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袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 Enoyl-CoA水合酶短鏈1(ECHS1)是參與纈氨酸分解代謝和脂肪酸β氧化的關(guān)鍵線粒體酶。ECHS1基因的突變導(dǎo)致酶的缺乏，導(dǎo)致纈氨酸分解代謝途徑中某些中間產(chǎn)物的積累。這會破壞丙酮酸脫氫酶復(fù)合體和線粒體呼吸鏈，從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷。臨床表現(xiàn)以精神運(yùn)動發(fā)育遲緩、乳酸酸中毒和類似Leigh綜合征的基底節(jié)病變?yōu)樘卣?。短鏈enoyl-CoA水合酶1(ECHS1)缺乏癥具有廣泛的表型譜，從新生兒死亡到存活到成年。表現(xiàn)為顯著的全面發(fā)育延遲/倒退，運(yùn)動障礙，眼睛異常，聽力損失，癲癇，和心肌病。早期診斷、適當(dāng)?shù)娘嬍澈蚔aline限制以及避免觸發(fā)是至關(guān)重要的?；颊呔哂胁煌陌l(fā)病年齡和廣泛的臨床特征。在基因診斷后，限制纈氨酸和限制總脂肪的飲食是一種治療選擇。使用限制支鏈氨基酸，特別是限制纈氨酸，還限制了動物蛋白的攝入，并提供了低脂飲食，尤其是乳脂含量較低的飲食。這種限制蛋白質(zhì)和脂肪的飲食開始時(shí)具有足夠的耐受性和依從性。三年后，患者注意到肌張力障礙有了改善，特別是在行走方面。走路或站立只需要最小的支撐。早期診斷和限制纈氨酸和脂肪飲食，特別是乳制品脂肪限制飲食，限制了ECHS1缺乏癥患者的疾病進(jìn)展。05月28日
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(CPT1)缺乏癥是一組罕見的代謝障礙性疾病,是肉堿和線粒體脂肪酸代謝障礙疾病之一，是常染色體隱性遺傳性代謝病。肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶與乙酰輔酶A一起在線粒體膜內(nèi)、外起轉(zhuǎn)運(yùn)乙?；饔?。由于線粒體膜外側(cè)的肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1缺乏，肉毒堿作為載體將長鏈脂肪酸向線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制出現(xiàn)障礙，中、長鏈酰基CoA不能順利進(jìn)人線粒體內(nèi)進(jìn)行β氧化，導(dǎo)致乙酰CoA生成減少，同時(shí)影響肝的生酮作用，長鏈?；鵆oA等大量堆積，導(dǎo)致人體骨骼肌無法利用長鏈脂肪酸，可能引起血液中脂肪累積和肌痙攣，還可出現(xiàn)肌壞死、肌蛋白尿癥、貯脂性肌病、低糖血癥、脂肪肝和伴肌疼痛、疲倦及意識模糊的高氨血癥等并發(fā)癥。當(dāng)葡萄糖攝人不足或其他疾病導(dǎo)致能量需求增高時(shí)，可出現(xiàn)肝損害及大腦功能障礙。一旦確診，要盡早治療，是預(yù)防及處理并發(fā)癥的關(guān)鍵；補(bǔ)充肉毒堿，可改善預(yù)后。本病預(yù)后不佳；特別是并發(fā)癥較多，且易死于嚴(yán)重并發(fā)癥。二、臨床表通常在禁食或疾病后發(fā)生，多于嬰兒期或幼兒期發(fā)病。肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1缺乏癥患者臨床表現(xiàn)多樣，分為遲發(fā)型、嬰兒型、致死性新生兒型及急性腦病型。大多在出生后數(shù)小時(shí)至30個(gè)月發(fā)病。誘發(fā)因素常為饑餓、感染、腹瀉等，起病急驟，類似Reve綜合征發(fā)作，常復(fù)發(fā)，死亡率較高。腦部遠(yuǎn)期預(yù)后取決于低血糖的嚴(yán)重程度。新生兒型病情嚴(yán)重，患兒于出生數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)發(fā)病，低體溫、呼吸窘迫、驚厥、喂養(yǎng)困難、昏迷、肝大、肝功能衰竭、心臟擴(kuò)大，死亡率很高。遲發(fā)型患者常在兒童期發(fā)病，男性多見。過度運(yùn)動、禁食和感染是常見的誘發(fā)因素，寒冷、睡眠不足、藥物及全身麻醉可誘導(dǎo)發(fā)病。主要表現(xiàn)為肌痛、肌紅蛋白尿、肌無力、肌強(qiáng)直及橫紋肌溶解，嚴(yán)重者可引起腎衰竭、心肌病，甚至死亡。三、致病基因現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1有3種同工酶：肝型(CPTIA)、肌型(CPT1B)和腦型(CPT1C)，均有組織特異性。1.肝型CPTIA除在肝中含量豐富外，還在腎、成纖維細(xì)胞及胰島中表達(dá)，在心臟中也有表達(dá)。編碼肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1的基因是CPTIA，定位于染色體11q13.3。CPTIA突變導(dǎo)致了肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1活性缺乏。2.肌型CPT1B主要表達(dá)于骨骼肌、心臟及棕色脂肪等組織。CPTIC僅在大腦中表達(dá)。CPT1A和CPT1B位干線粒體外膜上，催化長鏈?；鵆oA與肉堿合成酰基肉堿。3.腦型CPT1C位于神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，不參與脂肪酸氧化代謝，可能與攝食行為和整體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)有關(guān)。四、實(shí)驗(yàn)室檢查1.血氨基酸及肉堿譜分析游離肉堿(CO)水平顯著增高(＞100μmol/L)，多種中、長鏈酰基肉堿水平升高，尤其是棕櫚酰肉堿(C16)、十八碳酰肉堿(C18)和十八碳烯酰肉堿(C18:1)、CO/(C16+C18)升高。2.常規(guī)檢驗(yàn)急性期可見低酮性低血糖、代謝性酸中毒、血清肌酶增高、高血氨、轉(zhuǎn)氨酶升高、高血脂、肝性腦病。某些患兒伴腎小管性酸中毒。3.基因檢查CPTIA基因檢出純合或復(fù)合雜合變異，有確診價(jià)值。五、診斷標(biāo)準(zhǔn)1.無特異性癥狀臨床表現(xiàn)患者臨床缺乏特異性癥狀與體征，臨床診斷困難，死亡率高，對疑似患者應(yīng)及早檢查。2.血游離肉堿(CO)顯著增高CO/(C16+C18)升高是必要條件。3.CPTIA基因檢測陽性者，有助于確診。六、治療與預(yù)后1.基本原則避免饑餓，低脂高碳水化合物飲食，以減少低血糖的發(fā)生、減少脂肪動員的供能途徑并增加糖原儲備。2.左卡尼汀原發(fā)性肉堿缺乏癥患者僅需補(bǔ)充左卡尼汀，療效良好。3.禁用或慎用藥物大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、丙戊酸鈉、水楊酸類藥物具有潛在的肝毒性，可能誘發(fā)Reye綜合征，避免使用。4.女性患者或攜帶者女性患者或攜帶者孕期時(shí)容易發(fā)生急性脂肪肝、HELLP綜合征；避免饑餓，堅(jiān)持低脂高碳水化合物飲食，避免低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，保護(hù)胎兒。5.新生兒篩查可以檢出肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1缺乏癥患者，在無癥狀時(shí)期或疾病早期開始治療，避免器官損害，顯著改善預(yù)后。七、遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷為常染色體隱性遺傳病，按照常染色體隱性模式咨詢。1.患者父母致病基因攜帶者，每次生育時(shí)胎兒有25%的概率為患者，50%的概率為無癥狀攜帶者，25%的概率不攜帶父母來源的致病變異。2.生育過原發(fā)性肉堿缺乏癥患者的夫婦再次妊娠前要做遺傳風(fēng)險(xiǎn)評估和咨詢。3.患者的健康同胞應(yīng)進(jìn)行基因分析及血游離肉堿和?；鈮A譜分析，如為攜帶者，則需對配偶進(jìn)行基因檢測。4.基因診斷明確的家系在母親再次妊娠11~13周采取絨毛或在16~22周抽取羊水，通過基因檢查進(jìn)行胎兒產(chǎn)前診斷。也可以選擇植入前遺傳學(xué)檢測，規(guī)避患兒出生。5.攜帶者攜帶者常有輕度肉堿缺乏，需要在生育前、妊娠期、哺乳期補(bǔ)充左卡尼汀。6.孕婦患者原發(fā)性肉堿缺乏癥患者懷孕后，僅需補(bǔ)充左卡尼汀，療效良好。有人主張不建議進(jìn)行產(chǎn)前診斷及不建議醫(yī)學(xué)引產(chǎn)。2023年03月10日574
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPT）缺乏癥是由于CPT缺乏導(dǎo)致中、長鏈?；o酶A（C10～C18）轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體進(jìn)行b氧化受阻引起的疾病，屬于常染色體隱性遺傳代謝病。分為CPTⅠ缺乏癥和CPTⅡ缺乏癥。CPTⅠ位于線粒體外膜上，催化長鏈脂酰輔酶A與肉堿合成脂酰肉堿，是線粒體脂肪酸氧化過程中的第一個(gè)限速反應(yīng)。CPTⅡ位于線粒體內(nèi)膜，是長鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行b氧化的重要酶。CPTⅠ缺乏癥肝型（CPT1A）：主要在肝臟、腎臟、成纖維細(xì)胞、胰島中表達(dá)，在心臟中也略有表達(dá)；肌肉型（CPT1B）：在骨骼肌、心肌、棕色脂肪等組織表達(dá)；腦型（CPT1C）：僅在大腦中表達(dá)，位于神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，不參與脂肪酸氧化代謝。CPTⅡ缺乏癥兒童型：最常見，多于6～20歲發(fā)病，且男性發(fā)病率高（約占80%）；嬰兒型：6個(gè)月至2歲發(fā)病，1歲以內(nèi)發(fā)病的居多，男女發(fā)病率相等；致死性新生兒型：出生數(shù)小時(shí)至4天內(nèi)即出現(xiàn)癥狀，部分于出生后一個(gè)月內(nèi)死亡；急性腦病型：以持續(xù)高熱12~48小時(shí)內(nèi)驚厥為特征，通常導(dǎo)致昏迷、多器官衰竭、腦水腫等，死亡率高。CPTⅠCPTⅠ缺乏癥患病率極低。美國、澳大利亞、西班牙、希臘、奧地利以及我國北京、上海、浙江、中國香港、中國臺灣省等國家和地區(qū)的新生兒篩查中尚未發(fā)現(xiàn)該病。CPTⅡ自發(fā)現(xiàn)第一例CPTⅡ缺乏癥患者以來，國外已報(bào)道300余例遲發(fā)型，而嬰兒型和致死性新生兒型較少見，不同國家和地區(qū)的患病率不同，目前我國還沒有流行病學(xué)報(bào)道。CPTⅠCPTⅠ缺乏癥為常染色體隱性遺傳病，CPT1A和CPT1B分別由CPT1A基因和CPT1B基因編碼，兩者氨基酸序列同源性達(dá)62%。CPT1A基因定位于11q13.1-13.5，包含19個(gè)外顯子，編碼773個(gè)氨基酸，目前已檢測出34種突變，多為單個(gè)堿基置換。CPT1B基因定位于22q，編碼772個(gè)氨基酸，發(fā)病率低，還未有基因突變報(bào)道。CPTⅡCPTⅡ缺乏癥為常染色體隱性遺傳，其基因定位于1p32，全長20kb，含有5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子，編碼658個(gè)氨基酸；目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有60多種與疾病相關(guān)的基因突變類型，其中大部分為錯(cuò)意突變，也包含2種內(nèi)含子與外顯子交界處的剪切點(diǎn)突變；S113L、P50H、Q413fs-F448L是3種常見的突變類型，其中最常見的S113L突變率約為60%。CPTⅠ的主要功能是催化中、長鏈?；鵆oA與肉堿合成?；鈮A和乙酰CoA，是進(jìn)入線粒體參與b氧化反應(yīng)的主要限速酶。當(dāng)CPTⅠ的活性降低或缺乏時(shí)，肉堿與中、長鏈酰基CoA合成?；鈮A過程受阻，長鏈脂肪酸不能進(jìn)入線粒體進(jìn)行b氧化代謝，導(dǎo)致乙酰CoA生成減少，同時(shí)影響肝臟的生酮作用，且長鏈?；鵆oA等大量堆積，尤其是當(dāng)葡萄糖攝入不足或其他疾病導(dǎo)致能量需求增高時(shí)，肝臟損害嚴(yán)重，并出現(xiàn)大腦功能障礙。CPTⅡ在全身所有組織細(xì)胞中均有表達(dá)，位于線粒體內(nèi)膜內(nèi)側(cè)，是一個(gè)同源四聚體，其主要作用是把轉(zhuǎn)入線粒體基質(zhì)的酰基肉堿重新轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的?；鵆oA及游離肉堿，是長鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體參與b氧化的重要步驟。當(dāng)其活性降低或缺乏時(shí)，?；鈮A不能分解為?；o酶A及肉堿，長鏈脂肪酸就不能進(jìn)行b氧化代謝，大量?；鈮A蓄積在線粒體基質(zhì)不能被氧化利用，能量缺乏和代謝產(chǎn)物的毒性作用最終導(dǎo)致一系列生化異常和臟器損傷。CPTⅠ缺乏癥臨床表現(xiàn)CPTⅠ缺乏癥患者首次出現(xiàn)癥狀大多集中在出生后數(shù)小時(shí)至30個(gè)月。饑餓和感染性疾病是常見誘因，發(fā)病急，常可復(fù)發(fā)，死亡率高。典型表現(xiàn)有低酮型低血糖或肝性腦病所致的嘔吐、意識改變、驚厥、昏迷、肝大伴轉(zhuǎn)氨酶升高、凝血功能異常，以及血氨、血脂增高等?？砂橛兴嶂卸?、堿性尿、磷酸鹽排出增多，提示腎小管性酸中毒，腦部遠(yuǎn)期損害主要取決于低血糖的嚴(yán)重程度。CPTⅡ缺乏癥臨床表現(xiàn)兒童型：長時(shí)間體育鍛煉、禁食、感染、寒冷、睡眠不足是常見的誘發(fā)因素，發(fā)作期表現(xiàn)為肌痛、肌紅蛋白尿、肌無力、肌強(qiáng)直及橫紋肌溶解，嚴(yán)重可引起腎衰竭和死亡。嬰兒型：通常由感染、發(fā)熱或禁食誘發(fā)，典型表現(xiàn)為低酮型低血糖、嗜睡、昏迷、抽搐、肝大、肝功能衰竭等。致死性新生兒型：患兒在胎兒期即有發(fā)育異常，導(dǎo)致先天性畸形如多囊腎、神經(jīng)元移行異常及面部畸形等，出生數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)即出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為低體溫、呼吸窘迫、抽搐、昏迷、肝功能衰竭、心律失常、張力減退等，大部分患兒迅速死亡。急性腦病型：常由感染誘發(fā)，感染源包括流感病毒、腺病毒、人類皰疹病毒VI型、輪狀病毒、支原體等，尤以流感病毒多見。以持續(xù)高熱12~48小時(shí)內(nèi)驚厥為特征，通常導(dǎo)致昏迷、多器官衰竭、腦水腫等，死亡率高。CPTⅠ常規(guī)檢查：低酮性低血糖、肌酸激酶增高、高血氨、轉(zhuǎn)氨酶升高、血脂增高。串聯(lián)質(zhì)譜檢測：血游離肉堿顯著增高，多種長鏈?；鈮A降低，C16、C18、C18:1降低，C0、C0/（C16+C18）增高。基因檢測：基因突變分析可以進(jìn)一步確診和用于產(chǎn)前診斷。CPTⅡ常規(guī)檢查：低酮性低血糖、肌酸激酶及肝酶增高、尿肌紅蛋白升高，嚴(yán)重者出現(xiàn)腎功能異常。串聯(lián)質(zhì)譜檢測：血游離肉堿顯著降低，多種長鏈?；鈮A升高，C14、C16、C18、C18:1、（C16+C18）/C2升高，C0降低?；驒z測：基因突變分析可以進(jìn)一步確診和用于產(chǎn)前診斷。CPTⅠ治療原則：避免饑餓。長期低脂高碳水化合物飲食，以減少脂肪動員的供能途徑并增加糖原儲備。急癥處理：急性低血糖發(fā)作時(shí)，迅速給予足量10%葡萄糖溶液靜脈輸注，血糖糾正后應(yīng)繼續(xù)給予葡萄糖溶液靜滴以利肝糖原合成。飲食控制：三大營養(yǎng)素的分配一般遵循：脂肪20%-25%，碳水化合物65%-75%，蛋白質(zhì)8%-10%，其中必須脂肪酸的補(bǔ)充1%4%。推薦多餐制，尤其出生3個(gè)月內(nèi)的嬰兒，最好每4小時(shí)喂食一次。CPTⅡCPTⅡ缺乏癥總的治療原則是避免饑餓和長時(shí)間運(yùn)動，高碳水化合物和低脂飲食，對癥處理及預(yù)防和治療并發(fā)癥。飲食控制：注意補(bǔ)充必需脂肪酸和限制長鏈脂肪酸攝入，多餐飲食，給予富含中鏈甘油酸的食物，夜間給予生玉米淀粉減少低血糖的發(fā)生。藥物治療：左旋肉堿：繼發(fā)肉堿缺乏時(shí)應(yīng)補(bǔ)充左旋肉堿50-100mg/kg.d，維持血中游離肉堿水平穩(wěn)定?苯扎貝特：苯扎貝特可使CPTⅡmRNA表達(dá)增加，殘余酶活性增加，用于治療較輕微的遲發(fā)型患者，改善癥狀及遠(yuǎn)期預(yù)后。急性期治療：急性能量代謝危象時(shí)應(yīng)持續(xù)高速靜脈輸注葡萄糖溶液，同時(shí)給予左旋肉堿100-200mg/kg.d靜脈滴注。對于遲發(fā)型患者，急性期最主要的治療目的是防止橫紋肌溶解所致的腎衰竭的發(fā)生發(fā)展，應(yīng)充分水化治療。一旦出現(xiàn)腎衰竭跡象，應(yīng)盡早進(jìn)行透析治療。預(yù)防普及該病的新生兒篩查，早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療，防止疾病的發(fā)生。對已檢出致病突變明確殘余酶活性的家系，可進(jìn)行遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷?；颊咂綍r(shí)應(yīng)注意避免饑餓，堅(jiān)持低脂高碳水化合物飲食，限制運(yùn)動時(shí)間和強(qiáng)度，預(yù)防感染，防止急性發(fā)病。https://mp.weixin.qq.com/s/3TMWYtf4UDOz-wa8kHF_3Q推薦醫(yī)生：楊艷玲：北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科教授、博士生導(dǎo)師。研究方向：遺傳代謝與內(nèi)分泌疾病的診斷與治療。2022年11月15日1723
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥(verylongchainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency,VLCADD)屬于較罕見的脂肪酸代謝障礙性疾病，屬于常染色體隱性遺傳病，多發(fā)于嬰幼兒，是嬰兒期潛在猝死性疾病之一。VLCADD的發(fā)病率在世界不同人種之間為1/10萬～1/2.5萬，據(jù)報(bào)道沙特阿拉伯為1/37000，美國為1/63481，日本為1/93000。我國暫無全國性流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，部分地區(qū)如湖南省約為1/188394，浙江省約為1/1236665，蘇州地區(qū)患病率約1/70424，泉州約為1/91136，患病率與地域性有差異。VLCADD病因VLCADD是線粒體內(nèi)脂肪酸β氧化中的第一步關(guān)鍵酶極長鏈酰基輔酶A脫氫酶(VLCAD)的基因ACADVL突變所導(dǎo)致的。ACADVL基因位于17p13.1，含20個(gè)外顯子，編碼655個(gè)氨基酸，已報(bào)道的突變?yōu)?70種。VLCAD在肝臟、心肌、骨骼肌、皮膚成纖維細(xì)胞的線粒體中均有表達(dá)，通過一系列酶催化的作用下完成長鏈脂肪酸的β氧化過程。如果VLCAD缺陷將導(dǎo)致體內(nèi)長鏈脂肪酸代謝障礙，不能氧化分解供能，積蓄在細(xì)胞內(nèi)，對肝臟、心肌、骨骼肌等產(chǎn)生毒性作用，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。VLCADD病癥VLCADD的臨床具有異質(zhì)性，表現(xiàn)為不同的發(fā)病年齡和嚴(yán)重程度，可從無癥狀到致病結(jié)局，可發(fā)生在新生嬰兒期、嬰兒期、兒童期、成年期。還可因長時(shí)間的激烈運(yùn)動、禁食或發(fā)熱、疾病誘發(fā)。主要可分為心肌病型(VLCAD-C)、肝型(VLCAD-H)、肌病型(VLCAD-M)。心肌病型最常見的一種嚴(yán)重早發(fā)型，患兒致死率高。通常新生兒或嬰兒早期起病，主要表現(xiàn)為低酮癥性低血糖、腦病、心包積液、肌無力、新生兒猝死、心肌酶升高、肥厚性心肌病、心律失常等，心肌肥厚和心律失常可致死。肝型嬰兒晚期或幼兒期起病，主要以低酮癥性低血糖為主可伴有肝功能異常，癥狀較輕，不伴心肌損害和心肌肥厚，但未經(jīng)及時(shí)診斷和治療也會有生命危險(xiǎn)。肌病型遲發(fā)型癥狀輕，青少年或成人期起病，表現(xiàn)為運(yùn)動不耐受、橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿等，嚴(yán)重可發(fā)生腎功能衰竭，可伴有肌無力、肌肉痛性痙攣或肌痛。VLCADD相關(guān)檢查實(shí)驗(yàn)室患者常有低酮性低血糖，急性期可有代謝性酸中毒，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及乳酸脫氫酶升高，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高。肌病型患者可有肌紅蛋白尿，尿常規(guī)異?；虬橛心I功能異常。串聯(lián)質(zhì)譜血酯酰肉堿譜分析VLCAD缺陷最主要的代謝產(chǎn)物以肉豆蔻烯酰基肉堿（C14:1）升高最為明顯，因此將此項(xiàng)指標(biāo)作為診斷極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥最重要的代謝指標(biāo)。尿氣相質(zhì)譜有機(jī)酸分析可發(fā)現(xiàn)二羧酸尿癥，可有己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸等水平升高，但輕癥患者或伴有橫紋肌溶解患者可無二羧酸尿癥。病理檢查檢查可見肝臟脂肪變性、心肌和骨骼肌脂質(zhì)沉積。酶學(xué)分析皮膚纖維細(xì)胞、外周血淋巴細(xì)胞、心肌和骨骼肌細(xì)胞或組織進(jìn)行VLCAD活性測定明確診斷?；驒z測檢測分析出2個(gè)等位基因致病突變是確診金標(biāo)準(zhǔn)。診斷與鑒別對于有臨床表現(xiàn)的患者可懷疑此病，實(shí)驗(yàn)室檢查可明確診斷，基因分析出2個(gè)等位基因致病突變?yōu)榇_診金標(biāo)準(zhǔn)。此外，對于只檢測出1個(gè)基因致病突變的患者可綜合成纖維細(xì)胞脂肪酸β-氧化分析、VLCAD酶活性分析、VLCAD蛋白表達(dá)的免疫反應(yīng)抗原分析等特殊檢查以確診。鑒別：心肌病型VLCADD需要與系統(tǒng)性原發(fā)性肉堿缺乏癥、肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶II（CPTII）缺乏、肉堿?；鈮A移位酶缺乏癥、嚴(yán)重的多種?；?CoA脫氫酶缺乏癥、長鏈3-羥基酰基輔酶A脫氫酶/三功能蛋白缺乏癥相鑒別。相關(guān)治療VLCADD治療原則主以避免空腹、感染和疲勞，限制長鏈脂肪酸的攝入同時(shí)給予高碳水化合物、低脂補(bǔ)充中鏈甘油三酯（MCT）飲食，以及對癥處理和預(yù)防并發(fā)癥。避免空腹最為簡單有效的預(yù)防措施是頻繁喂養(yǎng)，可以為機(jī)體提供足夠的熱量和能量，根據(jù)年齡段選擇不同的方案。如果在夜間或緊張活動時(shí)可給予生玉米淀粉以加強(qiáng)對空腹的耐受。飲食結(jié)構(gòu)飲食主要以碳水化合物為主，減少脂肪尤其是長鏈脂肪酸攝入，但務(wù)必保證必需的脂肪酸的攝入，同時(shí)補(bǔ)充足夠的蛋白質(zhì)。與長鏈脂肪酸不同，中鏈脂肪酸可以被中鏈?；o酶A脫氫酶氧化，繞過VLCAD，所以MCT可以完全代謝，為此可以為機(jī)體提供所需的能量。藥物治療①左卡尼汀肉堿的使用對于治療脂肪酸β氧化障礙疾病一直存有爭議。據(jù)資料了解，左卡尼?。ㄗ笮鈮A）配合飲食治療可以明顯緩解VLCADD患者的心功能異常。短期的使用可以促進(jìn)酮體生成、減少空腹低血糖發(fā)生，但如果過多則對機(jī)體產(chǎn)生毒性作用。②苯扎貝特有研究表明，過氧化物酶體增殖激活受體激動劑苯扎貝特（Bezafibrate）可通過刺激ACADVL基因表達(dá)，增強(qiáng)酶活性，從而提高遲發(fā)型患兒皮膚成纖維細(xì)胞脂肪酸氧化能力。雖然已被證實(shí)會增加VLCAD缺陷細(xì)胞中的氧化作用，但體內(nèi)有效性仍有爭議。治療藥物苯扎貝特（Bezafibrate）、左卡尼?。ㄗ笮鈮A）特殊類：中鏈甘油三酯補(bǔ)劑、Dojolvi（三庚酸甘油酯）、維生素B2部分相關(guān)診療機(jī)構(gòu)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院韓連書主任醫(yī)師、教授、碩士生導(dǎo)師擅長：小兒內(nèi)分泌和遺傳代謝病，包括苯丙酮尿癥、酪氨酸血癥、楓糖尿病、瓜氨酸血癥、同型半胱氨酸血癥、甲基丙二酸血癥、戊二酸血癥－I、II型及多種羧化酶缺乏癥等有機(jī)酸血癥，肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、短鏈、中鏈、極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥癥等脂肪酸代謝病等。出診科室：兒科醫(yī)學(xué)研究所出診時(shí)間：周二下午周三下午周五上午具體時(shí)間以實(shí)際掛號為準(zhǔn)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院邱文娟主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師擅長：小兒遺傳代謝病，糖原累積病、PKU、瓜氨酸血癥、高氨血癥、甲基丙二酸、脂肪酸代謝異常（肉堿缺乏癥、多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥、極長鏈脂肪酸脫氫酶缺乏癥）、溶酶體病等，遺傳代謝病的產(chǎn)前診斷。出診科室：兒科醫(yī)學(xué)研究所出診時(shí)間：周二周三下午周四上午周五下午具體時(shí)間以實(shí)際掛號為準(zhǔn)北京大學(xué)第一醫(yī)院楊艷玲主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，擅長：遺傳代謝性疾病的診斷與治療。出診科室：小兒神經(jīng)內(nèi)科出診時(shí)間：周五全天、周三上午具體時(shí)間以實(shí)際掛號為準(zhǔn)總結(jié)①對于VLCADD來說，新生兒篩查是該病早期診斷和治療最具意義的，早診斷早治療，改善患兒的預(yù)后生活。②VLCADD屬于常染色體隱性遺傳病，患者父母再次生育再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為25%，所以對于所有患者以及其家人需要提供必要的遺傳咨詢和對高風(fēng)險(xiǎn)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。2022年07月15日591
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 威廉姆斯綜合征(Williamssyndrome,WS)1961年和1962年新西蘭Williams和德國Beuren相繼報(bào)道該病，又稱Williams-Beuren綜合征(Williams-Beurensyndrome,WBS)。是一種由于7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb基因雜合微缺失所致的多系統(tǒng)異常綜合征。它累及心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等全身多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)的描述包括前瓣膜動脈狹窄、智力低下以及特征性面容。尤以心血管系統(tǒng)受累多見，其患者心源性猝死的發(fā)生率明顯高于正常人群。威廉姆斯綜合征在挪威的發(fā)病率為1/7500，中國香港活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率為1/2.35萬，中國大陸地區(qū)暫無相關(guān)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。01癥狀威廉姆斯綜合征患者基本一致的癥狀有面部畸形100%，其次是牙齒異常90%和聽覺過敏90%。50例患兒中僅8例患有嚴(yán)重的心血管缺陷,發(fā)現(xiàn)22%的患兒患嚴(yán)重的高血壓，6%患兒患小兒性高鈣血癥。12%的患兒表現(xiàn)為肌酸磷酸激酶升高。大多數(shù)的患兒表現(xiàn)出中度至重度的智力發(fā)育遲緩，其智商從20-85%不等。1.特殊面容眼瞼水腫、眶距增寬、鼻子上翹、星狀虹膜、人中長、闊嘴厚唇以及小下巴，被稱為小精靈面容。2.心血管疾病75％～80％的患者存在彈性蛋白動脈病，可影響任何動脈。動脈狹窄導(dǎo)致左心阻力增高、心肌肥厚和心力衰竭。威廉姆斯綜合征患者高血壓患病率為40％～50％。高血壓可出現(xiàn)在任何年齡，部分可能和腎動脈狹窄有關(guān)。3、智力障礙75％的威廉姆斯綜合征患者有智力障礙，通常較為輕微。認(rèn)知障礙具有特征性，表現(xiàn)為短期記憶和語言表達(dá)能力相對較好，但在視覺空間結(jié)構(gòu)性認(rèn)知方面卻極其薄弱。4、心理影響性格、行為、包括過度友好、過度移情、焦慮、恐懼。注意力缺陷。5、睡眠異常?包括睡眠潛伏期增加和睡眠效率降低，睡眠問題的發(fā)生率為65％，這可能和夜間褪黑素分泌異常有關(guān)。6、眼睛淚道阻塞、遠(yuǎn)視（67％）和斜視（50％）常見。成人也有白內(nèi)障的報(bào)道。7、耳鼻喉由于彈力蛋白缺乏引起的聲帶異常，導(dǎo)致大多數(shù)患者聲音嘶啞或聲音低沉。50％的患者有慢性中耳炎，90％對聲音的敏感性增加，63％的兒童和92％的成人有輕度至中度聽力損失，多為進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽力損失。8、牙齒可有牙小縫大、牙齒最外層的白色半透明組織發(fā)育不良和牙齒錯(cuò)位咬合。9、消化系統(tǒng)包括胃食管反流、裂孔疝、消化性潰瘍、膽石癥、憩室炎、缺血性腸病、慢性便秘和焦慮軀體化。高鈣血癥也可能導(dǎo)致易怒、嘔吐、便秘和肌肉痙攣；在嬰兒期更常見，成人中復(fù)發(fā)率高。10.泌尿系統(tǒng)由于患者膀胱容量減少，逼尿肌過度活動，尿頻和遺尿癥（50％）在兒童患者中很多見。11.神經(jīng)、肌肉系統(tǒng)年齡較大的兒童和成人有典型導(dǎo)致步態(tài)僵硬而笨拙。所有年齡段患者都有使用工具和書寫困難的表現(xiàn)。12.生長發(fā)育患者有特定生長曲線。70％的嬰兒體重增長不佳。在兒童時(shí)期線性生長不佳、青春期生長加速時(shí)間較短，最終身高低于第3百分位。13.特發(fā)性高鈣血癥15％～50％患者最常見的癥狀為易激惹、嘔吐和便秘。14.內(nèi)分泌青少年中26％為糖耐量受損,青春期提前(50％),甲狀腺功能減退(10％)。02病因威廉姆斯綜合征是由染色體7q11.23區(qū)域包括ELN基因在內(nèi)的相鄰基因雜合性微缺失所致。該區(qū)域兩側(cè)均為低拷貝重復(fù)序列（LCR），因此易發(fā)生非等位基因的同源重組，進(jìn)而導(dǎo)致7q11.23區(qū)域缺失。在95％的WS患者中，缺失范圍約為1.55Mb，另外5％的患者，缺失約為1.84Mb。染色體7q11.23區(qū)域包含28個(gè)基因，目前尚未發(fā)現(xiàn)該區(qū)域某一單基因是威廉姆斯綜合征的致病基因。在該區(qū)域中的彈性蛋白基因（ELN基因）所編碼的彈性蛋白是各器官結(jié)締組織中的彈性纖維的重要成分，也是血管壁結(jié)構(gòu)的主要成分。該基因缺失會導(dǎo)致結(jié)締組織異常、彈性蛋白動脈病等。03檢查1.生化與內(nèi)分泌檢查?可見血清鈣或離子鈣濃度升高，尿鈣/肌酐比升高；甲狀腺功能降低等。2、影像學(xué)檢查X線檢查表現(xiàn)為顱骨變薄、上頜竇發(fā)育不良、骨化延遲，以及手和脊柱畸形。3、超聲心動圖超聲心動圖是明確WS合并的心血管畸形類型的首選輔助檢查手段，可用于評估血流動力學(xué)。4、CT和MRI診斷WS合并心血管畸形敏感性、特異性高，還可明確PAS中葉段以下分支狹窄。但由于檢查費(fèi)用昂貴、檢查條件要求較高，兒童需深度鎮(zhèn)靜，且CT有輻射性，故可作為超聲心動圖的必要補(bǔ)充檢查。5、心血管造影心血管造影可測量肺動脈壓力，通過近遠(yuǎn)端壓力評價(jià)狹窄程度，但在先天性心臟病心血管造影術(shù)中WS的病死率高達(dá)23.1％，故應(yīng)用較少。6、眼科檢查可見遠(yuǎn)視和斜視等。7、.聽力檢查可以發(fā)現(xiàn)中度聽力損失，多為進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽力損失。8、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測可以發(fā)現(xiàn)慢波睡眠增加、呼吸相關(guān)的覺醒增加等。9、基因檢查基因檢查可見染色體7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb雜合微缺失。鑒別;威廉姆斯綜合征需與其他以發(fā)育遲緩、注意力缺陷多動障礙、身材矮小，特殊面容和（或）先天性心臟病為特征的綜合征，如Noonan綜合征，DiGeorge綜合征，Kabuki綜合征等進(jìn)行鑒別診斷。04治療威廉姆斯綜合征目前尚無特效治療方法，主要根據(jù)患者的具體情況選擇藥物、手術(shù)治療等方法進(jìn)行對癥處理。1.藥物治療增加液體攝入量，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，減少飲食攝入鈣，避免食用含有維生素D制劑，可根據(jù)醫(yī)囑口服類固醇藥物進(jìn)行治療。青春期提前可使用促性腺激素釋放激素拮抗劑進(jìn)行治療。2.對癥治療應(yīng)根據(jù)不同的胃腸道問題，如G-E反流、高鈣血癥、食管裂孔疝和（或）憩室炎、便秘等進(jìn)行對癥治療。3手術(shù)治療主動脈瓣上狹窄、二尖瓣關(guān)閉不全或腎動脈狹窄等需要手術(shù)治療。同時(shí)還需要控制高血壓，目前研究表明鈣通道阻滯劑對威廉姆斯綜合征高血壓效果較好。4.基因治療目前研究發(fā)現(xiàn)WS與多種基因微缺失有關(guān)。Borralleras等利用GTF2I基因治療改善WS小鼠認(rèn)知水平。05相關(guān)藥物相關(guān)藥物：甲狀腺素、類固醇藥物、鈣通道阻滯劑06部分診療機(jī)構(gòu)北京301醫(yī)院孟巖主任醫(yī)師，博士擅長：兒科常見病，遺傳性疾病如溶酶體?。ㄕ扯嗵遣?、戈謝病、法布雷病、尼曼匹克病等）、生長發(fā)育遲緩、身材矮小、神經(jīng)肌肉遺傳?。ㄈ邕M(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、脊肌萎縮癥、苯丙酮尿癥、肝豆?fàn)詈俗冃缘龋?、皮膚遺傳?。ㄏ忍煨贼~鱗病、白化病、外胚層發(fā)育不良、神經(jīng)纖維瘤病、結(jié)節(jié)性硬化等）、先天性骨骼發(fā)育不良（軟骨發(fā)育不良、假性軟骨發(fā)育不良、脊柱骨骺發(fā)育不良、間向性侏儒等）、罕見遺傳綜合征（早老癥、Williams綜合征、顱縫早閉、發(fā)鼻指綜合征、Noonan綜合征等）的臨床和實(shí)驗(yàn)室診斷、治療、遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷。出診科室：小兒內(nèi)科出診時(shí)間：周一全天、周二全天具體時(shí)間以實(shí)際掛號為準(zhǔn)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院季釵副主任醫(yī)師，兒童保健科專家特長：高危兒隨訪、免疫接種咨詢及威廉綜合征兒童的隨訪。研究領(lǐng)域：早產(chǎn)兒的營養(yǎng)及發(fā)育監(jiān)測、威廉綜合征的表型和基因的相關(guān)研究及特殊健康狀況兒童疫苗接種的安全性、有效性的研究。成果/成就：省級及科技廳項(xiàng)目，SCI文章10余篇。出診科室：兒童保健科07威廉寶寶關(guān)愛中心?發(fā)布罕見病威廉姆斯綜合征(或名威廉姆斯綜合癥)相關(guān)信息，為公眾以及患病孩子家長提供溝通、交流平臺。QQ群：113965630?http://blog.sina.com.cn/weilianbingyouzhijia?http://blog.sina.com.cn/u/686190610708注意事項(xiàng)多數(shù)威廉姆斯綜合征患者的染色體微缺失為新發(fā)缺失，偶爾可見父母傳遞給子女的情況，再次生育再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為50％，應(yīng)對所有患者及其家庭成員提供必要的遺傳咨詢，對高風(fēng)險(xiǎn)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。2患者日常需要保持良好的心態(tài)和健康的生活方式，這對疾病的控制具有重要意義，同時(shí)還需要遵醫(yī)囑用藥、定期復(fù)診、定期檢測血壓，觀察到有異常情況需要及時(shí)就醫(yī)。3飲食要避免食用含有維生素D制劑。多喝水、多吃新鮮的水果及蔬菜、適當(dāng)添加粗糧，促進(jìn)大便通暢。進(jìn)食時(shí)細(xì)嚼慢咽，少食多餐。規(guī)律健康飲食可以幫助控制病情發(fā)展，起到改善不良癥狀、促進(jìn)身體機(jī)能恢復(fù)的作用。4威廉姆斯綜合征預(yù)后與患者的病情有關(guān)。若患者器官損害不嚴(yán)重，癥狀可得到控制，預(yù)后相對較好。2022年07月15日4432
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 肌酸缺乏綜合征(creatinedeficiencysyndromes,CDS)是一組影響肌酸合成及轉(zhuǎn)運(yùn)的先天性遺傳代謝性疾病，其生化特點(diǎn)為腦肌酸缺乏，故也稱大腦CDS。臨床主要表現(xiàn)為發(fā)育障礙、智力障礙和語言障礙，可伴多動、癲癇、孤獨(dú)癥、行為問題及骨骼肌發(fā)育障礙等，胃腸道問題也是其常見臨床特征。CDS可能是眾多原因不明精神發(fā)育遲滯兒童的致病原因，目前該病缺乏流行病學(xué)數(shù)據(jù)，早診斷早治療，可改善遠(yuǎn)期預(yù)后。01CDS癥狀CDS臨床表現(xiàn)為精神發(fā)育遲滯、語言發(fā)育遲緩、癲癇、孤獨(dú)癥等特征，根據(jù)基因缺陷分以下3種類型。1、GAMT缺陷癥狀因個(gè)體存在明顯差異，表現(xiàn)為輕至重度的精神發(fā)育遲滯、藥物難治性癲癇，大部分重癥患者伴錐體外系的運(yùn)動障礙和基底節(jié)異常信號，也有臨床表現(xiàn)類似Leigh樣綜合征和線粒體病，以及遲發(fā)型折刀樣肌強(qiáng)直和肌張力異常運(yùn)動障礙。2、AGAT缺陷2001年國外首次報(bào)道了3兄妹，臨床表現(xiàn)發(fā)育遲緩和(或)智力障礙、語言發(fā)育延遲、孤獨(dú)癥行為，偶發(fā)癲癇和腦肌酸缺乏，通過補(bǔ)充肌酸治療后病情恢復(fù)。另有報(bào)道一個(gè)14月大的女孩，臨床表現(xiàn)為精神運(yùn)動發(fā)育遲緩、重度語言障礙、生長發(fā)育遲滯和孤獨(dú)癥行為。2010年報(bào)道21歲和14歲的也門AGAT缺陷患者。兩例均表現(xiàn)為發(fā)育遲緩，易疲勞和體重增加緩慢，分別有重度和輕度智力障礙。3、SLC6A8缺陷SLC6A8基因缺陷是常見的病因，主要臨床表現(xiàn)為精神發(fā)育遲滯、語言發(fā)育遲緩、自閉行為和注意缺陷多動障礙。其它特征包括肌張力減退、關(guān)節(jié)過伸、運(yùn)動障礙、身材矮小、腦萎縮、面部畸形和腸道癥狀。02CDS病因肌酸是一種自然存在于脊椎動物體內(nèi)的含氮有機(jī)酸，為肌肉和神經(jīng)細(xì)胞提供能量。肌酸除了具有能量儲存和傳輸功能外，還可能是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)，3種影響肌酸合成、轉(zhuǎn)運(yùn)的基因缺陷均可導(dǎo)致腦肌酸缺乏，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累導(dǎo)致各種病癥。3種生化缺陷，分別為常染色體隱性遺傳的精氨酸-甘氨酸脒基轉(zhuǎn)移酶AGAT缺陷、胍基乙酸甲基轉(zhuǎn)移酶（GAMT)缺陷以及X連鎖遺傳的肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（CRTR/SLC6A8)缺陷。[1]GAMT、GATM編碼基因分別定位于常染色體19p13.3和15q15.3,SLC6A8基因定位于Xq28。03CDS檢查1、H-MRS檢查腦氫質(zhì)子MRS(H-MRS)CDS腦H-MRS成像可顯示肌酸信號明顯降低，仍需進(jìn)行代謝篩查和分子遺傳學(xué)分析。雖然MRI手段已成為臨床精神發(fā)育遲滯和神經(jīng)系統(tǒng)疾病常用的檢查方法，但仍不提倡H-MRS作為CDS首選篩查手段。2、代謝篩查尿液胍基乙酸和肌酸／肌酐比值測定可用于所有類型CDS篩查。對SLC6A8基因缺陷女性雜合子肌酸/肌酐比值指標(biāo)不夠靈敏,不能作為女性SLC6A8缺陷雜合子篩查依據(jù)。3、功能試驗(yàn)和酶學(xué)診斷利用成纖維細(xì)胞和(或)淋巴母細(xì)胞或表達(dá)系統(tǒng)進(jìn)行功能試驗(yàn)和(或)酶學(xué)診斷法有助于在功能范疇內(nèi)確定診斷。4、DNA診斷對CDS相關(guān)的GAMT、GATM及SLC6A8基因突變分析可用于本病的基因診斷。對于部分缺乏靈敏生化標(biāo)志性指標(biāo)的AGAT和SLC6A8基因缺陷，該項(xiàng)技術(shù)有助于診斷出更多的患者，尤其適用于SLC6A8基因缺陷的雜合子女性。04NBCCS治療1、GAMT缺陷口服肌酸替代治療可有效補(bǔ)充腦肌酸，約70％患者可恢復(fù)正常。常用肌酸為300~400mg／(kg·d)，分3~6次服用。該方法單獨(dú)應(yīng)用可解除錐體外系癥狀，顯著改善癲癇發(fā)作。合并限制精氨酸飲食治療可幫助減少胍基乙酸的積累，減少高濃度胍基乙酸神經(jīng)毒性作用。早期聯(lián)合治療可顯著改善遠(yuǎn)期預(yù)后。2、AGAT缺陷口服補(bǔ)充肌酸300～400mg／(kg·d)可有效恢復(fù)腦肌酸庫，提高異常的發(fā)育評分，早期診斷與治療可顯著改善預(yù)后。3、SLC6A8缺陷SLOWS基因缺陷患者用肌酸治療無效，用肌酸、精氨酸和甘氨酸聯(lián)合治療可延緩男性患者病情進(jìn)展，使女性雜合子癥狀改善?；純簢?yán)重胃腸道表現(xiàn)較前發(fā)生頻繁，對癥支持治療后癥狀可暫時(shí)緩解，目前尚未出現(xiàn)癲癇發(fā)作。大腦肌酸缺乏可過早出現(xiàn)智力缺陷、進(jìn)展性認(rèn)知減退，因此早診早治很重要。05相關(guān)藥物肌酸、鳥氨酸、苯甲酸鈉06部分診療機(jī)構(gòu)北京大學(xué)第一醫(yī)院楊艷玲主任醫(yī)師，教授擅長:遺傳代謝性疾病的診斷與治療。出診科室：小兒神經(jīng)內(nèi)科出診時(shí)間：周五全天、周三全天時(shí)間變動以科室公布為準(zhǔn)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院顧學(xué)范主任醫(yī)師、教授、博士擅長：小兒內(nèi)分泌疾?。喊“Y、肥胖癥、性早熟、兩性畸形、甲狀腺和腎上腺病疾??；遺傳代謝?。褐悄馨l(fā)育落后和多發(fā)畸形。出診地點(diǎn)：兒童內(nèi)分泌科出診時(shí)間：周六上午、周一下午、周三上午時(shí)間變動以科室公布為準(zhǔn)07日常注意事項(xiàng)1、日常管理中在長期服用肌酸的同時(shí)，還要根據(jù)身體情況控制精氨酸類飲食，同時(shí)補(bǔ)充不含精氨酸的氨基酸混合劑以滿足機(jī)體的營養(yǎng)需求。2、CDS是遺傳性疾病，患者家庭再次生育要做好產(chǎn)前診斷和相關(guān)檢測，避免患者兒出生。3、CDS需早診早治，從新生兒期開始補(bǔ)充肌酸治療干預(yù)，可顯著改善遠(yuǎn)期預(yù)后。2022年07月15日1156
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 楓糖尿癥(MapleSyrupUrineDisease,簡稱MSUD)是一種罕見的常染色體隱性遺傳的支鏈氨基酸代謝病，因患兒尿液中排出大量-酮-β-甲基戊酸,帶有楓糖漿的香甜氣味而得名，又稱槭糖尿病、支鏈酮酸尿癥。楓糖尿癥的發(fā)病率和種族地區(qū)的不同存在較大的差別。美國為1/18萬，澳大利亞為1/25萬，德國為1/17.8萬，日本為1/50萬，中國臺灣為1/10萬，中國大陸為1/13.9萬。01楓糖尿癥病因楓糖尿癥是由于BCKAD的缺陷導(dǎo)致支鏈氨基酸代謝受阻，體內(nèi)支鏈氨基酸及其酮酸衍生物蓄積，亮氨酸及α-酮異己酸干擾腦的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)、腦苷脂合成缺乏，髓鞘形成障礙，繼而出現(xiàn)腦萎縮、腦發(fā)育障礙等一系列的神經(jīng)系統(tǒng)毒性損害。是一種常染色體隱性遺傳代謝病。02楓糖尿癥病癥楓糖尿癥臨床可表現(xiàn)為尿液中具有香甜的楓糖氣味、生長發(fā)育落后、神經(jīng)癥狀等，可分為5種類型，可分為經(jīng)典型、中間型、間歌型、硫胺反應(yīng)型和脂酰胺脫氫酶缺陷型，不同類型其癥狀可有所不同。1.?經(jīng)典型經(jīng)典型?最嚴(yán)重的一型。酶活性為正常的0%～2%，出生時(shí)正常，發(fā)病早癥狀嚴(yán)重并且發(fā)展非常迅速。通?；純撼錾?2小時(shí)后，在耵聹中即出現(xiàn)楓糖漿氣味；出生后12～24小時(shí)在尿液和汗液中有特殊的楓糖味；2～3天出現(xiàn)酮尿、易激惹和喂養(yǎng)困難；4～5天開始出現(xiàn)嚴(yán)重的代謝紊亂和腦病癥狀，表現(xiàn)為哺乳困難、陣發(fā)性嘔吐、拒食、嗜睡、呼吸暫停、驚厥發(fā)作、肌張力增高等；生后7～10天可出現(xiàn)昏迷和中樞性呼吸衰竭，若不及時(shí)治療，大多數(shù)的患兒在出生后數(shù)天死于嚴(yán)重的代謝紊亂。2.?中間型患者癥狀較經(jīng)典型輕，在任何年齡階段均可發(fā)病。酶活力為正常人的3%～30%，血中支鏈氨基酸和支鏈酮酸僅輕度增高。表現(xiàn)為生長緩慢、發(fā)育落后、喂養(yǎng)困難、易激惹、在耵聹中有楓糖漿氣味，應(yīng)激情況下可以出現(xiàn)嚴(yán)重的代謝紊亂和腦病。3.?間歇型通常在嬰兒晚期或兒童期發(fā)病。酶活性為正常人的8%～16%。呈間歇發(fā)作，早期生長發(fā)育均正常，多在感染和手術(shù)等應(yīng)激情況下發(fā)作，表現(xiàn)為發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)和酮癥酸中毒，極少數(shù)的嚴(yán)重者可引起死亡。4.?硫胺反應(yīng)型酶活力為正常人的30%～40%。?臨床表型類似于中間型，智力發(fā)育輕度落后，無明顯的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，用維生素B1（硫胺素）治療后可以明顯改善臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo)。5.?脂酰胺脫氫酶缺陷型這種比較?少類似于中間型。但往往會伴有嚴(yán)重的乳酸血癥，也可有神經(jīng)系統(tǒng)受損，如生長發(fā)育延遲及肌張力低下等表現(xiàn)。03楓糖尿癥檢查/診斷楓糖尿癥患者一般需要行多種實(shí)驗(yàn)室檢查，比如生化檢測、血漿氨基酸譜分析、尿支鏈α-酮酸測定、基因分析等，以幫助醫(yī)生明確診斷、判斷病情。頭顱MRI是重要的影像學(xué)診斷方法，對疾病造成的顱內(nèi)損害診斷有重要意義。維生素B1負(fù)荷試驗(yàn)可以為后續(xù)的治療提供指導(dǎo)。1、新生兒篩查通過串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)（MS/MS）、高效液相色譜法（HPLC）檢測血中的總亮氨酸（XLE）（leu、ile、allo-ile）及別異亮氨酸（allo-ile）可以篩查新生兒MUSD。2、生化檢測對于輔助診斷有一定幫助。楓糖尿癥患者血糖可減低或正常，血氨可增高，尿酮體陽性，代謝性酸中毒、陰離子間隙增加。血清鈉及滲透壓減低。部分患兒在急性期可有低血糖。3、血漿氨基酸譜分析串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)只能檢測血中亮氨酸（包括異亮氨酸）及纈氨酸增高，亮氨酸/苯丙氨酸比值增高。異亮氨酸及別異亮氨酸增高是楓糖尿癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。3、尿支鏈α-酮酸測定一般采用氣相色譜-質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)行尿有機(jī)酸分析，MSUD患者尿中亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸的α-酮酸衍生物即2-酮異己酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮異戊酸排出增加。4、支鏈酮酸脫氫酶復(fù)合體酶活性測定可采用外周血白細(xì)胞、培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞、肝細(xì)胞、羊水細(xì)胞及絨毛細(xì)胞等進(jìn)行酶活性測定，方法繁瑣，臨床上很少開展。5、基因檢測對楓糖尿癥的致病基因進(jìn)行Sanger或二代基因測序進(jìn)行明確診斷。鑒別診斷NBS的建議性生化結(jié)果包括（亮氨酸+異亮氨酸）與丙氨酸和苯丙氨酸的全血濃度比高于特定篩選實(shí)驗(yàn)室的臨界值。后續(xù)血漿氨基酸分析通常顯示BCAA和異亮氨酸濃度升高。MSUD的診斷通過鑒定BCKDHA、BCKDHB或DBT中的雙等位基因致病變異來確認(rèn)。04楓糖尿癥治療1.急性期治療主要為積極處理感染等導(dǎo)致分解代謝的應(yīng)激狀態(tài)，提供足夠能量保證患者組織蛋白合成，維持水電解質(zhì)平衡，防止腦水腫等并發(fā)癥。必要時(shí)采用血液透析迅速清除代謝毒物，快速有效改善病情。2.慢性期治療飲食治療是?MSUD?患兒治療的關(guān)鍵，需長期高能量低支鏈氨基酸飲食及定期監(jiān)測血清支鏈氨基酸水平。為維持患兒正常生長和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，MSUD?患兒需配方奶或氨基酸粉與脫支鏈氨基酸牛奶混用以滿足能量需求。3.肝移植及肝細(xì)胞移植肝移植后幾小時(shí)患兒?BCAA?代謝趨于平穩(wěn)，亮氨酸耐受量增加了近?10倍，雖然移植前后亮氨酸水平下降不明顯，但移植后血?leu?較穩(wěn)定。效果明顯。缺點(diǎn)是肝移植手術(shù)創(chuàng)傷大、難度高、并發(fā)癥多、供肝來源稀缺，不利于廣泛開展。肝細(xì)胞移植技術(shù)也已經(jīng)取得較大進(jìn)展。相關(guān)藥物硫胺素（Thiamine）葡萄糖–胰島素滴注05相關(guān)診療機(jī)構(gòu)武漢同濟(jì)醫(yī)院羅小平主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師擅長：兒童內(nèi)分泌疾病、遺傳代謝病及新生兒疾病。北京兒童醫(yī)院桑艷梅主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師擅長:先天性高胰島素血癥，新生兒糖尿病，兒童糖尿病，身材矮小，性早熟，甲狀腺疾病，腎上腺疾病等小兒內(nèi)分泌疾病。結(jié)語糖友應(yīng)謹(jǐn)遵醫(yī)囑。每日攝取足量碳水化合物的同時(shí),應(yīng)盡量選擇升糖指數(shù)低的食物,患兒的飲食應(yīng)以補(bǔ)充不含亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸特殊配方奶粉或氨基酸粉為主，在飲食過程中還需定期監(jiān)測血漿氨基酸水平。楓糖尿癥也是一種遺傳性疾病，再次生育需要進(jìn)行產(chǎn)前咨詢。2022年07月14日426
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 曾有這么一則新聞，有一人家生了個(gè)胖小子，但這個(gè)胖小子在出生后半個(gè)多月就出現(xiàn)了吐奶、嘔吐、嗜睡等情況，精神狀況很差，并且特別奇怪的是皮膚變的越來越暗沉，家人很著急，帶孩子去醫(yī)院就診。經(jīng)過醫(yī)院一系列的檢查，最終在基因分析上診斷出了問題。檢查結(jié)果顯示孩子X染色體的NROB1基因有變異的情況，不過因?yàn)樵\斷與治療的及時(shí)，孩子才暫時(shí)脫離生命危險(xiǎn)，而造成孩子這樣的病癥就是先天性腎上腺發(fā)育不良。先天性腎上腺發(fā)育不良(congenitaladrenalhypoplasia，AHC)是一種由NROB1(DAX-1)基因突變導(dǎo)致的X染色體連鎖的隱性遺傳病，所以也被叫做先天性X連鎖腎上腺發(fā)育不良。女性雜合子為攜帶者，在男性則會發(fā)病。通常患者出生后就可出現(xiàn)明顯的腎上腺功能不全和低促性腺激素性性腺功能減退癥(HH)表現(xiàn)。在歐美以及日本地區(qū)其發(fā)生率為1/1.25萬，我國目前缺乏流行病學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)資料。01AHC病因DAX-1基因編碼細(xì)胞核受體超家族的一種孤兒蛋白——“DAX-1”蛋白，在下丘腦、垂體、腎上腺皮質(zhì)以及性腺中睪丸間質(zhì)細(xì)胞、支持細(xì)胞、卵泡膜和顆粒層細(xì)胞的發(fā)育過程中起關(guān)鍵的作用。而DAX-1基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成或功能異常，以致腎上腺皮質(zhì)發(fā)育障礙，類固醇激素合成缺陷。還可能導(dǎo)致下丘腦GnRH細(xì)胞和垂體促性腺激素細(xì)胞發(fā)育障礙，導(dǎo)致性腺功能減退。02AHC病癥AHC一般在嬰兒期起病，腎上腺皮質(zhì)功能不全為典型癥狀，在青春期可表現(xiàn)為不發(fā)育或發(fā)育不全。隨著疾病的發(fā)展，患者由單純的腎上腺功能低下發(fā)展到第二性征的障礙，也可伴隨智力發(fā)育遲緩。1、先天性腎上腺發(fā)育不全患者的高發(fā)年齡為嬰兒期，表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)功能不全，如高血鉀、低血鈉與脫水、代謝性酸中毒、低血糖、嘔吐、休克等。皮膚色素沉著，尤其在暴露處、摩擦處、瘢痕以及乳暈、腋窩、陰囊處。2、多數(shù)患者青春期表現(xiàn)為不發(fā)育或發(fā)育不全。少數(shù)患者可以表現(xiàn)為兒童早期高雄性激素癥、單純性鹽皮質(zhì)激素缺乏，青春期可出現(xiàn)假性性早熟或自發(fā)性青春發(fā)育等。在皮膚暴露處、摩擦處、乳暈、陰囊出現(xiàn)皮膚色素沉著。3、危重患者還可出現(xiàn)腎上腺危象，患者對感染、外傷等各種應(yīng)激的抵抗力有不用程度的減弱，可出現(xiàn)惡心、嘔吐。腹痛或腹瀉、嚴(yán)重脫水、血壓降低、心律快、脈細(xì)弱、精神失常、常有高熱、低血糖癥、低血鈉癥，甚至危及生命。4、并發(fā)癥智力發(fā)育遲緩，AHC可表現(xiàn)為易疲勞、肌肉痙攣、乏力、體重減輕、食欲下降、情感淡漠等，同時(shí)記憶也可受影響，出現(xiàn)幻覺、妄想、昏迷、譫妄等癥狀。5、AHC可導(dǎo)致生育問題，先天性腎上腺發(fā)育不全導(dǎo)致性激素分泌障礙，從而引起患者青春期第二性征受影響。03AHC檢查1、實(shí)驗(yàn)室檢查ACTH升高，血或尿皮質(zhì)醇降低或正常，腎素活性升高，醛固酮降低。還可發(fā)現(xiàn)血鉀偏高，血鈉偏低，低血糖。由于糖皮質(zhì)激素缺乏，少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度或中度高血鈣。大部分患者青春期后性激素檢測符合HH，男性患者睪酮水平低下，F(xiàn)SH、LH基線水平偏低或正常，GnRH興奮試驗(yàn)可呈低平曲線，也可表現(xiàn)為升高的曲線，其峰值可達(dá)到正常范圍。雄烯二酮、硫酸脫氫表雄酮、11-脫氧皮質(zhì)醇水平較低。2、影像學(xué)檢查CT可見腎上腺腺體體積較小或正常。有部分患者表現(xiàn)為單側(cè)腎上腺缺失。部分患者可見雙側(cè)腎上腺發(fā)育欠佳。垂體影像多無明顯異常。3、基因檢查DAX-1基因突變類型包括無義突變、移碼突變、錯(cuò)義突變。無義突變可發(fā)生于整個(gè)基因區(qū)域內(nèi)，如發(fā)生在靠近C端通常疾病程度較重，而發(fā)生在N端則較輕，如遲發(fā)性AHC；移碼突變可發(fā)生于整個(gè)基因區(qū)域，對基因和蛋白功能影響大；錯(cuò)義突變集中在DAX-1的配體結(jié)合區(qū)，參與蛋白疏水核心的幾個(gè)氨基酸為熱點(diǎn)突變位點(diǎn)。此外，還有部分AHC還可合并鄰近基因缺失而出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，如甘油激酶缺陷癥(GKD)、杜興肌營養(yǎng)不良、生長發(fā)育遲緩(ILRAPL1基因)等的臨床癥狀。通過基因檢測等檢查與自身免疫性艾迪生病、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、家族性促腎上腺皮質(zhì)激素抵抗綜合征等疾病進(jìn)行鑒別。04AHC治療1、腎上腺皮質(zhì)功能不全治療表現(xiàn)出急性腎上腺功能不全的嬰幼兒和兒童需要及時(shí)接受治療，包括心肺復(fù)蘇、液體替代治療和靜脈氫化可的松治療。密切監(jiān)測血壓、心率、血糖、電解質(zhì)等，積極尋找并去除應(yīng)激因素。一旦患兒病情穩(wěn)定，建議終生補(bǔ)充氫化可的松，大部分患者需同時(shí)聯(lián)用氟氫可的松替代。2、HH的治療對于男性患者，睪酮替代療法能夠促進(jìn)第二性征的發(fā)育。對于有生育需求的患者，可選擇GnRH脈沖治療或人絨毛膜促性腺激素(hCG)與尿促性腺激素(HMG)聯(lián)合間斷肌內(nèi)注射治療。該類患者誘導(dǎo)精子產(chǎn)生成功率低，可能是因?yàn)镈AX-1基因缺陷致使睪丸功能受損。但曾報(bào)道過DAX-1基因突變的患者通過輔助生殖技術(shù)應(yīng)用睪丸精子提取物進(jìn)行胞漿內(nèi)注射(TESE-ICSI)，成功生育后代的病例。3、腎上腺危象治療腎上腺危象為內(nèi)科急癥，應(yīng)積極搶救。①補(bǔ)充液體：典型的危象患者液體損失量約達(dá)細(xì)胞外液的1/5，于初治的第1、2天內(nèi)應(yīng)迅速補(bǔ)充生理鹽水。對于以糖皮質(zhì)激素缺乏為主、脫水不甚嚴(yán)重者補(bǔ)充鹽水量適當(dāng)減少。應(yīng)補(bǔ)充葡萄糖液以避免低血糖。②糖皮質(zhì)激素：立即靜注大劑量氫化可的松，此后如病情好轉(zhuǎn)可逐漸減量，并過渡至口服。③積極治療感染及其他誘因。相關(guān)治療藥物根據(jù)患者情況補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、性激素。1、糖皮質(zhì)激素氫化可的松（Hydrocortisone）氫化可的松是人工合成也是天然存在的糖皮質(zhì)激素。2、鹽皮質(zhì)激素氟氫可的松（Fludrocortisone）氟氫可的松是唯一的藥學(xué)上可用的鹽皮質(zhì)激素，通常以每天0.05至2毫克的劑量使用。在疾病和壓力期間糖皮質(zhì)激素需求增加，所有服用替代糖皮質(zhì)激素的人都需要在疾病，手術(shù)，嚴(yán)重受傷或嚴(yán)重疲勞的情況下增加劑量。3、性激素睪酮（Testosterone）睪酮(又稱睪丸素、睪丸酮或睪甾酮)是一種類固醇荷爾蒙，由男性的睪丸或女性的卵巢分泌，腎上腺亦分泌少量睪酮，具有維持肌肉強(qiáng)度及質(zhì)量、維持骨質(zhì)密度及強(qiáng)度、提神及提升體能等作用。對低促性腺激素性性腺功能減退者，從青春期或青春期后開始，需終身進(jìn)行睪酮替代治療。促性腺激素（Gonadotropin,Gn;gonadotropinhormone,GTH）簡稱促性素,包括由腺垂體分泌的LH、FS泌的hCG和eCG。助產(chǎn)和試管嬰兒等領(lǐng)域適用，有報(bào)道使用促性腺激素治療后患者生育成功。部分相關(guān)診療醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院伍學(xué)焱??醫(yī)學(xué)博士、教授、博士研究生導(dǎo)師、北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師、北京協(xié)和醫(yī)院垂體-性腺學(xué)組負(fù)責(zé)人專注于生長發(fā)育、生殖、激素與衰老及下丘腦-垂體-性腺疾病的基礎(chǔ)和臨床研究；擅長各類內(nèi)分泌及代謝疾病的診治復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院卞華?博士生導(dǎo)師、醫(yī)學(xué)博士、現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任擅長糖尿病及各種內(nèi)分泌疾病如甲狀腺、腎上腺、垂體疾病的診治工作，尤其擅長代謝內(nèi)分泌疾病、糖尿病、脂肪肝及骨質(zhì)疏松癥、甲狀腺疾病的診治。先天性腎上腺發(fā)育不良是一種遺傳性罕見病，為了更好的避免家族后代出現(xiàn)患兒，要做好生育前的基因檢測。除了要注意觀察患者治療中的身體狀況，治療外還要患者養(yǎng)成一個(gè)規(guī)律生活習(xí)慣，良好的飲食和適量的運(yùn)動，可以幫助患者恢復(fù)到健康的身體。2022年07月14日192
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 精氨酸酶缺乏癥(Arginasedeficiency)，又稱精氨酸血癥(Argininemia),是一種常染色體隱性遺傳的代謝疾病，是先天性尿素循環(huán)障礙中比較少見的類型。1969年由Terheggen等首次報(bào)道。精氨酸酶(EC3.5.3.1)有兩種同工酶，I型存在于肝臟，為精氨酸酶的主要類型；II型存在于肝外組織，含量較少。精氨酸酶缺乏導(dǎo)致精氨酸不能順利轉(zhuǎn)化為瓜氨酸，血液及尿液中精氨酸濃度增高，尿素生成障礙，引起神經(jīng)、肝臟等多臟器損害。國內(nèi)外關(guān)于精氨酸酶缺乏癥發(fā)病率的研究資料較少，在美國的新生兒發(fā)病率為1/1000000～1/300000。在日本該病的發(fā)生率大約是1/350000。目前國內(nèi)外報(bào)道較多的是散發(fā)的病例報(bào)告。隨著液相串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)的應(yīng)用與普及，精氨酸酶缺乏癥患者的檢出率明顯增加。精氨酸酶缺乏癥的癥狀1.癥狀：精氨酸酶缺乏癥患者的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，因人而異。典型的臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性痙攣和癱瘓(肌肉僵硬，肌張力增加，反射能力增強(qiáng))，認(rèn)知功能下降，體型縮小。高氨血癥很少或通常很輕微，通常很少發(fā)生在新生兒身上。大多數(shù)患者從3個(gè)月到4歲開始出現(xiàn)精神活動惡化的癥狀。2.特征性癥狀：高血氨癥，由于應(yīng)激，如高蛋白飲食或感染，或禁食，嬰兒會出現(xiàn)嚴(yán)重的高氨血癥，導(dǎo)致易怒、嗜睡、拒食、呼吸困難、嘔吐，甚至昏迷。兒童可出現(xiàn)惡心、吞咽困難、笨拙、易摔倒等癥狀。3.進(jìn)行性神經(jīng)損傷：在嚴(yán)重的情況下，這種疾病可能發(fā)生在新生兒早期，出生后幾天可能會發(fā)生驚厥，導(dǎo)致高死亡率。智力低下、痙攣性麻木和共濟(jì)失調(diào)是兒童從嬰兒期到學(xué)齡的主要表現(xiàn)。4.癲癇：半數(shù)以上的兒童有癲癇發(fā)作，常為強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，但也可能有單純局灶性癲癇、復(fù)雜局灶性癲癇、全身強(qiáng)直、精神障礙甚至癲癇持續(xù)狀態(tài)。5.其他：神經(jīng)外科病變罕見，主要影響肝臟。肝損傷可表現(xiàn)為輕度肝細(xì)胞損傷，甚至凝血障礙和急性肝衰竭。在新生兒期，肝內(nèi)膽汁淤積引起黃疸、肝腫大、肝纖維化等；肌肉痙攣會導(dǎo)致脊柱側(cè)凸或脊柱前凸。精氨酸酶缺乏癥如何診斷1.血氨測定患者血氨不同程度增高。2.血液氨基酸檢測精氨酸增高，精氨酸與鳥氨酸比值增高（大于0.8）。3.尿液有機(jī)酸檢測急性發(fā)作期尿液乳清酸濃度升高，但病情穩(wěn)定或低蛋白飲食狀態(tài)下尿液乳清酸呈正常狀態(tài)。4.精氨酸酶活性測定肝組織或紅細(xì)胞精氨酸酶活性降低。5.基因檢測ARG1基因分析是確診精氨酸酶缺乏癥的主要技術(shù)，發(fā)現(xiàn)致病突變有助于指導(dǎo)遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷。關(guān)于精氨酸酶缺乏癥的治療方案可以通過飲食干預(yù)、藥物及肝移植治療，可減低血氨濃度，緩解病情。1.飲食：限制天然蛋白質(zhì)，低精氨酸飲食，飲食以高碳水化合物和脂肪為主，注意補(bǔ)充其他必需氨基酸和營養(yǎng)素。2.藥物治療：苯甲酸鈉或苯丁酸鈉可促進(jìn)氨的排泄，控制高氨血癥。3.酶替代治療：采用重組人精氨酸酶可降低體內(nèi)精氨酸水平。4.紅細(xì)胞替換療法：靜脈滴注紅細(xì)胞懸液可改善重癥精氨酸酶缺乏癥患者的生化代謝狀況，緩解癥狀。5.肝移植：可以顯著提高患者精氨酸酶水平，是確切有效的治療方法。6.對癥治療：針對合并癥對癥治療，如抗癲癇藥物、物理治療等。治療精氨酸酶缺乏癥的藥物對精氨酸酶缺乏癥的嬰兒(個(gè)體)的治療包括藥物：1、苯甲酸鈉(Sodiumbenzoate):苯甲酸鈉是天然防腐劑，也是一種廣泛使用的食品防腐劑，和藥用輔料。在許多食品中，苯甲酸鈉與苯甲酸及其酯類一起天然存在。2、苯丁酸鈉(Sodiumphenylbutyrate):苯丁酸鈉(又名苯基丁酸鈉）該化合物用于治療尿素循環(huán)障礙，因?yàn)槠浯x物提供了尿素循環(huán)的替代途徑，以允許排出過量的氮。苯基丁酸鈉代謝物可使腎臟排出過量的氮?dú)獯婺蛩?，加上透析，氨基酸補(bǔ)充劑和蛋白質(zhì)限制飲食，出生時(shí)尿素循環(huán)障礙的兒童通?？梢源婊畛^12個(gè)月?；颊呖赡芤簧夹枰邮苤委?。3、卡谷氨酸(Carglumicacid):卡谷氨酸是用于乙酰谷氨酸合酶所致的急性高氨血癥的輔助治療及慢性高氨血癥的維持治療?？ü劝彼崞瑒┛勺儤?gòu)活化性線粒體內(nèi)的氨甲酰磷酸合酶，在酶促作用下將氨轉(zhuǎn)化化為尿素排出體外，給藥24小時(shí)內(nèi)能有效降低體內(nèi)氨水平。4、苯丁酸甘油酯(Glycerolphenylbutyrate):苯丁酸甘油酯,是用于治療某些先天性尿素循環(huán)障礙的藥物。該藥物通過防止體內(nèi)氨的有害累積起作用。它是美國FDA批準(zhǔn)的處方藥。適用于2個(gè)月以上的任何人。5、聚乙二醇精氨酸酶(Pegzilarginase)：聚乙二醇精氨酸酶，是一種酶替代療法，用增強(qiáng)型人體精氨酸酶，促進(jìn)體內(nèi)精氨酸代謝，降低患者血液中升高的精氨酸水平。聚乙二醇精氨酸酶相對于安慰劑治療24周的療效和安全性，主要終點(diǎn)是血漿精氨酸相對基線水平的降低。目前國內(nèi)相關(guān)診療機(jī)構(gòu)中國兒童遺傳代謝病研究中心2014年11月21日，由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院與中國初級衛(wèi)生保健基金會合作建立的“中國兒童遺傳代謝病研究中心”成立暨揭牌儀式在北京兒童醫(yī)院舉行。中心將在兒童遺傳代謝病的篩查、診斷、治療、干預(yù)、救助以及宣傳、培訓(xùn)和研究等方面全方位開展工作，努力減少我國出生缺陷，提高人口素質(zhì)。全國人大常委會副委員長、農(nóng)工黨中央主席陳竺出席儀式并指出，這是貫徹落實(shí)11月19日李克強(qiáng)總理主持召開的國務(wù)院常務(wù)會議精神的重大舉措，是社會公益組織和醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展合作，關(guān)注我國兒童健康事業(yè)發(fā)展，預(yù)防和控制兒童罕見病的創(chuàng)新之舉。北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科楊艷玲研究員、教授、主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。1984年獲得北京醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)士學(xué)位。1996年獲得日本東京醫(yī)科齒科大學(xué)醫(yī)學(xué)部兒科學(xué)博士學(xué)位。中華醫(yī)學(xué)會兒科分會臨床營養(yǎng)學(xué)組副組長、內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組顧問;中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會出生缺陷預(yù)防與控制專委會常委、殘疾預(yù)防與控制專委會常委、新生兒篩查學(xué)組副組長;中國醫(yī)師協(xié)會臨床遺傳學(xué)分會委員、青春期醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會臨床生化學(xué)組副組長、兒科分會神經(jīng)修復(fù)學(xué)組副組長、檢驗(yàn)醫(yī)師分會線粒體疾病檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)專家委員會副主任委員;北京醫(yī)學(xué)會罕見病分會遺傳代謝病學(xué)組組長、兒科分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組副組長;亞洲遺傳代謝病學(xué)會理事?！吨腥A兒科雜志》、《中華實(shí)用兒科臨床雜志》、《中國當(dāng)代兒科雜志》、《臨床兒科雜志》編委，北京醫(yī)學(xué)會鑒定專家。上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呂擁芬中國醫(yī)師協(xié)會青春期醫(yī)學(xué)青年工作委員會委員，上海市罕見病防治基金會專家。主持、參與多項(xiàng)市局級、國家級科研課題。主要研究方向?yàn)樾栽缡?、矮小癥、甲狀腺疾病、性發(fā)育異常、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、兒童低血糖癥等小兒內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病及包括氨基酸、有機(jī)酸、脂肪酸氧化代謝障礙、尿素循環(huán)障礙、溶酶體貯積病等在內(nèi)的遺傳代謝性疾病的篩查、診治及隨訪。2015年赴澳大利亞Women‘s＆children‘sHospitalAdelaide進(jìn)修。目前，精氨酸酶缺乏癥雖然可治療緩解，但是費(fèi)用比較高，希望未來都可以用的起這些治療藥物，還有展望一下基因治罕見病療方面的進(jìn)展。2022年07月14日819
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 概述法布里病又稱為彌漫性體血管角質(zhì)瘤或糖鞘脂類沉積癥（glycosphingolipidosis），為X連鎖隱性遺傳先天性糖鞘磷脂代謝異常病，男性半合子呈完全表現(xiàn)型，女性雜合子表現(xiàn)輕微或無癥狀。本病為α-半乳糖苷酶A缺乏引起糖鞘脂代謝障礙，致使?；拾彼峒禾擒赵诮M織中積聚而發(fā)病。本病最常見于白種人，也可見黃種人，而西班牙人、葡萄牙人及黑種人的發(fā)病率只有1/4萬，幾乎所有患者都為正常核型。本病男性發(fā)病及病情較女性重；發(fā)病年齡為兒童后期至青少年早期，存活年齡為50歲左右，女性攜帶者可存活至70歲。可有多系統(tǒng)受累表現(xiàn)。受累部位病變匯總基因及致病機(jī)制GLA基因，位于X染色體長臂2區(qū)2帶1亞帶（Xq22.1）,基因組坐標(biāo)為（GRCh38）:X:101397809-101407903，基因全長10095bp，包含7外顯子，編碼429個(gè)氨基酸。GLA基因編碼從糖脂和糖蛋白水解末端α-半乳糖基部分的同二聚糖蛋白。該蛋白主要水解神經(jīng)酰胺三己糖苷，可催化蜜二糖水解為半乳糖和葡萄糖。GLA基因中的多種突變影響了該酶的合成、加工和穩(wěn)定性，從而引起法布里病。案例分享CASE患者，男性，32歲。因“尿檢異常4年”于2002年2月19日入院?；颊呤嗄昵鞍l(fā)現(xiàn)尿色深如茶色，因無不適，未就診。四年前感頭暈、乏力，尿檢蛋白＋＋，在杭州市某醫(yī)院查尿24小時(shí)蛋白定量0.25g，予中藥治療后，尿檢轉(zhuǎn)陰，自行停藥，未再復(fù)查，4個(gè)月前又出現(xiàn)頭暈，尿檢蛋白＋＋，予“百令膠囊，保腎康”治療后尿檢無改善，而收入院。人院查體BP:120/70mmHg，全身未見皮疹，眼瞼無浮腫，心肺腹陰性，雙下股無浮腫，神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見陽性體征。輔助檢查：尿沉渣：1-2個(gè)／HP。尿蛋白0.36g/24h。血常規(guī)：WBC5200/mm3,Hb147g/L,PLT25.4萬／mm3。血生化：BUN4.92mmol/L,Scr78.6μmol/L,ALB40.8g/L。乙肝三系：陰性。免疫全套：IgG17.30g/L,IgA3.92g/L,lgMl.50g/L,C30.58g/L,C40.24g/L,ANA全套陰性。內(nèi)生肌酐清除率77.02ml／min。雙腎B超大小形態(tài)正常。腎臟病理檢查：LF：腎組織內(nèi)可見14只腎小球，小球顯示：節(jié)段性系膜細(xì)胞及基質(zhì)輕度增生，PAS及PASM染色：毛細(xì)血管壁未見增厚，可見臟層上皮細(xì)胞彌漫性泡沫樣改變（即上皮細(xì)胞腫脹，胞漿呈泡沫狀），Masson染色系膜區(qū)少量桔紅色沉積物，腎小管濁腫及個(gè)別小管萎縮，腎間質(zhì)個(gè)別慢性炎細(xì)胞浸潤，腎血管未見明顯病變。IF:3只腎小球，IgA(±）、C3（士）系膜區(qū)彌漫顆粒狀沉積，余陰性。EM：基膜未增厚，系膜輕度增生，有小塊狀沉積物，足突大部分融合，臟層上皮細(xì)胞內(nèi)充滿髓樣小體。Fabry病的臨床表現(xiàn)：1.劇烈的神經(jīng)性疼痛或肢體疼痛，可能由應(yīng)激、熱、冷、體力活動等誘發(fā)。有此癥狀的平均發(fā)病年齡為10歲。有時(shí)，可將疼痛誤解為「生長痛」。因?yàn)殡S著年齡增長，由于進(jìn)行性的神經(jīng)纖維丟失，疼痛會趨于減輕。2.毛細(xì)血管擴(kuò)張和血管角皮瘤為該病的典型表現(xiàn)，后者常見于腹股溝、臀部和臍周。嘴唇增厚和蒜頭鼻也有描述。有此癥狀者的平均發(fā)病年齡為17歲。3.腎臟表現(xiàn)，如蛋白尿、多尿以及煩渴，或其他原因不能解釋的腎功能不全。蛋白尿癥狀出現(xiàn)時(shí)的平均診斷年齡為35-40歲。4.心臟受累表現(xiàn)形式：向心性左室肥厚、心力衰竭、高血壓、冠狀動脈疾病、主動脈瓣和二尖瓣異常以及傳導(dǎo)異常。在不典型患者中，心臟問題（尤其是左室肥厚）是Fabry病的唯一表現(xiàn)。Fabry病是很多不明原因左室肥厚的病因。5.腦血管受累：可導(dǎo)致短暫性腦缺血發(fā)作和腦卒中，可導(dǎo)致多種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（包括失明）。此外，可能發(fā)生大顱動脈擴(kuò)張（動脈延長擴(kuò)張癥）。大約25%的患者會發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作和腦卒中，平均發(fā)病年齡為40歲。6.其他：熱、冷和運(yùn)動不耐受，少汗（或多汗），淋巴結(jié)腫大以及胃腸道癥狀（如腹痛和腹瀉）。以及眼睛的角膜混濁、耳鳴等。通常在40歲之前出現(xiàn)。既往認(rèn)為Fabry是一種罕見疾病。但隨著對Fabry病的深入了解，現(xiàn)在已經(jīng)清楚大多數(shù)的Fabry病患者是輕癥不典型者?！干窠?jīng)痛」、「皮膚改變」只是少數(shù)典型Fabry病人的癥狀。大多數(shù)Fabry病人無任何主觀癥狀，僅僅是蛋白尿、腦卒中、心肌肥厚——甚至僅僅是心肌肥厚。那么不典型的Fabry病的患病率呢？根據(jù)基因分析，如把不典型者囊括在內(nèi)，那么0.1%的男性、0.017%的女性罹患Fabry病。目前已經(jīng)清楚無高血壓、心臟瓣膜病變的≥40歲心肌肥厚者里約6%到12%是Fabry病患者。不過上述數(shù)據(jù)是來自國外的。中國自身的數(shù)據(jù)不多。來自上海瑞金醫(yī)院腎臟科的研究證實(shí)，該單位的終末期腎衰竭透析患者中Fabry病的患病率為0.12%。在中國，僅僅表現(xiàn)為心肌肥厚者的不典型患病率是不清楚的。這是一個(gè)經(jīng)典的Fabry病人。了解該病的醫(yī)生可以一望而知。所以，對于風(fēng)濕科醫(yī)生來說，只要了解Fabry病就可以輕松得跟類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等風(fēng)濕病疾病區(qū)分。但碰到占據(jù)Fabry病的大多數(shù)不經(jīng)典表現(xiàn)形式呢？目前的共識是：如遇到如下癥狀之一就應(yīng)懷疑Fabry病可能，而無需多個(gè)癥狀組合。間歇性肢端劇烈疼痛（肢端感覺異常）皮膚血管病變（血管角皮瘤）排汗減少（少汗）青春期或成年早期即出現(xiàn)病因不明的左心室肥厚青春期或成年早期出現(xiàn)病因不明的腦卒中青春期或成年早期出現(xiàn)病因不明的慢性腎臟病偶然發(fā)現(xiàn)多發(fā)性腎竇囊腫家族中有明確Fabry病史者Fabry病的誤診、漏診情況很嚴(yán)重。歐洲一項(xiàng)針對366例Fabry病患者的研究證實(shí)：平均延遲時(shí)間為男性13.7年、女性16.3年。一般認(rèn)為，兒童、少年時(shí)期的發(fā)作性神經(jīng)痛表現(xiàn)者相對容易診斷。然而，由于不了解Fabry病而導(dǎo)致視而不見聽而不聞的情況仍很普遍。主樓提到的就是家族病譜系就是明證。對于占大多數(shù)的不典型患者，則更容易被醫(yī)生們漏診。雖然Fabry病并非經(jīng)典風(fēng)濕疾病，但由于存在肢體疼痛、蛋白尿、慢性腎病而常請風(fēng)濕科醫(yī)生會診。這說明臨床實(shí)踐對風(fēng)濕科醫(yī)生有更高的要求。2022年07月14日1935
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