意義。目前，對嗅神經(jīng)母細胞瘤的治療還存在較多爭議。但人們普遍認為，早期病例（KadishA、B期或DulguerovT1、T2期），病理分級為低度惡性（Ⅰ或Ⅱ級），手術切緣干凈者，可以考慮單純手術；而對于其他A、B期病例，加用術后放療是合理的。目前國外應用最多的手術方案為顱面聯(lián)合手術。對局部晚期病例（如KadishC期）或切緣陽性病例，加用術后放療可以明顯提高療效，也可使用術前放療加或不加化療。多數(shù)文獻報道單純放療的療效低于單純手術，但應該注意到，接受非手術治療的病人較接受手術治療的病人病期更晚，因而放療的地位有待進一步正確評定。對不能接受手術治療的病人，放療加化療的綜合治療應為首選。對于局部晚期病例，頸部應作預防性放療。八、失敗模式局部區(qū)域失敗及遠處轉移是主要的失敗模式，既往報道的局部復發(fā)占18％～30％；區(qū)域淋巴結復發(fā)占16％～18％；遠處轉移占10％～27％。中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院報道的49例嗅神經(jīng)母細胞瘤局部失敗率為25％，區(qū)域失敗率為12％，遠地失敗率為29％，其中首次復發(fā)時間為2～77個月，中位復發(fā)時間為22個月，但不少失敗發(fā)生在治療5年之后，因此嗅神經(jīng)母細胞瘤需長期隨訪。復發(fā)的患者中近90％接受挽救治療，復發(fā)后的生存時間可達20個月，因此對于復發(fā)后的患者亦需積極治療，部分患者可獲得長期生存。九、預后因素（一）年齡Kane分析956例嗅神經(jīng)母細胞瘤中，發(fā)現(xiàn)年齡大于65歲與≤65歲相比，5年總生存分別為53％與78％，預后更差。（二）頸部淋巴結轉移Dulguerov等復習文獻報道的390例嗅神經(jīng)母細胞瘤后發(fā)現(xiàn)，有頸部淋巴結轉移和無頸部淋巴結轉移5年生存率分別為29％和64％。中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院分析49例ENB亦證實有頸部淋巴結轉移和無頸部淋巴結轉移的5年總生存率分別是17.8％和70.8％，5年無病生存率分別是0和53.4％，差異有統(tǒng)計學意義。頸部淋巴結轉移是預后不良因素。而既往對于是否進行淋巴結預防性照射存在爭議。鑒于嗅神經(jīng)母細胞瘤初診時淋巴結轉移率從10%~30%，KadishC期淋巴結轉移率可達44％。在整個病程中出現(xiàn)淋巴結受累的占40％，其中在治療失敗分析時，區(qū)域失敗是較為常見的失敗模式，因而多數(shù)作者認為，對于局部晚期病例，頸部應作預防性放療。Koka分析了33例治療前無頸部淋巴結轉移的病例，接受預防放療者12例，隨訪期內沒有一例發(fā)生頸部淋巴結轉移，沒接受預防放療者21例，有19％出現(xiàn)了頸部淋巴結轉移。頸部預防放療的劑量一般給予46～50Gy。對于早期病例，頸部淋巴結的轉移率≤10％左右，預防性放療似無必要。如果已經(jīng)發(fā)生頸部淋巴結轉移，積極治療仍有部分病例可長期存活，淋巴結復發(fā)的挽救治療仍可獲得較好療效，Morita報告部分病例可存活10年以上。1．Kadish分期2001年Duguerov報道的1990～2000年390例ENB中KadishA期的5年總生存率為72％，KadisB期的5年總生存率為59％，KadishC期5年總生存率為47％。2007年JethanamestD基于SEER數(shù)據(jù)庫中從1993～2000年共261例ENB病例中，KadishA期的10年生存率為83.4％，KadishB期10年OS為68.3％，KadishC期10年OS38.6％，KadishD期的10年總生存為13.3％。2010年Kane3報道的1995～2009年956例嗅母KadishA期的5年及10年生存率為88％及79％；KadishB期的5年及10年總生存分別為79％及74％，KadishC期的5年及10年生存率分別為68％及50％。各分期間生存率比較差異有統(tǒng)計學意義，Kadish分期是ENB重要的預后因素。2．Hyams分級嗅神經(jīng)母細胞瘤的組織學特征與預后有一定相關性。Morita等觀察49例嗅神經(jīng)母細胞瘤發(fā)現(xiàn)，病理分級是一個具有顯著意義的預后因子，低分級（Ⅰ／Ⅱ級）腫瘤的5年生存率為80％，而高分級者（Ⅲ／Ⅳ級）為40％（P=0.0001）。Dulguerov的一篇薈萃分析匯總了390例嗅神經(jīng)母細胞瘤的資料，發(fā)現(xiàn)HyamsⅠ／Ⅱ級者5年生存率為56％，而Ⅲ／Ⅳ級者為25％，危險比為6.2。最近Kane分析63例ENB患者治療療效，發(fā)現(xiàn)hyamsⅠ／Ⅱ級與Ⅲ／Ⅳ級的5年總生存率分別為89％vs49％。即使在局部晚期病例中，即KadishC期病例中，hyams分級影響預后，低分級者預后較好，雖然其局部病變非常廣泛，其5年總生存率為86％，5年無病生存率為65％，而高分級者5年總生存率為56％，5年無病生存率為49％。GabrialG認為Hyams分級與ENB的生物學行為有一定的相關性。低級別及高級別嗅神經(jīng)母細胞瘤的自然病程預后不同，低級別者自然病程長，進展慢，淋巴結轉移率低，對誘導化療有效率低，但病變較局限，較少出現(xiàn)頸部淋巴結轉移和遠處轉移，預后較好；而高級別嗅神經(jīng)母細胞瘤自然病程短，侵襲性強，發(fā)病時多為局部晚期，出現(xiàn)頸部淋巴結概率高，對誘導化療有效，但同時容易復發(fā)及遠轉，預后差。但也有作者報道了相反的結果，認為Hyams病理分級不能判斷預后。由于目前hyams病理分級對嗅神經(jīng)母細胞瘤的預后預測作用尚不明確，因此并沒有將hyams分級作為常規(guī)病理分級。3．手術切緣狀態(tài)GruberG報道的28例嗅神經(jīng)母細胞瘤中，其中13例為R0／R1切除，15例為R2切除或僅為活檢術，兩組的5年局部失敗率分別為8％和47％，無病生存率分別為55％和0％，腫瘤特異性生存分別為91％和51％，兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義。有研究認為，在腔鏡手術情況下，若能達到陰性切緣，預后與開放手術相同。手術切原狀態(tài)相對于手術方式對預后產(chǎn)生的影響更為明顯。十、研究進展因嗅神經(jīng)母細胞瘤發(fā)病率非常少，目前國際上尚無明確的治療原則及規(guī)范的TNM分期系統(tǒng)。目前研究的熱點主要在于化療在嗅神經(jīng)母細胞瘤中的作用，微創(chuàng)手術聯(lián)合放療能否取代開放手術聯(lián)合放療，頸部淋巴結預防性治療等方面。

嗅神經(jīng)母細胞瘤（Olfactory neuroblastoma)又稱為Esthesioneuroblastoma （ENB）于1924年首先被國外學者命名，是一種來源于鼻腔的非常罕見的惡性腫瘤，占所有鼻腔內腫瘤的1-6%，占所有人類腫瘤不到1%。腫瘤發(fā)源于篩板的嗅黏膜，常侵犯副鼻竇、眼眶和顱底，常見的癥狀包括鼻塞、鼻衄、流涕、副鼻竇區(qū)域疼痛、視覺改變、面部麻木，或出現(xiàn)頸部腫塊，通常在發(fā)現(xiàn)時疾病已經(jīng)處于局部晚期，頸淋巴結轉移發(fā)生率為17-27%，遠處轉移發(fā)生率為10-40%。除CT外，MRI是一種有用的分期工具，它能夠很好的鑒別腫瘤與副鼻竇炎。 影響ENB預后的因素包括年齡、分期、性別和病理分級。年齡大于50歲的患者預后比女性患者差，有淋巴結陽性的患者較淋巴結陰性的患者預后差（5年生存：29% VS.64%）。病理分級也是一個重要的預后因子，Hyams分級是根據(jù)明確的組織學特征如小葉結構、神經(jīng)纖維背景、菊花團形狀、核分裂像、有絲分裂、凋亡和腫瘤鈣化來確定的。有報道高分級患者比低分級患者預后顯著差（5年生存率：36% VS.81%）。文獻報道，ENB在根治性治療后局部區(qū)域失敗率為24%-75%，5年生存率為60%-78%，在一篇報道中，接受手術+放療的患者5年局部控制率為87.4%，而接受單純手術的患者為51.2%，發(fā)生局部區(qū)域失敗的患者，其失敗部位常為篩竇和眼眶，患者也可以發(fā)生肝或腦組織轉移。對于不同的治療方法，目前文獻上還沒有普遍一致的認識，但比較一致的看法是：聯(lián)合治療優(yōu)于單一手段治療。在一篇報道中，手術聯(lián)合術后輔助放療的無復發(fā)生存率為92%，而單純手術為14%，單純放療為40%。手術聯(lián)合放療可以使生存率提高20%。對于分期為Kadesh A、B的患者，大多數(shù)專家傾向于手術聯(lián)合放療，而對于C期患者，常需要在上述方案基礎上增加化療。ENB的放療技術隨著時代不同而變遷，從最初的顱內鐳植入、鈷60、低能射線放療，到目前的質子或光子射線照射。傳統(tǒng)的放療技術包括三野照射：一個前野和兩個側面楔形野，術后放療劑量通常為50-65Gy。由于腫瘤靶區(qū)靠近許多重要組織器官如眼眶內結構，很難使有效的放療劑量安全投射到腫瘤部位或手術后瘤床，如果采用調強放療（IMRT）或立體定向放射治療，則有可能在保證重要器官受照劑量在耐受劑量以下的同時，給予腫瘤或瘤床更高的劑量，從而提高腫瘤的局部控制率和生存率。目前，也有少數(shù)單位開展術前放療，Polin等報道34例經(jīng)病理確診的ENB患者通過術前放療±化療，再手術治療的研究結果，5年、10年生存率分別為81%、54.5%，該研究結果令人鼓舞，因為在這些患者中，有23例均為Kadesh C期。來自Meta分析的結果顯示，5年總生存率為45%，5年無疾病生存率為41%。(編譯自：Cummings Otolaryngology: Head & Neck Surgery, 5th ed）

嗅神經(jīng)母細胞瘤簡介起源于嗅神經(jīng)的神經(jīng)外胚層，占鼻腔腫瘤的3％，過去被認為是良性或低度惡性腫瘤.因其確切的組織來源不明確,曾被命名為嗅神經(jīng)上皮瘤、嗅神經(jīng)母細胞瘤(0lfactory neuroblastoma,ONB)，成感覺神經(jīng)母細胞瘤(esthesioneuroblastoma，ENB)。 1993年WHO腫瘤病理分類將嗅神經(jīng)母細胞瘤歸于神經(jīng)元腫瘤,并加括號說明包括嗅神經(jīng)上皮瘤。本病可見于任何年齡，其中l(wèi)0～20歲、50～60歲為雙高峰，男性多見。該腫瘤一般發(fā)生于鼻腔頂部、上壁及側壁，病程進展較緩慢，呈局部侵襲性生長，可侵及篩竇、上頜竇、蝶竇和額竇，也可向眼眶、鼻咽部和顱內侵犯，可有淋巴結轉移，約1/5的病例有遠處轉移，最常見的部位為骨和肺，乳腺、大動脈、脾臟、前列腺等部位的轉移也有報道。臨床表現(xiàn)1．癥狀與體征 嗅神經(jīng)母細胞瘤發(fā)病隱匿且大多數(shù)患者癥狀不明顯, 早期主要癥狀有鼻塞鼻出血、頭痛、流涕及失嗅等慢性鼻竇炎癥狀,其中失嗅出現(xiàn)率最高。進展期患者還會出現(xiàn)溢淚、突眼、復視和視力損害等眼部癥狀。極個別患者出現(xiàn)抽搐、意識喪失等神經(jīng)精神癥狀。檢查發(fā)現(xiàn), 患者鼻腔上部腫瘤, 多為灰紅色, 質地較脆, 觸之易出血。目前本病多采用Kadish等提出的臨床分期：A期腫瘤局限于鼻腔；B期腫瘤侵及鼻竇；C期腫瘤超出鼻腔和鼻竇范圍，可侵犯篩板、眼眶、顱底、頸部或遠處轉移。2．影像學特征 CT表現(xiàn)為等密度影，MRI呈Tl等或低信號、T2高信號且不均勻強化。CT能很好的提示腫瘤組織對其周圍骨結構的破壞情況，而MRI則能清晰顯示腫瘤組織向毗鄰軟組織，尤其是顱內和眶內的浸潤程度。診斷與鑒別診斷ENB起病隱匿，臨床表現(xiàn)無特異性，確診主要依賴于病理檢查，ENB在光鏡下表現(xiàn)為高密度的小圓形細胞，大小一致，少數(shù)纖維狀胞漿，核深染，瘤細胞排列成小葉狀、片狀、條索狀，絕大多數(shù)病例均存在多少不一，典型及不典型的菊形團結構。該瘤低倍鏡下需與未分化癌、惡性淋巴瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤等相鑒別。治療自從1924年Berger 首次報道以來，目前已經(jīng)報道1 000多例。嗅神經(jīng)母細胞瘤治療有單獨手術、放療、手術結合放療，但化療的作用不能確定，尚沒有標準的化療方案。目前主要采用以手術治療為主的綜合治療。根據(jù)手術徑路的不同分為鼻外徑路手術和經(jīng)鼻鼻內鏡手術。鼻外徑路手術（緬中掀翻，鼻側切開）徑路寬闊，術野清晰，能夠充分暴露腫瘤邊界；其缺點除了面部遺留瘢痕和可能導致畸形外，部分病例還可引起以下圍手術期及術后并發(fā)癥：持續(xù)的腦脊液漏、額瓣膿腫、顱腔積氣、硬膜下血腫并感染、前額骨蓋壞死、額竇黏液囊腫、淚道狹窄和單側失明。鼻內徑路手術。經(jīng)鼻內徑路切除前顱底惡性腫瘤具有以下優(yōu)點：①能非常好的窺視整篩竇區(qū)域，尤其是前篩區(qū)和蝶竇；②保留了向外的骨性邊界，減少了囊腫形成的可能性，避免了對年輕患者面部、顱骨發(fā)育的影響；③自額竇后壁下部至蝶骨平面中部、側面至紙板的腦膜缺損均可經(jīng)此徑路于顯微鏡或內鏡下進行修復；④避免了面部瘢痕與畸形。術前放療，可以有效地縮小腫瘤體積，使較大的腫瘤能夠在鼻內鏡下完整切除。術后放療可以降低腫瘤復發(fā)，提高療效。多數(shù)學者認為ENB 的預后與Kadish 分期有關。據(jù)統(tǒng)計該病A、B、C 期的5 年生存率分別為75%、68%和41%。

一. 發(fā)病概況鼻腔側壁、上頜竇和篩竇在解剖上互相鄰接,除早期癌外,通常很難區(qū)分這部位腫瘤的原發(fā)位置。鼻腔惡性腫瘤多為原發(fā)癌,多位于鼻腔外側壁, 少數(shù)發(fā)生在鼻中隔,鼻前庭及鼻腔底。鼻竇和鼻咽的惡性腫瘤可直接擴展進入鼻腔。鼻腔的轉移癌較少見。鼻腔惡性腫瘤以上皮源性的癌為多見,多為鱗狀細胞癌,其他為腺癌,腺樣囊性癌,未分化癌,基底細胞癌等,非上皮源性的有淋巴瘤、嗅神經(jīng)母細胞瘤、惡性黑色素瘤、平滑肌肉瘤、軟骨肉瘤及其它肉瘤等。以前在臨床常見的所謂壞死性肉芽種，已歸納入為T細胞淋巴瘤。二. 外科病理學(一)鱗狀上皮細胞癌：占絕大多數(shù)，都幾乎每位鼻腔癌患者初診時都有骨破壞，腫瘤可以從鼻腔進入上頜竇、篩竇，穿過紙樣板入眼眶，侵犯前壁到鼻背或頰部軟組織，亦可穿破硬腭而侵入口腔。(二)腺癌：包括小涎腺來源腫瘤。腺癌與鱗狀細胞癌一樣有相似的骨破壞和臨床癥狀及過程。病理上分為高度惡性和低度惡性兩類，前者預后極差。涎腺型腫瘤中以腺樣囊性癌居多，好發(fā)于鼻腔上部，主要向眼眶及篩竇擴展，較常有血管神經(jīng)侵犯而易于遠處轉移。(三)惡性黑色素瘤：約占鼻腔副鼻竇癌1%。多見于鼻中隔（25～50％）或中、下鼻甲，常向上頜竇擴展或突出鼻外。男女發(fā)病率之比相等，年齡高峰在40-60歲。黑色素瘤常表現(xiàn)為灰、藍色或黑色息肉狀腫塊，常伴有周圍衛(wèi)星灶和頸部淋巴結轉移。無色素性黑色素瘤常表現(xiàn)為單側息肉樣改變，因此，手術后全部息肉樣物質均應送病理檢查。黑色素瘤的生物學行為很難預測。有些切除后不再復發(fā)，而有些則擴散極其廣泛，可在幾個月之內死亡。也有的經(jīng)治療后，似乎能通過有效的免疫系統(tǒng)抑制腫瘤數(shù)年。50% 存活3年。約20％發(fā)生頸淋巴結轉移，多數(shù)先轉移至頜下淋巴結，然后至頸內靜脈淋巴結鏈?？梢越?jīng)顱底侵入顱內，遠處轉移較為多見。(四)嗅神經(jīng)母細胞瘤：較少見，也稱作成感覺神經(jīng)細胞瘤或神經(jīng)內分泌腫瘤。腫瘤發(fā)生于鼻腔上部,源于神經(jīng)脊干細胞的嗅覺細胞。該腫瘤似乎有11-20歲和51-60歲兩個發(fā)病高峰，在老年組則稱作神經(jīng)內分泌腫瘤。在20歲左右發(fā)病組里局部復發(fā)率低而遠處轉移率較高；在50歲左右發(fā)病組里則相反。腫瘤生長慢，較大時常會累及篩板。病理上類似未分化癌，診斷需借助于特定的腫瘤標記。臨床一般采用Kadish分期，根據(jù)腫瘤累及范圍將病變分為三期：A期為腫瘤限于鼻腔；B期腫瘤累及一個或多個副鼻竇；C期腫瘤超出這些范圍。(五)淋巴網(wǎng)狀細胞腫瘤：惡性淋巴瘤多發(fā)生自鼻腔后部，腫塊較大，常向軟腭及咽部擴展。包括三類：淋巴瘤性多發(fā)肉芽腫，髓外漿細胞瘤，非霍奇金氏淋巴瘤。(六) 內翻性乳頭瘤: 鼻腔鼻副竇乳頭狀瘤為不常見的交界性腫瘤，具有潛在惡性。尤其在多次不徹底的手術后復發(fā)往往變?yōu)閻盒曰虺蔀轺[狀細胞癌。其組織病理學細分為內翻性乳頭瘤、菌狀乳頭狀瘤和圓柱細胞乳頭狀瘤,后兩者更為罕見。其中內翻性乳頭瘤的特點是容易復發(fā)，尤其是局部小范圍手術切除后。最常見的癥狀是鼻堵(71%),其次是鼻衄(27%)，17%同時合并有鼻竇或鼻腔的鱗狀細胞癌,或乳頭狀瘤惡變。內翻性乳頭狀瘤常原發(fā)于鼻側壁，偶見于篩竇、上頷竇、蝶竇惑額竇。顱內侵及或侵及硬腦膜很少見，常與術后復發(fā)、惡變有關，極罕見的情況下可經(jīng)咽鼓管直接延伸累及中耳、顳骨。三. 臨床表現(xiàn)（一）癥狀（1） 鼻腔的血性或膿性分泌物。為鼻腔癌的較早期癥狀，偶有鼻衄。鱗癌因淺層瘤組織壞死合并感染故多膿血性分泌物，且有異味；惡性黑色素瘤則多見血性分泌物；惡性淋巴瘤、腺癌、軟組織肉瘤則較少異常分泌物。（2） 鼻阻塞。為最常見癥狀。腫瘤引起鼻腔內氣道的阻塞，一般為單側，但腫瘤較大時壓迫鼻中隔使對側鼻阻塞，甚至阻塞咽腔引起呼吸困難。（3） 嗅覺障礙。可由腫瘤侵犯嗅區(qū)所致，也可由于氣道阻塞所引起。（4） 疼痛?？杀憩F(xiàn)為鼻內痛、上牙痛、偏頭痛等，多為腫瘤侵犯神經(jīng)所致。晚期鼻腔惡性腫瘤可侵及第II、III、Ⅳ、V、VI等對腦神經(jīng)。（5） 頸部或頜下腫塊。因頸部或頜下淋巴結轉移而出現(xiàn)。（6） 其他。如腫瘤侵犯周圍組織器官所致的表現(xiàn)：壓迫鼻淚管引起流淚，侵犯眼眶引起眼球移位、復視，侵犯齒槽引起牙齒松動等。（二）體征（1）鼻外形改變。由于腫瘤的擠壓使鼻外形發(fā)生改變，即鼻背變寬、突起，到晚期腫瘤可穿破鼻背皮膚。（2）鼻腔腫物。經(jīng)鼻窺鏡及間接鼻咽鏡檢查，可發(fā)現(xiàn)鼻腔腫物，有時腫物可突至鼻前庭。鱗狀細胞癌多呈菜花樣，表面潰破及壞死，質脆且易出血。惡性黑色素瘤瘤體多呈黑色或淺棕色，少數(shù)也可無色素，多伴有血性滲出物。嗅神經(jīng)母細胞瘤似息肉樣或灰紅色，血管豐富。腺癌瘤體多呈結節(jié)狀，早期粘膜正常，晚期也可潰破。惡性淋巴瘤及軟組織肉瘤的瘤體一般較大，表面粘膜光滑。（3）眼球移位。晚期腫瘤侵犯眼眶，擠壓眼球向外、前、上移位，眼球移動受限，結膜水腫。（4）頸部淋巴結腫大。有淋巴結轉移的患者，可觸及腫大的淋巴結，其中以頸深上淋巴結及頜下淋巴結腫大多見。 四、診斷（一）臨床表現(xiàn)主要為腫瘤占位產(chǎn)生的擠壓堵塞癥狀,包括有面部腫脹或鼻腔血性或膿性分泌物、鼻阻塞及顱面部神經(jīng)性疼痛。體征則表現(xiàn)為鼻腔腫塊、鼻外形改變及眼球移位等。(二)、影像診斷1. 普通X線片：在X片上,可見鼻腔軟組織陰影,患側鼻腔擴大,常見鼻腔側壁骨質破壞,如有鼻竇口堵塞,可見副鼻竇混濁。自有了CT以來，X線片檢查意義就不再重要了。2. CT掃描: CT能很好地顯示鼻腔腫塊的范圍及與比鄰結構的關系，顯示骨結構的破壞情況，可以幫助判斷病變的性質。3. 磁共振成像（MRI）：MRI可直接多平面成像并具有良好的軟組織分辨力，能準確顯示病變的范圍，還可對一些病變作出鑒別，特別是腫瘤和炎癥。鼻腔內的腫瘤中絕大部分在T2加權像上呈低信號或中等信號，主要是因為這些腫瘤富于細胞，且多為鱗癌，其次為小涎腺瘤，尤其是惡性粘液上皮樣型涎腺瘤，其T2加權像上的信號越低，侵襲性越大。其它尚有淋巴瘤、髓外漿細胞瘤、橫紋肌肉瘤和神經(jīng)膠質瘤。而炎性病變在T2加權像上通常為高信號。乳頭狀瘤在T2加權像上呈高信號，黑色素瘤在T1和T2加權像上都為高信號。腫瘤許多時候伴有炎癥，慢性炎癥的部位腫瘤發(fā)生的機會多，特別是鱗癌，但炎癥在T2加權像上呈明顯的高信號。（三）、 組織活檢對于鼻腔腫瘤的確診，需要活體組織檢查。鼻腔腫瘤活檢時,應注意以下幾點：1. 鼻腔腫瘤的表面常有一層壞死組織,如果取材表淺,可能取不到腫瘤組織,但做深部大塊組織活檢,又有可能引發(fā)不必要的出血,因此,活檢時應首先去除表面壞死組織,然后在腫瘤實體的外層取材,組織塊以夠用為度；2. 有時鼻腔腫瘤伴有息肉,乳頭狀瘤,血管瘤或血塊,此時應注意尋找不同外觀的組織活檢,以免漏掉腫瘤；3. 鼻腔腫瘤有時是雙側發(fā)生,但不屬同一病理形態(tài),因此要將兩側取材分別送病理檢查,不能混合,以免誤診?；顧z可導致腫瘤的擴散,因此應安排在各項檢查都完備以后進行,以便開始治療,對于惡性黑色素瘤,一般不主張早活檢,應等到檢查完備,治療即將開始的時候活檢,并且應快速出病理報告。五、鑒別診斷1內翻性乳頭狀瘤此病以男性發(fā)病率較高，多在中年患病，男女病人之比為2－5：1。腫瘤好發(fā)于鼻腔外側壁及副鼻竇，常為多發(fā)，外觀呈顆粒狀、乳頭狀或息肉狀，紅或紫紅色。組織學特點為鱗狀上皮或移行上皮向間質內呈指狀伸入生長，形成大小不等的隱窩，其中有上皮細胞、白細胞及壞死組織；有些隱窩消失，形成細胞巢或細胞團；上皮細胞之間可見大量含糖原空泡及小粘液腺囊；上皮與其下的間質有完整的基底膜相隔，間質為纖維性或水腫結構，間有炎癥細胞浸潤。本病的臨床表現(xiàn)依腫瘤大小而異，最常見的表現(xiàn)是鼻阻塞及鼻內腫塊、鼻分泌物增多，部分患者有鼻衄、頭面疼痛等。內翻性乳頭狀瘤具局部破壞性，容易復發(fā)，且有10%－20%癌變，絕大多數(shù)惡變?yōu)轺[狀細胞癌。一般通過腫物活檢可鑒別。此病的治療以手術治療為主。2.鼻息肉多發(fā)于成年人，可發(fā)生在一側或兩側鼻腔，表現(xiàn)為鼻塞、鼻分泌增多、嗅覺失靈及頭疼等。鼻息肉系鼻粘膜受慢性刺激而發(fā)生的水腫肥厚，水腫組織向下垂墜而形成息肉。息肉的附著處多在鼻腔外側壁，其形圓滑而有光澤，灰白色，如荔枝肉樣；用探針觸之，質軟不易出血；用血管收縮劑后，不易使其縮小。將息肉切除送病理檢驗可作鑒別。3.鼻硬結癥多發(fā)于30歲左右，病變在鼻腔前部，表現(xiàn)為質硬的結節(jié)，伴有感染，鼻外部及上唇變硬、變形。病理特征為肉芽腫伴漿細胞浸潤及異物巨細胞，有豐富的膠原纖維。通過腫物活檢可鑒別。4.副鼻竇癌晚期副鼻竇癌常累及鼻腔，鼻阻塞為其繼發(fā)癥狀，X線照片及CT掃描顯示病變主要在副鼻竇。 六.綜合治療鼻腔高分化鱗癌的治療應首選放療十手術綜合治療。鼻腔篩竇鱗癌綜合治療的5年生存率可達60％。頸部淋巴結轉移時綜合治療措施應包括頸部，頸部淋巴結臨床陰性時，不主張預防性頸部照射。低分化鱗癌和未分化癌就診時多為晚期，而且對放療較敏感，單純放射治療可獲得較滿意的療效。放療失敗后手術仍有挽救的機會。腺樣囊性癌常沿神經(jīng)鞘侵犯，手術殘留或安全切緣不夠時應輔助術后放療。惡性黑色素瘤 鼻腔惡性黑色素瘤較原發(fā)于軀干的惡性黑色素瘤的預后好，治療失敗的主要原因仍是遠地轉移。治療以放療十手術十化療及生物治療的綜合治療模式為好。內翻性乳頭狀瘤 鼻腔上頜竇內翻性乳頭狀瘤首選治療是手術,對于手術不能徹底切除,或多次復發(fā)患者,或有惡性變時,治療原則同鼻腔鱗癌，應考慮放射治療。鼻側壁切除治療復發(fā)率30%，小范圍切除病例的多發(fā)率高達 71%。盡管近年文獻中報導了較多的鼻竇保守手術，但對于鼻腔、鼻竇的內翻性乳頭狀瘤仍主張鼻側切開的鼻側壁切除術。內窺鏡下切除，對于相對較局限的早期病變也是可行的。對臨床Ａ期的嗅神經(jīng)母細胞瘤可單純放療或單純手術切除，。而Ｂ期嗅神經(jīng)母細胞瘤則以放療加手術綜合治療為宜，也有報道單一方法治療與綜合治療效果相近。臨床Ｃ期嗅神經(jīng)母細胞瘤因常有眶內、前顱凹等部位受侵，應以放療為主，輔以手術治療。A、B期預后較好，3年生存率分別為88.9%與83.3%，C期則預后差，3年生存率降到52.9%。鼻腔篩竇癌單純放療的5年生存率早期為60％左右，晚期為20％-30％。綜合治療5年生存率早期為60％-70％，晚期為60％左右。