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楊耀群主治醫(yī)師 中鐵十七局集團(tuán)有限公司中心醫(yī)院 普外科 遺傳代謝性肝病種類繁多，臨床表現(xiàn)多樣且無特異性，臨床上誤診、漏診問題較為突出，是臨床醫(yī)師面臨的棘手問題。其診斷依賴于對(duì)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、肝活檢以及基因檢測的綜合分析?，F(xiàn)將遺傳代謝性肝病的診斷思路進(jìn)行總結(jié)。遺傳代謝性肝病(inheritedmetabolicliverdisease，IMLD)是因基因缺陷導(dǎo)致代謝異常的一大類疾病[1]。目前，確診的IMLD至少有600余種[2]，雖然單一疾病的發(fā)病率較低，屬于罕見病范疇，但I(xiàn)MLD作為整體，其患病率并不低。分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院從1996年至2020年住院患者的資料，結(jié)果顯示IMLD患者（絕大多數(shù)為成人）占總肝病患者人數(shù)的3.6‰[3]。隨著基因測序等檢測手段逐步被廣泛應(yīng)用，診斷為IMLD的患者逐年上升。由于該類疾病種類多，臨床表現(xiàn)多樣且無特異性，這為臨床診斷帶來了一定困難，常常需要整合患者家族史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、病理學(xué)及基因分析結(jié)果等才能確定診斷?，F(xiàn)將常見成人IMLD的診斷思路總結(jié)如下。一、臨床表現(xiàn)是重要線索IMLD常起病隱匿。臨床實(shí)踐中，任何不明原因的肝損傷，排除常見病因后，例如病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、藥物性肝損傷以及自身免疫性肝病等，均應(yīng)考慮存在IMLD可能。將IMLD按肝損傷類型分為肝細(xì)胞損傷為主型、高膽紅素血癥為主型、膽汁淤積為主型和門靜脈高壓為主型，有利于通過臨床表現(xiàn)提供診斷線索，有針對(duì)性地進(jìn)行下一步檢查。1.轉(zhuǎn)氨酶升高：轉(zhuǎn)氨酶升高是肝臟疾病最常見的臨床表現(xiàn)。以肝細(xì)胞損傷為主型的成人IMLD，多見于肝豆?fàn)詈俗冃?、糖原累積病、遺傳性血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥等。轉(zhuǎn)氨酶升高同時(shí)，若患者合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如肌張力障礙、震顫、肢體僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩，或者有精神行為異常，或者經(jīng)眼科檢查發(fā)現(xiàn)K-F環(huán)陽性[4]，應(yīng)考慮肝豆?fàn)詈俗冃缘目赡?；如果患者伴有明顯肝腫大，空腹低血糖、甘油三脂升高，應(yīng)考慮糖原累積病[5]；如患者合并有皮膚色素沉著、糖尿病、甚至肝硬化[6]，應(yīng)考慮遺傳性血色病；若患者同時(shí)患有呼吸系統(tǒng)疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病，應(yīng)考慮α1-抗胰蛋白酶缺乏癥。需指出的是，遺傳性血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥在歐美白種人發(fā)病率高，在我國發(fā)病率卻極低。另外，在疾病早期，如果患者僅存在單純轉(zhuǎn)氨酶升高、而不伴有其他任何臨床表現(xiàn)時(shí)，常會(huì)造成診斷困難，需要進(jìn)一步結(jié)合患者家族史、完善各類輔助檢查，必要時(shí)及時(shí)行基因測序以確診。2.單純黃疸：長期不明原因黃疸，生化檢查顯示為單純膽紅素升高，而轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶（alkalinephosphatase，ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)酶（γ-glutamyltranspeptidase，GGT）均正常的患者，應(yīng)明確膽紅素升高是以非結(jié)合性膽紅素升高為主、還是以結(jié)合性膽紅素升高為主。若以非結(jié)合性膽紅素升高為主，在排除溶血性黃疸后，診斷應(yīng)考慮尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A1（uridinediphosphateglucuronyltransferase1A1，UGT1A1）基因?。喝缈偰懠t素不超過80～100μmol/L時(shí)，Gilbert綜合征可能性大；如總膽紅素＞103μmol/L，則需考慮Crigler-najjar綜合征。若以結(jié)合性膽紅素升高為主，考慮Rotor綜合征或Dubin-johnson綜合征。以上四種遺傳性高膽紅素血癥可進(jìn)一步完善基因檢測以確診。3.膽汁淤積：膽汁淤積定義為ALP＞正常值上限1.5倍，伴或不伴GGT升高[7]。當(dāng)患者出現(xiàn)膽汁淤積時(shí)，首先應(yīng)排除膽道機(jī)械梗阻，然后再考慮肝內(nèi)膽汁淤積為主型的IMLD。按照血清GGT水平，又分為GGT正?；虻椭敌?，以及GGT升高型。GGT正常或低值型膽汁淤積更多見于遺傳代謝性肝病，這包括良性再發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積（benignrecurrentintrahepaticcholestasis，BRIC）1、2型，進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積（progressivefamilialintrahepaticcholestasis，PFIC）1、2、4、5、6型，膽汁酸合成障礙等。如患者出現(xiàn)自限性反復(fù)發(fā)作的黃疸伴瘙癢明顯，需警惕BRIC；PFIC則常在嬰幼兒期進(jìn)展為肝硬化；血中膽汁酸水平正常，應(yīng)考慮膽汁酸合成障礙。GGT升高的遺傳代謝性肝病，可見于PFIC3型、Alagille綜合征、囊性纖維化、Caroli病等。PFIC3可隱匿進(jìn)展，發(fā)病相對(duì)較晚，可在青少年或青年期以肝硬化起病[8]；患者合并先天性心臟病、特殊面容（前額突出、眼眶深陷、眼距增寬、鼻梁扁平、尖下巴）時(shí)，應(yīng)注意Alagille綜合征可能；而典型囊性纖維化和Caroli病患者，可有特征性的影像學(xué)改變（見后）。4.肝（脾）臟腫大：能導(dǎo)致肝臟、脾臟腫大的病因較多，要拓寬思維，需要多方面綜合考慮以確定診斷方向。首先應(yīng)注意排除肝外疾病。例如血液系統(tǒng)疾病也可以表現(xiàn)為肝脾腫大，需要結(jié)合病史、必要時(shí)完善骨髓穿刺等檢查以排除。對(duì)于肝病而言，患者年幼時(shí)即出現(xiàn)肝大，應(yīng)注意排除糖原累積癥；脾大則可見于門脈高壓和溶酶體蓄積病等。若患者肝脾腫大，尤其脾大比肝大更顯著時(shí)，應(yīng)警惕溶酶體蓄積病，例如戈謝病、尼曼匹克病等。另外，鑒別診斷方面應(yīng)注意，先天性肝纖維化、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥等所致的非肝硬化性門靜脈高壓癥，以及各種病因肝病發(fā)展至肝硬化階段也可以出現(xiàn)脾大。二、家族史是有力補(bǔ)充詳細(xì)詢問患者家族史可作為IMLD診斷的有力補(bǔ)充。IMLD大多為常染色體隱性遺傳病，少數(shù)為常染色體顯性遺傳或線粒體遺傳等疾病，具有相應(yīng)的遺傳規(guī)律[9]。詳細(xì)詢問患者直系親屬有無類似癥狀，父母有無近親結(jié)婚等情況至關(guān)重要。應(yīng)注意的是，IMLD是否發(fā)病，除遺傳缺陷外，尚受宿主和環(huán)境等多方面因素影響?；颊呒词箾]有類似疾病的家族史，也不能完全排除IMLD。三、重視實(shí)驗(yàn)室生化檢查實(shí)驗(yàn)室生化檢查可反映體內(nèi)代謝異常，有時(shí)可提示診斷方向，應(yīng)注意解讀。許多IMLD在實(shí)驗(yàn)室檢查中都有一些特異性指標(biāo)。例如肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叱３霈F(xiàn)血清銅藍(lán)蛋白降低、非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅升高、24h尿銅升高。遺傳性血色病患者的血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、鐵蛋白水平多會(huì)升高。一些常見生化檢查指標(biāo)異常的診斷思路為：患者意識(shí)障礙、血氨升高而用常見肝臟疾病很難解釋時(shí)，若同時(shí)血糖正常應(yīng)注意排除尿素循環(huán)障礙（例如瓜氨酸血癥）和線粒體疾?。蝗艉喜⒌脱?，應(yīng)注意排除脂肪酸氧化障礙等。若患者表現(xiàn)為急性肝衰竭，ALP（IU/L）/總膽紅素（mg/dl）＜4且丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶/天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶＞2.2，則診斷Wilson病的靈敏度和特異度高達(dá)100%。血乳酸升高可見于呼吸鏈缺陷、糖原累積癥I型（Glycogenstoragedisease，GSDI）、果糖1，6-二磷酸酶缺陷，或線粒體脂肪酸氧化障礙。膽固醇降低見于氧化物酶體病、Smith-Lemli-Opitz綜合征、低β蛋白血癥、先天性糖基化障礙Ia型。膽固醇增高見于糖原累積癥III、膽固醇酯蓄積病。甘油三酯升高見于GSDI、脂蛋白脂肪酶缺陷，偶見于肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1缺陷。膽固醇和甘油三酯均輕度升高，且伴隨肝大時(shí)可考慮磷酸化酶激酶缺陷。四、影像學(xué)檢查不容忽視熟知常見IMLD的特征性影像學(xué)改變，有助于快速診斷；而患者出現(xiàn)不明原因的多臟器影像學(xué)異常，尤其存在器官發(fā)育缺陷時(shí)，應(yīng)高度懷疑遺傳代謝性肝病。（1）若出現(xiàn)肝臟CT顯示密度彌漫均勻性增高，CT值可上升至75~130Hu（正常40～70Hu），而核磁共振成像（MRI）T1加權(quán)像、T2加權(quán)像信號(hào)均降低，尤其T2加權(quán)像更明顯，常表現(xiàn)為“黑肝”，需考慮遺傳性血色病。（2）肝豆?fàn)詈俗冃愿斡不颊?，肝臟典型影像學(xué)顯示為MRIT2加權(quán)像上多發(fā)低信號(hào)結(jié)節(jié)被高信號(hào)間隔包圍，形成一種獨(dú)特的“蜂窩狀模式”。（3）如果胸椎CT顯示有“蝴蝶狀椎骨”，需警惕Alagille綜合征。（4）肝脾腫大的同時(shí)，伴有肺部浸潤性病變，需考慮尼曼-匹克病。（5）如果CT顯示肝內(nèi)存在大小不等膽管囊性擴(kuò)張，增強(qiáng)后囊性病灶內(nèi)可有“中心點(diǎn)征”；磁共振胰膽管成像顯示囊性擴(kuò)張與肝內(nèi)膽管相交通，要考慮Caroli病。（6）患者膽汁性肝硬化，同時(shí)肺部CT顯示有支氣管擴(kuò)張，氣道黏液栓以及小氣道病變——樹芽征，肝臟及胰腺表現(xiàn)為脂肪變性，應(yīng)考慮囊性纖維化。（7）其他。筆者團(tuán)隊(duì)近來確診1例“丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和GGT反復(fù)異常10余年、血糖升高2年”的腎囊腫-糖尿病綜合征患者。因發(fā)現(xiàn)其CT胰腺發(fā)育缺失，胰體、胰尾缺失，雙腎多發(fā)囊腫，從而懷疑該病，應(yīng)用多重連接依賴式探針擴(kuò)增檢測到HNF1B基因exon1-9雜合缺失而確診。五、病理結(jié)果有重要提示作用IMLD按病理學(xué)表現(xiàn)可分為5種，熟悉IMLD的病理表現(xiàn)有助于縮小診斷范圍。（1）正常肝組織：許多的IMLD可以表現(xiàn)為基本正常肝組織，包括Gilbert綜合征、Crigler-Najjar綜合征2型、Rotor綜合征、苯丙酮尿癥、胱氨酸血癥等。（2）淤膽型：以累及膽管為主的IMLD病理上會(huì)出現(xiàn)肝細(xì)胞-毛細(xì)膽管淤膽、膽鹽淤積、淤膽性菊形團(tuán)、細(xì)膽管反應(yīng)增生、膽管消失等淤膽表現(xiàn)，常見于PFIC、BRIC等疾病。（3）貯積型：根據(jù)病理表現(xiàn)的不同，貯積型又可以分為以下4種類型。一是溶酶體貯積型，如戈謝病、尼曼匹克??；二是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)貯積型，如α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、低纖維蛋白原血癥等；三是胞質(zhì)內(nèi)包涵體表現(xiàn)，可見于糖原累積癥4型；四是胞質(zhì)肥大淡染表現(xiàn)，可見于糖原累積癥1型或3型、黏多糖累積癥。（4）沉積類：許多IMLD可以表現(xiàn)為異常物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)沉積，根據(jù)沉積物質(zhì)的不同分為以下幾種。一是色素沉積，如Dubin-Johnson綜合征、Wilson病、原發(fā)性血色??；二是結(jié)晶沉積，如紅細(xì)胞生成性卟啉病。（5）脂肪變性型：糖類、脂類、氨基酸類代謝障礙疾病都可以引起脂肪變性，如半乳糖血癥、果糖血癥、尿素循環(huán)血癥等[10]。懷疑遺傳代謝性肝病，常規(guī)檢查不能確診，根據(jù)情況可行肝活檢，以指導(dǎo)下一步的診斷。六、基因檢測是有效手段基因檢測是明確IMLD診斷的有效手段。隨著測序成本的降低及基因檢測的廣泛普及，這為IMLD的診斷提供了強(qiáng)有力的支撐。1.基因檢測方法的選擇：合理選擇基因檢測的方法是臨床醫(yī)師面臨的首要問題?；驕y序方法主要包括以下四種。（1）Sanger測序：高度懷疑某種單基因遺傳病時(shí)可采用此方法，如肝豆?fàn)詈俗冃缘腁TP7B基因檢測或Gilbert綜合征的UGT1A1基因檢測等。（2）靶向區(qū)域測序：對(duì)于臨床表現(xiàn)相似的一組IMLD，可以選用靶向區(qū)域測序來確診，例如以膽汁淤積為主要表現(xiàn)的PFIC、BRIC、先天性膽汁酸合成障礙、Alagille綜合征等。（3）全外顯子測序：對(duì)于高度懷疑IMLD，但臨床表現(xiàn)復(fù)雜且鑒別診斷范圍較廣時(shí)可以選用。（4）全基因組測序：目前主要用于科學(xué)研究。2.基因檢測結(jié)果的分析：臨床醫(yī)師應(yīng)能準(zhǔn)確解讀基因檢測結(jié)果。若能進(jìn)一步掌握生物信息學(xué)分析，以及基因變異致病性的軟件預(yù)測方法，結(jié)合臨床表現(xiàn)則有可能減少致病變異漏檢率，增加診斷成功率。以二代測序?yàn)槔?，測序結(jié)果的分析簡要的分為以下幾個(gè)步驟：首先需要將檢測出的變異位點(diǎn)比對(duì)基因數(shù)據(jù)庫，例如人類基因數(shù)據(jù)庫（HGMD），來判斷基因變異的臨床意義。如果是基因數(shù)據(jù)庫中未收錄的變異，需要應(yīng)用基因分析軟件如PolyPhen-2（http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/index.shtml）、SIFT（http://sift.jcvi.org/）、PROVEAN（http://provean.jcvi.org/index.php）、MutationTaster（http://mutationtaster.org/）、FATHMM（http://fathmm.biocompute.org.uk/）和InterVar(http://wintervar.wglab.org/)，來預(yù)測基因變異對(duì)蛋白質(zhì)功能的影響。最后按照美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)院（theAmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics，ACMG）制定的測序變異的解讀指南[11]，得出基因變異的致病性判斷。如果既往未經(jīng)報(bào)道的變異且致病性不明確，則需要結(jié)合臨床表現(xiàn)綜合判斷是否可能為新發(fā)現(xiàn)的致病基因或變異位點(diǎn)。3.基因檢測的診斷價(jià)值：基因檢測在臨床診斷過程中有重要價(jià)值，但不能將基因檢測作為診斷的唯一標(biāo)準(zhǔn)。一方面基因變異與臨床表型的相關(guān)性還受到宿主本身、外界環(huán)境、甚至藥物的影響，單純依靠基因檢測可能導(dǎo)致診斷的“假陽性”。另一方面由于基因檢測固有的局限性，例如檢測方法及數(shù)據(jù)質(zhì)量存在缺陷等情況，可能導(dǎo)致本來存在的致病變異沒有被檢測出。在臨床表現(xiàn)高度懷疑IMLD時(shí)，應(yīng)與測序技術(shù)提供方進(jìn)行溝通，看是否存在生物信息學(xué)分析或檢測方法等原因而導(dǎo)致假陰性結(jié)果。七、總結(jié)綜上所述，當(dāng)患者以肝臟相關(guān)臨床表現(xiàn)就診時(shí)，在排除常見肝臟疾病后，均需警惕IMLD的可能。IMLD的診斷需要?jiǎng)兘z抽繭，綜合分析。需要注意的是：（1）患者的臨床表現(xiàn)雖多無特異性，但某些臨床表現(xiàn)可能對(duì)診斷有初步的指向作用。（2）即使沒有類似疾病的家族史，也不能完全排除IMLD。（3）任何單一的、包括基因檢測在內(nèi)的輔助檢查出現(xiàn)陽性結(jié)果，判斷時(shí)需謹(jǐn)慎，只有在各方面的證據(jù)都支持某種IMLD時(shí)才可以確診。總之，IMLD的診斷過程對(duì)臨床醫(yī)師提出了更高的要求，強(qiáng)調(diào)以臨床思維為主導(dǎo)，應(yīng)熟知各種疾病的臨床表現(xiàn)，掌握生化指標(biāo)、病理學(xué)、影像學(xué)、基因分子診斷等多學(xué)科知識(shí)并綜合應(yīng)用，必要時(shí)開展多學(xué)科會(huì)診，最終做出正確診斷。參考文獻(xiàn)[1]白潔,鄭素軍.重視和推進(jìn)對(duì)遺傳代謝性肝病的認(rèn)識(shí)和研究[J].實(shí)用肝臟病雜志,2021,24(2):153-155.DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2021.02.001.[2]張亞南,許影,蔣暢,等.遺傳代謝性肝病的診治[J].臨床肝膽病雜志,2019,35(4):921-924.DOI:10.3969/j.issn.1001-5256.2019.04.048.[3]白潔,任艷,梁晨,等.1996～2020年北京佑安醫(yī)院遺傳代謝性肝病住院患者流行病學(xué)特征分析[J].實(shí)用肝臟病雜志,2021,24(2):164-167.DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2021.02.004.[4]GuindiM.Wilsondisease[J].SeminDiagnPathol,2019,36(6):415-422.DOI:10.1053/j.semdp.2019.07.008.[5]KanungoS,WellsK,TribettT,etal.Glycogenmetabolismandglycogenstoragedisorders[J].AnnTranslMed,2018,6(24):474.DOI:10.21037/atm.2018.10.59.[6]KowdleyKV,BrownKE,AhnJ,etal.ACGclinicalguideline:hereditaryhemochromatosis[J].AmJGastroenterol,2019,114(8):1202-1218.DOI:10.14309/ajg.0000000000000315.[7]EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLclinicalpracticeguidelines:managementofhepatocellularcarcinoma[J].JHepatol,2018,69(1):182-236.DOI:10.1016/j.jhep.2018.03.019.[8]BaiJ,LiL,LiuH,etal.AnovelcompoundheterozygousmutationinABCB4geneinapedigreewithprogressivefamilialintrahepaticcholestasis3:acasereport[J].AnnTranslMed,2021,9(5):426.DOI:10.21037/atm-20-3747.[9]BrysonTE,AnglinM,BridgesPH,etal.Nuclease-mediatedgenetherapiesforinheritedmetabolicdiseasesoftheliver[J].YaleJBiolMed,2017,90(4):553-566.[10]熊清芳,楊永峰.遺傳代謝性肝病的組織病理學(xué)特征和診斷思路[J].中華肝臟病雜志,2018,26(12):885-888.DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2018.12.002.[11]BeanLJH,FunkeB,CarlstonCM,etal.Diagnosticgenesequencingpanels:fromdesigntoreport-atechnicalstandardoftheAmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics(ACMG)[J].GenetMed,2020,22(3):453-461.DOI:10.1038/s41436-019-0666-z.06月08日
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韓連書主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 兒童內(nèi)分泌遺傳科 新生兒篩查確診538例cblC型甲基丙二酸血癥患者預(yù)后分析凌詩穎、毋盛楠、帥瑞雪、于玥、邱文娟、衛(wèi)海燕、楊池菊、徐鵬、鄒卉、封紀(jì)珍、牛婷婷、胡海利、張惠文、梁黎黎、陸德云、龔珠文、占霞、季文軍、顧學(xué)范、韓連書上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院，新華兒童醫(yī)院，上海市兒科醫(yī)學(xué)研究所，兒內(nèi)分泌遺傳代謝科2000921上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院上海兒科研究所小兒內(nèi)分泌/遺傳學(xué)教研室，中國上海2河南省兒童遺傳與代謝病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)分泌代謝科、鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科、河南省兒童遺傳代謝病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、河南省兒童醫(yī)院、鄭州市兒童醫(yī)院，中國鄭州3濟(jì)寧市婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，中國濟(jì)寧4濟(jì)南市婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，中國濟(jì)南5石家莊市婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，中國石家莊6山東省婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，中國濟(jì)南7合肥市婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，中國合肥【摘要】目的cblC型甲基丙二酸血癥（methylmalonicacidemia,MMA）是一種臨床表現(xiàn)復(fù)雜且無特異性的遺傳性疾病。中國多個(gè)新生兒疾病篩查中心已將cblC型MMA納入新生兒疾病篩查（NBS）項(xiàng)目。本研究旨在分析新生兒篩查確診cblC型MMA患者的長期預(yù)后及臨床獲益。方法回顧性研究分析2004年1月至2020年12月來自我國不同省、市、自治區(qū)經(jīng)新生兒篩查確診的538例cblC型MMA患者的臨床特點(diǎn)、生化資料及基因測序結(jié)果，對(duì)影響預(yù)后的不同因素進(jìn)行探討。結(jié)果對(duì)所有患者的長期預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，其中44.6%的患者預(yù)后不良。我們將治療前已出現(xiàn)臨床癥狀的患者與未發(fā)病的患者進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)其智力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、眼部并發(fā)癥、腦積水和死亡的發(fā)生率顯著上升（P＜0.01)。其中臨床發(fā)病（OR12.39，95%CI5.15-29.81；P=0.000）、MMACHC基因c.609G＞A變異（OR2.55，95%CI1.49-4.35；P=0.001）和c.567dupT（OR2.28，95%CI1.03-5.05；P=0.042）是預(yù)后不良特別是智力落后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論新生兒篩查通過早期干預(yù)管理可明顯改善患者預(yù)后。關(guān)鍵詞：甲基丙二酸血癥；MMACHC基因，丙酰肉堿，甲基丙二酸1引言甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥(OMIM277400)屬于常染色體隱性遺傳病，是由于鈷胺素[維生素B12（VitB12）]代謝缺陷導(dǎo)致腺苷鈷胺素(AdoCbl)和甲基鈷胺素(MeCbl)合成障礙，而這兩種物質(zhì)都是甲基丙二酰CoA轉(zhuǎn)化為琥珀酰CoA（由甲基丙二酰CoA異構(gòu)酶催化）和同型半胱氨酸再甲基化為蛋氨酸（由蛋氨酸合成酶催化）所必需的輔酶。cblC型MMA是細(xì)胞內(nèi)鈷胺素代謝缺陷中最常見的類型，其特點(diǎn)是癥狀多變且無特異性，尤其是在兒童時(shí)期。該病臨床表型廣泛，早期發(fā)?。ǔ錾?歲之前）常伴有多系統(tǒng)受累、神經(jīng)系統(tǒng)惡化、黃斑病變、發(fā)育不良、細(xì)胞減少癥、肝腎功能障礙等。神經(jīng)系統(tǒng)損傷通常表現(xiàn)為腦積水、腦萎縮、腦白質(zhì)異常和基底節(jié)病變。發(fā)育遲緩和智力缺陷也是常見的癥狀。在歐美國家，cblC型MMA的發(fā)病率為1/46000到1/200000，在中國則是1/3220～1/21488。以前cblC型MMA的診斷通常是在疾病發(fā)病后。然而，由于串聯(lián)質(zhì)譜（MS/MS）在技術(shù)上可通過單一方法鑒定30多種遺傳代謝?。↖MDs）并且在中國新生兒疾病篩查（NBS）項(xiàng)目中的應(yīng)用越來越廣泛，因此建議對(duì)那些有可能患上遺傳代謝?。↖MDs）的嬰兒進(jìn)行疾病篩查，包括cblC型MMA。大多數(shù)新生兒篩查試點(diǎn)研究表明，通過新生兒篩查及早發(fā)現(xiàn)cblC型MMA和新生兒期開始治療對(duì)患兒的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后有重要作用。然而，在新生兒篩查全面開展的時(shí)代，篩查對(duì)cblC型MMA患兒的長期預(yù)后的影響還有待全面研究。然而，在新生兒篩查時(shí)代，cblC型MMA對(duì)個(gè)體長期預(yù)后的影響還有待全面探討。因此，這項(xiàng)全國多中心回顧性研究旨在闡明篩查對(duì)象的長期預(yù)后，并探討不同因素對(duì)疾病預(yù)后的影響。2病人和方法2.1患者從2004年1月至2020年12月，共有560名在中國多家醫(yī)院進(jìn)行診斷和治療的cblC型MMA患兒被納入本研究。其中，9例死亡，22例失訪。所有患者都是通過基于基因檢測和MS/MS的NBS確診的，大多數(shù)患者都接受了個(gè)性化治療和定期隨訪。為了評(píng)估預(yù)后，患者分為兩組，預(yù)后良好的一組是發(fā)育正常，身體健康的；預(yù)后不良組的患者則在身體和精神上受到不同程度的損害。在不良預(yù)后中，包括五種不同類型的臨床預(yù)后：智力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、眼部并發(fā)癥、腦積水和死亡?！爸橇φ系K“是根據(jù)年齡或神經(jīng)心理學(xué)測試結(jié)果是否存在發(fā)育遲緩進(jìn)行判斷，如果沒有神經(jīng)心理學(xué)測試結(jié)果，則根據(jù)教育水平或?qū)I(yè)就業(yè)情況進(jìn)行判斷?！斑\(yùn)動(dòng)障礙“主要表現(xiàn)為在整個(gè)病程中出現(xiàn)的不自主震顫、步態(tài)不穩(wěn)和無法行走等癥狀，由兒科醫(yī)生和康復(fù)醫(yī)生在癥狀出現(xiàn)后不久進(jìn)行的隨訪檢查中對(duì)其判斷。“眼部并發(fā)癥“包括斜視、眼球震顫以及一系列從未見明顯異常或輕微表型到嚴(yán)重的視網(wǎng)膜病變等眼部癥狀。“腦積水“是在頭顱核磁共振成像中發(fā)現(xiàn)的，通常顯示腦室腫大、廣泛的腦實(shí)質(zhì)萎縮和硬膜下滲出。而最嚴(yán)重的不良預(yù)后是死亡。患兒的父母或法定監(jiān)護(hù)人簽署了知情同意書，同意對(duì)他們的臨床記錄進(jìn)行分析并公布匿名數(shù)據(jù)。本研究符合機(jī)構(gòu)和國家法律規(guī)定。本研究經(jīng)新華醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：XHEC-D-2021-140）。2.2新生兒篩查新生兒篩查是在新生兒出生后按照建議的時(shí)間段：72-120h采集干血斑樣本。通過MS/MS（API4000，AmericanBio-SystemInc、API4000，AmericanBio-SystemInc，F(xiàn)osterCity，CA，UnitedStates，）對(duì)血液中的?；鈮A水平進(jìn)行檢測，包括丙酰肉堿（C3）和乙酰肉堿（C2），同時(shí)計(jì)算C3/C2的比率。如果初篩結(jié)果異常，則需要采集第二次血樣。為進(jìn)一步確診，采用氣相色譜-質(zhì)譜（島津有限公司，日本京都，QP2010）檢測尿液中的有機(jī)酸，包括甲基丙二酸（MMA）和甲基枸櫞酸（MCA）。此外，采用熒光偏振免疫分析法對(duì)血漿總同型半胱氨酸（tHcy）進(jìn)行檢測。2.3基因檢測按照生產(chǎn)商（中國北京天根生物技術(shù)有限公司）的說明通過試劑盒從外周血中提取基因組DNA。利用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）擴(kuò)增MMACHC基因的所有編碼外顯子和側(cè)翼區(qū)域，引物由Primer3Input（v.0.4.0http://bioinfo.ut.ee/primer3-0.4.0/）設(shè)計(jì)。PCR結(jié)束后，核苷酸變異以序列（MMACHC：NM_015506）為參考。我們利用ClinVar數(shù)據(jù)庫、HGMD數(shù)據(jù)庫和以前的文獻(xiàn)來確定這些變異是否已被報(bào)道過。新型變異的致病性是根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院(ACMG)的標(biāo)準(zhǔn)和指南來評(píng)估新變異的致病性。2.4治療cblC型MMA的治療因維生素B12反應(yīng)性的不同而異，并根據(jù)病情進(jìn)行調(diào)整。反應(yīng)性不同，治療方法也不同，并根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行調(diào)整。根據(jù)指南，長期治療包括腸外補(bǔ)充鈷胺素、左旋肉堿和口服甜菜堿。再根據(jù)患者的生化代謝物水平進(jìn)行調(diào)整。對(duì)大多數(shù)患者來說，肌肉注射羥鈷胺是首選，劑量為每次1-20mg，每1-20天注射一次；左旋肉堿劑量為50-100mg/kg/day，口服甜菜堿50-100mg/kg/day。所有患者均遵循正常飲食。對(duì)于蛋氨酸缺乏的患者口服補(bǔ)充蛋氨酸。2.5統(tǒng)計(jì)分析所有統(tǒng)計(jì)分析均使用SPSS24.0（IBM，芝加哥，伊利諾伊州）進(jìn)行。連續(xù)數(shù)據(jù)以中位數(shù)和四分位數(shù)間距或平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(SD)。分類變量以百分比（%）表示。采用兩樣本t檢驗(yàn)、χ2/Fisher精確檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，比較有癥狀或無癥狀患者和不同預(yù)后患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、臨床特征和生化特征。采用logistic回歸法計(jì)算整體單變量幾率比和不同類別預(yù)后不良的幾率比。采用多變量logistic回歸分析單變量分析中與不良預(yù)后顯著相關(guān)的變量以確定獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素。P＜0.05的值被視為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3結(jié)果3.1研究對(duì)象在538名（280名男性，253名女性）患者中，298人（55.4%）身體和神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育正常，240人（44.6%）預(yù)后不佳，其中9名患兒死于頻繁和嚴(yán)重的代謝失代償或腦積水。幾乎所有患者都有從新生兒篩查到最后隨訪的數(shù)據(jù)。表1比較了預(yù)后良好和預(yù)后不良患兒的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量。兩組患者隨訪期間的年齡中位數(shù)分別為3.34歲（0.63-4.52歲）和3.8歲（0.48-5.25歲）。預(yù)后良好組患兒的確診年齡為1個(gè)月（0.8-1.5月），預(yù)后不良組為1.5個(gè)月（1-2.2月）。雖然所有患者都是進(jìn)行了新生兒篩查，但共有201名（37.4%）患者在治療前就已出現(xiàn)癥狀，包括進(jìn)食不佳、嘔吐、嗜睡、癲癇、發(fā)育遲緩等。將兩組各種臨床癥狀的發(fā)生率進(jìn)行比較。如表1所示，在預(yù)后不良組各種臨床癥狀的發(fā)生率明顯更高（P＜0.05），這表明臨床癥狀的發(fā)生可能會(huì)對(duì)長期預(yù)后產(chǎn)生不利影響。3.2生化特征在該研究中所有患者均接受MS/MS檢測，結(jié)果顯示患兒血C3水平升高（＞4μmol/L）、C3/C2比值升高(＞0.2）。此外，患兒尿液中MMA和MCA水平升高，血漿總同型半胱氨酸升高。并且預(yù)后不良組的NBS樣本中除血C3（P=0.119）外，血C3/C2比值、同型半胱氨酸、尿MMA和MCA水平均高于預(yù)后良好組（P＜0.05）。如表1，治療后的生化指標(biāo)在不同預(yù)后的個(gè)體間也存在差異，其中預(yù)后良好組的血C3、血C3/C2比值、尿MMA、尿MCA和tHcy均低于預(yù)后不良組（P＜0.05）。此外，所有患兒生化指標(biāo)在治療后均達(dá)到正常范圍，血C3、C3/C2比值、尿MMA、MCA和tHcy的水平較治療前明顯下降（P＜0.01）。如表2，無癥狀患兒和有癥狀患兒間血C3/C2比值、尿MMA和MGA、tHcy差異明顯。然而，患兒間新生兒篩查時(shí)血C3水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.087）。且患兒在隨訪時(shí)尿MCA也沒有差異（P=0.086）,這可能是部分患者轉(zhuǎn)診時(shí)數(shù)據(jù)有限和不足造成的。3.3基因分析534例患者中有510例（95.5%）在MMACHC發(fā)現(xiàn)兩個(gè)變異，24例患者（4.5%）僅發(fā)現(xiàn)一個(gè)變異?？偣舶l(fā)現(xiàn)了74種不同變異類型，包括16種無義變異，占全部變異的52.5%（552/1052）；其余為18種錯(cuò)義變異、3種重復(fù)、27種缺失、5種插入、5種剪接變異?；驒z測發(fā)現(xiàn)了97.8%的MMACHC變異位點(diǎn)（1052/1076）。其中最常見的變異位點(diǎn)分別是c.609G＞A(p.W203X)，占41.3%(434/1052)；c.658_660delAAG(p.K220del),占9.2%（97/1052）；c.482G＞A(p.R161Q),占9.0%（95/1052）；c.80A＞G(p.Q27R),占8.3%（87/1052）和c.567dupT(p.I190Yfs13),占4.9%（51/1052）。在預(yù)后好壞的兩組以及在是否發(fā)病的兩組中，基因變異類型顯著不同。在預(yù)后不良組中，MMACHC基因中c.609G＞A（p.W203X）和c.567dupT（p.I190Yfs13）變異更為常見。而在預(yù)后良好組中，c.482G＞A（p.R161Q）和c.80A＞G更常見。而在臨床發(fā)病患者組中MMACHC中的c.609G＞A(p.W203X)和c.567dupT(p.I190Yfs13)更為常見，而c.482G＞A(p.R161Q)和c.80A＞G(p.Q27R)則多見于無癥狀患者組中。因此，攜帶這些變異的患者在接受治療后更有可能獲得較好的預(yù)后。3.4隨訪和結(jié)果本研究對(duì)患者直至2020年12月前的健康狀況進(jìn)行了評(píng)估，預(yù)后結(jié)果詳見表1。然而，在240名預(yù)后不良的患者中，234人（97.5%）出現(xiàn)了進(jìn)行性智力發(fā)育障礙，104人(97.5%)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙，31人（12.9%）出現(xiàn)眼部問題，9人（3.8%）出現(xiàn)腦積水，9人（3.8%）在發(fā)病后死亡。根據(jù)患者在治療前是否出現(xiàn)早期疾病癥狀，將其分為兩組，預(yù)后好壞有顯著差異（P＜0.01）。結(jié)果表明，通過新生兒篩查發(fā)現(xiàn)確診但在發(fā)病后接受治療的患者更有可能出現(xiàn)不良后果。與治療前無癥狀的患者相比，有癥狀組患者出現(xiàn)智力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、眼部并發(fā)癥、腦積水和死亡的比例更高。并且，在死亡患者中，除兩例患者開始無明顯發(fā)病，再逐漸病情進(jìn)展外，其余患者都出現(xiàn)了嚴(yán)重癥狀，而這兩例患者死亡原因可能是治療依從性差。3.5影響不同結(jié)果的因素對(duì)240例不同類型不良預(yù)后的患者進(jìn)行了單變量和多變量分析。分析的因素包括發(fā)病時(shí)間、變異位點(diǎn)、NBS時(shí)的生化指標(biāo)水平、發(fā)病到開始治療的時(shí)間。單變量分析表明，發(fā)病癥狀（OR13.16，95%CI8.71-19.89；P=0.000），MMACHC基因中c.609G＞A（OR2.07，95%CI1.43-3.00；P=0.000）以及c.567dupT（OR1.99，95%CI1.1-3.6；P=0.023），血C3水平（OR1.06，95%CI1.01-1.12；P=0.031）和C3/C2（OR1.5，95%CI1.04-2.17；P=0.031）與不良預(yù)后相關(guān)（表2）。在多變量回歸分析中，發(fā)病癥狀（OR12.39，95%CI5.15-29.81；P=0.000）、MMACHC基因中的c.609G＞A（OR2.55，95%CI1.49-4.35；P=0.001）和c.567dupT（OR2.28，95%CI1.03-5.05；P=0.042）仍與不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。表3列出了不良預(yù)后的logistic回歸分析結(jié)果。對(duì)智力障礙的患兒的預(yù)后進(jìn)行多變量logistic回歸分析，結(jié)果顯示發(fā)病時(shí)間（OR12.31，95%CI5.11-29.66;P=0.000）、c.609G＞A（p.W203X）突變（OR2.53,95%CI1.48-4.31;P=0.001)和c.567dupT突變(OR2.53,95%CI1.48-4.31;P=0.001)獨(dú)立與智力障礙預(yù)后相關(guān)（表4）。在有眼部異常的患者中，MMACHC基因中c.567dupT突變（OR3.72，95%CI1.55-8.94;P=0.003）和發(fā)病時(shí)間（OR5.84，95%CI1.13-30.12;P=0.035）是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素（表5）。在運(yùn)動(dòng)障礙患兒組中，發(fā)病時(shí)間（OR13.47，95%CI1.13-30.12；P=0.035）和MMA濃度（OR1.00，95%CI1.13-30.12；P=0.035）是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而核苷酸變異位點(diǎn)與之無明顯相關(guān)性（表6）。此外，沒有獨(dú)立危險(xiǎn)因素與腦積水相關(guān)（表7）。4結(jié)論本研究納入了最大的cblC型MMA患者。研究強(qiáng)調(diào)了影響cblC型MMA患兒預(yù)后的因素。預(yù)后較好的患者病情較輕，表現(xiàn)為患兒臨床癥狀較輕、NBS時(shí)的生化異常程度較輕，以及最后一次隨訪時(shí)的生化指標(biāo)顯示病情較易控制。臨床發(fā)病是導(dǎo)致預(yù)后較差的一個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，且其獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)高于致病變異類型。新生兒篩查有助于早期診斷、提高治療質(zhì)量，延長生存時(shí)間，防止臨床后遺癥。因此，新生兒疾病篩查是一項(xiàng)非常成功的預(yù)防保健計(jì)劃，能為篩查對(duì)象帶來良好的臨床效果。03月13日73
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武蘇副主任醫(yī)師 南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌科 1.什么是極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥？兒童極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥(verylongchainacyl-CoAdehydrogenasedisease，VLCADD)，是一種常見的常染色體隱性遺傳病，由ACADVL基因編碼的酶致病性突變引起線粒體脂肪酸氧化障礙，在能量分解代謝過程中代謝產(chǎn)物堆積及能量產(chǎn)生不足而出現(xiàn)不同嚴(yán)重程度的多臟器功能受累、臟器功能衰竭。該病在亞洲發(fā)病率范圍為1/1400000～1/380000，屬于罕見病。2.極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥有哪些臨床表現(xiàn)？VLCADD臨床表型存在異質(zhì)性，有種族差異，從病例報(bào)道看，亞洲報(bào)道的病例具有高死亡率且表型嚴(yán)重。根據(jù)起病年齡及器官系統(tǒng)受累的不同，VLCADD分為3型:(1)嚴(yán)重早發(fā)型（心肌病型）：該型多于新生兒期至嬰兒期起病，常出現(xiàn)嚴(yán)重的心臟異常和多臟器功能衰竭。心臟異常表現(xiàn)主要包括肥厚性或擴(kuò)張性心肌病、心包積液、心律失常，也可出現(xiàn)四肢松軟、肝大和間歇性低血糖。(2)低酮癥性低血糖型（肝病型）：肝病型多于兒童期發(fā)病。由于感染或長時(shí)間禁食誘發(fā)肝大、低酮性低血糖或肌張力低下。少有心臟受累，致死率低，但也有腦病或猝死的發(fā)生。(3)遲發(fā)型（肌病型）：肌病型多于青少年或成年后發(fā)病，是預(yù)后最好的類型。患者在劇烈運(yùn)動(dòng)、感染或長期禁食后出現(xiàn)骨骼肌受累癥狀，表現(xiàn)為肌痛、肌無力、肌顫、運(yùn)動(dòng)不耐受或橫紋肌溶解；少數(shù)可累及心肌和呼吸肌，通常不出現(xiàn)低血糖，但該型也有在1歲以后甚至新生兒期表現(xiàn)出肌酶水平升高的。3.極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥需要完善哪些實(shí)驗(yàn)室檢查？(1)生化提示低酮血癥性低血糖、肌酶及心肌酶增高，肝功能升高，高氨血癥；血?dú)夥治鎏崾靖哧庪x子間隙代謝性酸中毒；肌病型患兒可有肌紅蛋白尿，尿常規(guī)異?；虬槟I功能異常。(2)血串聯(lián)質(zhì)譜：C14∶1、C14、C14∶2、C16、C18、C14∶1/C10等，其中以C14:1升高最為明顯，真陽性的預(yù)測值94％、54％、23％分別為C14∶1≥2.0μmol/L、≥1.0μmol/L和≥0.7μmol/L。(3)尿氣相色譜：己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸等多種二羧酸升高可輔助診斷。(4)影像學(xué)檢查：心肌病型和肝病型患者超聲檢查可顯示肥厚性、擴(kuò)張性心肌病及肝大；反復(fù)低血糖患者頭顱核磁共振可發(fā)現(xiàn)腦灰白質(zhì)異常改變。(5)基因檢測：ACADVL基因突變是確診VLCAD缺乏癥的重要依據(jù)。(6)其他：1)淋巴細(xì)胞酶學(xué)及活性檢測：成纖維細(xì)胞中棕櫚酰輔酶A氧化率反映VLCAD殘余酶活性，是一種有價(jià)值和快速的檢測方法，用于新生兒篩查中陽性患兒的VLCADD診斷。2)長鏈脂肪酸β氧化測量無癥狀患兒長鏈脂肪酸β氧化流量是輔助診斷方法。3)體外探針測定分析可以間接評(píng)估線粒體脂肪酸的β-氧化能力和缺陷部位。4)Western印跡法完善ACADVL蛋白檢測：基因檢測到的位點(diǎn)均為臨床意義不明，或僅檢測到1個(gè)突變位點(diǎn)時(shí)，協(xié)助分析基因突變位點(diǎn)的致病性，可與基因檢測結(jié)果互為補(bǔ)充。4.極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥如何治療？(1)急性期治療：主要目的是維持患者水電解質(zhì)及酸堿平衡，維持血糖，補(bǔ)充足夠熱量；堿化尿液、適當(dāng)補(bǔ)充左卡尼汀等治療。(2)穩(wěn)定期治療：規(guī)范的飲食和營養(yǎng)管理是關(guān)鍵，原則是避免長時(shí)間饑餓、感染、疲勞和運(yùn)動(dòng)過度，給予高碳水化合物、低脂飲食，補(bǔ)充MCT，對(duì)癥處理及預(yù)防并發(fā)癥。1)飲食和營養(yǎng)管理方案：需要專業(yè)的營養(yǎng)科團(tuán)隊(duì)參與制定食譜，根據(jù)年齡和有無癥狀制定MCT和LCT的比例。2)藥物：a.左卡尼?。喝绻橛坞x肉堿水平下降，可適當(dāng)補(bǔ)充左卡尼汀（50~100mg·kg-1·d-1）；b.苯扎貝特：為過氧化物酶體增殖激活受體激動(dòng)劑，可減少肌病發(fā)作頻率，飲食控制后仍然反復(fù)發(fā)作的肌酶升高及橫紋肌溶解患者建議使用；c.三庚酸甘油脂：一種類似于MCT的三酰甘油，能顯著改善左心室射血分?jǐn)?shù)，降低低血糖的發(fā)生率，提高運(yùn)動(dòng)的耐受力和生活質(zhì)量。(3)隨訪：1)指標(biāo)：臨床監(jiān)測指標(biāo):體格發(fā)育、營養(yǎng)狀況及神經(jīng)精神狀況等；生化:肝腎功能、血糖、肌酸激酶、脂溶性維生素（25-羥維生素D3、維生素E和維生素A）、血游離肉堿及酰基肉堿譜、必需脂肪酸（血漿和紅細(xì)胞膜脂肪酸譜）等。2)頻率：1歲以內(nèi)患兒每3個(gè)月1次，1~6歲患兒每6個(gè)月1次，6歲以后患兒每年1次。心電圖、超聲心動(dòng)圖、肝臟彩超、肌電圖等一般建議每年1次。(4)運(yùn)動(dòng)：適度體育運(yùn)動(dòng)，避免長跑、登山、軍訓(xùn)等長時(shí)間高負(fù)荷運(yùn)動(dòng)。建議患者在長時(shí)間運(yùn)動(dòng)時(shí)可以補(bǔ)充復(fù)雜的碳水化合物和MCT（0.15~0.2g/kg），以提高運(yùn)動(dòng)耐受性，預(yù)防橫紋肌溶解的發(fā)生；建議運(yùn)動(dòng)30~45min，休息15~30min。(5)其他注意事項(xiàng)：避免使用阿司匹林、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。丙泊酚和依托咪酯注射液均為脂肪乳溶液，VLCADD患者涉及圍手術(shù)期麻醉盡量避免使用。合并癲癇患者慎用丙戊酸類藥物，以免加重肝損害。5.極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥的預(yù)后怎么樣？VLCADD是可防可治的遺傳代謝病。不同臨床分型的患兒預(yù)后不同，嚴(yán)重早發(fā)型（心肌病型）較為兇險(xiǎn)，死亡率高。肝病型和肌病型患兒預(yù)后相對(duì)較好，具有潛在致死性，反復(fù)發(fā)作的低血糖、能量代謝障礙、肝功能異?；驀?yán)重心律失常是導(dǎo)致死亡的主要原因。早期規(guī)范治療的患兒大多生長發(fā)育正常，極少數(shù)因?yàn)閲?yán)重低血糖或能量代謝障礙損傷大腦。6.極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥的遺傳咨詢VLCADD為常染色體隱性遺傳病，先證者父母再次生育的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為25%。參考文獻(xiàn)：極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥篩診治專家共識(shí)；浙江大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）.2022,51(1),122-128.兒童極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥診療新進(jìn)展；天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào).2022,28(5),572-576.01月02日67
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袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 早期容易被誤診為類風(fēng)濕的法布雷病是如何診斷的？需要做什么檢查？發(fā)生病的診斷與鑒別診斷涉及到我們的檢查，那么這樣病人早期我們可能屬懷疑到是類風(fēng)濕紅斑性肢痛癥，那么到了腦卒中時(shí)，青年卒這一大類病呢很多，比如說這個(gè)病人有房顫，或者是時(shí)間的缺損引起的腦卒中，比如說這個(gè)病人有心肌病，那么各種各樣的心原因的心肌病都可以在這個(gè)出現(xiàn)，還有腎功能衰竭，它也可以出現(xiàn)，這些病混雜在一起，你怎么能想到是這個(gè)?。? 這需要我們做鑒別診斷，對(duì)發(fā)這病我們的鑒別診斷有這么三個(gè)方方法，一個(gè)是基因檢查，一個(gè)是皮膚活檢，看毛細(xì)血管的里邊有沒有這種異常的沉積物，還有做酶學(xué)檢查，就是肝血片法，這非常簡單的一個(gè)方法，肝血片法來檢查這個(gè)發(fā)白病阿爾法半乳糖苷酶是否有活性下降。 這個(gè)活性下降一點(diǎn)點(diǎn)，可能還沒有特別的意義，大概是下降到重傷人的1%-3%，就非常低，才有診斷價(jià)值。有的時(shí)候這個(gè)基因檢查可能是一個(gè)已知的致病基因，有的時(shí)候可能這個(gè)基因突變不肯定，這個(gè)時(shí)候需要我們做酶學(xué)檢查，或者說做皮膚活檢這三種方法來鑒別。 這三種方法檢查，必發(fā)現(xiàn)了基因的突變，發(fā)現(xiàn)了典型的病理改變，發(fā)現(xiàn)了酶活性嚴(yán)重現(xiàn)象，都可以來定性診斷，來排除別的病。2023年03月24日172
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPT）缺乏癥是由于CPT缺乏導(dǎo)致中、長鏈酰基輔酶A（C10～C18）轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體進(jìn)行b氧化受阻引起的疾病，屬于常染色體隱性遺傳代謝病。分為CPTⅠ缺乏癥和CPTⅡ缺乏癥。CPTⅠ位于線粒體外膜上，催化長鏈脂酰輔酶A與肉堿合成脂酰肉堿，是線粒體脂肪酸氧化過程中的第一個(gè)限速反應(yīng)。CPTⅡ位于線粒體內(nèi)膜，是長鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行b氧化的重要酶。CPTⅠ缺乏癥肝型（CPT1A）：主要在肝臟、腎臟、成纖維細(xì)胞、胰島中表達(dá)，在心臟中也略有表達(dá)；肌肉型（CPT1B）：在骨骼肌、心肌、棕色脂肪等組織表達(dá)；腦型（CPT1C）：僅在大腦中表達(dá)，位于神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，不參與脂肪酸氧化代謝。CPTⅡ缺乏癥兒童型：最常見，多于6～20歲發(fā)病，且男性發(fā)病率高（約占80%）；嬰兒型：6個(gè)月至2歲發(fā)病，1歲以內(nèi)發(fā)病的居多，男女發(fā)病率相等；致死性新生兒型：出生數(shù)小時(shí)至4天內(nèi)即出現(xiàn)癥狀，部分于出生后一個(gè)月內(nèi)死亡；急性腦病型：以持續(xù)高熱12~48小時(shí)內(nèi)驚厥為特征，通常導(dǎo)致昏迷、多器官衰竭、腦水腫等，死亡率高。CPTⅠCPTⅠ缺乏癥患病率極低。美國、澳大利亞、西班牙、希臘、奧地利以及我國北京、上海、浙江、中國香港、中國臺(tái)灣省等國家和地區(qū)的新生兒篩查中尚未發(fā)現(xiàn)該病。CPTⅡ自發(fā)現(xiàn)第一例CPTⅡ缺乏癥患者以來，國外已報(bào)道300余例遲發(fā)型，而嬰兒型和致死性新生兒型較少見，不同國家和地區(qū)的患病率不同，目前我國還沒有流行病學(xué)報(bào)道。CPTⅠCPTⅠ缺乏癥為常染色體隱性遺傳病，CPT1A和CPT1B分別由CPT1A基因和CPT1B基因編碼，兩者氨基酸序列同源性達(dá)62%。CPT1A基因定位于11q13.1-13.5，包含19個(gè)外顯子，編碼773個(gè)氨基酸，目前已檢測出34種突變，多為單個(gè)堿基置換。CPT1B基因定位于22q，編碼772個(gè)氨基酸，發(fā)病率低，還未有基因突變報(bào)道。CPTⅡCPTⅡ缺乏癥為常染色體隱性遺傳，其基因定位于1p32，全長20kb，含有5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子，編碼658個(gè)氨基酸；目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有60多種與疾病相關(guān)的基因突變類型，其中大部分為錯(cuò)意突變，也包含2種內(nèi)含子與外顯子交界處的剪切點(diǎn)突變；S113L、P50H、Q413fs-F448L是3種常見的突變類型，其中最常見的S113L突變率約為60%。CPTⅠ的主要功能是催化中、長鏈酰基CoA與肉堿合成?；鈮A和乙酰CoA，是進(jìn)入線粒體參與b氧化反應(yīng)的主要限速酶。當(dāng)CPTⅠ的活性降低或缺乏時(shí)，肉堿與中、長鏈酰基CoA合成?；鈮A過程受阻，長鏈脂肪酸不能進(jìn)入線粒體進(jìn)行b氧化代謝，導(dǎo)致乙酰CoA生成減少，同時(shí)影響肝臟的生酮作用，且長鏈酰基CoA等大量堆積，尤其是當(dāng)葡萄糖攝入不足或其他疾病導(dǎo)致能量需求增高時(shí)，肝臟損害嚴(yán)重，并出現(xiàn)大腦功能障礙。CPTⅡ在全身所有組織細(xì)胞中均有表達(dá)，位于線粒體內(nèi)膜內(nèi)側(cè)，是一個(gè)同源四聚體，其主要作用是把轉(zhuǎn)入線粒體基質(zhì)的?；鈮A重新轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酰基CoA及游離肉堿，是長鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體參與b氧化的重要步驟。當(dāng)其活性降低或缺乏時(shí)，?；鈮A不能分解為?；o酶A及肉堿，長鏈脂肪酸就不能進(jìn)行b氧化代謝，大量?；鈮A蓄積在線粒體基質(zhì)不能被氧化利用，能量缺乏和代謝產(chǎn)物的毒性作用最終導(dǎo)致一系列生化異常和臟器損傷。CPTⅠ缺乏癥臨床表現(xiàn)CPTⅠ缺乏癥患者首次出現(xiàn)癥狀大多集中在出生后數(shù)小時(shí)至30個(gè)月。饑餓和感染性疾病是常見誘因，發(fā)病急，?？蓮?fù)發(fā)，死亡率高。典型表現(xiàn)有低酮型低血糖或肝性腦病所致的嘔吐、意識(shí)改變、驚厥、昏迷、肝大伴轉(zhuǎn)氨酶升高、凝血功能異常，以及血氨、血脂增高等?？砂橛兴嶂卸?、堿性尿、磷酸鹽排出增多，提示腎小管性酸中毒，腦部遠(yuǎn)期損害主要取決于低血糖的嚴(yán)重程度。CPTⅡ缺乏癥臨床表現(xiàn)兒童型：長時(shí)間體育鍛煉、禁食、感染、寒冷、睡眠不足是常見的誘發(fā)因素，發(fā)作期表現(xiàn)為肌痛、肌紅蛋白尿、肌無力、肌強(qiáng)直及橫紋肌溶解，嚴(yán)重可引起腎衰竭和死亡。嬰兒型：通常由感染、發(fā)熱或禁食誘發(fā)，典型表現(xiàn)為低酮型低血糖、嗜睡、昏迷、抽搐、肝大、肝功能衰竭等。致死性新生兒型：患兒在胎兒期即有發(fā)育異常，導(dǎo)致先天性畸形如多囊腎、神經(jīng)元移行異常及面部畸形等，出生數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)即出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為低體溫、呼吸窘迫、抽搐、昏迷、肝功能衰竭、心律失常、張力減退等，大部分患兒迅速死亡。急性腦病型：常由感染誘發(fā)，感染源包括流感病毒、腺病毒、人類皰疹病毒VI型、輪狀病毒、支原體等，尤以流感病毒多見。以持續(xù)高熱12~48小時(shí)內(nèi)驚厥為特征，通常導(dǎo)致昏迷、多器官衰竭、腦水腫等，死亡率高。CPTⅠ常規(guī)檢查：低酮性低血糖、肌酸激酶增高、高血氨、轉(zhuǎn)氨酶升高、血脂增高。串聯(lián)質(zhì)譜檢測：血游離肉堿顯著增高，多種長鏈?；鈮A降低，C16、C18、C18:1降低，C0、C0/（C16+C18）增高。基因檢測：基因突變分析可以進(jìn)一步確診和用于產(chǎn)前診斷。CPTⅡ常規(guī)檢查：低酮性低血糖、肌酸激酶及肝酶增高、尿肌紅蛋白升高，嚴(yán)重者出現(xiàn)腎功能異常。串聯(lián)質(zhì)譜檢測：血游離肉堿顯著降低，多種長鏈?；鈮A升高，C14、C16、C18、C18:1、（C16+C18）/C2升高，C0降低?；驒z測：基因突變分析可以進(jìn)一步確診和用于產(chǎn)前診斷。CPTⅠ治療原則：避免饑餓。長期低脂高碳水化合物飲食，以減少脂肪動(dòng)員的供能途徑并增加糖原儲(chǔ)備。急癥處理：急性低血糖發(fā)作時(shí)，迅速給予足量10%葡萄糖溶液靜脈輸注，血糖糾正后應(yīng)繼續(xù)給予葡萄糖溶液靜滴以利肝糖原合成。飲食控制：三大營養(yǎng)素的分配一般遵循：脂肪20%-25%，碳水化合物65%-75%，蛋白質(zhì)8%-10%，其中必須脂肪酸的補(bǔ)充1%4%。推薦多餐制，尤其出生3個(gè)月內(nèi)的嬰兒，最好每4小時(shí)喂食一次。CPTⅡCPTⅡ缺乏癥總的治療原則是避免饑餓和長時(shí)間運(yùn)動(dòng)，高碳水化合物和低脂飲食，對(duì)癥處理及預(yù)防和治療并發(fā)癥。飲食控制：注意補(bǔ)充必需脂肪酸和限制長鏈脂肪酸攝入，多餐飲食，給予富含中鏈甘油酸的食物，夜間給予生玉米淀粉減少低血糖的發(fā)生。藥物治療：左旋肉堿：繼發(fā)肉堿缺乏時(shí)應(yīng)補(bǔ)充左旋肉堿50-100mg/kg.d，維持血中游離肉堿水平穩(wěn)定?苯扎貝特：苯扎貝特可使CPTⅡmRNA表達(dá)增加，殘余酶活性增加，用于治療較輕微的遲發(fā)型患者，改善癥狀及遠(yuǎn)期預(yù)后。急性期治療：急性能量代謝危象時(shí)應(yīng)持續(xù)高速靜脈輸注葡萄糖溶液，同時(shí)給予左旋肉堿100-200mg/kg.d靜脈滴注。對(duì)于遲發(fā)型患者，急性期最主要的治療目的是防止橫紋肌溶解所致的腎衰竭的發(fā)生發(fā)展，應(yīng)充分水化治療。一旦出現(xiàn)腎衰竭跡象，應(yīng)盡早進(jìn)行透析治療。預(yù)防普及該病的新生兒篩查，早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療，防止疾病的發(fā)生。對(duì)已檢出致病突變明確殘余酶活性的家系，可進(jìn)行遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷?；颊咂綍r(shí)應(yīng)注意避免饑餓，堅(jiān)持低脂高碳水化合物飲食，限制運(yùn)動(dòng)時(shí)間和強(qiáng)度，預(yù)防感染，防止急性發(fā)病。https://mp.weixin.qq.com/s/3TMWYtf4UDOz-wa8kHF_3Q推薦醫(yī)生：楊艷玲：北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科教授、博士生導(dǎo)師。研究方向：遺傳代謝與內(nèi)分泌疾病的診斷與治療。2022年11月15日1723
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鮑時(shí)華主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 上一期文章我們分享到Y(jié)U（化名）的案例，她5次妊娠均失敗，終被我找到了背后的“兇手”之一——PC缺乏，通過用藥方案的調(diào)整，按計(jì)劃備孕后，于2022年8月3日喜迎小寶貝。本期文章將詳細(xì)講解“什么是PC？”、“PC缺乏是遺傳性的嗎？”、“檢測蛋白C活性有要求嗎？”我們一起來看一下吧~什么是蛋白C（PC）？蛋白C是血液中的一種抗凝蛋白，可以減緩血栓形成，如果蛋白C的濃度過低或活性不足，就可能會(huì)導(dǎo)致凝血過度，因此蛋白C缺乏癥患者有血栓形成的傾向，而妊娠狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增高！PC缺乏是遺傳性的嗎？PC缺乏分遺傳性及獲得性兩類：1.遺傳性PC缺乏屬于常染色體顯性遺傳，它的發(fā)生率約為0.1~0.3%，在血栓栓塞患者中占2~8%。大多在15歲后發(fā)病，40歲前發(fā)病的占50%。遺傳性蛋白C缺乏可分為純合子和雜合子兩類。雜合子型十分常見，表現(xiàn)為無明顯誘因反復(fù)出現(xiàn)血栓形成，約有半數(shù)40歲以前有過深部靜脈形成和（或）肺栓塞。血栓性靜脈炎、肋靜脈或皮膚微血管栓塞，出現(xiàn)皮膚壞死是該病特有表現(xiàn)。純合子型少見，常見于嬰兒，出生后即有內(nèi)臟靜脈血栓廣泛形成，導(dǎo)致皮膚及指趾壞死；組織學(xué)檢查可見小血管及毛細(xì)血管內(nèi)有微血栓形成和纖維蛋白沉著。患兒多在早期死亡，其蛋白C的活性僅為正常值1%以下；而蛋白C水平在5%~20%的純合子中，血栓形成的發(fā)病年齡在11~45歲。2.獲得性PC缺乏多見于嚴(yán)重的肝病、肝硬化患者；口服避孕藥、妊娠狀態(tài)；制動(dòng)、創(chuàng)傷；感染狀態(tài)；VitK缺乏或應(yīng)用VitK拮抗劑如：華法林等。檢測蛋白C活性有要求嗎？1.不能以一次檢測結(jié)果下結(jié)論，至少有二次的復(fù)核，所以YU的蛋白C活性：47.9%-32%；2.不能在妊娠狀態(tài)或口服雌激素類藥物狀態(tài)下測PC，所以YU的蛋白C活性檢測是在孕前，沒有服用相關(guān)藥物狀態(tài)下進(jìn)行；3.需要在抗凝治療終止時(shí)，比如停用華法林至少2周后才是檢測的時(shí)機(jī)；4.需要避開急性血栓時(shí)期，至少在血栓發(fā)作后10天檢測蛋白C。特別強(qiáng)調(diào)，發(fā)現(xiàn)PC活性低同時(shí)還要明確是否遺傳性，這對(duì)她以后血栓疾病的預(yù)防有積極指導(dǎo)作用，YU是蛋白C基因的第9號(hào)外顯子發(fā)生p.Thr337Ile雜合突變，即使不去懷孕，中老年時(shí)期就要注意血栓風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防。除了生育時(shí)需要對(duì)癥治療，更重要的還有今后進(jìn)行相應(yīng)的健康管理，降低血栓風(fēng)險(xiǎn)。2022年09月14日495
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常杏芝主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 小兒神經(jīng)內(nèi)科 經(jīng)常聽家長朋友說：“我們家祖祖輩輩沒有得遺傳病的，孩子不可能是遺傳病?！庇行⑿艑⒁?，但還是遵醫(yī)囑進(jìn)行了遺傳性疾病相關(guān)檢查。有些根本不信，也不進(jìn)行相關(guān)檢查。不幸的是，有些運(yùn)氣不佳的家庭又迎來了第二個(gè)患相同疾病的孩子。令人感覺非常遺憾和無奈。群眾口中的遺傳病一般是指這個(gè)病是從祖輩傳過來的（從父輩或者祖父輩）。醫(yī)學(xué)上的遺傳病是指遺傳物質(zhì)發(fā)生改變所導(dǎo)致的疾病。人類的遺傳物質(zhì)是DNA，絕大部分存在于細(xì)胞核內(nèi)的染色體上（核DNA），少部分在線粒體內(nèi)（線粒體DNA）。我們的遺傳物質(zhì)都來自于上一代（核DNA的一半來自父親，一半來自母親；線粒體DNA都來自母親）。胚胎發(fā)育早期，受精卵形成后，精子和卵子攜帶的遺傳物質(zhì)組合在一起，為下一代提供一整套完整的遺傳信息。在胚胎發(fā)育期，受精卵細(xì)胞的復(fù)制分裂伴隨著遺傳物質(zhì)（DNA）的復(fù)制和再分配(到各個(gè)細(xì)胞內(nèi))。過程中受各種因素的影響如藥物、病毒感染、射線輻射、噪音等等，遺傳物質(zhì)在復(fù)制分離過程中如果出現(xiàn)了差錯(cuò)，就產(chǎn)生了各種各樣的染色體畸形、基因變異（所以，孕期保健避免各種有害因素是非常重要的）。所以，遺傳性疾病可以是在某個(gè)個(gè)體新產(chǎn)生的。因此，廣義的遺傳性疾病應(yīng)該有三層意思：1，是遺傳物質(zhì)改變導(dǎo)致的疾?。?，遺傳物質(zhì)的改變可以來自于上一代，也可以是新產(chǎn)生的；3，新產(chǎn)生的染色體異常或基因變異可以傳遞給下一代。所以，祖祖輩輩沒有患遺傳性疾病，還是不能排除患遺傳性疾病的可能。尊重臨床醫(yī)師的判斷，進(jìn)行相應(yīng)的檢查才是對(duì)孩子、對(duì)家庭負(fù)責(zé)的表現(xiàn)。2022年09月01日907
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 “如果只選一種，首選篩查尿還是血？”，相信這也是許多臨床醫(yī)生的困惑——即如何用最少的檢查，來提高篩查陽性率。血是做血漿氨基酸（20多種氨基酸，14+種疾?。⒀；鈮A（40種?；鈮A，26種疾?。蛴袡C(jī)酸分析（100多種有機(jī)酸、氨基酸、糖醇，數(shù)十種疾?。谎饕鸷Y查意義，尿有篩查也有確診意義，但并非尿可以完全替代血，二者篩查疾病譜不同，有交叉；血（酰基肉堿和氨基酸）主要檢查代謝前端物質(zhì)，具有高通量，樣品處理簡單，可以診斷40多種疾病；而尿（有機(jī)酸）檢測代謝末端物質(zhì)（垃圾），靈敏度高，可定量，可診斷數(shù)十種疾?。?0+）；血氨基酸和尿有機(jī)酸主要檢測小分子病，血?；鈮A可檢測小分子病，也可以檢測部分大分子病。2022年08月01日535
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 “針對(duì)福利院的患兒，我經(jīng)手的篩查串聯(lián)質(zhì)譜陽性率幾乎為零，有時(shí)候都不想做這個(gè)檢查了”。福利院兒童，都是棄嬰，很大一部分孩子都有發(fā)育異常，然而即便是在這樣特殊的群體篩查IEM陽性率依然不高，為什么呢？其實(shí)換句話說，這是IEM篩查陽性率低問題。首先，遺傳代謝缺陷病屬于罕見病，發(fā)病率本來就低，廣撒網(wǎng)，陽性率當(dāng)然不會(huì)高；其次，并不是所以患兒都需要做血漿氨基酸、血?；鈮A和尿有機(jī)酸分析（以下簡稱遺傳代謝三項(xiàng)），對(duì)于普通患兒只需要通過法定新生兒篩查即可（當(dāng)然，許多國家和地區(qū)都傾向于普遍篩查，以便早期診斷）。那么，如果不想每個(gè)患兒都做，那如何提高IEM篩查陽性率呢？這是個(gè)比較難回答的問題。以下情況可能提示需要做遺傳代謝三項(xiàng)，比如：特殊家族史孕產(chǎn)史（夭折、流產(chǎn)、孕期胎動(dòng)少、胎位異常等）；臨床表現(xiàn)用已知疾病無法解釋，特別是不明原因的發(fā)育落后、智力低下（大部分遺傳代謝缺陷病都會(huì)累及神經(jīng)系統(tǒng)）、肌張力低下或升高、肝脾大、骨骼發(fā)育畸形、皮疹或異常毛發(fā)體味，常為多系統(tǒng)多器官功能紊亂；特別提出“后退”比“落后”更具有篩查意義；而且受感染等因素誘發(fā)而急性起病，涉及多器官多系統(tǒng)紊亂的，往往是小分子遺傳代謝缺陷?。缓笸嘶蚓徛M(jìn)展或單器官少器官受累往往提示大分子遺傳代謝缺陷病或貯積??；從普通生化角度看，常表現(xiàn)出不能解釋的代酸、高乳酸、低血糖、高氨血癥、肌酶升高、肝功能異常等；還有，遺傳代謝三項(xiàng)只是IEM檢查的一個(gè)手段而非全部手段，許多IEM遺傳代謝三項(xiàng)檢查是正常的，比如戈謝病、溶酶體貯積病、粘多糖病、糖原累積病等等，這些疾病往往要通過特殊代謝產(chǎn)物分析或酶學(xué)或基因檢查才能確診。遺傳代謝三項(xiàng)主要用于篩查小分子IEM，大分子IEM往往需特定的檢驗(yàn)手段才能確診。另外，陽性率低還和篩查時(shí)機(jī)有關(guān)系，比如遺傳代謝三項(xiàng)受是否發(fā)作或危象時(shí)的影響，受食物影響（篩查陰性，不能排除），一類代謝產(chǎn)物涉及多種疾病，許多遺傳代謝病沒有特征性代謝譜，最終需要酶學(xué)和基因檢查。2022年08月01日97
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥(verylongchainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency,VLCADD)屬于較罕見的脂肪酸代謝障礙性疾病，屬于常染色體隱性遺傳病，多發(fā)于嬰幼兒，是嬰兒期潛在猝死性疾病之一。VLCADD的發(fā)病率在世界不同人種之間為1/10萬～1/2.5萬，據(jù)報(bào)道沙特阿拉伯為1/37000，美國為1/63481，日本為1/93000。我國暫無全國性流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，部分地區(qū)如湖南省約為1/188394，浙江省約為1/1236665，蘇州地區(qū)患病率約1/70424，泉州約為1/91136，患病率與地域性有差異。VLCADD病因VLCADD是線粒體內(nèi)脂肪酸β氧化中的第一步關(guān)鍵酶極長鏈?；o酶A脫氫酶(VLCAD)的基因ACADVL突變所導(dǎo)致的。ACADVL基因位于17p13.1，含20個(gè)外顯子，編碼655個(gè)氨基酸，已報(bào)道的突變?yōu)?70種。VLCAD在肝臟、心肌、骨骼肌、皮膚成纖維細(xì)胞的線粒體中均有表達(dá)，通過一系列酶催化的作用下完成長鏈脂肪酸的β氧化過程。如果VLCAD缺陷將導(dǎo)致體內(nèi)長鏈脂肪酸代謝障礙，不能氧化分解供能，積蓄在細(xì)胞內(nèi)，對(duì)肝臟、心肌、骨骼肌等產(chǎn)生毒性作用，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。VLCADD病癥VLCADD的臨床具有異質(zhì)性，表現(xiàn)為不同的發(fā)病年齡和嚴(yán)重程度，可從無癥狀到致病結(jié)局，可發(fā)生在新生嬰兒期、嬰兒期、兒童期、成年期。還可因長時(shí)間的激烈運(yùn)動(dòng)、禁食或發(fā)熱、疾病誘發(fā)。主要可分為心肌病型(VLCAD-C)、肝型(VLCAD-H)、肌病型(VLCAD-M)。心肌病型最常見的一種嚴(yán)重早發(fā)型，患兒致死率高。通常新生兒或嬰兒早期起病，主要表現(xiàn)為低酮癥性低血糖、腦病、心包積液、肌無力、新生兒猝死、心肌酶升高、肥厚性心肌病、心律失常等，心肌肥厚和心律失常可致死。肝型嬰兒晚期或幼兒期起病，主要以低酮癥性低血糖為主可伴有肝功能異常，癥狀較輕，不伴心肌損害和心肌肥厚，但未經(jīng)及時(shí)診斷和治療也會(huì)有生命危險(xiǎn)。肌病型遲發(fā)型癥狀輕，青少年或成人期起病，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)不耐受、橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿等，嚴(yán)重可發(fā)生腎功能衰竭，可伴有肌無力、肌肉痛性痙攣或肌痛。VLCADD相關(guān)檢查實(shí)驗(yàn)室患者常有低酮性低血糖，急性期可有代謝性酸中毒，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及乳酸脫氫酶升高，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高。肌病型患者可有肌紅蛋白尿，尿常規(guī)異?；虬橛心I功能異常。串聯(lián)質(zhì)譜血酯酰肉堿譜分析VLCAD缺陷最主要的代謝產(chǎn)物以肉豆蔻烯?；鈮A（C14:1）升高最為明顯，因此將此項(xiàng)指標(biāo)作為診斷極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥最重要的代謝指標(biāo)。尿氣相質(zhì)譜有機(jī)酸分析可發(fā)現(xiàn)二羧酸尿癥，可有己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸等水平升高，但輕癥患者或伴有橫紋肌溶解患者可無二羧酸尿癥。病理檢查檢查可見肝臟脂肪變性、心肌和骨骼肌脂質(zhì)沉積。酶學(xué)分析皮膚纖維細(xì)胞、外周血淋巴細(xì)胞、心肌和骨骼肌細(xì)胞或組織進(jìn)行VLCAD活性測定明確診斷。基因檢測檢測分析出2個(gè)等位基因致病突變是確診金標(biāo)準(zhǔn)。診斷與鑒別對(duì)于有臨床表現(xiàn)的患者可懷疑此病，實(shí)驗(yàn)室檢查可明確診斷，基因分析出2個(gè)等位基因致病突變?yōu)榇_診金標(biāo)準(zhǔn)。此外，對(duì)于只檢測出1個(gè)基因致病突變的患者可綜合成纖維細(xì)胞脂肪酸β-氧化分析、VLCAD酶活性分析、VLCAD蛋白表達(dá)的免疫反應(yīng)抗原分析等特殊檢查以確診。鑒別：心肌病型VLCADD需要與系統(tǒng)性原發(fā)性肉堿缺乏癥、肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶II（CPTII）缺乏、肉堿酰基肉堿移位酶缺乏癥、嚴(yán)重的多種酰基-CoA脫氫酶缺乏癥、長鏈3-羥基?；o酶A脫氫酶/三功能蛋白缺乏癥相鑒別。相關(guān)治療VLCADD治療原則主以避免空腹、感染和疲勞，限制長鏈脂肪酸的攝入同時(shí)給予高碳水化合物、低脂補(bǔ)充中鏈甘油三酯（MCT）飲食，以及對(duì)癥處理和預(yù)防并發(fā)癥。避免空腹最為簡單有效的預(yù)防措施是頻繁喂養(yǎng)，可以為機(jī)體提供足夠的熱量和能量，根據(jù)年齡段選擇不同的方案。如果在夜間或緊張活動(dòng)時(shí)可給予生玉米淀粉以加強(qiáng)對(duì)空腹的耐受。飲食結(jié)構(gòu)飲食主要以碳水化合物為主，減少脂肪尤其是長鏈脂肪酸攝入，但務(wù)必保證必需的脂肪酸的攝入，同時(shí)補(bǔ)充足夠的蛋白質(zhì)。與長鏈脂肪酸不同，中鏈脂肪酸可以被中鏈?；o酶A脫氫酶氧化，繞過VLCAD，所以MCT可以完全代謝，為此可以為機(jī)體提供所需的能量。藥物治療①左卡尼汀肉堿的使用對(duì)于治療脂肪酸β氧化障礙疾病一直存有爭議。據(jù)資料了解，左卡尼?。ㄗ笮鈮A）配合飲食治療可以明顯緩解VLCADD患者的心功能異常。短期的使用可以促進(jìn)酮體生成、減少空腹低血糖發(fā)生，但如果過多則對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性作用。②苯扎貝特有研究表明，過氧化物酶體增殖激活受體激動(dòng)劑苯扎貝特（Bezafibrate）可通過刺激ACADVL基因表達(dá)，增強(qiáng)酶活性，從而提高遲發(fā)型患兒皮膚成纖維細(xì)胞脂肪酸氧化能力。雖然已被證實(shí)會(huì)增加VLCAD缺陷細(xì)胞中的氧化作用，但體內(nèi)有效性仍有爭議。治療藥物苯扎貝特（Bezafibrate）、左卡尼汀（左旋肉堿）特殊類：中鏈甘油三酯補(bǔ)劑、Dojolvi（三庚酸甘油酯）、維生素B2部分相關(guān)診療機(jī)構(gòu)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院韓連書主任醫(yī)師、教授、碩士生導(dǎo)師擅長：小兒內(nèi)分泌和遺傳代謝病，包括苯丙酮尿癥、酪氨酸血癥、楓糖尿病、瓜氨酸血癥、同型半胱氨酸血癥、甲基丙二酸血癥、戊二酸血癥－I、II型及多種羧化酶缺乏癥等有機(jī)酸血癥，肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、短鏈、中鏈、極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥癥等脂肪酸代謝病等。出診科室：兒科醫(yī)學(xué)研究所出診時(shí)間：周二下午周三下午周五上午具體時(shí)間以實(shí)際掛號(hào)為準(zhǔn)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院邱文娟主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師擅長：小兒遺傳代謝病，糖原累積病、PKU、瓜氨酸血癥、高氨血癥、甲基丙二酸、脂肪酸代謝異常（肉堿缺乏癥、多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥、極長鏈脂肪酸脫氫酶缺乏癥）、溶酶體病等，遺傳代謝病的產(chǎn)前診斷。出診科室：兒科醫(yī)學(xué)研究所出診時(shí)間：周二周三下午周四上午周五下午具體時(shí)間以實(shí)際掛號(hào)為準(zhǔn)北京大學(xué)第一醫(yī)院楊艷玲主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，擅長：遺傳代謝性疾病的診斷與治療。出診科室：小兒神經(jīng)內(nèi)科出診時(shí)間：周五全天、周三上午具體時(shí)間以實(shí)際掛號(hào)為準(zhǔn)總結(jié)①對(duì)于VLCADD來說，新生兒篩查是該病早期診斷和治療最具意義的，早診斷早治療，改善患兒的預(yù)后生活。②VLCADD屬于常染色體隱性遺傳病，患者父母再次生育再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為25%，所以對(duì)于所有患者以及其家人需要提供必要的遺傳咨詢和對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。2022年07月15日591
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遺傳代謝病相關(guān)科普號(hào)
侯巧芳醫(yī)生的科普號(hào)
侯巧芳 主任醫(yī)師
河南省人民醫(yī)院
醫(yī)學(xué)遺傳研究所
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劉春陽醫(yī)生的科普號(hào)
劉春陽 主任醫(yī)師
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院
兒童保健中心
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張也醫(yī)生的科普號(hào)
張也 主治醫(yī)師
廣東省婦幼保健院
兒童內(nèi)分泌遺傳代謝科
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