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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 威廉姆斯綜合征(Williamssyndrome,WS)1961年和1962年新西蘭Williams和德國Beuren相繼報道該病，又稱Williams-Beuren綜合征(Williams-Beurensyndrome,WBS)。是一種由于7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb基因雜合微缺失所致的多系統(tǒng)異常綜合征。它累及心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等全身多個系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)的描述包括前瓣膜動脈狹窄、智力低下以及特征性面容。尤以心血管系統(tǒng)受累多見，其患者心源性猝死的發(fā)生率明顯高于正常人群。威廉姆斯綜合征在挪威的發(fā)病率為1/7500，中國香港活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率為1/2.35萬，中國大陸地區(qū)暫無相關(guān)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。01癥狀威廉姆斯綜合征患者基本一致的癥狀有面部畸形100%，其次是牙齒異常90%和聽覺過敏90%。50例患兒中僅8例患有嚴(yán)重的心血管缺陷,發(fā)現(xiàn)22%的患兒患嚴(yán)重的高血壓，6%患兒患小兒性高鈣血癥。12%的患兒表現(xiàn)為肌酸磷酸激酶升高。大多數(shù)的患兒表現(xiàn)出中度至重度的智力發(fā)育遲緩，其智商從20-85%不等。1.特殊面容眼瞼水腫、眶距增寬、鼻子上翹、星狀虹膜、人中長、闊嘴厚唇以及小下巴，被稱為小精靈面容。2.心血管疾病75％～80％的患者存在彈性蛋白動脈病，可影響任何動脈。動脈狹窄導(dǎo)致左心阻力增高、心肌肥厚和心力衰竭。威廉姆斯綜合征患者高血壓患病率為40％～50％。高血壓可出現(xiàn)在任何年齡，部分可能和腎動脈狹窄有關(guān)。3、智力障礙75％的威廉姆斯綜合征患者有智力障礙，通常較為輕微。認(rèn)知障礙具有特征性，表現(xiàn)為短期記憶和語言表達(dá)能力相對較好，但在視覺空間結(jié)構(gòu)性認(rèn)知方面卻極其薄弱。4、心理影響性格、行為、包括過度友好、過度移情、焦慮、恐懼。注意力缺陷。5、睡眠異常?包括睡眠潛伏期增加和睡眠效率降低，睡眠問題的發(fā)生率為65％，這可能和夜間褪黑素分泌異常有關(guān)。6、眼睛淚道阻塞、遠(yuǎn)視（67％）和斜視（50％）常見。成人也有白內(nèi)障的報道。7、耳鼻喉由于彈力蛋白缺乏引起的聲帶異常，導(dǎo)致大多數(shù)患者聲音嘶啞或聲音低沉。50％的患者有慢性中耳炎，90％對聲音的敏感性增加，63％的兒童和92％的成人有輕度至中度聽力損失，多為進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽力損失。8、牙齒可有牙小縫大、牙齒最外層的白色半透明組織發(fā)育不良和牙齒錯位咬合。9、消化系統(tǒng)包括胃食管反流、裂孔疝、消化性潰瘍、膽石癥、憩室炎、缺血性腸病、慢性便秘和焦慮軀體化。高鈣血癥也可能導(dǎo)致易怒、嘔吐、便秘和肌肉痙攣；在嬰兒期更常見，成人中復(fù)發(fā)率高。10.泌尿系統(tǒng)由于患者膀胱容量減少，逼尿肌過度活動，尿頻和遺尿癥（50％）在兒童患者中很多見。11.神經(jīng)、肌肉系統(tǒng)年齡較大的兒童和成人有典型導(dǎo)致步態(tài)僵硬而笨拙。所有年齡段患者都有使用工具和書寫困難的表現(xiàn)。12.生長發(fā)育患者有特定生長曲線。70％的嬰兒體重增長不佳。在兒童時期線性生長不佳、青春期生長加速時間較短，最終身高低于第3百分位。13.特發(fā)性高鈣血癥15％～50％患者最常見的癥狀為易激惹、嘔吐和便秘。14.內(nèi)分泌青少年中26％為糖耐量受損,青春期提前(50％),甲狀腺功能減退(10％)。02病因威廉姆斯綜合征是由染色體7q11.23區(qū)域包括ELN基因在內(nèi)的相鄰基因雜合性微缺失所致。該區(qū)域兩側(cè)均為低拷貝重復(fù)序列（LCR），因此易發(fā)生非等位基因的同源重組，進(jìn)而導(dǎo)致7q11.23區(qū)域缺失。在95％的WS患者中，缺失范圍約為1.55Mb，另外5％的患者，缺失約為1.84Mb。染色體7q11.23區(qū)域包含28個基因，目前尚未發(fā)現(xiàn)該區(qū)域某一單基因是威廉姆斯綜合征的致病基因。在該區(qū)域中的彈性蛋白基因（ELN基因）所編碼的彈性蛋白是各器官結(jié)締組織中的彈性纖維的重要成分，也是血管壁結(jié)構(gòu)的主要成分。該基因缺失會導(dǎo)致結(jié)締組織異常、彈性蛋白動脈病等。03檢查1.生化與內(nèi)分泌檢查?可見血清鈣或離子鈣濃度升高，尿鈣/肌酐比升高；甲狀腺功能降低等。2、影像學(xué)檢查X線檢查表現(xiàn)為顱骨變薄、上頜竇發(fā)育不良、骨化延遲，以及手和脊柱畸形。3、超聲心動圖超聲心動圖是明確WS合并的心血管畸形類型的首選輔助檢查手段，可用于評估血流動力學(xué)。4、CT和MRI診斷WS合并心血管畸形敏感性、特異性高，還可明確PAS中葉段以下分支狹窄。但由于檢查費用昂貴、檢查條件要求較高，兒童需深度鎮(zhèn)靜，且CT有輻射性，故可作為超聲心動圖的必要補(bǔ)充檢查。5、心血管造影心血管造影可測量肺動脈壓力，通過近遠(yuǎn)端壓力評價狹窄程度，但在先天性心臟病心血管造影術(shù)中WS的病死率高達(dá)23.1％，故應(yīng)用較少。6、眼科檢查可見遠(yuǎn)視和斜視等。7、.聽力檢查可以發(fā)現(xiàn)中度聽力損失，多為進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽力損失。8、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測可以發(fā)現(xiàn)慢波睡眠增加、呼吸相關(guān)的覺醒增加等。9、基因檢查基因檢查可見染色體7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb雜合微缺失。鑒別;威廉姆斯綜合征需與其他以發(fā)育遲緩、注意力缺陷多動障礙、身材矮小，特殊面容和（或）先天性心臟病為特征的綜合征，如Noonan綜合征，DiGeorge綜合征，Kabuki綜合征等進(jìn)行鑒別診斷。04治療威廉姆斯綜合征目前尚無特效治療方法，主要根據(jù)患者的具體情況選擇藥物、手術(shù)治療等方法進(jìn)行對癥處理。1.藥物治療增加液體攝入量，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，減少飲食攝入鈣，避免食用含有維生素D制劑，可根據(jù)醫(yī)囑口服類固醇藥物進(jìn)行治療。青春期提前可使用促性腺激素釋放激素拮抗劑進(jìn)行治療。2.對癥治療應(yīng)根據(jù)不同的胃腸道問題，如G-E反流、高鈣血癥、食管裂孔疝和（或）憩室炎、便秘等進(jìn)行對癥治療。3手術(shù)治療主動脈瓣上狹窄、二尖瓣關(guān)閉不全或腎動脈狹窄等需要手術(shù)治療。同時還需要控制高血壓，目前研究表明鈣通道阻滯劑對威廉姆斯綜合征高血壓效果較好。4.基因治療目前研究發(fā)現(xiàn)WS與多種基因微缺失有關(guān)。Borralleras等利用GTF2I基因治療改善WS小鼠認(rèn)知水平。05相關(guān)藥物相關(guān)藥物：甲狀腺素、類固醇藥物、鈣通道阻滯劑06部分診療機(jī)構(gòu)北京301醫(yī)院孟巖主任醫(yī)師，博士擅長：兒科常見病，遺傳性疾病如溶酶體?。ㄕ扯嗵遣?、戈謝病、法布雷病、尼曼匹克病等）、生長發(fā)育遲緩、身材矮小、神經(jīng)肌肉遺傳?。ㄈ邕M(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、脊肌萎縮癥、苯丙酮尿癥、肝豆?fàn)詈俗冃缘龋?、皮膚遺傳病（先天性魚鱗病、白化病、外胚層發(fā)育不良、神經(jīng)纖維瘤病、結(jié)節(jié)性硬化等）、先天性骨骼發(fā)育不良（軟骨發(fā)育不良、假性軟骨發(fā)育不良、脊柱骨骺發(fā)育不良、間向性侏儒等）、罕見遺傳綜合征（早老癥、Williams綜合征、顱縫早閉、發(fā)鼻指綜合征、Noonan綜合征等）的臨床和實驗室診斷、治療、遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷。出診科室：小兒內(nèi)科出診時間：周一全天、周二全天具體時間以實際掛號為準(zhǔn)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院季釵副主任醫(yī)師，兒童保健科專家特長：高危兒隨訪、免疫接種咨詢及威廉綜合征兒童的隨訪。研究領(lǐng)域：早產(chǎn)兒的營養(yǎng)及發(fā)育監(jiān)測、威廉綜合征的表型和基因的相關(guān)研究及特殊健康狀況兒童疫苗接種的安全性、有效性的研究。成果/成就：省級及科技廳項目，SCI文章10余篇。出診科室：兒童保健科07威廉寶寶關(guān)愛中心?發(fā)布罕見病威廉姆斯綜合征(或名威廉姆斯綜合癥)相關(guān)信息，為公眾以及患病孩子家長提供溝通、交流平臺。QQ群：113965630?http://blog.sina.com.cn/weilianbingyouzhijia?http://blog.sina.com.cn/u/686190610708注意事項多數(shù)威廉姆斯綜合征患者的染色體微缺失為新發(fā)缺失，偶爾可見父母傳遞給子女的情況，再次生育再發(fā)風(fēng)險為50％，應(yīng)對所有患者及其家庭成員提供必要的遺傳咨詢，對高風(fēng)險胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。2患者日常需要保持良好的心態(tài)和健康的生活方式，這對疾病的控制具有重要意義，同時還需要遵醫(yī)囑用藥、定期復(fù)診、定期檢測血壓，觀察到有異常情況需要及時就醫(yī)。3飲食要避免食用含有維生素D制劑。多喝水、多吃新鮮的水果及蔬菜、適當(dāng)添加粗糧，促進(jìn)大便通暢。進(jìn)食時細(xì)嚼慢咽，少食多餐。規(guī)律健康飲食可以幫助控制病情發(fā)展，起到改善不良癥狀、促進(jìn)身體機(jī)能恢復(fù)的作用。4威廉姆斯綜合征預(yù)后與患者的病情有關(guān)。若患者器官損害不嚴(yán)重，癥狀可得到控制，預(yù)后相對較好。2022年07月15日
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 肌酸缺乏綜合征(creatinedeficiencysyndromes,CDS)是一組影響肌酸合成及轉(zhuǎn)運的先天性遺傳代謝性疾病，其生化特點為腦肌酸缺乏，故也稱大腦CDS。臨床主要表現(xiàn)為發(fā)育障礙、智力障礙和語言障礙，可伴多動、癲癇、孤獨癥、行為問題及骨骼肌發(fā)育障礙等，胃腸道問題也是其常見臨床特征。CDS可能是眾多原因不明精神發(fā)育遲滯兒童的致病原因，目前該病缺乏流行病學(xué)數(shù)據(jù)，早診斷早治療，可改善遠(yuǎn)期預(yù)后。01CDS癥狀CDS臨床表現(xiàn)為精神發(fā)育遲滯、語言發(fā)育遲緩、癲癇、孤獨癥等特征，根據(jù)基因缺陷分以下3種類型。1、GAMT缺陷癥狀因個體存在明顯差異，表現(xiàn)為輕至重度的精神發(fā)育遲滯、藥物難治性癲癇，大部分重癥患者伴錐體外系的運動障礙和基底節(jié)異常信號，也有臨床表現(xiàn)類似Leigh樣綜合征和線粒體病，以及遲發(fā)型折刀樣肌強(qiáng)直和肌張力異常運動障礙。2、AGAT缺陷2001年國外首次報道了3兄妹，臨床表現(xiàn)發(fā)育遲緩和(或)智力障礙、語言發(fā)育延遲、孤獨癥行為，偶發(fā)癲癇和腦肌酸缺乏，通過補(bǔ)充肌酸治療后病情恢復(fù)。另有報道一個14月大的女孩，臨床表現(xiàn)為精神運動發(fā)育遲緩、重度語言障礙、生長發(fā)育遲滯和孤獨癥行為。2010年報道21歲和14歲的也門AGAT缺陷患者。兩例均表現(xiàn)為發(fā)育遲緩，易疲勞和體重增加緩慢，分別有重度和輕度智力障礙。3、SLC6A8缺陷SLC6A8基因缺陷是常見的病因，主要臨床表現(xiàn)為精神發(fā)育遲滯、語言發(fā)育遲緩、自閉行為和注意缺陷多動障礙。其它特征包括肌張力減退、關(guān)節(jié)過伸、運動障礙、身材矮小、腦萎縮、面部畸形和腸道癥狀。02CDS病因肌酸是一種自然存在于脊椎動物體內(nèi)的含氮有機(jī)酸，為肌肉和神經(jīng)細(xì)胞提供能量。肌酸除了具有能量儲存和傳輸功能外，還可能是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)，3種影響肌酸合成、轉(zhuǎn)運的基因缺陷均可導(dǎo)致腦肌酸缺乏，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累導(dǎo)致各種病癥。3種生化缺陷，分別為常染色體隱性遺傳的精氨酸-甘氨酸脒基轉(zhuǎn)移酶AGAT缺陷、胍基乙酸甲基轉(zhuǎn)移酶（GAMT)缺陷以及X連鎖遺傳的肌酸轉(zhuǎn)運體（CRTR/SLC6A8)缺陷。[1]GAMT、GATM編碼基因分別定位于常染色體19p13.3和15q15.3,SLC6A8基因定位于Xq28。03CDS檢查1、H-MRS檢查腦氫質(zhì)子MRS(H-MRS)CDS腦H-MRS成像可顯示肌酸信號明顯降低，仍需進(jìn)行代謝篩查和分子遺傳學(xué)分析。雖然MRI手段已成為臨床精神發(fā)育遲滯和神經(jīng)系統(tǒng)疾病常用的檢查方法，但仍不提倡H-MRS作為CDS首選篩查手段。2、代謝篩查尿液胍基乙酸和肌酸／肌酐比值測定可用于所有類型CDS篩查。對SLC6A8基因缺陷女性雜合子肌酸/肌酐比值指標(biāo)不夠靈敏,不能作為女性SLC6A8缺陷雜合子篩查依據(jù)。3、功能試驗和酶學(xué)診斷利用成纖維細(xì)胞和(或)淋巴母細(xì)胞或表達(dá)系統(tǒng)進(jìn)行功能試驗和(或)酶學(xué)診斷法有助于在功能范疇內(nèi)確定診斷。4、DNA診斷對CDS相關(guān)的GAMT、GATM及SLC6A8基因突變分析可用于本病的基因診斷。對于部分缺乏靈敏生化標(biāo)志性指標(biāo)的AGAT和SLC6A8基因缺陷，該項技術(shù)有助于診斷出更多的患者，尤其適用于SLC6A8基因缺陷的雜合子女性。04NBCCS治療1、GAMT缺陷口服肌酸替代治療可有效補(bǔ)充腦肌酸，約70％患者可恢復(fù)正常。常用肌酸為300~400mg／(kg·d)，分3~6次服用。該方法單獨應(yīng)用可解除錐體外系癥狀，顯著改善癲癇發(fā)作。合并限制精氨酸飲食治療可幫助減少胍基乙酸的積累，減少高濃度胍基乙酸神經(jīng)毒性作用。早期聯(lián)合治療可顯著改善遠(yuǎn)期預(yù)后。2、AGAT缺陷口服補(bǔ)充肌酸300～400mg／(kg·d)可有效恢復(fù)腦肌酸庫，提高異常的發(fā)育評分，早期診斷與治療可顯著改善預(yù)后。3、SLC6A8缺陷SLOWS基因缺陷患者用肌酸治療無效，用肌酸、精氨酸和甘氨酸聯(lián)合治療可延緩男性患者病情進(jìn)展，使女性雜合子癥狀改善?；純簢?yán)重胃腸道表現(xiàn)較前發(fā)生頻繁，對癥支持治療后癥狀可暫時緩解，目前尚未出現(xiàn)癲癇發(fā)作。大腦肌酸缺乏可過早出現(xiàn)智力缺陷、進(jìn)展性認(rèn)知減退，因此早診早治很重要。05相關(guān)藥物肌酸、鳥氨酸、苯甲酸鈉06部分診療機(jī)構(gòu)北京大學(xué)第一醫(yī)院楊艷玲主任醫(yī)師，教授擅長:遺傳代謝性疾病的診斷與治療。出診科室：小兒神經(jīng)內(nèi)科出診時間：周五全天、周三全天時間變動以科室公布為準(zhǔn)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院顧學(xué)范主任醫(yī)師、教授、博士擅長：小兒內(nèi)分泌疾病：矮小癥、肥胖癥、性早熟、兩性畸形、甲狀腺和腎上腺病疾??；遺傳代謝?。褐悄馨l(fā)育落后和多發(fā)畸形。出診地點：兒童內(nèi)分泌科出診時間：周六上午、周一下午、周三上午時間變動以科室公布為準(zhǔn)07日常注意事項1、日常管理中在長期服用肌酸的同時，還要根據(jù)身體情況控制精氨酸類飲食，同時補(bǔ)充不含精氨酸的氨基酸混合劑以滿足機(jī)體的營養(yǎng)需求。2、CDS是遺傳性疾病，患者家庭再次生育要做好產(chǎn)前診斷和相關(guān)檢測，避免患者兒出生。3、CDS需早診早治，從新生兒期開始補(bǔ)充肌酸治療干預(yù)，可顯著改善遠(yuǎn)期預(yù)后。2022年07月15日1156
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 楓糖尿癥(MapleSyrupUrineDisease,簡稱MSUD)是一種罕見的常染色體隱性遺傳的支鏈氨基酸代謝病，因患兒尿液中排出大量-酮-β-甲基戊酸,帶有楓糖漿的香甜氣味而得名，又稱槭糖尿病、支鏈酮酸尿癥。楓糖尿癥的發(fā)病率和種族地區(qū)的不同存在較大的差別。美國為1/18萬，澳大利亞為1/25萬，德國為1/17.8萬，日本為1/50萬，中國臺灣為1/10萬，中國大陸為1/13.9萬。01楓糖尿癥病因楓糖尿癥是由于BCKAD的缺陷導(dǎo)致支鏈氨基酸代謝受阻，體內(nèi)支鏈氨基酸及其酮酸衍生物蓄積，亮氨酸及α-酮異己酸干擾腦的氨基酸轉(zhuǎn)運、腦苷脂合成缺乏，髓鞘形成障礙，繼而出現(xiàn)腦萎縮、腦發(fā)育障礙等一系列的神經(jīng)系統(tǒng)毒性損害。是一種常染色體隱性遺傳代謝病。02楓糖尿癥病癥楓糖尿癥臨床可表現(xiàn)為尿液中具有香甜的楓糖氣味、生長發(fā)育落后、神經(jīng)癥狀等，可分為5種類型，可分為經(jīng)典型、中間型、間歌型、硫胺反應(yīng)型和脂酰胺脫氫酶缺陷型，不同類型其癥狀可有所不同。1.?經(jīng)典型經(jīng)典型?最嚴(yán)重的一型。酶活性為正常的0%～2%，出生時正常，發(fā)病早癥狀嚴(yán)重并且發(fā)展非常迅速。通?；純撼錾?2小時后，在耵聹中即出現(xiàn)楓糖漿氣味；出生后12～24小時在尿液和汗液中有特殊的楓糖味；2～3天出現(xiàn)酮尿、易激惹和喂養(yǎng)困難；4～5天開始出現(xiàn)嚴(yán)重的代謝紊亂和腦病癥狀，表現(xiàn)為哺乳困難、陣發(fā)性嘔吐、拒食、嗜睡、呼吸暫停、驚厥發(fā)作、肌張力增高等；生后7～10天可出現(xiàn)昏迷和中樞性呼吸衰竭，若不及時治療，大多數(shù)的患兒在出生后數(shù)天死于嚴(yán)重的代謝紊亂。2.?中間型患者癥狀較經(jīng)典型輕，在任何年齡階段均可發(fā)病。酶活力為正常人的3%～30%，血中支鏈氨基酸和支鏈酮酸僅輕度增高。表現(xiàn)為生長緩慢、發(fā)育落后、喂養(yǎng)困難、易激惹、在耵聹中有楓糖漿氣味，應(yīng)激情況下可以出現(xiàn)嚴(yán)重的代謝紊亂和腦病。3.?間歇型通常在嬰兒晚期或兒童期發(fā)病。酶活性為正常人的8%～16%。呈間歇發(fā)作，早期生長發(fā)育均正常，多在感染和手術(shù)等應(yīng)激情況下發(fā)作，表現(xiàn)為發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)和酮癥酸中毒，極少數(shù)的嚴(yán)重者可引起死亡。4.?硫胺反應(yīng)型酶活力為正常人的30%～40%。?臨床表型類似于中間型，智力發(fā)育輕度落后，無明顯的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，用維生素B1（硫胺素）治療后可以明顯改善臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo)。5.?脂酰胺脫氫酶缺陷型這種比較?少類似于中間型。但往往會伴有嚴(yán)重的乳酸血癥，也可有神經(jīng)系統(tǒng)受損，如生長發(fā)育延遲及肌張力低下等表現(xiàn)。03楓糖尿癥檢查/診斷楓糖尿癥患者一般需要行多種實驗室檢查，比如生化檢測、血漿氨基酸譜分析、尿支鏈α-酮酸測定、基因分析等，以幫助醫(yī)生明確診斷、判斷病情。頭顱MRI是重要的影像學(xué)診斷方法，對疾病造成的顱內(nèi)損害診斷有重要意義。維生素B1負(fù)荷試驗可以為后續(xù)的治療提供指導(dǎo)。1、新生兒篩查通過串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)（MS/MS）、高效液相色譜法（HPLC）檢測血中的總亮氨酸（XLE）（leu、ile、allo-ile）及別異亮氨酸（allo-ile）可以篩查新生兒MUSD。2、生化檢測對于輔助診斷有一定幫助。楓糖尿癥患者血糖可減低或正常，血氨可增高，尿酮體陽性，代謝性酸中毒、陰離子間隙增加。血清鈉及滲透壓減低。部分患兒在急性期可有低血糖。3、血漿氨基酸譜分析串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)只能檢測血中亮氨酸（包括異亮氨酸）及纈氨酸增高，亮氨酸/苯丙氨酸比值增高。異亮氨酸及別異亮氨酸增高是楓糖尿癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。3、尿支鏈α-酮酸測定一般采用氣相色譜-質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)行尿有機(jī)酸分析，MSUD患者尿中亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸的α-酮酸衍生物即2-酮異己酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮異戊酸排出增加。4、支鏈酮酸脫氫酶復(fù)合體酶活性測定可采用外周血白細(xì)胞、培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞、肝細(xì)胞、羊水細(xì)胞及絨毛細(xì)胞等進(jìn)行酶活性測定，方法繁瑣，臨床上很少開展。5、基因檢測對楓糖尿癥的致病基因進(jìn)行Sanger或二代基因測序進(jìn)行明確診斷。鑒別診斷NBS的建議性生化結(jié)果包括（亮氨酸+異亮氨酸）與丙氨酸和苯丙氨酸的全血濃度比高于特定篩選實驗室的臨界值。后續(xù)血漿氨基酸分析通常顯示BCAA和異亮氨酸濃度升高。MSUD的診斷通過鑒定BCKDHA、BCKDHB或DBT中的雙等位基因致病變異來確認(rèn)。04楓糖尿癥治療1.急性期治療主要為積極處理感染等導(dǎo)致分解代謝的應(yīng)激狀態(tài)，提供足夠能量保證患者組織蛋白合成，維持水電解質(zhì)平衡，防止腦水腫等并發(fā)癥。必要時采用血液透析迅速清除代謝毒物，快速有效改善病情。2.慢性期治療飲食治療是?MSUD?患兒治療的關(guān)鍵，需長期高能量低支鏈氨基酸飲食及定期監(jiān)測血清支鏈氨基酸水平。為維持患兒正常生長和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，MSUD?患兒需配方奶或氨基酸粉與脫支鏈氨基酸牛奶混用以滿足能量需求。3.肝移植及肝細(xì)胞移植肝移植后幾小時患兒?BCAA?代謝趨于平穩(wěn)，亮氨酸耐受量增加了近?10倍，雖然移植前后亮氨酸水平下降不明顯，但移植后血?leu?較穩(wěn)定。效果明顯。缺點是肝移植手術(shù)創(chuàng)傷大、難度高、并發(fā)癥多、供肝來源稀缺，不利于廣泛開展。肝細(xì)胞移植技術(shù)也已經(jīng)取得較大進(jìn)展。相關(guān)藥物硫胺素（Thiamine）葡萄糖–胰島素滴注05相關(guān)診療機(jī)構(gòu)武漢同濟(jì)醫(yī)院羅小平主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師擅長：兒童內(nèi)分泌疾病、遺傳代謝病及新生兒疾病。北京兒童醫(yī)院桑艷梅主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師擅長:先天性高胰島素血癥，新生兒糖尿病，兒童糖尿病，身材矮小，性早熟，甲狀腺疾病，腎上腺疾病等小兒內(nèi)分泌疾病。結(jié)語糖友應(yīng)謹(jǐn)遵醫(yī)囑。每日攝取足量碳水化合物的同時,應(yīng)盡量選擇升糖指數(shù)低的食物,患兒的飲食應(yīng)以補(bǔ)充不含亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸特殊配方奶粉或氨基酸粉為主，在飲食過程中還需定期監(jiān)測血漿氨基酸水平。楓糖尿癥也是一種遺傳性疾病，再次生育需要進(jìn)行產(chǎn)前咨詢。2022年07月14日426
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 曾有這么一則新聞，有一人家生了個胖小子，但這個胖小子在出生后半個多月就出現(xiàn)了吐奶、嘔吐、嗜睡等情況，精神狀況很差，并且特別奇怪的是皮膚變的越來越暗沉，家人很著急，帶孩子去醫(yī)院就診。經(jīng)過醫(yī)院一系列的檢查，最終在基因分析上診斷出了問題。檢查結(jié)果顯示孩子X染色體的NROB1基因有變異的情況，不過因為診斷與治療的及時，孩子才暫時脫離生命危險，而造成孩子這樣的病癥就是先天性腎上腺發(fā)育不良。先天性腎上腺發(fā)育不良(congenitaladrenalhypoplasia，AHC)是一種由NROB1(DAX-1)基因突變導(dǎo)致的X染色體連鎖的隱性遺傳病，所以也被叫做先天性X連鎖腎上腺發(fā)育不良。女性雜合子為攜帶者，在男性則會發(fā)病。通?；颊叱錾缶涂沙霈F(xiàn)明顯的腎上腺功能不全和低促性腺激素性性腺功能減退癥(HH)表現(xiàn)。在歐美以及日本地區(qū)其發(fā)生率為1/1.25萬，我國目前缺乏流行病學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)資料。01AHC病因DAX-1基因編碼細(xì)胞核受體超家族的一種孤兒蛋白——“DAX-1”蛋白，在下丘腦、垂體、腎上腺皮質(zhì)以及性腺中睪丸間質(zhì)細(xì)胞、支持細(xì)胞、卵泡膜和顆粒層細(xì)胞的發(fā)育過程中起關(guān)鍵的作用。而DAX-1基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成或功能異常，以致腎上腺皮質(zhì)發(fā)育障礙，類固醇激素合成缺陷。還可能導(dǎo)致下丘腦GnRH細(xì)胞和垂體促性腺激素細(xì)胞發(fā)育障礙，導(dǎo)致性腺功能減退。02AHC病癥AHC一般在嬰兒期起病，腎上腺皮質(zhì)功能不全為典型癥狀，在青春期可表現(xiàn)為不發(fā)育或發(fā)育不全。隨著疾病的發(fā)展，患者由單純的腎上腺功能低下發(fā)展到第二性征的障礙，也可伴隨智力發(fā)育遲緩。1、先天性腎上腺發(fā)育不全患者的高發(fā)年齡為嬰兒期，表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)功能不全，如高血鉀、低血鈉與脫水、代謝性酸中毒、低血糖、嘔吐、休克等。皮膚色素沉著，尤其在暴露處、摩擦處、瘢痕以及乳暈、腋窩、陰囊處。2、多數(shù)患者青春期表現(xiàn)為不發(fā)育或發(fā)育不全。少數(shù)患者可以表現(xiàn)為兒童早期高雄性激素癥、單純性鹽皮質(zhì)激素缺乏，青春期可出現(xiàn)假性性早熟或自發(fā)性青春發(fā)育等。在皮膚暴露處、摩擦處、乳暈、陰囊出現(xiàn)皮膚色素沉著。3、危重患者還可出現(xiàn)腎上腺危象，患者對感染、外傷等各種應(yīng)激的抵抗力有不用程度的減弱，可出現(xiàn)惡心、嘔吐。腹痛或腹瀉、嚴(yán)重脫水、血壓降低、心律快、脈細(xì)弱、精神失常、常有高熱、低血糖癥、低血鈉癥，甚至危及生命。4、并發(fā)癥智力發(fā)育遲緩，AHC可表現(xiàn)為易疲勞、肌肉痙攣、乏力、體重減輕、食欲下降、情感淡漠等，同時記憶也可受影響，出現(xiàn)幻覺、妄想、昏迷、譫妄等癥狀。5、AHC可導(dǎo)致生育問題，先天性腎上腺發(fā)育不全導(dǎo)致性激素分泌障礙，從而引起患者青春期第二性征受影響。03AHC檢查1、實驗室檢查ACTH升高，血或尿皮質(zhì)醇降低或正常，腎素活性升高，醛固酮降低。還可發(fā)現(xiàn)血鉀偏高，血鈉偏低，低血糖。由于糖皮質(zhì)激素缺乏，少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度或中度高血鈣。大部分患者青春期后性激素檢測符合HH，男性患者睪酮水平低下，F(xiàn)SH、LH基線水平偏低或正常，GnRH興奮試驗可呈低平曲線，也可表現(xiàn)為升高的曲線，其峰值可達(dá)到正常范圍。雄烯二酮、硫酸脫氫表雄酮、11-脫氧皮質(zhì)醇水平較低。2、影像學(xué)檢查CT可見腎上腺腺體體積較小或正常。有部分患者表現(xiàn)為單側(cè)腎上腺缺失。部分患者可見雙側(cè)腎上腺發(fā)育欠佳。垂體影像多無明顯異常。3、基因檢查DAX-1基因突變類型包括無義突變、移碼突變、錯義突變。無義突變可發(fā)生于整個基因區(qū)域內(nèi)，如發(fā)生在靠近C端通常疾病程度較重，而發(fā)生在N端則較輕，如遲發(fā)性AHC；移碼突變可發(fā)生于整個基因區(qū)域，對基因和蛋白功能影響大；錯義突變集中在DAX-1的配體結(jié)合區(qū)，參與蛋白疏水核心的幾個氨基酸為熱點突變位點。此外，還有部分AHC還可合并鄰近基因缺失而出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，如甘油激酶缺陷癥(GKD)、杜興肌營養(yǎng)不良、生長發(fā)育遲緩(ILRAPL1基因)等的臨床癥狀。通過基因檢測等檢查與自身免疫性艾迪生病、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、家族性促腎上腺皮質(zhì)激素抵抗綜合征等疾病進(jìn)行鑒別。04AHC治療1、腎上腺皮質(zhì)功能不全治療表現(xiàn)出急性腎上腺功能不全的嬰幼兒和兒童需要及時接受治療，包括心肺復(fù)蘇、液體替代治療和靜脈氫化可的松治療。密切監(jiān)測血壓、心率、血糖、電解質(zhì)等，積極尋找并去除應(yīng)激因素。一旦患兒病情穩(wěn)定，建議終生補(bǔ)充氫化可的松，大部分患者需同時聯(lián)用氟氫可的松替代。2、HH的治療對于男性患者，睪酮替代療法能夠促進(jìn)第二性征的發(fā)育。對于有生育需求的患者，可選擇GnRH脈沖治療或人絨毛膜促性腺激素(hCG)與尿促性腺激素(HMG)聯(lián)合間斷肌內(nèi)注射治療。該類患者誘導(dǎo)精子產(chǎn)生成功率低，可能是因為DAX-1基因缺陷致使睪丸功能受損。但曾報道過DAX-1基因突變的患者通過輔助生殖技術(shù)應(yīng)用睪丸精子提取物進(jìn)行胞漿內(nèi)注射(TESE-ICSI)，成功生育后代的病例。3、腎上腺危象治療腎上腺危象為內(nèi)科急癥，應(yīng)積極搶救。①補(bǔ)充液體：典型的危象患者液體損失量約達(dá)細(xì)胞外液的1/5，于初治的第1、2天內(nèi)應(yīng)迅速補(bǔ)充生理鹽水。對于以糖皮質(zhì)激素缺乏為主、脫水不甚嚴(yán)重者補(bǔ)充鹽水量適當(dāng)減少。應(yīng)補(bǔ)充葡萄糖液以避免低血糖。②糖皮質(zhì)激素：立即靜注大劑量氫化可的松，此后如病情好轉(zhuǎn)可逐漸減量，并過渡至口服。③積極治療感染及其他誘因。相關(guān)治療藥物根據(jù)患者情況補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、性激素。1、糖皮質(zhì)激素氫化可的松（Hydrocortisone）氫化可的松是人工合成也是天然存在的糖皮質(zhì)激素。2、鹽皮質(zhì)激素氟氫可的松（Fludrocortisone）氟氫可的松是唯一的藥學(xué)上可用的鹽皮質(zhì)激素，通常以每天0.05至2毫克的劑量使用。在疾病和壓力期間糖皮質(zhì)激素需求增加，所有服用替代糖皮質(zhì)激素的人都需要在疾病，手術(shù)，嚴(yán)重受傷或嚴(yán)重疲勞的情況下增加劑量。3、性激素睪酮（Testosterone）睪酮(又稱睪丸素、睪丸酮或睪甾酮)是一種類固醇荷爾蒙，由男性的睪丸或女性的卵巢分泌，腎上腺亦分泌少量睪酮，具有維持肌肉強(qiáng)度及質(zhì)量、維持骨質(zhì)密度及強(qiáng)度、提神及提升體能等作用。對低促性腺激素性性腺功能減退者，從青春期或青春期后開始，需終身進(jìn)行睪酮替代治療。促性腺激素（Gonadotropin,Gn;gonadotropinhormone,GTH）簡稱促性素,包括由腺垂體分泌的LH、FS泌的hCG和eCG。助產(chǎn)和試管嬰兒等領(lǐng)域適用，有報道使用促性腺激素治療后患者生育成功。部分相關(guān)診療醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院伍學(xué)焱??醫(yī)學(xué)博士、教授、博士研究生導(dǎo)師、北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師、北京協(xié)和醫(yī)院垂體-性腺學(xué)組負(fù)責(zé)人專注于生長發(fā)育、生殖、激素與衰老及下丘腦-垂體-性腺疾病的基礎(chǔ)和臨床研究；擅長各類內(nèi)分泌及代謝疾病的診治復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院卞華?博士生導(dǎo)師、醫(yī)學(xué)博士、現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任擅長糖尿病及各種內(nèi)分泌疾病如甲狀腺、腎上腺、垂體疾病的診治工作，尤其擅長代謝內(nèi)分泌疾病、糖尿病、脂肪肝及骨質(zhì)疏松癥、甲狀腺疾病的診治。先天性腎上腺發(fā)育不良是一種遺傳性罕見病，為了更好的避免家族后代出現(xiàn)患兒，要做好生育前的基因檢測。除了要注意觀察患者治療中的身體狀況，治療外還要患者養(yǎng)成一個規(guī)律生活習(xí)慣，良好的飲食和適量的運動，可以幫助患者恢復(fù)到健康的身體。2022年07月14日192
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 1概述短鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥（short-chainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency，SCADD；MIM201470）是由于短鏈酰基輔酶A脫氫酶(short-chainacyl-CoAdehydrogenase,SCAD,或ACADS)基因缺陷造成血丁酰肉堿和尿中乙基丙二酸蓄積的一種脂肪酸氧化代謝障礙疾病。由Amendt等1987年報道了首例SCADD患者，早期認(rèn)為是SCADD相對嚴(yán)重的疾病，近年來隨著串聯(lián)質(zhì)譜(MS/MS)新生兒疾病篩查的廣泛開展，多數(shù)通過新生兒篩查診斷的患者無明顯臨床癥狀。2流行病學(xué)SCADD的發(fā)病率有種族和地區(qū)的差異，以丁酰肉堿(C4)作為SCADD篩查指標(biāo)的美國、德國、澳大利亞的串聯(lián)質(zhì)譜新生兒疾病篩查資料提示其發(fā)病率約為1/95000。在串聯(lián)質(zhì)譜進(jìn)行擴(kuò)大新生兒疾病篩查開展之前，患者一般由于發(fā)育遲緩、低血糖、癲癇和行為異常等臨床表現(xiàn)進(jìn)行選擇性檢查而獲得診斷。目前我國SCADD發(fā)病率尚未明確。3發(fā)病機(jī)制短鏈?；o酶A脫氫酶(SCAD)為線粒體β氧化代謝通路?；o酶A脫氫酶家族中一個重要酶，SCAD結(jié)構(gòu)上和中鏈脂酰輔酶A脫氫酶（MCAD)以及極長鏈脂肪酸脫氫（VLCAD)的序列有高度同源性。在體內(nèi)主要可催化C4-C6的短鏈輔酶A脫氫，但其活性最強(qiáng)的底物為丁酰(C4)輔酶A,其輔酶為黃素腺嘌吟二核苷酸(FAD),由FAD將電子轉(zhuǎn)移至電子轉(zhuǎn)運黃素蛋白(ETF)和電子轉(zhuǎn)運黃素蛋白脫氫(ETFDH),進(jìn)入線粒體呼吸鏈進(jìn)行氧化磷酸化產(chǎn)生ATP供能。SCAD是一個同型四聚體的線粒體黃素酶蛋白，每個SCAD單體包含一個FAD輔基，F(xiàn)AD與SCAD的結(jié)合，對SCAD蛋白活性，折疊修飾及穩(wěn)定性具有重要作用。SCAD首先細(xì)胞質(zhì)中形成蛋白前體，轉(zhuǎn)運入線粒體基質(zhì)中經(jīng)過修飾折疊形成活性蛋白。SCAD缺陷導(dǎo)致丁?；o酶A蓄積，丁酞輔酶A旁路代謝生成丁?；鈮A、丁酞基甘氨酸，丁酸鹽或通過丙酸輔酶A羧化酶作用生成乙基丙二酸(EMA),因此SCAD的生化學(xué)標(biāo)志性代謝物為血中丁酰肉堿和尿中的乙基丙二酸升高。但乙基丙二酸同時也可以在另外一個線粒體呼吸鏈缺陷疾病乙基丙二酸腦病和多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥中升高。目前認(rèn)為乙基丙二酸是SCAD酶缺陷非特異的生化指標(biāo)，與SCAD酶活性的缺乏程度不相關(guān)。4遺傳學(xué)SCAD缺乏癥呈常染色體隱性遺傳，致病基因ACADS基因位于染色體12q24.31，長約13k6，含10個外顯子，編碼412個氨基酸。1989年隨著ACADS的cDNA明確，基因診斷了首個SCAD缺乏癥患者，迄今國際上已經(jīng)報道70余種ACADS基因突變類型，大部分為錯義突變。研究發(fā)現(xiàn)SCAD缺乏癥患者中常見的2個突變c.625G→A(G209S)及c.511C→T(R147W),這兩種突變的純合子或雜合子中69%伴有乙基丙二酸尿，14%為正常人。對694例美國新生兒的干血濾紙片分析這兩個常見突變顯示，c.625G→A突變占所有檢測的等位基因的22%，c.511C→T突變占3%。另一項對荷蘭1036例新生兒的研究提示5.5%為c.625G→A突變的純合子，31.3%為c.625G→A突變雜合子。多數(shù)SCAD缺乏癥患者是這兩個常見突變的純合子或復(fù)合雜合子（c.625G→A/c.625G→A，c.511C→T/c.511C→T,c.625G→A/c.511C→T)或兩者之一與其他致病突變的復(fù)合雜合子。Pedersen等報道了基于乙基丙二酸尿、丁酰肉堿升高和（或）肌肉或成纖維細(xì)胞的SCAD酶活性降低而診斷的114例SCAD缺乏癥患者，除了4例外其他均有臨床癥狀，c.625G→A和c.511C→T突變分別占所有檢查的等位基因的67%和8%，相比在對照100個丹麥等位基因分別占21%和8%。114例患者中11例的兩個等位基因攜帶罕見突變，39例為一個罕見突變和上述兩個常見突變之一的雜合子，64例為兩個常見突變的純合子或復(fù)合雜合子。SCAD缺乏癥亞洲人群的發(fā)病率明顯低于白種人，c.625G→A突變在西班牙裔中攜帶率高達(dá)30%，明顯高于非洲-美國的9%和亞洲的13%。這些常見突變在SCAD缺乏癥發(fā)病中作用和機(jī)制尚不明確，但其在正常人群中也占有相當(dāng)比例，提示它們不足以單獨引起SCAD缺陷的發(fā)病，可能需要聯(lián)合其他遺傳和環(huán)境因素才能致病，例如在特殊的代謝壓力條件下（溫度升高）或與其他一個致病突變組合或有其他基因調(diào)控因素參與作用等方導(dǎo)致SCAD酶活性降低和發(fā)病。5臨床表現(xiàn)SCADD患者發(fā)病年齡新生兒到成人不等，多數(shù)起病于5歲以內(nèi)，Pedersen等所報道114例SCADD患者中，25%患者生后第一天發(fā)病，61%患者生后1歲內(nèi)發(fā)病，4%患者10歲以后發(fā)病。起初報道的確診患者多為新生兒起病，隨著患者增多，臨床表現(xiàn)輕型者逐漸增多，臨床過程不可預(yù)測，有的患者臨床為暫時性表現(xiàn)，隨著時間延長癥狀漸改善。臨床表現(xiàn)與基因型及SCAD酶活性缺乏程度均無明顯相關(guān)性，許多新生兒疾病篩查檢出患者可多年無癥狀。SCADD患者的臨床表現(xiàn)不同于其他脂肪酸氧化代謝（低酮性低血糖、脂肪肝以及心肌病等），主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)方面，發(fā)育遲緩是最常見的表現(xiàn)。其他常見的癥狀有語言發(fā)育落后和肌張力低下、驚厥、肌病、生長遲緩和喂養(yǎng)困難、昏睡和行為問題。有時可見到患者有畸形、心肌病、宮內(nèi)發(fā)育遲緩和呼吸抑制，偶見急性酸中毒發(fā)作報道。曾有研究提示SCADD與孕母的急性脂肪肝和HELLP綜合征（以溶血、肝酶升高和血小板減少為特點的妊娠疾病）相關(guān)。2006年,VanMaldegenm等對31例荷蘭SCADD患者研究發(fā)現(xiàn)其臨床表現(xiàn)主要為發(fā)育落后、癲癇、行為異常和低血糖等，且大部分臨床表現(xiàn)較重患者均攜帶c.625G→A純合突變。來自三組較大例數(shù)的患者研究顯示，20%存在生長發(fā)育遲緩、喂養(yǎng)困難及肌張力減退，25%表現(xiàn)為發(fā)育落后和抽搐。隨著美國和澳大利亞對SCADD進(jìn)行新生篩查，其新生兒臨床表現(xiàn)多變。2002年Rhead等對17例新生兒篩查診斷的SCADD患兒進(jìn)行了出生后2年臨床隨訪并未發(fā)現(xiàn)任何臨床癥狀。一項由16個代謝中心發(fā)布關(guān)于44例新生兒SCADD可表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作短暫性酮癥低血糖，隨著疾病進(jìn)展可發(fā)展為語言發(fā)育遲緩、智力低下等。大部分無臨床癥狀SCADD嬰幼兒通過新生兒篩查診斷。6實驗室檢查1.血串聯(lián)質(zhì)譜?；鈮A譜分析?血丁酰基肉堿（C4)升高是SCADD患者主要的生化指標(biāo)，有時也可有C5?；鈮A升高。2.尿氣相質(zhì)譜有機(jī)酸分析?可發(fā)現(xiàn)尿中特異性的乙基丙二酸（EMA)升高，但EMA升高并非SCADD的特異性改變，EMA也可在戊二酸血癥Ⅱ型、線粒體病中出現(xiàn)。在有代謝壓力時，尿中同時可有甲基琥珀酸、丁酰甘氨酸、丁酰肉堿等升高。在不發(fā)病時，尿中可無相應(yīng)有機(jī)酸檢出。尿丁酰肉堿升高需與正常人中的異丁酰肉堿相鑒別，同時也尿丁酰肉堿可在異丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥、乙基丙二酸腦病和支鏈?；o酶A氧化障礙疾病中檢出。3.SCAD酶活性測定檢測SCAD酶活性的方法多樣，可對患者的皮膚成纖維細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞等組織進(jìn)行酶活性測定，其酶活性減低可明確診斷。4.基因檢測?檢測ACADS基因突變情況是確診SCADD的金標(biāo)準(zhǔn)，對于新生兒篩查出C4升高和尿EMA異常升高者，可進(jìn)行基因診斷，可針對ACADS基因熱點突變c.625G→A、c.511C→T進(jìn)行基因篩查，若無熱點突變可通過對ACADS基因的10個外顯子設(shè)計引物進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和DNA測序?qū)ふ彝蛔円悦鞔_診斷。7診斷和鑒別診斷1.診斷?對臨床表現(xiàn)疑似脂肪酸氧化代謝障礙患者行血尿質(zhì)譜檢測發(fā)現(xiàn)尿EMA及丁酰基甘氨酸升高，血C4升高者，并通過對患者成纖維細(xì)胞或者骨骼肌行SCAD酶學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)其酶活性降低。由于SCAD酶活性檢測復(fù)雜，可活檢患者皮膚組織培養(yǎng)后，進(jìn)行?；怩ＷV分析，也可反映其SCAD酶活性高低。而臨床上對疑似SCADD患者常行基因檢測明確診斷。在基因診斷中可先對常見的熱點突變進(jìn)行分析，在排除熱點突變后對ACADS基因全外顯子進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)及測序?qū)ふ一蛲蛔兠鞔_診斷。目前SCADD基因型及表型的相關(guān)性尚未明確，攜帶雙等位基因突變SCADD患者的生化指標(biāo)及SCAD酶活性較僅攜帶多態(tài)位點患者改變更顯著。2.鑒別診斷?尿中的EMA升高不能診斷SCADD，與戊二酸血癥Ⅱ型、乙基丙二酸腦病相鑒別。尿丁酰肉堿升高需與正常人中的異丁酰肉堿相鑒別，同時也可在異丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥、乙基丙二酸腦病和支鏈?；o酶A氧化障礙疾病中檢出。8治療對SCADD治療資料少且對該病尚無統(tǒng)一的治療共識，目前主要處理措施是改善臨床癥狀，低脂飲食，可適當(dāng)補(bǔ)充肉堿或維生素B2（核黃素），避免長時間禁食。1.對于反復(fù)性發(fā)作的SCADD?患者可與其他脂肪酸氧化代謝障礙疾病的治療方法類似，主要是減少分解代謝同時增加其他途徑供能來源。急性發(fā)作期，可靜脈給予10%葡萄糖溶液［速率為8-lOmg/(kg·min)]或者口服葡萄糖液抑制分解代謝，尤其對于惡心嘔吐的不能口服口服葡萄糖的患者。低血糖不是常見癥狀，但可給予類似治療。這些處理措施似不能明顯改善其臨床病程，但患者癥狀會隨年齡好轉(zhuǎn)。預(yù)防性的措施主要為避免長時間的空腹。2.左旋肉堿?對于肉堿補(bǔ)充治療脂肪酸β氧化障礙疾病一直存有爭議。通過攝入左旋肉堿增加丁酰基肉堿代謝物，減少尿中EMA排出。在SCAD（-/-）缺陷小鼠的動物研究中發(fā)現(xiàn)，增加肉堿的攝入降低血及組織中的丁酰肉堿水平，與患者的研究結(jié)果并不一致。3.維生素B2（核黃素）FAD為SCAD蛋白的輔助因子，對SCAD蛋白功能發(fā)揮重要作用，核黃素作為分子伴侶可修飾突變蛋白及穩(wěn)定突變蛋白構(gòu)象。核黃素治療有效性只有散在報道，1995年Kmoch及Dawson等對SCADD患兒使用低脂飲食、左旋肉堿【50mg/(kg·d)】及核黃素(200mg/d)進(jìn)行治療，其臨床癥狀得到改善。2010年,VanMaldegem等對核黃素【1Omg/(kg·d)】治療16例SCADD患者研究中發(fā)現(xiàn)，高劑量治療后尿中EMA排出減少，臨床癥狀改善，停止攝入核黃素后癥狀復(fù)現(xiàn)，提示高劑量的核黃素治療SCADD可改善臨床及生化指標(biāo)。也有核黃素治療無效的報道。使用左旋肉堿和維生素B2治療SCADD的可行性及有效性仍需被證實。9預(yù)防1.遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷?對SCADD高危家庭產(chǎn)前診斷是優(yōu)生優(yōu)育，防止同一遺傳病在家庭中重現(xiàn)的重要措施。對有本病家族史的夫婦及先證者可進(jìn)行DNA分析，并對其胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。家族成員DNA分析也可檢出雜合子攜帶者，進(jìn)行遺傳咨詢。2.新生兒篩查無癥狀患者的存在，早期診斷的益處就顯得不明確，自然病程也不太清楚，包括最佳治療方法也不明確，因此美國ACMG組織中部分專家建議將SCAD缺乏癥排除出核心篩查疾病之外，也有人建議將其作為次級篩查疾病。在英國、丹麥、荷蘭，該病均未被新生兒疾病篩查范圍。2022年07月14日1611
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 小孩身上經(jīng)常有奶香味，但有些孩子身上卻有奇怪的味道，比如爛白菜味、汗腳味、爛蘋果味、臭魚味、楓糖漿味、貓尿味……做家長的可千萬不能忽視這些氣味，它可能是孩子患有某種遺傳代謝病的信號，是患兒體內(nèi)存在的異常代謝產(chǎn)物蓄積并經(jīng)汗液排出體外造成的。接下來，我們認(rèn)識一種帶有“貓尿味”的遺傳代謝病，3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥(MCCD)01什么是“MCCD”？3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥(MCCD)是一種亮氨酸降解代謝障礙的有機(jī)酸代謝病，屬常染色體隱性遺傳病，其編碼基因MCCA或MCCB突變分別可致MCCDI型(OMIM210200)和MCCDII型(OMIM210210)。之前認(rèn)為MCCD是一種罕見的遺傳代謝病，近年來隨著串聯(lián)質(zhì)譜分析技術(shù)用于新生兒篩查，發(fā)現(xiàn)單純性MCCD是新生兒篩查中最多見的有機(jī)酸尿癥，其總發(fā)生率約為1:36000。02“MCCD”有何癥狀？MCCD臨床表現(xiàn)差異較大，可以從無癥狀(無癥狀型或良性)到明顯代謝性酸中毒等代謝紊亂(癥狀型)，然后嚴(yán)重者甚至死亡。(一)無癥狀型(良性)MCCD患兒無任何臨床表現(xiàn)，甚至到成年也未出現(xiàn)癥狀。(二)癥狀型MCCD大多在1~3周歲發(fā)病，也可早至生后3月或晚至5周歲發(fā)病。僅10%左右的患兒出現(xiàn)癥狀且無特異性，可表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、生長發(fā)育遲緩，嘔吐、腹瀉，腦水腫、抽搐、反射亢進(jìn)、肌張力增高或低下、嗜睡、昏迷等可有頑固性皮損、脫發(fā)和“貓尿”味等，在感染、發(fā)熱、高蛋白飲食或外傷等應(yīng)激狀態(tài)下易誘發(fā)急性發(fā)作，出現(xiàn)Reye綜合征、低血糖和酮癥酸中毒，甚至死亡。03“MCCD”如何診斷？1.新生兒采足跟血進(jìn)行多種遺傳代謝病篩查：3-羥基異戊酰肉堿(C5-OH)增高，游離肉堿降低。多數(shù)患者無臨床癥狀而不易發(fā)現(xiàn)，一些無癥狀的MCCD母親因分娩的新生兒經(jīng)篩查發(fā)現(xiàn)血C5-OH增高才被檢查而診斷。2.尿氣相-色譜質(zhì)譜檢查(GC-MS)：3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羥基異戊酸等有機(jī)酸增高。如新生兒篩查發(fā)現(xiàn)血C5-OH水平明顯增高，結(jié)合尿GC-MS分析，排除其他導(dǎo)致血C5-OH水平增高的有機(jī)酸代謝病后可考慮MCCD可能。3.基因分析：對所有臨床診斷MCCD者進(jìn)行MCCD1和MCCD2突變分析。04“MCCD”如何治療？無癥狀者一般無須治療！有癥狀者及其急性發(fā)作期必須治療。本病治療效果及預(yù)后取決于發(fā)現(xiàn)、治療早晚以及是否長期治療。對不明原因的代謝性酸中毒、酮癥、高氨、如伴有生長發(fā)育遲緩、難治性皮膚損害及神經(jīng)系統(tǒng)異常時,應(yīng)及早進(jìn)行病因分析,早期發(fā)現(xiàn),早期治療。(一)長期治療對有癥狀患兒，應(yīng)長期限制亮氨酸或蛋白質(zhì)飲食，并保證熱量及各種營養(yǎng)素供應(yīng)。(二)急性期治療代謝性酸中毒和嚴(yán)重低血糖發(fā)作時應(yīng)糾正酸中毒、維持水電解質(zhì)平衡、靜脈輸注葡萄糖，給予左旋肉堿等藥物治療，監(jiān)測血串聯(lián)質(zhì)譜和尿氣相質(zhì)譜中各主要指標(biāo)變化，適時調(diào)整藥物用量。05“MCCD”如何預(yù)防？MCCD是一種可防可治的遺傳代謝病。新生兒期可通過采足跟血進(jìn)行多種遺傳代謝病篩查發(fā)現(xiàn)，早期進(jìn)行飲食及治療干預(yù)，可積極改善患兒預(yù)后！另外，患兒的爸爸媽媽再生育時，也不必過于擔(dān)心，雖然這類常染色體隱性遺傳病，有25%的再生育患兒的風(fēng)險，但再次妊娠時進(jìn)行產(chǎn)前診斷或試管嬰兒，可有效避免出生缺陷！2022年07月13日1530
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 我們身體中有一種強(qiáng)大作用的物質(zhì)叫做“酶”，有了它我們身體才能夠進(jìn)行某些化學(xué)反應(yīng)，有了它化學(xué)反應(yīng)才能更高效的進(jìn)行，它對于我們是至關(guān)重要的，所以，很多疾病往往就是因為它們而引起的。今天要說就是一種由于生物素酶引起，癥狀多樣復(fù)雜，病死和致殘率高的罕見病——生物素酶缺乏癥。生物素酶缺乏癥生物素酶缺乏癥(BiotinidaseDeficiency,BTDD)是由于生物素酶基因（BTD）突變導(dǎo)致生物素酶活性下降，而引起的一種常染色體隱性遺傳病。由于生物素的減少，使依賴生物素的多種羧化酶的活性下降，致線粒體能量合成障礙，出現(xiàn)代謝性酸中毒、有機(jī)酸尿癥及一系列神經(jīng)與皮膚系統(tǒng)損害等表現(xiàn)。近年來,隨著遺傳代謝病篩查技術(shù)水平的提高,BTDD不斷被診斷。國外報道該病的發(fā)病率約為1:60000，多發(fā)于嬰幼兒期。我國尚無大樣本多地域發(fā)病率統(tǒng)計數(shù)據(jù)。01生物素酶缺乏癥的病因由于編碼生物素酶的BTD基因變異，生物素酶缺乏，小腸黏膜生物素吸收及轉(zhuǎn)運障礙，機(jī)體生物素缺乏，依賴生物素的四種羧化酶（丙酮酸羧化酶、丙酰輔酶A羧化酶、3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶、乙酰輔酶A羧化酶）功能減弱，多種氨基酸、脂肪酸及糖代謝異常，引起神經(jīng)、皮膚、免疫等多系統(tǒng)損害。02生物素酶缺乏癥的病癥BTDD臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性。多累及神經(jīng)、皮膚、呼吸、消化和免疫等多系統(tǒng)，單從臨床表現(xiàn)難以確診。1、早發(fā)型BTDD早發(fā)型患者多在新生兒或嬰兒早期起病，一般癥狀出現(xiàn)在出生后1周至10歲期間，平均發(fā)病年齡在3個月左右。①通常表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如肌張力低下、發(fā)育遲緩、感音性耳聾、癲癇、共濟(jì)失調(diào)、進(jìn)行性意識障礙等。其中約一半的患者出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、發(fā)育遲緩、結(jié)膜炎、以及視覺問題，包括視神經(jīng)萎縮。常合并代謝性酸中毒、低血糖、酮癥等代謝紊亂；②皮膚表現(xiàn)包括各種形態(tài)的難治性皮疹如濕疹、全身性紅斑、尿布疹；③患者可能出現(xiàn)過度通氣、喉部喘鳴和呼吸暫停等呼吸系統(tǒng)癥狀；④此外還有消化系統(tǒng)的癥狀如喂養(yǎng)困難、嘔吐、腹瀉等；⑤感染、發(fā)熱、疲勞、高蛋白飲食等可誘發(fā)急性發(fā)作。若治療不及時，?？蓪?dǎo)致不可逆損害。2、晚發(fā)型BTDD晚發(fā)型患者常于青春期發(fā)病，之前可能無任何癥狀，臨床表型與早發(fā)型不同，通常表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病，肌無力、痙攣性輕癱，皮疹和眼部問題，如視力喪失和視力下降等，如不能及時治療，常導(dǎo)致不可逆性損害。3、部分性BTDD可在各個年齡段發(fā)病，甚至可能不發(fā)病?；純赫w癥狀及體征相對較輕，僅在感染、饑餓等應(yīng)急狀態(tài)下起病。患者可能有肌張力減退、皮疹、脫發(fā)，可出現(xiàn)急性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀癲癇、意識障礙等，對部分生物素酶缺乏引起發(fā)生癥狀易感性增加的原因尚不完全清楚。03生物素酶缺乏癥的診斷檢查1.一般檢查：急性期血常規(guī)化驗常見全血細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少，穩(wěn)定期常有貧血。急性期常見代謝性酸中毒、低血糖、高氨血癥、高乳酸血癥、電解質(zhì)紊亂等。2.血液?；鈮A譜檢測：3-羥基異戊酰肉堿增高，游離肉堿不同程度降低，一些患者丙酰肉堿、丙酰肉堿與乙酰肉堿比值增高。3.?尿有機(jī)酸分析：急性期尿液3-甲基巴豆酰甘氨酸、乳酸、丙酮酸、3-羥基丙酸、3-羥基異戊酸、甲基檸檬酸濃度增高，穩(wěn)定期可能正常。4.?生物素酶活性檢測：白細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞生物素酶活性顯著降低或完全缺乏，部分生物素酶缺乏癥患者生物素酶活性為正常人的10%～30%，嚴(yán)重者低于正常人的1%。5.?血清生物素濃度測定：血清生物素水平降低。6.基因檢測：BTD等位基因突變，可作為診斷依據(jù)。04生物素酶缺乏癥的治療1、生物素治療生物素缺乏的問題需要進(jìn)行終身給予生物素，并且從采取肌肉注射的方式逐漸改為口服，根據(jù)病情的具體情況調(diào)整相應(yīng)的劑量。一般來說，主要是每天服用5mg到10,mg的生物素。一般會在45分鐘之內(nèi)生物素依賴的羧化酶活性也會不斷地上升，能夠改善癥狀并且原先尿液中異常代謝物也會逐漸消失。有的患者雖然治療成功，但是還是會有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥留下，智力可能比一般人要稍微落后一些。2、對癥治療只要生物素酶缺乏治療之后病情已經(jīng)趨向穩(wěn)定，就不需要再進(jìn)行飲食上的控制。但是，因為合并代謝性酸中毒或者是高氨血癥的重癥患者，還是要對蛋白質(zhì)的攝入量進(jìn)行限制，多補(bǔ)充葡萄糖，這樣才能糾正酸中毒的問題。如果有輕度視神經(jīng)萎縮的問題，可以戴矯正的眼鏡，而聽力受損的人可以佩戴助聽器。05治療藥物以下是治療生物素酶缺乏癥的藥物：1、維生素C?(VitaminC）維生素C又稱抗壞血酸。在人體內(nèi)，維生素C是高效抗氧化劑，用來減輕抗壞血酸過氧化物酶（ascorbateperoxidase）sch的氧化應(yīng)力（oxidativestress）。還有許多重要的生物合成過程中也需要維生素C參與作用。2、復(fù)合維生素B?(VitaminBCo．）復(fù)合維生素B為復(fù)方制劑，含維生素B1、維生素B2、維生素B6、煙酰胺、泛酸鈣。復(fù)合維生素B參與機(jī)體新陳代謝過程，為體內(nèi)多種代謝環(huán)節(jié)所必需的輔酶和提供組織呼吸的重要輔酶原料。煙酰胺為輔酶Ⅰ及Ⅱ的組成部分，參與生物氧化，起遞氫作用。維生素B6在體內(nèi)與ATP生成具有生理活性的物質(zhì)，為多種酶的輔基，參與氨基酸及脂肪的代謝。泛酸鈣為輔酶A前體，參與糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝，在代謝中起傳遞?；饔?。3、生物素（Biotin）生物素為B族維生素之一，又稱維生素H、輔酶R，是水溶性維生素，也屬于維生素B族，B7。它是合成維生素C的必要物質(zhì)，是脂肪和蛋白質(zhì)正常代謝不可或缺的物質(zhì)。是一種維持人體自然生長、發(fā)育和正常人體機(jī)能健康必要的營養(yǎng)素。4、甲鈷胺（Mecobalamin）甲鈷胺即內(nèi)源性維生素B12，存在于血液、髓液中，與維生素B12相比，其對神經(jīng)元的傳導(dǎo)有良好的改善作用，可通過甲基轉(zhuǎn)換反應(yīng)促進(jìn)核酸-蛋白-脂肪代謝，其作為甲硫氨酸合成酶的輔酶，可使高半胱氨酸轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸，參與脫氧核苷合成胸腺嘧啶過程，促進(jìn)核酸、蛋白合成，促進(jìn)軸索內(nèi)輸送和軸索再生及髓鞘的形成，防止軸突變性，修復(fù)被損害的神經(jīng)組織。5、左卡尼?。↙evocarnitine)左卡尼汀即左旋肉堿（VitaminBT），左卡尼汀是哺乳動物能量代謝中必需的體內(nèi)天然物質(zhì)，其主要功能是促進(jìn)脂類代謝。它既能將長鏈脂肪酸帶進(jìn)線粒體基質(zhì)，并促進(jìn)其氧化分解，為細(xì)胞提供能量，又能將線粒體內(nèi)產(chǎn)生的短鏈脂?；敵觥１酒返难a(bǔ)充可緩解其因體內(nèi)缺乏引起的脂肪代謝紊亂、骨骼肌和心肌等組織的功能障礙。臨床醫(yī)生根據(jù)患者情況，可能給與其他的不同的維生素類藥物。使用生物素治療疾病的癥狀可能會消失，但，患者可能需要服用生物素一輩子。部分相關(guān)診療機(jī)構(gòu)楊艷玲北京大學(xué)第一醫(yī)院?兒科主任醫(yī)師北京醫(yī)學(xué)會罕見病分會遺傳代謝病學(xué)組組長、兒科分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組副組長;亞洲遺傳代謝病學(xué)會理事。劉宇潔北京兒童醫(yī)院?北京醫(yī)學(xué)會罕見病分會早發(fā)罕見病學(xué)組學(xué)員致力于小兒內(nèi)科及重癥監(jiān)護(hù)臨床工作近三十年，尤其對于兒童危重癥，新生兒常見疾病，危重癥和疑難病的診治積累了大量臨床經(jīng)驗。參與系列圖書《臨床病例會診與點評—兒科分冊》的編寫。預(yù)防與護(hù)理患者家族需進(jìn)行遺傳咨詢以及產(chǎn)前診斷；患者本人生育前做好相關(guān)咨詢與診斷；做好新生兒篩查，可以在無癥狀期或早期診斷出來，早發(fā)現(xiàn)早治療，避免其他損傷。由于患者容易出現(xiàn)癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)和肌張力異常，要注意看護(hù)，防止摔傷等意外傷害。出現(xiàn)皮疹或脫發(fā)時，要注意保護(hù)皮膚，選擇柔軟、寬松的衣物，洗澡時避免水溫過熱，減輕對皮膚的刺激。生物酶素缺乏癥的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，每6萬名新生兒中就有可能有一例患者，如果不及早診斷，不及早進(jìn)行治療，將會影響到孩子的健康，甚至危及到生命！現(xiàn)在醫(yī)學(xué)界高速發(fā)展，越來越多的疾病正在被研究、被攻克，相信未來這些疾病一定都可以完全治愈的！2022年07月13日465
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 谷固醇血癥(Sitosterolemia)又稱植物固醇血癥或豆固醇血癥(phytosterolemia)，是一種罕見的植物固醇代謝障礙類疾病，屬于常染色體隱性遺傳。1974年Bhattacharyya和Connor首次報道了該病。目前，谷固醇血癥的發(fā)病率尚不明確，早年對于該病認(rèn)知不足，2008年文獻(xiàn)回顧顯示，全球僅有不足100例的報道[2]。但隨著對疾病的認(rèn)知，國內(nèi)外文獻(xiàn)報道也增多到約200例，其中我國患者20余例。01谷固醇血癥的病因谷固醇血癥的致病基因是ATP結(jié)合盒(ATPbindingcassette,ABC)轉(zhuǎn)錄體家族的兩個成員ABCG5和ABCG8基因純合突變或復(fù)雜雜合突變引起。ABCG5和ABCG8位于染色體2p21,其基因編碼固醇的外體運體Sterolin-1和Sterolin-2蛋白，主要位于腸道細(xì)胞的頂膜和膽管的小管膜，形成異源性二聚體后發(fā)揮調(diào)節(jié)固醇代謝(主要是植物固醇)的作用。正常飲食中，植物固醇可在腸道和肝臟中的ABCG5和ABCG8的作用下，將植物固醇排入腸道及膽道系統(tǒng)。在腸道抑制植物固醇的吸收，在肝臟內(nèi)促進(jìn)植物固醇排泄，從而保持血液內(nèi)植物固醇的極低水平。ABCG5和ABCG8基因突變會影響植物固醇正常代謝，可出現(xiàn)植物固醇的過度吸收和排泄減少，引起植物固醇含量極度升高(正常值的50~200倍)。02谷固醇血癥有哪些表現(xiàn)谷固醇血癥的患者差異性較大，部分純合子突變患者終生可無癥狀，而另一部分患者則可能出現(xiàn)嚴(yán)重的高脂血癥導(dǎo)致的早發(fā)動脈粥樣硬化(AS)，甚至可早發(fā)心肌梗死致死。01植物固醇及膽固醇升高常規(guī)實驗無法區(qū)分植物固醇與膽固醇，患者進(jìn)行常規(guī)生化檢查時血總膽固醇及低密度脂蛋白(LDL)膽固醇常常明顯升高。02皮膚黃色瘤是主要臨床表現(xiàn)，且通常出現(xiàn)早，甚至有出生后第一年內(nèi)出現(xiàn)[3]。常發(fā)生于患者的伸肌肌腱附著點，包括跟腱、指(趾)伸肌腱、肘關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)等。03血液系統(tǒng)表現(xiàn)口型紅細(xì)胞溶血、巨血小板減少癥是谷固醇血癥的特征性血液學(xué)表現(xiàn)，常伴有脾臟腫大和異常出血。04AS性心血管疾病當(dāng)膽固醇和植物固醇水平升高都可能導(dǎo)致谷固醇血癥患者早期發(fā)生心血管疾病。05其他國外有報道了2例肝硬化、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛為首發(fā)表現(xiàn)的谷固醇血癥患者。03相關(guān)檢查01血液檢查患者大多存在明顯血液異常，患者的總膽固醇水平升高或正常。特征性表現(xiàn)為植物固醇含量明顯升高，包括谷固醇、豆固醇、菜油固醇、雙氫膽固醇等，目前采用高效液相層析或氣相層析-質(zhì)譜的方法進(jìn)行測定。02血細(xì)胞形態(tài)檢查檢查可發(fā)現(xiàn)本病口型紅細(xì)胞增多、巨大血小板和血小板減少三聯(lián)征的特征表現(xiàn)。03基因檢測基因檢測可明確致病基因ABCG5和ABCG8。04病理檢查患者大部分具有皮膚黃色瘤，進(jìn)行皮膚結(jié)節(jié)活檢可發(fā)現(xiàn)大量的組織細(xì)胞吞噬脂質(zhì)成分，形成泡沫細(xì)胞。但此項不是診斷必要檢查。04臨床診斷與鑒別谷固醇血癥的診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)、血清植物固醇水平、以及ABCG5和ABCG8基因突變來診斷，其中血漿植物固醇明顯升高是關(guān)鍵實驗室診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過檢測致病基因可確診。鑒別診斷：谷固醇血癥主要是與其他血小板減少和溶血性貧血等疾病相鑒別。05相關(guān)治療01飲食治療嚴(yán)格限制患者植物固醇的攝入，常見的食物中富含植物固醇的包括：植物油、小麥胚芽、堅果、人造黃油、酥油和巧克力等，以及貝類和藻類。但生活中患者無法完全避免植物固醇的攝入，幾乎每種植物性食物中都存在植物固醇。同時，還需要限制動物固醇的攝入，因為大部分患者同時會有膽固醇上升。02藥物治療包括膽固醇吸收抑制劑如依折麥布，或膽汁酸螯合劑如考來烯胺。其中依折麥布是抑制腸道膽固醇吸收的藥物。靶向NPC1L1，已被廣泛用于高膽固醇血癥患者，目前認(rèn)為是治療谷固醇血癥最有效的藥物。[3]對于依折麥布治療不滿意的患者，可以聯(lián)合使用考來烯胺。他汀類藥物對降低植物固醇水平無效。03手術(shù)治療在接受部分或完全回腸旁路手術(shù)的谷固醇血癥患者中血漿植物固醇水平降低。相關(guān)藥物考來烯胺、依折麥布06部分相關(guān)診療機(jī)構(gòu)北京大學(xué)第一醫(yī)院楊艷玲主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師擅長：遺傳代謝病，兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療。出診科室：兒科出診時間：周三上午周五全天具體時間以實際掛號為準(zhǔn)北京協(xié)和醫(yī)院朱慧娟主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師擅長：擅長內(nèi)分泌代謝疾病的診治。出診科室：內(nèi)分泌科出診時間：周二~周四上午具體時間以實際掛號為準(zhǔn)山東省立醫(yī)院商曉紅主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士、碩士生導(dǎo)師擅長：兒童矮小癥、性早熟、糖尿病、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、各類佝僂病等內(nèi)分泌疾??；甲基丙二酸血癥、戊二酸血癥、楓糖尿病、異戊酸血癥、線粒體病、高胰島素血癥、低血糖、低血鉀等遺傳代謝病的防治有研究。出診科室：小兒分泌科出診時間：周一全天周三全天具體時間以實際掛號為準(zhǔn)患者組織：暫無總結(jié)01谷固醇血癥是一個非常罕見的疾病，目前我們無法根治。通過控制飲食攝入以及藥物的作用下，可以明顯降低患者植物固醇以及膽固醇水平，改善患者的病情。02目前常規(guī)檢查無法檢測植物固醇水平，所以最主要的關(guān)鍵還是在于早期如何發(fā)現(xiàn)，給予診斷，從而改善患者預(yù)后。2022年07月13日159
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 半乳糖血癥(galactosemia，GAL)是一種由于半乳糖代謝通路中酶缺陷所引發(fā)的常染色體隱性遺傳代謝病。由于半乳糖代謝中有三種相關(guān)酶，所以半乳糖血癥根據(jù)酶缺陷的類型分為3型，半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏型(GALT)、半乳糖激酶缺乏型(GALK)和尿苷二磷酸-半乳糖-4-表異構(gòu)酶缺乏型(GALE）。其中GALT型半乳糖血癥也被稱為經(jīng)典型半乳糖血癥，屬于比較常見的類型。據(jù)美國全國新生兒篩查結(jié)果，經(jīng)典型半乳糖血癥的發(fā)病率為1/4.8萬。我國浙江省新生兒篩查數(shù)據(jù)顯示，半乳糖血癥總體患病率約為１/19萬。半乳糖血癥病因人體內(nèi)半乳糖主要通過Leloir途徑進(jìn)行代謝。通常半乳糖在GALK、GALT以及GALE先后作用下生成1-磷酸葡萄糖，進(jìn)入糖酵解途徑，繼而為機(jī)體提供能量。當(dāng)Leloir途徑中的酶發(fā)生缺陷時，體內(nèi)的半乳糖只能通過焦磷酸酶旁路、半乳糖醇及半乳糖酸等途徑進(jìn)行代謝，但旁路代謝途徑不能完全代償Leloir途徑，導(dǎo)致半乳糖及其旁路代謝產(chǎn)物堆積，引起半乳糖血癥。。。。。半乳糖血癥病癥。。。。GALT的變異型甚多，該酶活性受累程度不一，GALK的變異型較少，GALE變異極為罕見。半乳糖血癥的臨床表現(xiàn)視病型及病程有較大差異，輕者可無臨床癥狀，最嚴(yán)重者呈暴發(fā)型。1、急性病程多數(shù)患兒在出生后數(shù)天，因哺乳或人工喂養(yǎng)牛乳中含有半乳糖，出現(xiàn)拒乳、嘔吐、惡心、腹瀉、體重不增加、肝大、黃疸、腹脹、低血糖、蛋白尿等，有上述表現(xiàn)者應(yīng)考慮有半乳糖血癥可能，需即施行有關(guān)實驗室檢查，若能及時檢出及采取相應(yīng)措施，否則可迅速出現(xiàn)白內(nèi)障及精神發(fā)育障礙。2、輕型病程大多無急性癥狀，隨年齡增長逐漸出現(xiàn)發(fā)音障礙、白內(nèi)障、智力障礙以及肝硬化等。3、其他少見假大腦腫瘤，半乳糖在腦內(nèi)積蓄繼之轉(zhuǎn)變?yōu)榘肴樘谴妓熘履X水腫及顱壓增高。03半乳糖血癥檢查診斷1、一般實驗室檢查常規(guī)實驗室檢查項目通常缺乏特異性，生化檢測可見轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高、低血糖、乳酸增高等，可能合并凝血功能障礙，血氣分析可見不同程度的代謝性酸中毒。2、代謝產(chǎn)物檢測尿液GC/MS有機(jī)酸分析可檢測到不同程度升高的半乳糖醇、半乳糖酸，血液中可檢測到半乳糖或1-磷酸半乳糖的量增多；血漿氨基酸分析可見多種氨基酸含量升高，主要包括瓜氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、鳥氨酸等。目前很多國家已將半乳糖血癥的篩查納入新生兒篩查范圍，通常是采用熒光定量方法檢測新生兒足跟血濾紙片中的半乳糖含量。3、酶學(xué)檢測可采取患兒外周血紅細(xì)胞、白細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞或肝活檢組織等進(jìn)行GALT酶活性檢測，患者的酶活性顯著降低。4、基因檢測可通過Sanger測序法直接檢測GALT基因是否存在致病突變，或通過二代測序的方法進(jìn)行外周血全基因或全外顯子檢測。根據(jù)臨床癥狀及相關(guān)酶活性測定確診。尿中葡萄糖水平正常而班氏試驗陽性者可疑是半乳糖血癥，結(jié)合紅細(xì)胞內(nèi)半乳糖代謝酶缺乏可確診。如果產(chǎn)前懷疑胎兒可能有半乳糖血癥，可通過羊膜穿刺術(shù)進(jìn)行產(chǎn)前診斷，或出生時取臍帶血檢查紅細(xì)胞內(nèi)的酶活性。如果孕婦血半乳糖濃度升高，無論是否存在半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏，均可對胎兒造成損害,包括永久性智力障礙。由于本病缺乏臨床特異性，需注意與其他引起黃疸、肝腫大、肝功能異常的疾病相鑒別。半乳糖血癥治療目前沒有有效治療藥物，主要是日常預(yù)防，禁止攝入半乳糖，部分癥狀需要給予對癥治療。1、日常預(yù)防目前比較有效的治療方法是立即從嬰幼兒飲食中去除半乳糖，目的在于防止智力低下、肝硬化、白內(nèi)障及低血糖發(fā)生。用豆奶喂養(yǎng)，長大后也需嚴(yán)禁進(jìn)食乳制品及含半乳糖食品，,其中包括一些蔬菜和水果，需要終生持續(xù)。2、對癥治療靜脈輸注葡萄糖、新鮮血漿，同時還需注意補(bǔ)充電解質(zhì)。對合并敗血病的患兒，醫(yī)生會給予適當(dāng)?shù)目股?，并給予積極支持治療。相關(guān)診療機(jī)構(gòu)中國人民解放軍總醫(yī)院韓英主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師擅長消化內(nèi)科臨床，包括食管、胃、腸、胰、膽系統(tǒng)疾患的診斷與治療，疑難病的診治。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院沈水仙主任醫(yī)師、教授擅長小兒內(nèi)分泌疾病如小兒糖尿病、矮小癥、肥胖癥、甲狀腺疾病、性早熟、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥等。2022年07月13日258
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 病史：有流產(chǎn)、死胎、猝死等特殊家族史；個人史及臨床表現(xiàn)：有發(fā)育落后、骨骼畸形等特異性臨床表現(xiàn)；普通生化：有特殊提示，如低血糖、高乳酸及高氨血癥等；特殊生化：血漿氨基酸、血?；鈮A及尿有機(jī)酸分析，尿粘多糖定性及定量，銅藍(lán)蛋白、24小時尿銅等特殊生化；最終的確診依靠酶學(xué)和基因檢測。（根據(jù)IEM的臨床表現(xiàn)和生化改變，進(jìn)一步行血漿氨基酸、血?；鈮A及尿有機(jī)酸分析可以診斷出大部分小分子IEM，其他IEM則經(jīng)常要通過酶學(xué)分析和基因分析確診。）2022年07月13日328
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