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張冬主治醫(yī)師 北京積水潭醫(yī)院 胸外科 尤文氏肉瘤Ewing’s Sarcoma，簡稱為ES，當初博士Ewing在1921年發(fā)現(xiàn)這病時，就觀察到，這種骨的彌漫性血管內(nèi)皮瘤，高侵襲性骨癌，對放療相當敏感。 該腫瘤的起源仍然不能確定：有說是來源于，具有進化成人體各種組織細胞能力的原始細胞，如胚胎組織的神經(jīng)脊細胞，有說是體內(nèi)殘存的細胞如間充質(zhì)干細胞。 尤文氏肉瘤 腫瘤起源仍有爭議 從病理學角度，尤文氏肉瘤，與原始神經(jīng)外胚瘤PNET，非常相似，不僅在顯微鏡下有類似的特征，而且在超過95%的病例中存在相同的基因易位。因此，ES和PNET，被劃為一個類別，稱為尤文氏肉瘤家族ESFT。 發(fā)展到如今，尤文氏肉瘤家族包括： ??骨尤文氏肉瘤 ??骨外尤文氏肉瘤 ??原始神經(jīng)外胚層瘤 (PNET) ??周圍神經(jīng)上皮樣瘤 ??Askin’s tumor ( 胸壁PNET) ??非典型尤文氏肉瘤 人類的每個細胞中，都攜帶著包含所有遺傳基因的23對共46條染色體。尤文氏肉瘤家族，11號和22號染色體之間易位，即t(11；22)，11號染色體上的基因FLI1的作用，在于啟動或關(guān)閉其他基因，錯誤融合后的新基因EWS-FLI，可以編碼不同的融合蛋白,調(diào)節(jié)一些致癌基因，這些致癌基因在異常表達時導致腫瘤的發(fā)生。 尤文肉瘤認定的金標準，是分子檢測FISH，即EWSR1易位的FISH檢測，探測 22號染色體上q12位置，有無EWSR1基因易位。 ESFT的發(fā)病率不高，百萬分之三左右，屬罕見病。而且90%發(fā)生于5-25歲之間，25歲以后才發(fā)病的患者更加罕見，所以被稱為小兒癌癥。 尤文氏肉瘤，對骨的高度侵蝕性，讓患者經(jīng)常面臨保肢和截肢的艱難選擇，骨尤文氏肉瘤，經(jīng)常與骨感染即骨髓炎類似，較難區(qū)分，腫瘤還會液化，被誤認為是膿，患者還會低燒，間歇性發(fā)燒、白細胞計數(shù)升高，紅細胞沉降率ESR升高等。 概述 尤文肉瘤(Ewing’s Sarcoma, ES)是兒童和青少年較常見的惡性原發(fā)骨腫瘤，占所有惡性原發(fā)骨腫瘤的6%～8%。尤文肉瘤好發(fā)于10～25歲青少年，男女比率約為(2.0～2.5)：1，全身骨骼均可發(fā)病，但以四肢長骨多見，如：股骨、肱骨、脛骨，其次為扁平骨，如：髂骨、肩胛骨，此外脊柱、肋骨、顱骨亦見報道。 臨床表現(xiàn)為年輕患者的患處出現(xiàn)巨大的軟組織包塊，多伴有疼痛和腫脹，還常出現(xiàn)發(fā)熱、貧血和體重減輕等癥狀。肺是最常見的轉(zhuǎn)移部位，其次是其他部位的骨，大多患者在就診時就可能已經(jīng)存在微轉(zhuǎn)移。尤文肉瘤與其他骨組織肉瘤有一個重要區(qū)別，即其他骨組織肉瘤不會累及骨髓，而在尤文肉瘤中確實常見的現(xiàn)象。 尤文肉瘤是一種未分化，小細胞腫瘤。目前其組織學起源尚不明確，但一般認為它起源于骨髓的間充質(zhì)干細胞。染色體異位，特別是t(11;22)(q24:q12)，即11號染色體長臂2區(qū)4帶與22號染色體長臂1區(qū)2帶異位，從而形成的EWSR1-FLI1融合基因，存在于90%以上的尤文肉瘤患者中。因此，EWSR1-FLI1融合基因為尤文肉瘤的一個特點。尤文肉瘤的另一個特點是細胞表面高表達糖蛋白MIC2(CD99)，故MIC2的表達可用于尤文肉瘤和原始神經(jīng)外胚層腫瘤等小圓細胞腫瘤的輔助鑒別診斷。 影像學 尤文肉瘤的影像學表現(xiàn)多樣。由于腫瘤生長浸潤骨髓腔及哈弗氏管，侵犯、穿透骨膜，故主要影像學表現(xiàn)為骨髓腔破壞、骨膜反應及軟組織腫塊。 X線 尤文氏瘤的X線表現(xiàn)多種多樣，依發(fā)生部位和病程不同，表現(xiàn)亦不相同。由于尤文肉瘤細胞無成骨性，不能形成瘤骨和瘤軟骨，因此在影像學上主要表現(xiàn)為溶骨，但可見形態(tài)多樣的反應性新生骨，這是尤文肉瘤常見的X線表現(xiàn)。 病變早期，受累的骨髓腔可呈小斑點狀或斑片狀溶骨性破壞區(qū)，呈“鼠咬狀” (圖1A)，界限不清，沒有骨質(zhì)硬化。隨病程進展，溶骨破壞逐漸擴大，并出現(xiàn)骨膜反應，典型的呈“洋蔥皮”樣外觀(圖1B)，有的病例為“日光放射狀”或“針狀”(圖1C)，少數(shù)病人亦可形成Codman三角。病程繼續(xù)進展，病灶可沿骨髓腔蔓延，并對骨質(zhì)繼續(xù)破壞，最后可只剩下一層極薄的骨膜新生骨包繞著腫瘤組織(圖1D)。腫瘤早期即可侵入軟組織，形成軟組織腫塊。 有時尤文肉瘤在X線上可表現(xiàn)為破壞骨皮質(zhì)的外層(圖1E)，可見成層的骨膜增生或放射狀骨針形成，而骨皮質(zhì)內(nèi)層保持完整，此時，軟組織腫塊通常很大，與骨之病變不成比例。 圖1.尤文肉瘤的X線表現(xiàn)。?A.“鼠咬狀”溶骨表現(xiàn)，受累的骨髓腔呈斑片狀溶骨性破壞區(qū)，界限不清，沒有骨質(zhì)硬化。?B.“蔥皮樣”骨膜反應。C.“日光放射狀”骨膜反應。D.骨質(zhì)破壞，只剩下一層極薄的骨膜新生骨包繞著腫瘤組織。E.一例脛骨近端的尤文肉瘤，X線表現(xiàn)為骨皮質(zhì)外層的破壞。 圖2.一例脛骨近端尤文肉瘤的CT表現(xiàn)?？梢娒劰枪琴|(zhì)破壞及周圍的軟組織腫塊。 圖3.一例橈骨骨干尤文肉瘤的MRI表現(xiàn)?？梢姌锕枪琴|(zhì)廣泛破壞，周圍軟組織腫塊包繞橈骨。 核素骨掃描 不僅可顯示原發(fā)病灶的范圍，而且還可發(fā)現(xiàn)全身其他病灶。 圖4.一例右側(cè)股骨近端尤文肉瘤患者的骨掃描結(jié)果，可見右股骨近端濃聚信號。 分期 尤文肉瘤的分期可采用肌肉骨骼腫瘤協(xié)會(MSTS)和美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)的分期系統(tǒng)。MSTS系統(tǒng)更簡單，使用更多。 定義：G1，低級別腫瘤;G2，高級別腫瘤;T1，腫瘤位于間室內(nèi)(局限于骨);T2腫瘤位于間室外;M0，無轉(zhuǎn)移;M1，任何轉(zhuǎn)移。 定義：T1，腫瘤最大徑≤8cm;T2，腫瘤最大徑＞8cm;T3，原發(fā)部位有不連續(xù)的腫瘤;N0，無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;N1，有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;M0，無遠處轉(zhuǎn)移;M1，有遠處轉(zhuǎn)移;M1a，肺轉(zhuǎn)移;M1b，其他部位遠處轉(zhuǎn)移;GX，分級不能評估;G1，高分化——低級;G2，中分化——低級;G3，低分化——高級;G4，未分化——高級。 但這兩個分期系統(tǒng)都不是為尤文肉瘤專門設(shè)計的，因為尤文肉瘤都是未分化的(G4)，且極少有患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而且對于尤文肉瘤比較重要的兩個預后指標，即腫瘤的軸向位置和是否有骨髓累及，兩個分期系統(tǒng)均未涉及。 診斷 一般根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)以及影像學檢查結(jié)果可診斷該病，病理學是確診的金標準。 1.多見于兒童及少年(10-25歲)，好發(fā)于四肢長骨骨干和髂骨。 2.臨床癥狀明顯，腫塊生長較快，局部疼痛、壓痛，皮膚潮紅，溫度高，淺靜脈充盈。全身可有發(fā)熱，貧血，白細胞計數(shù)增多，紅細胞沉降率快，可發(fā)生肺及其他部位轉(zhuǎn)移。 3.影像學檢查顯示腫瘤呈溶骨性蟲蝕樣破壞，骨膜反應為“放射狀”或“蔥皮樣”，有軟組織腫塊，可有病理性骨折。 4.活檢為確定診斷的重要依據(jù)。 5.肺部CT及骨掃描有助于判斷腫瘤的分期及預后。 病理 肉眼所見 腫瘤多發(fā)生于骨干部，從骨干中央向干骺端蔓延，自骨內(nèi)向外破壞，腫瘤呈結(jié)節(jié)狀，質(zhì)地柔軟，無包膜。切面呈灰白色，部分區(qū)域因出血或壞死而呈暗紅色或棕色。腫瘤壞死后，可形成假囊腫，內(nèi)充滿液化的壞死物質(zhì)。腫瘤破壞骨皮質(zhì)后，可侵入軟組織，在骨膜及其周圍形成“洋蔥皮”樣成層的骨膜增生。 鏡下變化 瘤細胞呈圓形，形態(tài)相當一致，胞漿很少，染色淺，胞膜不清楚。細胞核呈圓形或橢圓形，大小比較一致，顆粒細，分布均勻，核分裂相多見(圖5A)。瘤組織內(nèi)細胞豐富，細胞排列成巢狀，有時可見瘤細胞呈環(huán)形排列，形成Homer-Wright “假菊形團”結(jié)構(gòu)(圖5B)。瘤組織常有大片壞死。在腫瘤周圍可有新骨形成，為反應性新生骨，而不是腫瘤本身成分。 目前認為CD99作為尤文肉瘤的診斷標記具有相對的特異性，陽性表達率大于80%；大部分腫瘤Vimentin陽性，其他神經(jīng)標記物如S-100蛋白，NSE，Syn及CgA表達情況不一。而其他標記物如Desmin、CK、HMB45、CD45和CD20等為陰性。 圖5.尤文肉瘤的鏡下表現(xiàn)。 A.瘤細胞呈圓形，形態(tài)相當一致，表現(xiàn)為“小圓細胞”腫瘤。 B.可見瘤細胞呈環(huán)形排列，形成Homer-Wright “假菊形團”結(jié)構(gòu)。 其它 顯微鏡下，ESFT顯示密集的小圓細胞，有"假菊團樣"結(jié)構(gòu)形成，免疫組化CD99陽性、FLI1陽性。 免疫組化，是檢測蛋白表達，測蛋糕花紋，F(xiàn)ISH檢測，是直接檢測模子，印蛋糕的模子。免疫組化上述兩項陽性，即可大致圈定尤文肉瘤這范圍，另加做EWSR1的分子檢測FISH，便可確定。 如果沒有轉(zhuǎn)移的局部性ESFT，可以用化療縮小腫瘤，防止進一步的蔓延，然后手術(shù)切除。如果無法施行手術(shù)，則放療滅殺局部性腫瘤。術(shù)后再進一步化療，或者放療鞏固，以消滅手術(shù)殘余腫瘤細胞。美歐2010年前的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，這種處理后的尤文氏肉瘤，5年生存率超過70%。 如果發(fā)現(xiàn)時就已經(jīng)轉(zhuǎn)移擴散，靶向藥和免疫療法之前的年代，五年平均存活率僅為30％，肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)需要一定的手術(shù)條件，化療和放療就成為主要的治療方法。 美歐對尤文氏肉瘤，最常用的化療藥物是：長春新堿，阿霉素，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，依托泊苷五種。 14-17個周期的化療，兩種藥物交替，手術(shù)不能擴切只能窄切的，每6周對原發(fā)灶進行放療。文氏肉瘤是侵略性的癌，最好需要9個月至一年的治療。 尤文氏肉瘤對放療敏感 術(shù)前術(shù)后化療 分子靶向藥之前，尤文氏肉瘤對放療敏感，使得放療成為常用的治療手段之一，研究分子通路尤其是EWS - FLI錯誤融合后產(chǎn)生的異常特征蛋白，尤文氏肉瘤中，對化療不敏感的患者，GSTM4蛋白高表達，這一發(fā)現(xiàn)不但能早早識別出對標準治療不敏感的病人，而且為研制能干擾GSTM4的抑制劑靶向藥，可能最終會成為治療尤文氏肉瘤的方法，分子途徑中重要的組成成分NR0B1蛋白質(zhì)，也有望成為治療靶點。 EWS-FLI融合蛋白，結(jié)合的RNA解旋酶A可以調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，干擾EWS – FLI和RNA解旋酶的結(jié)合的小分子，在體外試驗中，被證明可以殺死ESFT腫瘤細胞，在動物模型上，可以減緩腫瘤的生長。靶向藥，對尤文氏肉瘤的治療，將提供一個新選擇。 CD99蛋白是另一個被視為潛在治療ESFT的免疫靶點，大多數(shù)ESFT腫瘤細胞表達 CD99蛋白，CD99它在防止尤文氏肉瘤細胞正常的神經(jīng)分化過程中發(fā)揮作用，針對CD99的人體臨床試驗已在進行。 針對的IGF-1受體蛋白的抗體，也被作為晚期ESFT患者潛在性治療，16名ESFT患者中兩名對治療有反應，8名患者保持4個月甚至更長的穩(wěn)定。 免疫療法PD1/PD-L1，對于尤文氏肉瘤中MSI-H /TMB高/PD-L1表達率高的患者，亦展現(xiàn)出明顯療效。 靶向藥和免疫療法給尤文氏肉瘤帶來希望 因為尤文氏肉瘤這種罕見的癌癥，主要發(fā)生在青少年甚至兒童的骨骼或軟組織中，是骨肉瘤外第二種經(jīng)常被確診的骨癌，而且化療放療和切除手術(shù)等嚴厲的治療方案幾乎沒變，在過去的40年里，仍然有大約三分之一的患者治療失敗。 所以，對尤文氏肉瘤，兩個特定的基因：EWSR1和ETS，錯誤地融合在一起，引起醫(yī)學家們極大的研究興趣。 來自加拿大、美國、英國、日本和德國的研究人員，對124種腫瘤樣品的基因組進行了測序和分析。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年8月31日的Science期刊上，論文標題為“Rearrangement bursts generate canonical gene fusions in bone and soft tissue tumors”。 這項研究的成果是：在尤文氏肉瘤和其他兒童癌癥中發(fā)現(xiàn)了大規(guī)模的基因重排，而且這些重排可能需要數(shù)年的時間才能在骨骼或軟組織中形成。 這些最新研究結(jié)果，將有助于解開兒童癌癥形成的原因，并為在未來找到診斷和治療這些癌癥的方法奠定基礎(chǔ)。 在42%的病例中，當DNA完全自我重排形成這種復雜的DNA環(huán)時，這種主要的基因融合就發(fā)生了。 尤文氏肉瘤發(fā)病前 很早就有DNA重排 癌癥越早被確診，它就越容易治療，但是在此之前，人們一直認為尤文氏肉瘤的生長速度是非?？斓摹?而這項新的研究中卻發(fā)現(xiàn)，這些導致尤文氏肉瘤的復雜DNA重排在腫瘤被確診出來的幾年前就已發(fā)生，這就為找到更早地篩選和治療這些癌癥提供了可能。 研究還發(fā)現(xiàn)，具有這些復雜基因重排的尤文氏肉瘤，要比那些只具有簡單基因融合的尤文氏肉瘤更具侵襲性，并且任何腫瘤復發(fā)都需要不同的治療方法。 抗癌道路漫長，醫(yī)學研究在穩(wěn)步推進，尤文氏肉瘤，還需要更多的研究。2021年12月08日
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劉斌副主任醫(yī)師 廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 骨軟組織外科 前言門診收治青年女性，術(shù)前考慮椎管內(nèi)良性腫瘤，切除后考慮髓外硬膜下尤文肉瘤，考慮發(fā)病率較低，規(guī)范治療尤為重要，本章帶你走進硬膜內(nèi)尤文肉瘤，獻給有需要的人！尤文氏肉瘤(ES)是一種間葉細胞瘤，擁有屬性小、圓、藍色，分化程度低，惡性程度高。雖然 ES 通常發(fā)生在骨和軟組織，但罕見的原發(fā)性骨外 ES 表現(xiàn)已被報道遍及全身。具體來說，原發(fā)性脊柱髓外硬膜內(nèi) ES (PIEES)的發(fā)生率極為罕見。到目前為止，文獻中只有少數(shù)病例報道。PIEES 與其骨性對應體有許多相同的組織學特征。然而，骨外胚胎干細胞與骨外胚胎干細胞相比，具有較高的總體存活率(5年存活率: 70% 比62%)。此外，PIEES 與脊髓和神經(jīng)根的粘連性質(zhì)可能是實現(xiàn)完全切除而不影響神經(jīng)功能的障礙。此外，鑒于 ES 已經(jīng)確定的復發(fā)和轉(zhuǎn)移性質(zhì)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中 PIEES 的存在使患者相對于其他骨外部位更容易受到進一步腫瘤的侵襲。PIEES 的分子特征已經(jīng)成為臨床診斷的重要組成部分。典型的 ES 表現(xiàn)為致癌性的染色體重排，涉及沿著22號染色體的 EWSR1基因，這已經(jīng)成為疾病的致病基因[40]。最常見的重排是非隨機移位 t (11,22)(q24; q12)和 t (21,22)(q22; q12) ，它們分別發(fā)生在所有病例中的85% 和10-15% [40]。前者的擁有屬性是 EWSR1-FLI1融合轉(zhuǎn)錄本上的分子分析。報道了2號染色體(fev1)、7號染色體(ETV1)和17號染色體(ETV4)的罕見易位，以及1q、2、5、7、8、12號染色體的增益和1p36、9p、17p、16q 染色體的缺失。因此，缺乏經(jīng)典的 t (11,22)(q24; q12)并不一定排除 PIEES 的診斷。組織學檢查已成為傳統(tǒng)的診斷手段。顯微鏡成像小，圓，藍色細胞伴有陽性 CD99抗原表達支持診斷 ES。CD-99是一種32-kDa 的細胞膜糖蛋白，可能通過 MAPK 途徑抑制 ES 中的細胞分化。不幸的是，CD99表達對 ES 并不完全具有特異性，因為它也在其他原始神經(jīng)外胚層腫瘤中表達。一個陽性分子 EWSR1-FLI1融合轉(zhuǎn)錄體被認為是 PIEES 的一個重要診斷特征。通過 FISH 或 RT-PCR 進行分子確認，但在文獻中有幾個病例的診斷僅僅基于組織病理學和免疫組織化學。盡管這些病例被報道為尤文氏肉瘤，但診斷的精確度仍不能完全確定。還必須記住，外周原發(fā)性神經(jīng)外胚層腫瘤(pPNETs)與 EWSR1-FLI1融合轉(zhuǎn)錄陽性、 CD99陽性的尤文氏肉瘤幾乎沒有區(qū)別。鑒于它們的相似性，有人認為它們與骨外尤文氏肉瘤是同一種病理性病變，屬于“尤文氏腫瘤家族”范疇。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，文獻中的幾個病例報告了他們的發(fā)現(xiàn)“尤文氏肉瘤”。必須指出的是，由于同樣的原因，無法對兩種類型的腫瘤進行準確的組織學鑒別。與骨尤文肉瘤相反，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者出現(xiàn)在成年后期(中位年齡-31歲),5年的總生存率很低(40% ) ，然而，相反，文獻以前已經(jīng)表明在骨外尤因肉瘤中5年的生存率較高(70%) ，即使與骨性病變相比(62%)。硬膜內(nèi)腫瘤形成的機制尚不清楚。最初，一些證據(jù)表明，基于腫瘤細胞上神經(jīng)外胚層標記物的表達，有一個起源于尤文氏肉瘤的神經(jīng)嵴細胞。然而最近的研究表明，EWSR1-FL11融合轉(zhuǎn)錄體的表達上調(diào)了骨髓細胞、成纖維細胞和其他類型細胞神經(jīng)嵴基因的表達。提示 EWSR1-FL11的表達在尤文氏肉瘤神經(jīng)表型中的作用可能大于起源細胞本身。對于手術(shù)治療，已經(jīng)證明完全切除骨外 ES 陰性邊緣可以在統(tǒng)計學上顯著提高生存率。雖然沒有特定于 PIEES 的證據(jù)，但值得注意的是，在文獻報道的所有死亡事件中，60% (6/10)涉及次全切除術(shù)。使用微創(chuàng)手術(shù)清除髓外硬膜下病變已在文獻中報道。在文獻回顧中，有相當一部分病人因瘤內(nèi)出血而出現(xiàn)急性失代償，術(shù)中出現(xiàn)大量血管，這也是外科切除術(shù)的一個重要考慮因素。鑒于腫瘤的粘連性、浸潤性和血管性，特別是在神經(jīng)根周圍，應考慮使用諸如肌電圖等神經(jīng)監(jiān)測，以避免對神經(jīng)元的損傷。在輔助治療方面，放療和化療的作用仍在確立之中。在他們對硬膜外胚胎干細胞的薈萃分析中，Saeedinia 等人發(fā)現(xiàn)在一年內(nèi)兩種方式同時使用時，比單獨使用時有生存優(yōu)勢。然而，這一優(yōu)勢在兩年的隨訪中喪失了。對脊柱的放射治療仍然是一個挑戰(zhàn)。脊髓放射治療的安全閾值是50-55 Gy，以減少脊髓病變、畸形、骨折、纖維化和繼發(fā)性惡性腫瘤的風險。然而，這一安全閾值低于未經(jīng)手術(shù)切除治療骨性 ES 推薦的最佳劑量56-60戈瑞，因此可能對有大量殘留疾病的 PIEES 構(gòu)成亞治療風險。除了大體殘留病外，在考慮輔助放射治療的最佳療程時，還需要考慮來自易碎腫瘤的顯微播種的可能性。對術(shù)前放射治療潛在益處的認識和立體定向放射外科在病灶定位中的應用是研究的熱點領(lǐng)域，將有助于提高這些病灶的治療。雖然治療 PIEES 的最佳化療方案尚不清楚，但目前對骨性 ES 的建議也被建議作為 PIEES 的初始方案。這包括長春新堿、阿霉素、環(huán)磷酰胺與異環(huán)磷酰胺和足葉乙甙的交替周期。許多臨床試驗正在進行中，研究可能為骨性 ES 轉(zhuǎn)移性疾病提供更大控制的體制，這可能在處理 PIEES 后來的復發(fā)方面有一些作用，因為這些區(qū)域由脊髓動脈供應良好，轉(zhuǎn)移到大腦的情況下，由于需要穿透血腦屏障(BBB) ，相同化療方案的潛在好處將減少。來自其他骨外尤因肉瘤文獻的有限證據(jù)也表明輔助化療和放療可以提高生存率。2020年10月11日1938
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