乙肝

慢性乙肝，無論血清乙肝表面抗原（HbsAg）多高或多低，須檢測血清乙肝病毒定量(HBVDNA)，以了解病毒復(fù)制水平。在這里，需要關(guān)注一個問題，就是血清乙肝病毒定量測定的最低下限，尤其是那些正在抗病毒治療的患者。在早些年，血清乙肝病毒定量測定的最低下限通常是103（1000）IU/ml，隨著檢測試劑靈敏度不斷提高,采用實(shí)時定量聚合酶鏈反應(yīng)法(PCR),最低下限已達(dá)10-20IU/ml甚至更低（圖1）。但近來在臨床工作中仍能見到最低下限＜50、甚至＜100IU/ml（圖2）的檢測報(bào)告。?對于慢性乙肝患者，血清乙肝病毒(HBVDNA)載量是判斷疾病狀況的重要指標(biāo)，對于抗病毒治療患者，則是治療療效的重要指標(biāo)。而低病毒載量的患者，特別是抗病毒治療患者病毒載量往往偏低，乙肝病毒檢測的靈敏度尤其重要。患者的病毒載量低于最低下限時，乙肝病毒不能被檢測出來，則會出現(xiàn)假陰性（病毒陽性但未能檢出），這時不僅具有傳染性，且可導(dǎo)致病情發(fā)展，發(fā)展為肝纖維化、肝硬化甚至肝腫瘤。最近遇到一例未抗病毒治療的慢性乙肝患者，如圖3所示。醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)告血清乙肝病毒未檢出（檢測下限＜50IU/ml）。?我們復(fù)查報(bào)告則檢出血清乙肝病毒，45IU/ml（檢測下限＜20IU/ml）（圖4）。因此，當(dāng)血清乙肝病毒定量測定靈敏度不高時，低載量患者會出現(xiàn)假陰性，而貽誤病情。?該病例同時檢測的肝彈性檢查報(bào)告見圖5，彈性硬度值為9.7kPa，考慮肝纖維化。諸如這樣的病例，血清乙肝病毒陽性、何況已肝纖維化，務(wù)必盡早及時抗病毒治療。通常抗病毒治療后病毒載量會降低，呈現(xiàn)為低載量狀況，病毒定量測定時需關(guān)注檢測的最低下限，避免出現(xiàn)假陰性現(xiàn)象。慢性乙肝經(jīng)過一段時間抗病毒治療，若仍然病毒陽性，表明藥物反應(yīng)不佳，需調(diào)整治療方案，這對于延緩病情發(fā)展具有積極的重大意義。?

據(jù)WHO報(bào)道，2019年全球約有3.16億慢性乙型肝炎感染者，82萬人死于HBV感染所致肝硬化、肝細(xì)胞癌或肝衰竭等相關(guān)疾病，在未經(jīng)干預(yù)情況下死亡人數(shù)在2035年將達(dá)到114萬人，因此WHO呼吁實(shí)現(xiàn)“2030年消除病毒性肝炎作為公共衛(wèi)生危害”目標(biāo)。??我國是全球乙型肝炎負(fù)擔(dān)最大的國家，據(jù)Polaris?ObservatoryCollaborators公布數(shù)據(jù)顯示，2022年我國HBV感染者達(dá)7974萬人。我國HBV感染者診斷率和治療率分別為24%和15%，與WHO提出的“至2030年肝炎病毒診斷率和治療率分別達(dá)到90%和80%”仍有較大差距。????擴(kuò)大篩查、全人群治療對于實(shí)現(xiàn)早期診斷、早期治療，并在2030年達(dá)到消除病毒性肝炎的目標(biāo)至關(guān)重要。2022年我國發(fā)布最新《慢性乙型肝炎防治指南》，建議放寬治療適應(yīng)證，以擴(kuò)大治療、提高治療覆蓋率。????為進(jìn)一步簡化抗病毒治療適應(yīng)證，細(xì)化免疫耐受期、特殊人群等患者的治療，指導(dǎo)《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》未覆蓋人群的臨床管理，我國感染病和肝炎疾病領(lǐng)域相關(guān)專家基于國內(nèi)外權(quán)威指南、最新研究證據(jù)及臨床經(jīng)驗(yàn)，專門撰寫《乙型病毒性肝炎全人群管理專家共識》，旨在實(shí)現(xiàn)乙型病毒性肝炎(乙型肝炎)的擴(kuò)大篩查、應(yīng)治盡治，全程管理、降本增效等目的?，F(xiàn)將指南推薦意見匯總?cè)缦拢?、乙型病毒性肝炎擴(kuò)大篩查策略推薦意見1：建議未接種乙肝疫苗的普通人群進(jìn)行HBV感染的篩查；對任何有HBV檢測意愿的人進(jìn)行檢測；所有計(jì)劃接受免疫抑制治療的患者均應(yīng)接受篩查(A1)。主要篩查HBsAg、抗-HBs和抗-HBc三項(xiàng)(B1)。2、乙型肝炎全人群抗病毒治療策略推薦意見2：建議對HBsAg陽性或不確定母親所生兒童，于接種第3劑乙型肝炎疫苗后1~2個月時進(jìn)行HBsAg和抗-HBs檢測。若HBsAg陰性、抗-HBs<10mIU/ml，可按0、1、6個月免疫程序再接種3劑乙型肝炎疫苗；若HBsAg陽性，為免疫失敗，應(yīng)定期監(jiān)測(A1)。推薦意見3：對于乙型肝炎相關(guān)進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，無論年齡大小，均應(yīng)及時進(jìn)行抗病毒治療，但需考慮長期治療的安全性及耐藥問題。≥1歲兒童可考慮普通干擾素(IFN)α治療；≥2歲兒童可選用恩替卡韋(ETV)或富馬酸替諾福韋(TDF)治療；≥5歲兒童可選用聚乙二醇干擾素α(PegIFNα)-2a；≥12歲兒童可選用丙酚替諾福韋(TAF)治療(A1)。推薦意見4：對于HBVDNA陽性，ALT<1xULN的患兒需動態(tài)監(jiān)測或進(jìn)行肝組織學(xué)評估，如有肝病進(jìn)展的表現(xiàn)或肝臟組織學(xué)分級G≥1，建議抗病毒治療(B1)；對于年齡1~7歲的患兒，即使缺少肝臟病理學(xué)檢查結(jié)果，在充分溝通及知情同意的前提下，也可考慮抗病毒治療。使用的抗病毒藥物和方案參照兒童進(jìn)展期慢性乙型肝炎(CHB)(C1)。推薦意見5：對于年齡≤30歲乙肝患者，血清HBVDNA陽性，如滿足以下任一條件：(1)有乙型肝炎肝硬化家族史或HCC家族史；(2)無創(chuàng)或肝組織學(xué)檢查提示肝臟存在明顯炎癥(G≥2)或纖維化(F≥2)；(3)HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)(如HBV相關(guān)性腎小球腎炎等)；則進(jìn)行抗病毒治療(A1)。否則，間隔≥3個月后，連續(xù)檢測3次ALT高于治療閾值等肝病進(jìn)展表現(xiàn)，則進(jìn)行抗病毒治療(B1)。對于ALT>30U/L的男性患者和ALT>19U/L的女性患者，建議抗病毒治療(A1)。推薦意見6：對于年齡>30歲者，只要血清HBVDNA陽性，無論ALT水平高低，均推薦抗病毒治療，具體建議參照《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》(A1)。對于臨床確診為代償期或失代償期乙型肝炎肝硬化患者，無論其ALT和HBVDNA水平及HBeAg陽性與否，均建議抗病毒治療(A1)。推薦意見7：乙型肝炎患者經(jīng)ETV、TDF或TAF治療48周，或乙型肝炎肝硬化患者治療24周，若HBVDNA仍可檢出(HBVDNA>20IU/ml)，排除依從性和檢測誤差后，可調(diào)整NAs治療(應(yīng)用ETV者換用TDF或TAF，應(yīng)用TDF或TAF者換用ETV，或兩種藥物聯(lián)合使用)(B1)，如無IFN使用禁忌證，患者也可聯(lián)合PegIFN-α治療(B1)。推薦意見8：妊娠期乙型肝炎患者的抗病毒治療主要推薦使用TDF(A1)，應(yīng)用TDF治療者，母乳喂養(yǎng)不是禁忌證(C2)，具體建議可參照《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》。如患者準(zhǔn)備近期妊娠，或妊娠期間有抗病毒指征時，在充分溝通并知情同意后，可以使用TDF治療(B1)；如妊娠合并腎功能不全，可考慮使用TAF治療(B2)。推薦意見9：對于所有確診HCC患者，應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBs和抗-HBc(A1)。HBsAg陽性的HCC患者，無論HBVDNA水平，建議立即應(yīng)用ETV、TDF或TAF進(jìn)行抗病毒治療(A1)。對于HBsAg陰性、抗-HBc陽性，需開展化療/靶免治療的患者，建議抗病毒治療(A1)。推薦意見10：HBV相關(guān)急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者，若HBsAg陽性建議應(yīng)用ETV、TDF或TAF抗病毒治療(A1)。推薦意見11：接受化療、靶向治療和免疫抑制劑治療者，在治療前均應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc和/或HBVDNA(A1)。對于HBsAg和/或HBVDNA陽性者，在開始化學(xué)治療、靶向藥物及免疫抑制劑治療前至少1周應(yīng)用ETV、TDF或TAF抗病毒治療(A1)。對于HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者，若使用B淋巴細(xì)胞單克隆抗體或進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，或伴進(jìn)展期肝纖維化/肝硬化，在開始化學(xué)治療、靶向藥物及免疫抑制劑治療的同時建議應(yīng)用ETV、TDF或TAF抗病毒治療(B1)。推薦意見12：進(jìn)行肝、腎、心、肺等實(shí)體器官移植和骨髓移植的HBV感染患者，若HBsAg陽性，建議在肝移植前開始應(yīng)用ETV、TDF或TAF進(jìn)行抗病毒治療(A1)。HBsAg陰性患者，接受HBsAg陽性或者HBsAg陰性但抗-HBc陽性移植物時，應(yīng)當(dāng)接受長期抗病毒治療以預(yù)防病毒再激活(A1)。推薦意見13：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等風(fēng)濕性疾病在確診時，以及自身免疫性肝病等在免疫抑制(如糖皮質(zhì)激素、生物制劑、靶向藥物)治療前，均應(yīng)篩查HBsAg、抗-HBc和/或HBVDNA(A1)。根據(jù)篩查結(jié)果決定是否進(jìn)行抗病毒治療，具體建議可參照腫瘤化療、靶向治療和免疫抑制劑治療人群。對于這類患者，無論是否進(jìn)行免疫抑制(如糖皮質(zhì)激素、生物制劑、靶向藥物)治療，在充分知情和患者同意情況下，建議抗病毒治療。推薦意見14：所有HBsAg陽性者初次評估時需檢測是否合并HCV與HIV感染(B1)；HCV與HIV感染者治療前同樣需檢測HBsAg以了解有無合并HBV感染(B1)。對于合并HCV感染者的抗病毒治療，具體建議參照《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》。對于合并HIV感染者，不論CD4+T淋巴細(xì)胞水平如何，只要無抗HIV暫緩治療的指征，均建議盡早啟動ART；建議選擇對HIV和HBV均有效的抗病毒藥物組合，推薦基于TAF或TDF的聯(lián)合方案(A1)。推薦意見15：建議在排除其他因素后，采用最靈敏的檢測試劑<10ⅠU動態(tài)檢測，或采用替諾福韋聯(lián)合ETV進(jìn)行診斷性治療，并進(jìn)一步排查其他原因引起的肝損傷。推薦意見16：對于初治患者，合并腎功能異常/骨骼疾病，或存在高危風(fēng)險(xiǎn)時，優(yōu)選TAF或ETV，避免使用TDF(A1)。對于TDF經(jīng)治患者，發(fā)生腎功能異常/骨骼疾病，或存在高危風(fēng)險(xiǎn)時，建議改用TAF或ETV(A1)。推薦意見17：應(yīng)篩查代謝綜合征，包括肥胖、糖尿病、高血壓和血脂異常，并在CHB患者中給予最佳管理(C1)。其中血脂的常規(guī)篩查指標(biāo)包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)(A1)；篩查頻次可參考《中國血脂管理指南(2023年)》，<40歲成年人每2～5年進(jìn)行1次血脂檢測（包括TC、LDL-C、HDL-C和TG），≥40歲成年人每年至少應(yīng)進(jìn)行1次(C1)。對于合并代謝綜合征的患者，若存在肝臟損傷高風(fēng)險(xiǎn)，且HBVDNA陽性者，建議積極抗病毒治療(C1)。3、乙型肝炎全程隨訪管理策略推薦意見18：慢性HBV攜帶狀態(tài)和非活動性HBsAg攜帶狀態(tài)患者，在進(jìn)行抗病毒治療過程中，應(yīng)在基線及隨訪過程中定期監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)，HBVDNA建議高靈敏檢測方法。詳見表2(A1)內(nèi)容來源：中國醫(yī)師協(xié)會感染科醫(yī)師分會，國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心.乙型病毒性肝炎全人群管理專家共識(2023)［J］.中華臨床感染病雜志,2024,17(1):1-13.

流行病學(xué)研究表明，慢性乙肝感染者e抗原（HBeAg）血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，每年約有0.5%～1.0%發(fā)生表面抗原（HBsAg）自然轉(zhuǎn)陰。然而，上述自然轉(zhuǎn)陰率還是比較低，那么如何進(jìn)一步提高HBsAg轉(zhuǎn)陰率呢？對于符合抗病毒治療條件的慢性乙肝感染者，可以先服用強(qiáng)效低耐藥的一線抗病毒藥物，待HBVDNA定量低于檢測下限、HBeAg陰性，且HBsAg<1500IU/mL時，可考慮聯(lián)合長效干擾素（Peg-IFN-a）治療，以追求進(jìn)一步提高HBsAg轉(zhuǎn)陰。治療6月后，若HBsAg<200IU/mL或下降10倍，預(yù)示HBsAg轉(zhuǎn)陰有希望，建議繼續(xù)口服抗病毒藥物聯(lián)合長效干擾素治療至1年，必要可延長至2年。具體情況可進(jìn)一步咨詢專業(yè)醫(yī)生或門診就診。

慢性乙肝感染者一般需要長期口服抗病毒藥治療，長期服藥就存在藥物耐藥的問題。那么，乙肝患者口服抗病毒藥如何預(yù)防耐藥？首先要服用強(qiáng)效低耐藥的一線抗病毒藥物，包括恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、富馬酸丙酚替諾福韋、艾米替諾福韋四種。恩替卡韋是最早出現(xiàn)并使用的，很多慢性乙肝感染者在服用。但是，在初治慢性乙肝感染者患者中，恩替卡韋5年累積耐藥發(fā)生率為1.2%；而在拉米夫定耐藥后換服恩替卡韋的患者中，5年的累積耐藥發(fā)生率高達(dá)51%。因此，現(xiàn)在很多醫(yī)生會選用替諾福韋類抗病毒藥物使用。但是。對于服用恩替卡韋的患者，可以定期監(jiān)測乙肝病毒定量，尤其是高靈敏試劑檢測有無低病毒血癥，若無耐藥可繼續(xù)服用，一旦HBVDNA>10～20IU/mL，即使調(diào)整抗病毒治療。具體情況可進(jìn)一步咨詢專業(yè)醫(yī)生或門診就診。

慢性乙肝感染者自然發(fā)展史表明，如果不抗病毒治療，代償期肝硬化進(jìn)展為失代償期的年發(fā)生率為3%～5%，而失代償期肝硬化5年生存率僅為14%～35%。另有研究表明，即使是乙肝病毒檢測陰性的代償期肝硬化患者，如果不抗病毒治療，肝細(xì)胞癌累積發(fā)生率（51%）顯著高于接受抗病毒治療的代償期肝硬化患者（32%）。而且國際多部指南和共識也因這些患者存在較高疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（如失代償期肝硬化、肝細(xì)胞癌和其他相應(yīng)并發(fā)癥）而建議積極抗病毒治療?？梢姡词挂腋尾《緳z測不到的乙肝肝硬化也需要抗病毒治療，具體情況可進(jìn)一步咨詢專業(yè)醫(yī)生或門診就診。

我國是乙肝大國，有些慢性乙肝感染者會出現(xiàn)表面抗原HBsAg轉(zhuǎn)陰的情況，通過血液乙肝病毒（HBVDNA）檢測，部分患者血液仍可能存在乙肝病毒，這種情況稱作隱匿性乙肝感染（OBI），容易被忽視，進(jìn)而隱匿進(jìn)展為肝硬化或肝癌。隱匿性乙肝感染有兩種情況：一、患者血液HBsAg陰性，但血液抗-HBs、抗-HBe和/或抗-HBc陽性，稱為血清陽性隱匿性乙肝感染，大多是這種情況，占到80%以上；二、患者血液HBsAg陰性，血液抗-HBs、抗-HBe和抗-HBc也均為陰性，稱為血清陰性隱匿性乙肝感染，這種情況僅占1%～20%。具體情況可進(jìn)一步咨詢專業(yè)醫(yī)生或門診就診。

非肝硬化的慢性乙肝感染者肝細(xì)胞癌（HCC）年發(fā)生率0.2%～1.0%；而肝硬化患者的慢性乙肝感染者HCC年發(fā)生率為3%～6%?？梢?，發(fā)生肝硬化后，HCC風(fēng)險(xiǎn)大大增加。未經(jīng)抗病毒治療慢性乙肝感染者的肝硬化年發(fā)生率為2%～10%。因此，積極抗病毒治療阻斷肝硬化甚至HCC發(fā)生意義重大。具體情況可進(jìn)一步咨詢專業(yè)醫(yī)生或門診就診。