胰腺內(nèi)分泌腫瘤

.神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)概述1.1定義與分類神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)是一類起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的腫瘤，具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化并表達神經(jīng)內(nèi)分泌標志物。這些腫瘤可以發(fā)生在體內(nèi)任何部位，包括肺、胃腸道、胰腺等。根據(jù)2022年世界衛(wèi)生組織(WHO)的分類，NENs被分為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NETs)和低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NECs)兩大類。?NETs：這些腫瘤通常根據(jù)增殖情況被分為G1、G2和G3級。G1和G2級別的NETs被認為是低級別腫瘤，而G3級別的NETs則具有更高的增殖活性，其生物學行為更接近于NECs。NETs可以產(chǎn)生多種激素，包括肽類激素和生物胺，這些激素的分泌可能導致特定的臨床綜合征。?NECs：根據(jù)定義，NECs是高級別腫瘤，可以分為小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(SCNEC)和大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(LCNEC)。這些腫瘤的預后通常較差，因為它們具有高度的侵襲性和轉(zhuǎn)移性。在NETs和NECs的區(qū)分中，Ki-67指數(shù)作為一個重要的生物標志物，用于評估腫瘤細胞的增殖活性，從而幫助進行分級和預后評估。1.2發(fā)病率與流行病學近40年來，全球各地區(qū)的NENs發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢。在美國，1973年NENs的標化發(fā)病率為1.09/10萬，而到了2012年這一數(shù)字升至6.98/10萬，2020年歐洲NENs學會公布的美國2016年NENs的發(fā)病率已升至8.4/10萬。在中國，基于癌癥監(jiān)測點數(shù)據(jù)，NENs的發(fā)病率已達到每10萬人4.1例，5年生存率穩(wěn)定在50%左右。NENs的發(fā)病率在不同地區(qū)存在顯著差異。歐美國家的NENs發(fā)病率整體相對偏高，而亞洲各國發(fā)病率較低。例如，美國2016年NENs的標化發(fā)病率為8.4/10萬，英國2013—2015年間NENs的發(fā)病率為8.6/10萬，而日本2016年胃腸胰NENs標化發(fā)病率為3.52/10萬。不同年齡段的NENs發(fā)病率也存在明顯差異。隨著年齡的增長，NENs的發(fā)病率逐漸上升。此外，NENs發(fā)病率存在明顯的種族差異，黑人人群的NENs發(fā)病率較高，為白人的1.73倍，為其他種族的2.3倍。綜上所述，NENs的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，且不同地區(qū)、年齡段和種族之間的發(fā)病率存在顯著差異。這些數(shù)據(jù)對于理解NENs的流行病學特征、制定預防和控制策略以及診療指南具有重要意義。2.臨床表現(xiàn)與診斷2.1功能性與非功能性NENs的臨床表現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）根據(jù)其是否分泌激素及產(chǎn)生激素相關(guān)癥狀，可分為功能性和非功能性兩大類。功能性NENs約占所有NENs的20%，而非功能性NENs則占80%左右。?功能性NENs的臨床表現(xiàn)：這類腫瘤因分泌特定激素而引發(fā)一系列臨床癥狀。例如，胰島素瘤可引起低血糖癥狀，胃泌素瘤可導致卓-艾綜合征，表現(xiàn)為頑固性消化性潰瘍和腹瀉。小腸NENs可能伴隨類癌綜合征，表現(xiàn)為皮膚潮紅、腹瀉等癥狀。此外，功能性NENs還可能分泌ACTH引起庫欣綜合征，或分泌生長激素釋放激素引起肢端肥大癥。?非功能性NENs的臨床表現(xiàn)：大部分NENs為非功能性，可能多年無癥狀，常在體檢或其他疾病檢查中偶然發(fā)現(xiàn)。當腫瘤體積增大或發(fā)生轉(zhuǎn)移時，可能出現(xiàn)壓迫、梗阻、出血等相關(guān)癥狀。非功能性NENs的診斷往往較為困難，因為它們?nèi)狈μ禺愋耘R床表現(xiàn)。2.2實驗室診斷與生物標志物實驗室診斷在NENs的診斷中扮演著重要角色，尤其是生物標志物的檢測。?常用生物標志物：包括嗜鉻粒蛋白A（CgA）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE），但它們的敏感性和特異性不高。對于功能性NENs，可通過檢測特定激素或激素代謝產(chǎn)物來協(xié)助診斷，如胃泌素、胰島素、胰高血糖素等。?遺傳綜合征相關(guān)NENs：部分NENs與遺傳因素有關(guān)，如MEN1、VHL綜合征等，對于這些患者，應進行相應的基因突變檢測和遺傳咨詢。2.3影像學檢查與分子影像學影像學檢查對于NENs的定位、分期和療效評估至關(guān)重要。?常規(guī)影像學檢查：包括CT、MRI和US。CT是肺部病變的首選成像方法，對于胸腺來源病變的定位診斷及判斷可切除性具有優(yōu)勢。MRI在軟組織分辨率高，對肝臟、胰腺病變的定位診斷及判斷可切除性較CT更具優(yōu)勢。US是甲狀腺和甲狀旁腺病變首選影像檢查。?分子影像學診斷：包括SPECT和PET。PET顯像有高靈敏度、高分辨率、病灶定位準確等特點，已被廣泛用于NENs的診斷中。常用的正電子核素包括18F及68Ga，如18F-FDGPET/CT和68Ga-SSAPET-CT在NENs的診斷和分期中發(fā)揮重要作用。特別是68Ga-SSAPET-CT，對于表達生長抑素受體的NENs具有較高的診斷價值。3.病理學特征3.1組織學分類與分級神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的組織學分類和分級是病理診斷中的關(guān)鍵步驟，它們直接影響治療方案的選擇和預后評估。?組織學分類：根據(jù)2022年WHO的分類標準，NENs主要分為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETs）和低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NECs）。NETs根據(jù)增殖活性進一步細分為G1、G2和G3級。G1和G2級別的NETs具有較好的分化，而G3級別的NETs則具有更高的增殖活性，其生物學行為更接近于NECs。NECs根據(jù)細胞形態(tài)分為小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（SCNEC）和大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）。?分級標準：NETs的分級主要依據(jù)核分裂象計數(shù)和Ki-67指數(shù)。G1級NETs的核分裂象<2/10高倍視野（HPF）和/或Ki-67指數(shù)≤2%，G2級NETs的核分裂象2-20/10HPF和/或Ki-67指數(shù)3%-20%，而G3級NETs的核分裂象>20/10HPF和/或Ki-67指數(shù)>20%。NECs的Ki-67指數(shù)通常大于55%，而G3級NETs的Ki-67指數(shù)通常在20%到55%之間。?預后相關(guān)性：腫瘤的分級與預后密切相關(guān)。高級別腫瘤（如G3NETs和NECs）通常預后較差，因為它們具有更高的侵襲性和轉(zhuǎn)移潛力。研究表明，Ki-67指數(shù)>55%的患者對鉑類化療更敏感，而Ki-67指數(shù)<55%的患者對鉑類化療敏感性較差，但生存期可能更長。3.2免疫組化與分子檢測免疫組化和分子檢測在NENs的診斷和分類中起著至關(guān)重要的作用。?免疫組化標志物：常用的神經(jīng)內(nèi)分泌標志物包括突觸素（Syn）、嗜鉻粒蛋白A（CgA）、CD56等。這些標志物有助于確認NENs的神經(jīng)內(nèi)分泌分化。例如，突觸素和CgA在NETs中的表達率較高，而CD56在高級別NENs中的表達率較高。?分子檢測：分子檢測在NENs的診斷中也非常重要，尤其是在區(qū)分G3級NETs和NECs時。常用的分子標記包括p53、RB1、DAXX、ATRX等。NECs通常表現(xiàn)出p53基因突變和/或RB1基因缺失，而G3級NETs可能存在MEN1、ATRX、DAXX基因突變。?遺傳綜合征相關(guān)檢測：部分NENs與遺傳綜合征相關(guān)，如多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征（MEN1）、VonHippel-Lindau綜合征（VHL）等。對于這些患者，應進行相應的基因突變檢測和遺傳咨詢。?治療相關(guān)生物標志物：某些生物標志物如生長抑素受體（SSTR）在NENs的診斷和治療中具有重要意義。SSTR的表達情況可以指導肽受體放射性核素治療（PRRT）的應用。綜上所述，免疫組化和分子檢測為NENs的精確診斷和個體化治療提供了重要信息。通過這些檢測，病理學家能夠更準確地對NENs進行分類和分級，從而為患者提供更有針對性的治療方案。4.治療策略4.1手術(shù)治療手術(shù)治療是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）治療的首選方法，尤其對于局限性、無轉(zhuǎn)移的NENs患者。手術(shù)可以完全切除腫瘤，達到根治效果。?手術(shù)適應癥：對于直徑小于2cm的無功能胰腺NENs（pNENs），若無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或局部侵犯，可考慮手術(shù)切除。對于胃腸NENs（GI-NENs），內(nèi)鏡下的治療適用于局限于黏膜和黏膜下層，無區(qū)域淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移的低級別（G1/G2級）、分化好的NET。?手術(shù)效果：手術(shù)切除后，NENs患者的5年生存率平均為87%，而不典型類癌的5年和10年生存率分別為70%、50%。對于SCLC患者，手術(shù)切除后5年生存不足5%，而對于LCNEC患者，5年生存率為15%-57%。?手術(shù)挑戰(zhàn)：對于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的NENs，手術(shù)機會較少，因為診斷時多為局部進展期或發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。對于這些患者，可能需要考慮減瘤手術(shù)及肝轉(zhuǎn)移灶介入治療。4.2藥物治療包括靶向治療與免疫治療藥物治療在NENs的治療中占有重要地位，尤其是對于晚期或不可手術(shù)切除的NENs患者。?靶向治療：針對NENs的特定分子靶點，如mTOR抑制劑依維莫司，已在晚期pNENs中顯示出生存期延長的效果。此外，針對VEGF/VEGFR的靶向藥物如貝伐單抗和舒尼替尼也在NENs的治療中顯示出一定的療效。?免疫治療：免疫治療在NENs中的應用仍處于探索階段。一些研究表明，NENs腫瘤細胞具有較高的PD-L1表達水平，提示免疫治療可能對部分NENs患者有效。?化療：對于高級別NENs，如SCNEC和LCNEC，化療是主要的治療手段。常用的化療方案包括依托泊苷+順鉑/卡鉑，這些方案在提高患者生存期方面顯示出一定的效果。4.3放射性核素治療與肽受體放射性核素治療(PRRT)放射性核素治療和PRRT是NENs治療中的重要手段，尤其適用于表達生長抑素受體（SSTR）的NENs患者。?PRRT原理：PRRT利用放射性標記的生長抑素類似物（SSA），通過其與SSTR的結(jié)合，將放射性同位素導向腫瘤細胞，發(fā)揮局部照射作用，破壞DNA達到殺傷腫瘤的目的。?PRRT效果：PRRT對于轉(zhuǎn)移性、不可手術(shù)切除的SSTR陽性NENs患者，已成為一種系統(tǒng)、有效、安全的治療選擇。研究表明，PRRT可以顯著延長患者的生存期，并改善癥狀控制和生活質(zhì)量。?PRRT適應癥：PRRT適用于SSTR陽性的NENs患者，尤其是對于那些對傳統(tǒng)化療不敏感或無法耐受的患者。PRRT的治療反應率和生存期延長效果與SSTR的表達水平密切相關(guān)。?PRRT新進展：近年來，研究者們在PRRT領(lǐng)域取得了一系列進展，包括開發(fā)新型長效SSTR激動劑、優(yōu)化治療方案以及探索PRRT與其他治療手段的聯(lián)合應用。這些研究為NENs患者提供了更多的治療選擇和更好的治療效果。5.預后與生存率5.1影響預后的因素神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的預后受多種因素影響，包括病理類型、分級、分期、功能性狀態(tài)、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況以及遠處轉(zhuǎn)移等。?病理類型與分級：根據(jù)WHO分類，NENs分為NETs和NECs，其中NETs根據(jù)增殖活性進一步分為G1、G2和G3級。G3級NETs和NECs的預后通常較差，因為它們具有更高的侵襲性和轉(zhuǎn)移潛力。研究表明，Ki-67指數(shù)是評估腫瘤細胞增殖活性的重要指標，與NENs的預后密切相關(guān)。?分期：NENs的分期是影響預后的重要因素。局限期NENs患者的預后通常較好，而存在區(qū)域轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移的NENs患者預后較差。美國一項研究顯示，局限期NENs患者的中位生存期常常超過30年，而存在區(qū)域轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移的NENs患者中位生存期分別縮短至10年和12個月。?功能性狀態(tài)：功能性NENs由于分泌激素可能導致特定的臨床綜合征，如類癌綜合征和庫欣綜合征，這些綜合征的存在可能影響患者的預后。?腫瘤大小與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：腫瘤的大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況也是影響NENs預后的重要因素。較大的腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的存在通常與較差的預后相關(guān)。?遠處轉(zhuǎn)移：遠處轉(zhuǎn)移是NENs預后的不利因素。存在遠處轉(zhuǎn)移的NENs患者總生存期較短，尤其是對于胰腺NENs患者，遠處轉(zhuǎn)移的存在顯著降低了患者的生存期。?社會人口學因素：性別、年齡、種族、婚姻狀況和社會經(jīng)濟狀況等社會人口學因素也影響NENs的預后。例如，男性、年老患者、未婚患者以及生活在農(nóng)村地區(qū)、經(jīng)濟狀況差的患者的預后相對較差。5.2不同類型NENs的預后比較不同類型的NENs在預后上存在顯著差異，這些差異主要體現(xiàn)在腫瘤的生物學行為、治療響應和生存率上。?NETs與NECs的預后比較：NETs通常比NECs有更好的預后，尤其是G1和G2級別的NETs。NETs的5年生存率通常高于NECs，而NECs由于其高度侵襲性和轉(zhuǎn)移性，預后較差。?不同分級NETs的預后比較：G1級NETs的預后最好，中位生存期最長，平均16.2年；G2級NETs的預后稍差，平均8.3年；G3級NETs的預后最差，中位生存期僅約10個月。?不同原發(fā)部位NENs的預后比較：不同原發(fā)部位的NENs預后也存在差異。例如，直腸和闌尾部位的NENs預后最好，而胰腺和肺NENs的預后較差。?不同組織類型NENs的預后比較：在同一部位的NENs中，不同組織類型的患者預后也存在差異。例如，在肺NENs中，小細胞和大細胞NENs的中位生存期較短，而典型類癌和非典型類癌的中位生存期較長。綜上所述，NENs的預后受到多種因素的影響，不同類型和分級的NENs在預后上存在顯著差異。這些信息對于臨床醫(yī)生制定治療計劃和預測患者預后具有重要意義。6.研究進展與未來方向6.1新靶點與新藥物研究神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的治療研究正在快速發(fā)展，新靶點的發(fā)現(xiàn)和新藥物的研發(fā)為NENs患者帶來了新的希望。?新靶點研究：隨著對NENs分子機制的深入理解，新的治療靶點不斷被發(fā)現(xiàn)。例如，DLL3（Delta樣配體3）是Notch通路的抑制性配體，表達于80%的小細胞肺癌和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細胞表面，而在正常細胞上幾乎沒有表達，其過表達可以促進SCLC細胞生長，增加遷移和侵襲的能力。目前正在開發(fā)幾種DLL3靶向療法用于治療小細胞肺癌和其他神經(jīng)內(nèi)分泌癌，包括抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、雙特異性T細胞結(jié)合器（BiTE）和CAR-T細胞療法。?新藥物研究：索凡替尼的SANET-p和SANET-ep兩項研究，是全球首個針對中國神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的新藥Ⅲ期臨床研究，分別納入了pNET和ep-NET的中國患者，結(jié)果表明索凡替尼能夠顯著延長無進展生存期（PFS），并且具有顯著的縮瘤效果。此外，LBL-024通過靶向PD-L1阻斷腫瘤細胞的免疫抑制通路，并有效將4-1BB共刺激定位于腫瘤微環(huán)境，提高抗腫瘤免疫反應，在晚期惡性腫瘤患者中顯示出良好的抗腫瘤作用及安全性。6.2個體化治療與精準醫(yī)療個體化治療和精準醫(yī)療是NENs治療的未來方向，通過精確的生物標志物檢測和分子分型，為患者提供定制化的治療方案。?個體化治療：基于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤關(guān)鍵抑癌基因MEN1狀態(tài)，團隊實現(xiàn)基因分型指導的個性化治療。同時建立胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的蛋白組學分子分型，開發(fā)多變量腫瘤亞型分類器，通過藥物篩選，發(fā)現(xiàn)腫瘤亞型特異性的靶向藥物，實現(xiàn)腫瘤的精準治療。?精準醫(yī)療：核醫(yī)學精準診療一體化正成為研發(fā)和轉(zhuǎn)化應用的熱點。當前，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN)精準診療的放射性藥物研究領(lǐng)域主要關(guān)注增加腫瘤攝取或提高攝取比、不同診療效能核素標記、聯(lián)合應用。我國在NEN顯像及核素治療方面已有一定的臨床積累，國家對核醫(yī)藥的發(fā)展亦日益重視。在吸收國際先進經(jīng)驗的同時，注意結(jié)合實際開展應用，高度重視、積極開展自主研發(fā)與轉(zhuǎn)化。7.總結(jié)本章節(jié)綜合了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的流行病學、臨床表現(xiàn)、診斷、病理特征、治療策略以及研究進展，提供了一個全面的NENs研究綜述。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）會遺傳嗎？答案是：會！通常來說，我們可以把胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為兩大類——散發(fā)性pNET和遺傳相關(guān)pNET。這里所說的遺傳相關(guān)pNET通常是指遺傳性綜合征相關(guān)的。約8-10%的pNET與遺傳性綜合征相關(guān)，比如多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征-1型（MEN-1型）、MEN-4型、VHL綜合征（LvonHippel-Lindau綜合征，希佩爾-林道綜合征）、I型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)和結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）。遺傳相關(guān)pNET患者往往攜帶遺傳綜合征相關(guān)的致病基因胚系突變，比如MEN1基因、VHL基因等。該部分患者往往伴有比較明顯的遺傳綜合征特征，多臟器累及，部分患者還有明確的遺傳綜合征家族史，比如患者同時出現(xiàn)甲狀旁腺功能亢進、胰腺NET、垂體瘤等，就要考慮MEN-1型綜合征的可能。臨床上我們會通過胚系基因檢測來進一步明確患者是否攜帶相關(guān)致病基因突變。胚系基因檢測僅需要采集患者的外周血，對于高度疑似的患者我們會檢測常見pNET相關(guān)遺傳綜合征的基因突變，費用很少，但對于患者及親屬的意義很大。對于既往認為的散發(fā)性pNET（絕大多數(shù)患者可能屬于這一類），他們的胚系基因突變的特征其實還缺乏深入的研究。但是越來越多的證也表明，臨床散發(fā)的pNETs也可能攜帶胚系致病突變，而且概率可能顯著高于我們的預期。我們在臨床中發(fā)現(xiàn)部分散發(fā)的pNET患者可能攜帶BRCA2/BRCA1、ATM、RECQL4等基因胚系突變，提示DNA損傷修復通路遺傳突變在pNET發(fā)生中發(fā)揮重要作用。最近一項非常有意義的研究為我們展示了一個最大pNET隊列（238例）胚系基因變異的特征，給了我們非常多的啟示。首先研究將所有患者分為2類，高危隊列和未選擇隊列。高危隊列標準包括早發(fā)（年齡＜50歲）、個人或家族癌癥病史、伴有遺傳綜合征特征。這些標準都是在其他癌種中認為與胚系致病變異相關(guān)的因素。未選擇隊列則不對這些高危因素進行篩選。研究發(fā)現(xiàn)，高危隊列診斷的平均年齡為47.5歲，大多數(shù)患者為NETG2（59%）。33%患者具有致病/可能致病胚系變異。在所有攜帶胚系變異患者中，56%有MEN1突變，18%攜帶DNA修復通路突變，11%的患者存在VHL基因變異，7%存在MSH2基因突變。攜帶致病/可能致病患者平均年齡45歲，顯著年輕于陰性結(jié)果患者（平均年齡50歲）。在未經(jīng)選擇的隊列中，未經(jīng)選擇的隊列平均診斷年齡為53.5歲，21%的患者檢測出致病/可能致病胚系變異，其中有40%的胚系突變發(fā)生在DNA修復通路（重要?。?。進一步分析發(fā)現(xiàn)年齡與是否攜帶胚系基因變異沒有明顯相關(guān)性。以上研究給了我們幾個啟示：①致病/可能致病胚系突變在臨床散發(fā)性pNET患者中普遍存在，且與高危特征無關(guān)。結(jié)合既往研究，目前認為pNET的胚系變異率可能在16%-21%，顯著高于我們的預期，也提示對于所有pNET患者進行遺傳篩查的必要性。②胚系突變檢測為pNET患者提供了更多的治療選擇，臨床上已有許多患者從配對的靶向治療中獲益。在未選擇隊列中，DNA損傷修復通路胚系突變檢出率達40%，提示可能對于含鉑化療方案及PARP抑制劑的潛在敏感性。Lynch綜合征相關(guān)基因（MSH2）突變可能適合免疫治療。攜帶VHL胚系突變的pNET患者對HIF-2α抑制劑貝組替凡治療有非常神奇的療效，瑞金醫(yī)院也在積極參與貝組替凡的引進。③對pNET患者進行常規(guī)胚系檢測也有助于其他癌癥（如乳腺癌或結(jié)腸癌）的篩查和降低風險，而這也是導致確診患者死亡的重要原因。同時也有助于家庭成員，進行降低風險的干預措施?？偨Y(jié)一下，pNET患者致病/可能致病胚系突變檢出率顯著高于預期，而且許多變異是潛在可干預的。有條件的患者，尤其是晚期患者，建議進行遺傳變異篩查。

化驗：1.胰腺癌特異性標志物：CEA、CA199；2.神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤特異性標記物：神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、嗜鉻粒蛋白A(CgA)和胰多肽（PP）；3.還應該檢測神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能分泌的激素，如胰島素、胰島素原、胰高血糖素、胃泌素或血管活性腸肽等。影像檢查：1.增強CT：最常用的檢查，可發(fā)現(xiàn)直徑小至4mm的腫瘤，但與直徑較大的腫瘤相比，CT對直徑小于2cm的腫瘤敏感性降低，因此經(jīng)常會有CT漏診小神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的情況發(fā)生。2.增強磁共振：磁共振的分辨率雖然不如CT，但是它的定性診斷能力優(yōu)于CT，因此磁共振和CT聯(lián)合，對于小的病灶的檢出優(yōu)于單獨使用。而且由于MRI檢測肝轉(zhuǎn)移的敏感性高于CT，一些醫(yī)生首選MRI來評估肝臟轉(zhuǎn)移情況。3.超聲內(nèi)鏡（EUS）：EUS可提供高分辨率的胰腺影像，可檢出直徑小至2-3mm的病灶，由EUS引導的細針抽吸活檢?？蓪σ认貼ET做出非手術(shù)性組織學診斷，因此可以用來進行穿刺活檢，確定腫瘤的病理類型。EUS的缺點是需要再胃鏡下進行，操作繁瑣，痛苦，而且穿刺是有創(chuàng)傷操作，風險比其他檢查略高。4.PET-CT：普通的PET對分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤敏感性較差，因此對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，通常選擇生長抑素受體顯像的PET-CT，常用的是68-Ga和18-F標記。生長抑素受體顯像和普通PET互相取長補短，因此一般兩者都要做。PET的優(yōu)點是全身掃描，可以發(fā)現(xiàn)腫瘤的同時判斷是否有轉(zhuǎn)移，缺點是價格昂貴，而且一般醫(yī)保是不報銷的。5.動脈刺激靜脈采血：對于影像學表現(xiàn)較隱匿、傳統(tǒng)影像學檢查無法發(fā)現(xiàn)的罕見激素功能性腫瘤，可能需要采用有創(chuàng)性檢查來定位腫瘤在胰腺的具體部位(例如，胰尾、胰體/胰頸、胰頭/鉤突)，以制定治療方案。由于術(shù)前影像學檢查的敏感性有所提高，特別是68-GaPET和EUS，上述操作已相對過時。6.術(shù)中定位技術(shù)：手術(shù)中超聲可對胰腺進行高分辨率檢查，可以在手術(shù)中定位腫瘤困難的患者使用。????總之，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類比較復雜的腫瘤，無論從診斷、治療還是復查，都應該在專業(yè)的醫(yī)生指導下進行。

一句話科普：嚴重腹瀉你冤枉了胃腸道——胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的VIP。（4?）1VIP一般是貴賓的縮寫，在這里不是貴賓，而是血管活性腸肽瘤的縮寫。2腹瀉大部分都是胃腸道疾病引起的，有一種頑固性嚴重腹瀉，根本根本原因是胰腺的血管活性腸肽瘤，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一種。3血管活性腸肽瘤（Verner-Morrison綜合征或WDHA/WDHH綜合征）是一種罕見的內(nèi)分泌腫瘤，通常起源于胰腺的非β細胞，并且可能與遺傳因素有關(guān)。這種腫瘤由于分泌大量的血管活性腸肽（VIP），會導致一系列嚴重的臨床癥狀，其中最顯著的是大量的分泌性腹瀉，4這種腹瀉即使在禁食72小時后也可能持續(xù)存在。其他癥狀包括體重下降、腹部痙攣和皮膚潮紅等。5診斷血管活性腸肽瘤通常需要結(jié)合實驗室檢查、血清VIP測定、影像學檢查（如B超、CT、MRI）以及病理檢查。特別是血清VIP濃度的測定是診斷該病的重要手段，但這個指標在許多醫(yī)療機構(gòu)可能無法測定。6治療血管活性腸肽瘤可能包括手術(shù)切除腫瘤、藥物治療（如生長抑素類似物奧曲肽）以及補液治療來糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂。手術(shù)是治療的首選方法，尤其是對于直徑大于2厘米或可能惡變的腫瘤。此外，患者需要定期復診，監(jiān)測病情變化和潛在的復發(fā)。7由于血管活性腸肽瘤的發(fā)病率非常低，大約為1/1,000,000，因此很難預防。但是，提高對疾病的認知和及時就醫(yī)有助于早期診斷和治療，從而獲得更好的預后。對于家族中有血管活性腸肽瘤病史的人群，更應提高警惕，定期進行體檢篩查。

一句話科普：胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤概述（2?）1胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PancreaticNeuroendocrineTumors,PNETs）是一種起源于胰腺內(nèi)分泌細胞的腫瘤，近年來患者人數(shù)顯著增加，可能與診斷技術(shù)的提升和發(fā)病率的上升有關(guān)。2是良性還是惡性？都不算良性。PNETs可分為分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，包括三個級別G1,G2，G3。和分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌NEC。3有啥臨床表現(xiàn)？很多是無功能的腫瘤，沒有不舒服，靠體檢發(fā)現(xiàn)。有功能的要依據(jù)分泌的不同激素有不同的表現(xiàn)，比如，低血糖發(fā)作，比如腹瀉，比如紅斑，等。4咋診斷？分為定性診斷，和定位診斷，定性診斷抽血查激素，定位診斷看磁共振和CT。5咋治療？沒有轉(zhuǎn)移的手術(shù)切除是治療功能性和非功能性PNETs的唯一治愈方法。轉(zhuǎn)移的根據(jù)具體情況姑息切除加抗腫瘤綜合治療。與其他腫瘤不同的是，可以選擇生長抑素治療。總之，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是，性質(zhì)不同，表現(xiàn)不同，預后不同，治療不同，等非常復雜的一大類神神經(jīng)經(jīng)神神秘秘的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤腫瘤。

一句話科普：喬布斯的真實死因——不是死于胰腺癌（1）。喬布斯死于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，但胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤個胰腺癌從發(fā)生發(fā)展預后治療等完全不同，是兩個完全不同的疾病。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是非常復雜的一類腫瘤，包括多種類型，多種惡性程度，多種臨床表現(xiàn)，多種結(jié)局。蘋果公司是一個非凡的公司，為人類帶來很多高科技產(chǎn)品。他的創(chuàng)始人史蒂夫·喬布斯（SteveJobs）2011年不幸去世，被很多新聞認為死于胰腺癌。其實喬布斯不是死于胰腺癌，而是死于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。2003年10月，喬布斯被診斷出患有胰島細胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。他最初對現(xiàn)代主流醫(yī)學持有抵觸心理。直到2004年7月31日，才在斯坦福大學醫(yī)療中心接受了腫瘤切除手術(shù)，手術(shù)后也沒有采取輔助治療。2009年，喬布斯疾病進展，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移。選擇了肝移植治療。2011年10月5日不幸離世，享年56歲。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PNETs）的病因目前尚不完全明確。然而，一些因素被認為可能與這種腫瘤的發(fā)展有關(guān)。??1.基因突變：胰腺細胞的DNA發(fā)生變化，即基因突變，可能導致細胞快速增殖，形成腫瘤。這些突變可能會影響細胞的生長和分裂過程，導致它們異常增殖。??2.細胞凋亡問題：細胞凋亡是正常細胞死亡的過程。在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，這一過程可能受到干擾，使得異常細胞能夠繼續(xù)存活并積累。??3.神經(jīng)遞質(zhì)和生長因子：這些物質(zhì)在細胞信號傳遞和生長過程中發(fā)揮作用，可能也在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)展中起作用。??4.胃腸激素：可能與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生有關(guān)。??此外，某些胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與遺傳因素有關(guān)。例如，多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型（MEN1）、vonHippel-Lindau?。╒HL）、1型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）和結(jié)節(jié)性硬化癥等遺傳綜合征與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的風險增加有關(guān)。??胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PNETs）的診斷與治療涉及多個方面。以下是一些關(guān)鍵點：??＃＃＃診斷1.血液和尿液檢測：這些檢測可以顯示激素水平異?；蛞认偕窠?jīng)內(nèi)分泌腫瘤的其他跡象。?2.影像學檢查：包括X光、MRI、CT掃描和正電子發(fā)射斷層成像（PET掃描）。這些檢查有助于確定腫瘤的位置和大小。?3.內(nèi)鏡超聲檢查：通過將帶有超聲波裝置的內(nèi)鏡插入胃部，生成胰腺及其周圍組織的圖像。?4.活檢：取出組織樣本進行實驗室檢查，以確定是否為癌癥。??＃＃＃治療?1.外科手術(shù)：對于局限于胰腺內(nèi)的腫瘤，手術(shù)是主要治療方法。手術(shù)方式取決于腫瘤的位置，可能包括胰十二指腸切除術(shù)或遠端胰腺切除術(shù)。?2.肽受體放射性核素治療（PRRT）：通過注入靜脈的放射性物質(zhì)靶向攻擊癌細胞。?3.靶向治療：使用藥物攻擊癌細胞中的特定化學物質(zhì)。?4.射頻消融術(shù)：使用能量波升溫并殺死癌細胞。?5.放射療法：利用能量束殺死癌細胞。?6.化療：使用藥物殺死癌細胞。??對于已經(jīng)擴散至肝臟的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，治療方法包括部分肝臟切除、減慢肝動脈血流以及射頻消融術(shù)。??需要注意的是，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療策略應根據(jù)腫瘤的具體情況（如功能性、大小、位置、分級和分期）以及患者的整體健康狀況來定制。??

肽受體放射性核素治療（PRRT）是NET重要治療方式。177Lu是目前使用最多、最廣的放射性治療核素。其中，在2024ASCO-GI、ENETS、ASCO大會中分別展示了177Lu-DOTA-TATE與高劑量奧曲肽長效制劑（LAR）（NETTER-2）的療效及安全性等研究數(shù)據(jù)，具體研究設(shè)計及結(jié)果如下：NETTER-2試驗是國際、多中心、隨機、開放標簽的III期研究，評估177Lu-DOTA-TATE一線治療初治的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的療效及安全性。研究納入9個國家45個中心的226例未經(jīng)治療的新診斷為SSTR陽性晚期G2/G3，分化良好的GEN-NETs患者。隨機(2:1)分為177Lu-DOTA-TATE組(n=151)（治療組）和高劑量奧曲肽LAR組(n=75)（對照組）。主要研究終點結(jié)果為無進展生存期（PFS）PFS，次要研究終點結(jié)果為ORR和QoL。評估177Lu-DOTA-TATE治療新診斷的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的療效及安全性。結(jié)果顯示：與高劑量奧曲肽LAR相比，177Lu-DOTA-TATE一線治療晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的ORR%增加(43%vs.9.3%,P<0.0001)，降低了72%的進展或死亡風險，可顯著增加治療應答，延長中位無進展生存期PFS（PFS22.8vs.8.5個月，P<0.0001），且治療后83%患者有一定程度的腫瘤縮小。高劑量SSA一線治療G2/G3GEP-NET(Ki6710%-55%)中位無進展生存期（mPFS）達8.2個月存在一定的療效，且不同治療組間生活質(zhì)量QoL下降的時間無差異。圖1：177Lu-DOTA-TATEvs.高劑量奧曲肽LAR：PFS安全性方面，177Lu-DOTA-TATE安全性與高劑量奧曲肽LAR一致，兩組分別觀察到3/4級淋巴細胞（38.1%vs2.7%）、白細胞（4.1%vs0%）、中性粒細胞（3.4%vs0%）、血小板（2.0%vs0%）和血紅蛋白（1.4%vs2.7%）的降低。在出現(xiàn)即時血液毒性的患者中，血液學毒性首次出現(xiàn)中位時間為4.4個月。治療組與對照組之間感染率無顯著差異（31.3%vs27.4%）。在177Lu-DOTA-TATE治療第一個周期后約14個月，觀察到一例患骨髓增生異常綜合征病例。在隨機治療期間發(fā)生5例致死性不良事件，這些時間事件都被認為與治療無關(guān)，并歸因于GEP-NET進展所引起。觀察到有14例（9.5%）導致177Lu-DOTA-TATE劑量中斷、2例（1.4%）患者減藥、3例（2.0%）患者出現(xiàn)停藥。在177Lu-DOTA-TATE組中，有65名應答者ORR達到43%，中位腫瘤復發(fā)時間（TTR）（Q1、Q3）為5.7個月（4.1、8.3），大多數(shù)反應發(fā)生在177Lu-DOTA-TATE的4個治療周期內(nèi)。該研究證實了177Lu-DOTA-TATE在GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的療效及安全性，原發(fā)部位不限于中腸，并支持將其用于此類患者人群的一線治療中，如PRRT治療不可及，高劑量生長抑素類似物對于該類腫瘤也有一定抑制作用。另外，以RYZ101（225Ac-DOTATATE）、212Pb-DOTAMTATE為代表的α粒子核素療法也在2024ENETS及ASCO大會上公布了新的數(shù)據(jù)。與β粒子相比，α粒子具有更短的路徑長度和更高的線性能量傳遞，從而導致更頻繁的雙鏈DNA斷裂，特異性地靶向和殺死單個癌細胞，同時減少對周圍健康組織的毒性。一項全球、隨機、對照、開放標簽的Ib/3期研究ACTION-1顯示，在經(jīng)177Lu-DOTA-TATESSA后治療后出現(xiàn)進展的GEP-NETs患者，接受RYZ101（225Ac-DOTATATE）治療后的ORR41.2%(1例完全緩解（CR），6例部分緩解（PR），其中僅有1例未達確認時間，cORR為35.3%）；7例患者疾病穩(wěn)定（SD）；3例(17.6%）患者疾病進展（PD），無劑量限制性毒性（DLTs），無因AEs導致的停藥，未出現(xiàn)治療相關(guān)SAEs，4例患者因AEs導致劑量調(diào)整、停藥和/或延遲治療21。ALPHAMEDIX02是一項II期、開放標簽、多中心研究，評估212Pb-DOTAMTATE在未接受PRRT（隊列1，N=36）和PRRT難治性（隊列2，N=30）受試者中的安全性、耐受性和有效性。研究結(jié)果顯示：在隊列1的36例轉(zhuǎn)移性SSTR+GEP-NET受試者中，有20例患者得到了客觀緩解（ORR=55.62%），未達到中位緩解持續(xù)時間（DoR）。在I期研究中，80%受試者的DoR≥12個月,在正在進行的II期研究隊列1中，到目前為止，20例確認緩解的受試者中有17例DoR≥6個月，其中10例一名受試者的DoR≥12個月。在隊列1的受試者中，淋巴細胞減少癥是導致59%病例發(fā)生3級和4級AE的主要原因22。圖2：ALPHAMEDIX-01和ALPHAMEDIX-02隊列1的療效總結(jié)：核素治療是未來10年神經(jīng)內(nèi)分泌瘤領(lǐng)域系統(tǒng)治療最重要的方向，177镥為代表的PRRT治療將成為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的主要治療，尤其是NETTER-2試驗數(shù)據(jù)的公布，該治療將成為Ki67>10%這部分被認為增殖速度相對比較快，生長抑素治療控制效果欠理想的NET的一線首選治療（SSTR陽性表達），目前國內(nèi)以先通為代表的大批企業(yè)正在開展相應的研發(fā)，多項III期試驗開展。另外α核素相對于β核素具有明顯的優(yōu)勢，國外研究數(shù)據(jù)亮眼，備受關(guān)注，但受限于其產(chǎn)量，未來研究開展的可及性是需要解決的問題。

小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌指的是一種惡性程度較高，并且伴有內(nèi)分泌功能的癌癥。一般可以分布在胃腸道和呼吸道。癌細胞異常分泌內(nèi)分泌激素，導致體內(nèi)激素水平功能紊亂?；颊咴缙诳沙霈F(xiàn)轉(zhuǎn)移，并且患者進行手術(shù)后也容易產(chǎn)生復發(fā)。建議患者術(shù)后需要在醫(yī)生指導下早期進行放療和化療綜合治療。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤包括分化良好的NETs和分化不的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NECs），以及混合型神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（MiNEN）。大約80%-90%的NENs是分化良好的。本分享重點探討晚期或轉(zhuǎn)移性的分化良好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤p-NETs。根據(jù)最新的WHO分級系統(tǒng)，根據(jù)有絲分裂率或Ki-67指數(shù)進行分類，將GEP-NET分為低級（G1）、中級（G2）和高級（G3）；最新的分類將分化良好的NEC納入G3NET。對于G1-G3P-NET的一般治療推薦建議1.1初治的首選方案及疾病進展后的治療選擇順序應考慮患者及腫瘤特征，包括激素分泌、原發(fā)腫瘤部位、分級、腫瘤范圍及負擔、生長速率、合并癥、生長抑素受體（SSTR）陽性狀態(tài)等；并盡可能進行多學科團隊（MDT）討論后進行（類型：非正式共識；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強度：強）。注釋：-雖然局部治療選擇超出了本指南的推薦范圍，但可以仍考慮手術(shù)細胞減滅術(shù)（若可行，可實現(xiàn)腫瘤退縮>70%-90%）或其他類型的肝臟定向局部治療（例如栓塞）；對于患有肝病的患者，最好在MDT的背景下進行討論及決策。-?雖然使用生長抑素類似物(SSA)進行癥狀管理超出了本指南的推薦范圍，但提示SSA可長期用于功能性NET患者。建議1.2所有治療決策均應以涉及患者的共同決策方法作為指導，考慮患者的價值觀和選擇、潛在獲益和受害風險、患者特征及病情，其中可能包括合并癥、體能狀態(tài)、地理位置和就診機會（類型：非正式共識；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強度：強）。建議1.3應在基線時使用SSTR正電子發(fā)射斷層掃描（PET）以及68Ga-DOTA-TOC或64Cu-DOTATATE評估患者是否為SSTR陽性（類型：非正式共識；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強度：強）。轉(zhuǎn)移性G1-G2胰腺NETs的全身治療G1-G2panNETs的一線全身治療建議2.1推薦SSAs（奧曲肽或lanreotide）用于SSTR陽性和/或功能性轉(zhuǎn)移性G1-G2胰腺NETs的治療（panNETs）（類型：循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強度：弱）。限定性說明：-?對于低體積轉(zhuǎn)移性G1-G2panNETs患者，以及具有無癥狀的腫瘤負荷或功能性腫瘤的患者，可考慮每3~6個月進行一次觀察和定期解剖成像（CT或MRI），對于病情持續(xù)穩(wěn)定的患者可延長至6~12個月。對于主要為骨轉(zhuǎn)移的患者，由于解剖成像對這些轉(zhuǎn)移瘤的敏感性有限，建議采用SSTR-PET成像進行隨訪。-?支持SSA用于腫瘤控制的證據(jù)在低或中低級別SSTR陽性腫瘤（Ki-67<10%）患者中最強。建議2.2推薦化療（如卡培他濱和替莫唑胺[CAPTEM]）用于G1-G2panNETs體積較大和/或具有與腫瘤負荷相關(guān)癥狀的患者（類型：基于證據(jù)；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強度：弱）。限定性說明：-在罕見情況下，panNETs體積較大和/或具有與腫瘤負荷相關(guān)癥狀的患者不適合化療，這時可推薦對SSTR陽性腫瘤患者進行PRRT，或應用舒尼替尼或依維莫司。建議2.3對于SSTR陰性的G1-G2panNETs患者，可給予化療（如CAPTEM）、依維莫司或舒尼替尼（類型：循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強度：弱）。G1-G2panNETs的二線或后線全身治療建議2.4推薦肽受體放射性核素治療（PRRT）用于SSTR陽性腫瘤，推薦化療（如CAPTEM）、依維莫司或舒尼替尼作為G1-G2panNETs患者的二線或后線治療，治療選擇取決于患者特征和治療目標（類型：循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強度：弱）。注釋：-目前，對于G1-G2panNETs患者，沒有足夠的證據(jù)推薦在SSAs進展后的特定全身治療選擇順序；在推薦3.4中的選擇順序并不是為了建議一個特定的排序策略。限定性說明：-除了PRRT，推薦繼續(xù)使用SSAs治療功能性腫瘤；沒有足夠的療效數(shù)據(jù)表明在疾病進展的非功能性腫瘤患者中應該繼續(xù)使用SSAs。-目前，關(guān)于在panNETs中應用PRRT的隨機對照試驗尚未發(fā)表。-低轉(zhuǎn)移灶體積的患者應該權(quán)衡PRRT的潛在益處和長期骨髓毒性的潛在風險。-依維莫司和舒尼替尼是細胞抑制劑，與腫瘤穩(wěn)定性有關(guān)，而化療和PRRT與腫瘤反應有關(guān)。-在選擇治療方法時可考慮合并癥；不推薦舒尼替尼用于未控制的高血壓患者，依維莫司不推薦用于未控制的糖尿病患者。G3P-NETs的全身治療建議3.1以前關(guān)于G1-G2NETs的推薦中概述的全身治療選擇范圍可推薦用于分化良好的GEP-NETs（類型：非正式共識；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：極低；推薦強度：弱）。注釋：-G3P-NETs是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中一個相對新定義的種類，其Ki-67增殖指數(shù)范圍較廣（即>20%）。正如討論中概述的那樣，目前正在進行幾項試驗，以期提供具體的治療方案，并可能用于將來為G3NETs患者亞組人群提供建議。限定性說明：-在某些特定病例（即SSTR陽性，腫瘤灶體積小，腫瘤相關(guān)癥狀負荷低，生長速度較慢）中，可考慮將單獨使用SSAs作為一線治療。-對于SSTR陽性G3P-NETs，且具有腫瘤生長速度較慢、單用SSAs進展后腫瘤體積較小的特點的患者，PRRT合并或不合并SSAs是潛在治療選擇。-化療可能對具有增殖指數(shù)和/或有絲分裂率較高、生長速度快和體積大等特征的患者特別有效。細胞毒性化療治療panNETs的證據(jù)最為充分。來源：部分取材嘉議腫瘤公眾號