自身免疫性肝病

免疫系統(tǒng)異常可以影響全身各個(gè)系統(tǒng)或器官，肝臟也不例外，經(jīng)典的自身免疫性肝病包括：自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化癥膽管炎、IgG4相關(guān)性肝炎、重疊綜合征等。大多數(shù)自身免疫性肝病表現(xiàn)隱匿，進(jìn)行性發(fā)展，癥狀不特異，有部分患者就診時(shí)就已經(jīng)存在肝硬化。因此每年健康體檢非常重要，可以早期發(fā)現(xiàn)異常，早期診斷，及時(shí)實(shí)施干預(yù)，另外，肝功能損害如果不能用病毒性肝炎、藥物性肝損害解釋者，要考慮自身免疫性肝病的可能，要及時(shí)就診風(fēng)濕免疫科，查抗核抗體、ENA抗體譜、自免肝抗體、免疫球蛋白、肝臟影像檢查等，如果這些檢查仍不能明確診斷或分類，要考慮肝穿刺病理檢查以明確病因和病情！自身免疫性肝病合適的干預(yù)可逆轉(zhuǎn)或穩(wěn)定病情！

很多自身免疫性肝病患者詢問要不要補(bǔ)充維生素。其實(shí)，對(duì)于是否應(yīng)該服用維生素補(bǔ)充劑，或者哪種類型的免疫性肝病應(yīng)該補(bǔ)哪種維生素并沒有達(dá)成共識(shí)。近期，免疫學(xué)期刊《ImmunityInflammationAndDisease》發(fā)表了一篇綜述論文1,系統(tǒng)地總結(jié)了各種自身免疫性肝病患者血清維生素水平相關(guān)研究結(jié)果，以期為自身免疫性肝病臨床治療提供指導(dǎo)。以下分享本論文主要內(nèi)容。維生素A維生素A以視黃醇的形式，主要儲(chǔ)存在肝細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞中。據(jù)報(bào)道，慢性肝病中維生素A缺乏的發(fā)生率高達(dá)62.4%，血清視黃醇缺乏的程度與肝病的嚴(yán)重程度和進(jìn)展呈正相關(guān)。迄今，共有6項(xiàng)研究分析了自身免疫性肝病患者維生素A水平?；诩膊☆愋偷膩喗M分析顯示，原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）患者血清維生素A含量降低1.56倍。一項(xiàng)研究探討了自身免疫性肝炎（AIH）患者血清維生素A水平，結(jié)果顯示含量降低了0.79倍。B族維生素B族維生素是一種水溶性小分子化合物，它們以輔酶的形式廣泛參與各種生理過程。維生素B6、B9（葉酸）和B12，共同參與葉酸循環(huán)和蛋氨酸代謝，促進(jìn)紅細(xì)胞的產(chǎn)生和成熟。研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，PBC患者的維生素B6和B9顯著降低，而血清維生素B12水平顯著升高。維生素C維生素C是一種強(qiáng)大的抗氧化劑，能夠清除生理自由基、促進(jìn)鐵吸收、參與解毒等。研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，PBC患者的血清維生素C水平顯著降低，但AIH患者血清維生素C沒有降低。維生素D維生素D是一類重要的脂溶性維生素，其主要功能包括調(diào)節(jié)血鈣磷濃度、新骨形成和鈣化、促進(jìn)皮膚細(xì)胞生長和分化、調(diào)節(jié)免疫功能等。維生素D的活性形式有25-羥維生素D3和1，25-二羥維生素D3，其中以1，25-二羥維生素D3為主要形式。許多研究報(bào)道了慢性肝病患者缺乏維生素D。嚴(yán)重維生素D缺乏可能是AIH或PBC的重要預(yù)后生物標(biāo)志物，與PBC熊去氧膽酸治療應(yīng)答不佳、進(jìn)展為肝硬化和肝臟相關(guān)死亡和需要肝移植密切相關(guān)。與健康對(duì)照組相比，PBC和AIH患者的25-羥維生素D3水平均有所下降。一項(xiàng)研究報(bào)告了10名PBC患者和對(duì)照組的血清1，25-二羥維生素D3變化，PBC患者的血清1，25-二羥維生素D3水平顯著降低。維生素E維生素E是一種不可或缺的脂溶性復(fù)合維生素，具有很強(qiáng)的抗氧化和抗衰老能力?；诩膊☆愋偷膩喗M分析顯示，PBC或PSC患者，血清維生素E含量降低了1.19倍。一項(xiàng)研究報(bào)告了AIH患者的血清維生素E變化，發(fā)現(xiàn)AIH患者的血清維生素E含量下降了0.72倍。維生素K維生素K是體內(nèi)重要的脂溶性維生素，在異源性物質(zhì)的解毒、凝血因子的合成和膽汁酸代謝中起著關(guān)鍵作用。維生素K參與肝臟中凝血因子II.、VII.、IX.、X.、抗凝蛋白C和抗凝血S的合成。因此，維生素K缺乏在各種肝病中很常見，尤其是膽汁淤積患者，并且與肝病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。一項(xiàng)研究討論了77名PBC患者和255名健康對(duì)照者維生素K1之間的差異，發(fā)現(xiàn)PBC患者的血漿維生素K1水平顯著降低?？偨Y(jié)：自身免疫性肝病普遍存在維生素缺乏。維生素（如A、E和25-羥維生素D3）在AIH和PBC及PSC患者中均減少。維生素C僅在PBC患者中減少，在AIH患者中沒有減少。PBC患者的維生素B6、B9、K1和1，25-二羥維生素D3也顯著降低。適當(dāng)補(bǔ)充缺乏的維生素可能對(duì)病情有益。同時(shí)，這些研究結(jié)果異質(zhì)性很大，未來還需要更大樣本量的臨床研究來證實(shí)。

2024年3月18日是第24個(gè)“全國愛肝日”。今年的宣傳主題是“早防早篩，遠(yuǎn)離肝硬化”。近年來，自身免疫性肝病發(fā)生率逐年攀升，更好的認(rèn)識(shí)自身免疫性肝病，早診早治可以最大程度保護(hù)肝臟，避免肝硬化發(fā)生。

活動(dòng)性自身免疫性肝炎（AIH）患者應(yīng)接受免疫抑制治療。在前面的文章中我們介紹了自身免疫性肝炎AIH常用免疫抑制劑。除糖皮質(zhì)激素外，硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯（MMF）是最為常用的兩種藥物。硫唑嘌呤是經(jīng)典一線藥物，但很多患者服用硫唑嘌呤后出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，血細(xì)胞減少和關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)，約20%患者甚至因此停藥。MMF作為硫唑嘌呤的替代藥物，近年來因耐受性良好，治療地位日漸上升，有望成為“新一線”藥物。研究背景：?以往已有多個(gè)研究探討MMF對(duì)AIH初治患者的療效。這些研究均發(fā)現(xiàn)與硫唑嘌呤相比，MMF治療生化緩解率更高，不良反應(yīng)少。但上述都是觀察性研究，尚沒有真正高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)。?為此，德國自身免疫性肝炎研究小組開展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證MMF和硫唑嘌呤分別聯(lián)合激素潑尼松龍作為初治AIH治療的臨床療效和耐受性。研究數(shù)據(jù)近日發(fā)表于肝病學(xué)頂級(jí)期刊《JournalofHepatology》，以下分享本研究主要內(nèi)容。研究方案：這是一項(xiàng)為期24周的多中心、前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽臨床研究，納入18歲以上AIH初治患者，診斷需符合AIH簡化標(biāo)準(zhǔn)，不包括合并PSC或PBC重疊綜合征患者?；颊呷虢M后隨機(jī)分配，分別接受MMF或硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松龍治療，主要觀察終點(diǎn)是生化緩解（治療24周后血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT和IgG水平恢復(fù)正常），次要觀察目標(biāo)為安全性和耐受性評(píng)估。研究結(jié)果：臨床療效本研究共納入70名AIH患者，平均年齡57.9歲，72.9%為女性。經(jīng)過隨機(jī)分配，39名患者入MMF聯(lián)合潑尼松龍組，31名患者入硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松龍組。到治療24周時(shí)，比較兩組完全生化緩解率，MMF組生化緩解率為56.4%，而硫唑嘌呤組僅有29.0%，MMF組比硫唑嘌呤組高27.4%，顯著性有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。不良反應(yīng)疲勞和感染是兩組在治療期間報(bào)告的最常見的不良事件。硫唑嘌呤組藥物相關(guān)不良事件發(fā)生比例更高，尤其是惡心嘔吐，其中有8名患者（25.8%）因不良反應(yīng)停用硫唑嘌呤。MMF組僅2名患者（5.1%）因不良事件停藥，停藥率明顯低于硫唑嘌呤組。MMF組患者沒有報(bào)告嚴(yán)重不良事件，硫唑嘌呤治療組有4例患者（12.9%）報(bào)告嚴(yán)重不良事件，顯著高于MMF組。研究結(jié)論：在AIH初治患者中，與硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松龍相比，MMF聯(lián)合潑尼松龍?jiān)谥委?4周時(shí)生化緩解率更高，耐受性更好。嗎替麥考酚酯聯(lián)合潑尼松龍可作為實(shí)現(xiàn)AIH生化緩解的一線治療方案。參考文獻(xiàn)：SnijdersRJALM,StoelingaAEC,GeversTJG,…;DutchAutoimmuneHepatitisWorkingGroup.Anopen-labelrandomised-controlledtrialofazathioprinevs.mycophenolatemofetilfortheinductionofremissionintreatment-naiveautoimmunehepatitis.JHepatol.2024Apr;80(4):576-585.

自身免疫性肝?。ˋILD）是由于體內(nèi)自身免疫異常引起的一組肝膽損傷性疾病，包括自身免疫性肝炎（AIH）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）以及其中兩種同時(shí)存在的重疊綜合征。此外，系統(tǒng)性IgG4相關(guān)疾病的一種——IgG4相關(guān)性膽管炎也屬于自身免疫性肝病。不同自身免疫性肝病的發(fā)病率和好發(fā)人群有所差異，AIH多見于30-50歲的女性，男女比例為1:4；PBC多見于中老年女性，大多于40-60歲起病，男女比例為1:9；PSC多于中青年起病，男女比例為2:1，約50-70%的患者伴發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎；IgG4相關(guān)肝膽疾病多見于老年男性，男女比例約（2-4）：1。自身免疫性肝病的臨床表現(xiàn)多種多樣，多數(shù)患者起病隱匿，早期通常因無癥狀而不易被發(fā)現(xiàn)，病情進(jìn)展后可出現(xiàn)乏力、嗜睡、皮膚瘙癢、食欲減退、黃疸（皮膚、鞏膜黃染）、肝脾腫大、腹水等癥狀體征。懷疑自身免疫性肝病應(yīng)該做哪些檢查？1、肝臟生化檢查：AIH患者常有谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）的輕度到中度升高。PBC和PSC患者常有血清堿性磷酸酶（ALP）及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）升高，進(jìn)展期可膽紅素升高。2、免疫學(xué)檢查：AIH患者血清中可檢測(cè)到自身抗體，包括抗核抗體（ANA）和抗平滑肌抗體（ASMA）等，IgG水平升高；90-95%PBC患者血清中可檢測(cè)到抗線粒體抗體（AMA），IgM水平升高。PSC患者尚無特異性自身抗體。而IgG4相關(guān)肝膽疾病患者的血清IgG4水平升高。3、影像學(xué)檢查：超聲、CT、磁共振成像檢查（MRI）、經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影（ERCP）、磁共振胰膽管造影（MRCP）可用于排除肝膽系統(tǒng)的腫瘤和結(jié)石等膽道疾病。此外，ERCP為診斷PSC的“金標(biāo)準(zhǔn)”，而MRCP由于無創(chuàng)性，是診斷PSC的首選。4、肝組織學(xué)活檢：通過肝臟穿刺獲取少量的肝臟組織，在顯微鏡下觀察組織病變的類型和程度，可用于鑒別診斷肝損傷的病因，評(píng)估組織損傷程度。簡要診斷標(biāo)準(zhǔn)：1.自身免疫性肝炎：國際自身免疫性肝炎小組（IAIHG）1999年修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷積分系統(tǒng)2.原發(fā)性膽汁性肝硬化：堿性磷酸酶大于正常值兩倍；抗線粒體抗體2型陽性；病理提示膽管呈肉芽腫改變。以上3條符合2條。3、原發(fā)性硬化性膽管炎：影像學(xué)提示膽管明顯狹窄或阻塞。

??女，60歲，病人7年前出現(xiàn)食欲下降，進(jìn)食少。在當(dāng)?shù)胤弥兴幹委煟ň唧w不詳）無顯著改善。后在當(dāng)?shù)刈≡翰楦喂δ茱@示谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶稍微升高，而谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶升高達(dá)500~600iu/L，并肝穿刺提示自身免疫性肝病，給以熊去氧膽酸等藥物治療。后復(fù)查肝功能顯示谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶正常，患者認(rèn)為肝病恢復(fù)，自行停用熊去氧膽酸，也未再復(fù)查。2022年黃疸進(jìn)行性上升，最高164微摩爾/升。轉(zhuǎn)到我們醫(yī)院，診斷肝硬化失代償，慢性肝衰竭；給與熊去氧膽酸以及對(duì)癥保肝、利尿、支持綜合治療；病人黃疸難以下降，并反復(fù)出現(xiàn)感染、消化道出血、肝性腦病等并發(fā)癥，反復(fù)出院，讓病人借來當(dāng)?shù)氐貌±砬衅?，發(fā)現(xiàn)7年前還是膽管炎，并沒有肝硬化，因?yàn)?年的不治療，最終進(jìn)入肝硬化、肝功能衰竭出現(xiàn)各種并發(fā)癥，最終導(dǎo)致死亡。?肝功能檢查中谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高意味著肝細(xì)胞的損傷，而谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶升高常常意味著膽管細(xì)胞的損傷，飲酒會(huì)導(dǎo)致單純的谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高，而免疫性膽管炎或者於膽、膽管梗阻、遺傳性等會(huì)導(dǎo)致谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶同時(shí)升高，這個(gè)病人為免疫估計(jì)“自己”導(dǎo)致的原發(fā)性膽汁性膽管炎；在疾病的早期，給予病因治療，能控制疾病的進(jìn)展。假如不給與治療，就會(huì)導(dǎo)致毛細(xì)膽管的閉塞，而再生的毛細(xì)膽管并不是有效的膽汁流出通道，最終導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭。重視這2個(gè)轉(zhuǎn)氨酶升高的治療，不僅僅是病人，對(duì)不是肝病科的醫(yī)生而言，也應(yīng)該給與足夠的重視。

自身免疫性肝炎（AIH）的治療終點(diǎn)包括：生化緩解(銅牌)，組織學(xué)緩解（銀牌），治愈（金牌）。獲得生化緩解是治療首要目標(biāo)。所謂完全生化緩解（CBR）是指轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平完全恢復(fù)正常。關(guān)于完全生化緩解是否能顯著改善AIH臨床預(yù)后，國際自免肝研究小組發(fā)表在最新一期《Hepatology》期刊的研究論文提供了依據(jù)。這項(xiàng)研究是基于國際自身免疫性肝炎組回顧性登記網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)（IAIHG-RR）開展的大型多中心回顧性研究。該研究綜合分析了IAIHG-RR數(shù)據(jù)庫1965年至2022年間7個(gè)國家38個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)共2559名AIH患者的臨床數(shù)據(jù)?；颊吲R床特征這些患者中75%為女性，中位年齡為48歲，27.2%合并相關(guān)自身免疫性疾病，23%初診時(shí)合并肝硬化、18%確診為重疊綜合征（AIH重疊原發(fā)性膽汁性膽管炎PBC11%，AIH重疊原發(fā)硬化性膽管炎PSC7%）。這些患者接受的AIH治療方案包括潑尼松（88.2%）、布地奈德（1.4%）、硫唑嘌呤（47%）和“其他免疫抑制”（10.8%）。在10年中位隨訪期內(nèi)，發(fā)生229例死亡，其中116例與肝臟相關(guān)，143名患者接受了肝移植手術(shù)。CBR與臨床結(jié)局相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，68.5%的患者能在治療后6個(gè)月內(nèi)達(dá)到CBR，另外31.5%的患者沒有達(dá)到CBR。在開始治療后6個(gè)月內(nèi)達(dá)到CBR的患者20年精算生存率高達(dá)91%，明顯高于未實(shí)現(xiàn)CBR組（61%）。另外，在6個(gè)月內(nèi)實(shí)現(xiàn)CBR患者進(jìn)展為肝硬化的比例顯著減少，20年內(nèi)發(fā)展為肝硬化的累計(jì)發(fā)病率僅為19%，而未實(shí)現(xiàn)CBR的患者肝硬化發(fā)生率高達(dá)61%。因此，治療后6個(gè)月時(shí)未達(dá)到CBR會(huì)使進(jìn)展為肝硬化風(fēng)險(xiǎn)增加3.6倍。此外，進(jìn)一步分析顯示在6個(gè)月內(nèi)未實(shí)現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正?；够几斡不娘L(fēng)險(xiǎn)增加4.2倍。肝硬化發(fā)生相關(guān)的高危因素多因素分析發(fā)現(xiàn)與治療后仍進(jìn)展為肝硬化相關(guān)的高危因素有3個(gè)，分別為治療開始后6個(gè)月內(nèi)未實(shí)現(xiàn)CBR、6個(gè)月內(nèi)ALT未達(dá)到正常和重疊綜合征（PBC/AIH重疊或PSC/AIH重疊）。肝臟相關(guān)死亡或肝移植發(fā)生高危因素與肝臟相關(guān)死亡或需要肝移植顯著相關(guān)的高危因素有5個(gè)，分別為6個(gè)月內(nèi)未實(shí)現(xiàn)CBR、6個(gè)月內(nèi)ALT未達(dá)到正常化、PSC/AIH重疊綜合征、非白人種族、初診時(shí)合并肝硬化。6個(gè)月內(nèi)未實(shí)現(xiàn)CBR使肝臟相關(guān)死亡或需肝移植風(fēng)險(xiǎn)增加5.7倍。同樣，6個(gè)月內(nèi)未實(shí)現(xiàn)ALT水平正常化使死亡或需肝移植風(fēng)險(xiǎn)增加2.9倍?？偨Y(jié):所有AIH患者應(yīng)爭取CBR，以最大限度地提高生存率，防止進(jìn)展為肝硬化及其相關(guān)的門靜脈高壓、肝衰竭和需要肝移植等情況。參考文獻(xiàn)：1.????Cholankeril,George1,2;Vierling,JohnM.1,2.Theclinicalimperativeofacompletebiochemicalresponsetoimmunosuppressioninautoimmunehepatitis:Closeisnotgoodenough!.Hepatology79(3):p529-531,March2024.2.????Slooter,CharlotteD.1;vandenBrand,FlorisF.1;Lleo,Ana2,3...;?DutchAIHStudyGroup?onbehalfoftheInternationalAutoimmuneHepatitisGroup.Lackofcompletebiochemicalresponseinautoimmunehepatitisleadstoadverseoutcome:FirstreportoftheIAIHGretrospectiveregistry.Hepatology79(3):p538-550,March2024.

在眾多肝病中，免疫性肝病相對(duì)罕見，且發(fā)病形式多樣，診斷標(biāo)準(zhǔn)復(fù)雜，一直是慢性肝病領(lǐng)域的“神秘角落”。很多不熟悉免疫性肝病的醫(yī)生普遍存在這樣的認(rèn)知誤區(qū)，認(rèn)為不明原因肝硬化如果同時(shí)合并抗核抗體（ANA）陽性就是自身免疫性肝炎肝硬化。并且這些患者由于影像提示“肝硬化”，患者往往懼怕肝穿風(fēng)險(xiǎn)，肝臟活檢率往往不高，無法獲取肝臟病理診斷，更加影響了診斷的準(zhǔn)確性。其實(shí)抗核抗體ANA陽性+肝硬化未必是自身免疫性肝炎肝硬化。以下通過一個(gè)病例帶大家了解一種特殊類型的肝?。禾匕l(fā)性非硬化性門脈高壓癥。1.案例分享患者，張，男性，30歲，1個(gè)月前因?yàn)椤昂诒恪痹诋?dāng)?shù)蒯t(yī)院住院，胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血，腹部CT顯示：脾臟增大，脾靜脈迂曲、增粗，腹膜后多發(fā)增粗血管。但是患者既往多次體檢肝功能都沒有異常，沒有長期飲酒和服用肝損藥物的情況，乙肝病毒、丙肝病毒等肝炎病毒均陰性。肝硬化病因不明確。進(jìn)一步查自身免疫性抗體ANA陽性，抗線粒體抗體M2型（AMA-M2）陽性。能否診斷自身免疫性肝硬化呢？當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的醫(yī)生推薦患者來到我院就診。完善相關(guān)檢查，結(jié)果如下：血常規(guī)：白細(xì)胞4.95，血紅蛋白129，血小板72肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）13，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）17，堿性磷酸酶（ALP）75，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）39，總膽紅素11.3，直接膽紅素4.6，間接膽紅素6.7（肝功能完全正常）自身抗體：ANA1:160陽性，抗可溶性核蛋白抗體IgG型陽性，抗SSA60抗體陽性，抗Ro-52抗體IgG型陽性，抗線粒體抗體AMA陽性免疫球蛋白：IgG1920mg/dL（正常范圍860-1740），IgM409（正常范圍30-220mg/dL）肝臟磁共振（MRI）：結(jié)節(jié)性肝硬化，脾大，門靜脈高壓，食管胃底靜脈曲張。肝門部及腹膜后散在淋巴結(jié)腫大。對(duì)照AIH和原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）診斷標(biāo)準(zhǔn)，該患者雖然有ANA和AMA陽性、IgG和IgM也增高，但肝功能始終正常，以目前的檢查結(jié)果無法確診AIH或PBC。想要明確診斷只能進(jìn)行肝穿活檢?；颊吒闻KMRI顯示肝硬化、血小板偏低，肝穿風(fēng)險(xiǎn)尤其是出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大。經(jīng)頸靜脈肝穿活檢能夠一定程度上降低穿刺出血等風(fēng)險(xiǎn)，但所獲取肝臟組織較小，完整度不夠，可能會(huì)影響后續(xù)病理報(bào)告的可靠性。經(jīng)與我院影像科及超聲介入團(tuán)隊(duì)專家充分溝通，最終選擇并順利完成經(jīng)皮肝穿刺活檢。肝臟病理報(bào)告顯示：肝臟正常小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝細(xì)胞呈再生改變，部分匯管區(qū)結(jié)構(gòu)靠近，部分匯管區(qū)內(nèi)門靜脈較狹窄，細(xì)膽管增生明顯伴隨輕度淋巴細(xì)胞浸潤。結(jié)論：肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀增生，結(jié)合血清學(xué)及影像學(xué)檢查結(jié)果，考慮門脈肝竇血管?。ㄌ匕l(fā)性非硬化性門脈高壓癥）。最終明確診斷：門脈肝竇血管?。ㄌ匕l(fā)性非硬化性門脈高壓癥）。2.什么是門脈肝竇血管?。≒SVD）？門脈肝竇血管病，既往被稱為特發(fā)性非硬化性門脈高壓癥（INCPH），是一種肝內(nèi)竇前性門靜脈高壓疾病，其特征為門靜脈高壓臨床癥狀（脾大、食管胃底靜脈曲張等）顯著但無肝硬化。最近，國際專家提出用門脈肝竇血管病（PSVD）一詞來代替INCPH，以納入符合INCPH診斷但無門靜脈高壓癥狀的患者。PSVD的具體病因尚不明確，可能與感染、藥物損傷、遺傳及免疫相關(guān)。3.什么情況下要考慮PSVD？肝功能正常但伴有顯著門脈高壓的患者，應(yīng)重點(diǎn)排查PSVD。但是近年來發(fā)現(xiàn)，部分患者因?yàn)楦蝺?nèi)血流改變等原因，也會(huì)合并肝酶輕度增高的情況，所以不明原因肝功能異常的患者，即使沒有門脈高壓也應(yīng)考慮PSVD。4.如何診斷PSVD？患者無病毒性肝炎、酒精性肝硬化、藥物及自身免疫性肝病等基礎(chǔ)肝病病史；有門脈高壓癥表現(xiàn)（食道胃底靜脈曲張、脾大、脾功能亢進(jìn)、白細(xì)胞、血小板低，部分患者合并貧血）；肝功能基本正常或者輕度異常；肝臟病理組織學(xué)檢查無明顯肝硬化，可見結(jié)節(jié)性再生性增生、閉塞性門靜脈病/門靜脈狹窄和不完全間隔纖維化/肝硬化等特異性組織學(xué)變化；排除因門脈、肝靜脈或者下腔靜脈梗阻導(dǎo)致的門脈高壓癥。歐洲肝臟血管病研究組2017年提出PSVD診斷標(biāo)準(zhǔn)如下????5.PSVD與肝硬化有什么區(qū)別？PSVD患者由于外周血供減少，肝臟將經(jīng)歷一個(gè)逐漸萎縮的過程，所以很多患者CT或MRI影像學(xué)可以表現(xiàn)為肝臟表面波浪形改變，但肝儲(chǔ)備功能一般保存良好。PSVD患者靜脈曲張發(fā)生率和進(jìn)展速度比肝硬化更快，出血更頻繁，應(yīng)該更注重及時(shí)復(fù)查胃鏡，采取預(yù)防和治療靜脈曲張破裂出血的措施，如非選擇性β受體阻滯劑和內(nèi)鏡下靜脈曲張結(jié)扎術(shù)等。PSVD患者脾臟和門靜脈直徑明顯高于肝硬化患者，門靜脈血栓發(fā)生率更高。腹水和肝性腦病發(fā)生率較肝硬化患者低，患肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)很低。總結(jié)：特發(fā)性非硬化性門脈高壓或門脈肝竇血管?。≒SVD）是一種相對(duì)少見的肝臟血管病，臨床特點(diǎn)是肝臟儲(chǔ)備功能好，而門脈高壓程度重，容易被誤診為肝硬化。肝活檢對(duì)于區(qū)分肝硬化和PSVD必不可少。PSVD總體預(yù)后優(yōu)于肝硬化，主要的風(fēng)險(xiǎn)是預(yù)防消化道出血和監(jiān)測(cè)門靜脈血栓形成。參考文獻(xiàn)：1.FiordalisoM,MarincolaG,PalaB,MuraroR,MazzoneM,DiMarcantonioMC,MincioneG.ANarrativeReviewonNon-CirrohoticPortalHypertension:NotAllPortalHypertensionsMeanCirrhosis.Diagnostics(Basel).2023Oct20;13(20):3263.2.DeGottardiA,SempouxC,BerzigottiA.Porto-sinusoidalvasculardisorder.JHepatol.2022Oct;77(4):1124-1135.

保肝藥具有改善肝臟功能、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、增強(qiáng)肝臟解毒功能等作用，臨床被廣泛應(yīng)用于各種急慢性肝病的治療。但關(guān)于保肝藥存在很大的認(rèn)知誤區(qū)。例如：有些患者迷信保肝藥，以為單用保肝藥就能治療所有肝病；也有患者認(rèn)為預(yù)先服用保肝藥可以防范飲酒、藥物等帶來的肝損傷。以下對(duì)保肝藥的分類和應(yīng)用原則，特別是在自身免疫性肝炎中如何合理應(yīng)用保肝藥進(jìn)行簡單介紹。1.保肝藥有哪些種類？降酶類藥物代表藥物：雙環(huán)醇、聯(lián)苯雙酯等。作用機(jī)制：可顯著降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平，對(duì)谷草轉(zhuǎn)氨酶的作用一般。治療后肝功能恢復(fù)正常時(shí)應(yīng)逐漸減量停藥，有反跳現(xiàn)象。抗炎類藥物代表藥物：甘草酸類藥物，如復(fù)方甘草酸苷、異甘草酸鎂、甘草酸二銨等。作用機(jī)制：在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與醛固酮的類固醇環(huán)相似，可阻礙可的松與醛固酮的滅活，有激素樣作用，可以一定程度上減輕肝臟的非特異性炎癥。主要的副作用有水鈉儲(chǔ)留、高血壓、低血鉀等。肝細(xì)胞膜保護(hù)劑代表藥物：多烯磷脂酰膽堿。作用機(jī)制：磷脂是肝細(xì)胞膜的天然成分，可進(jìn)入肝細(xì)胞，并以完整的分子與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合，增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動(dòng)性，調(diào)節(jié)肝臟的能量代謝，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生。抗氧化類藥物代表藥物：谷胱甘肽、水飛薊素、硫普羅寧等。作用機(jī)制：具有抗脂質(zhì)過氧化、清除肝細(xì)胞內(nèi)的活性氧自由基、抗線粒體損傷、增高肝細(xì)胞的微粒體酶的活性，加速肝的解毒能力。對(duì)減少放療、化療的毒副反應(yīng)也有一定的作用。利膽退黃類藥物代表藥物：腺苷蛋氨酸及熊去氧膽酸。作用機(jī)制：腺苷蛋氨酸增強(qiáng)細(xì)胞膜磷脂甲基化功能，活化細(xì)胞膜磷脂的生物轉(zhuǎn)移反應(yīng)，恢復(fù)胞質(zhì)膜動(dòng)力學(xué)特征和胞質(zhì)膜的流動(dòng)性，促進(jìn)肝細(xì)胞攝入和分泌膽鹽。熊去氧膽酸是一種親水性膽汁酸，可以促進(jìn)膽汁流動(dòng)、減少膽汁淤積引起的肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞損傷。2.保肝藥的應(yīng)用原則？首先應(yīng)明確病因，針對(duì)病因治療，在病因治療的基礎(chǔ)上輔助應(yīng)用保肝藥物。不同類型的保肝藥物作用環(huán)節(jié)有所不同，可以根據(jù)可能受損的通路進(jìn)行針對(duì)性用藥同時(shí)聯(lián)用的保肝藥種類一般不宜過多，通常選用1~2種抗炎保肝藥物，一般不超過3種，以免增加肝臟負(fù)擔(dān)。不建議聯(lián)用主要成分相同或相似的藥物。3.病例分享患者王，女性，57歲，3個(gè)月前（2023年8月）因覺“乏力”到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）1600，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）1700，總膽紅素104，直接膽紅素64。隨即在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院診治，查病毒性相關(guān)指標(biāo)（甲肝、乙肝、丙肝、戊肝等）均陰性，自身免疫系列抗核抗體（ANA）1:320，免疫球蛋白G（IgG）16.6,免疫球蛋白M（IgM）2.54,患者不飲酒，發(fā)病前也沒有服用過任何可能引起肝功能損傷的食物藥物，綜合分析后當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷自身免疫性肝炎考慮?；颊咦≡浩陂g肝功能好轉(zhuǎn)，膽紅素恢復(fù)正常，未行肝穿活檢，也未加用激素或免疫抑制劑。患者出院后轉(zhuǎn)氨酶較前有所下降，但未恢復(fù)正常，ALT、AST一般波動(dòng)在50-100之間。治療上仍在服用各種保肝藥，最多的一次開了近2000元的中藥、中成藥加西藥????盡管有如此多種類的保肝藥“保護(hù)”，肝功能卻并沒有因此穩(wěn)定下來。2023年12月初，患者復(fù)查肝功能再次明顯增高，ALT454，AST643，ALP411，GGT188，總膽紅素11.6，直接膽紅素6.4，間接膽紅素5.2，IgG18.33，IgM3.22。為了進(jìn)一步診治，遂來我院就診。我院完善肝穿活檢，病理報(bào)告提示慢性肝炎（G2S0），診斷自身免疫性肝炎，加用甲潑尼龍抗炎治療2周后再次復(fù)查肝功能，各項(xiàng)指標(biāo)均明顯好轉(zhuǎn)????總結(jié)：慢性肝病診治首先應(yīng)明確病因，針對(duì)病因治療，在病因治療的基礎(chǔ)上輔助應(yīng)用保肝藥物。以AIH為例，保肝藥物不能代替糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑。同時(shí)聯(lián)用的保肝藥種類一般不宜過多，功能成分類似的保肝藥也不建議聯(lián)用。AIH治療肝功能恢復(fù)正常后不需要長期服用保肝藥物。