肝病

肝臟環(huán)形強(qiáng)化是指肝臟占位病變做CT或MR增強(qiáng)掃描，動(dòng)脈期時(shí)病變外周相對(duì)中央部位呈明顯強(qiáng)化表現(xiàn)。環(huán)形強(qiáng)化是部分肝臟病變特征性的表現(xiàn)，在影像報(bào)告描述中并不少見。其病理基礎(chǔ)與病變邊緣腫瘤細(xì)胞代謝活躍、炎性肉芽組織、代償性異常灌注等因素致血供增加有關(guān)。中央?yún)^(qū)低密度（信號(hào)）與囊變、壞死、出血、脂肪浸潤(rùn)、纖維化、鈣化有關(guān)。環(huán)形強(qiáng)化病變有很多，既有良性又有惡性病變，大致分為血管性、炎性及腫瘤病變。環(huán)形強(qiáng)化病變大體診斷思路是：觀察環(huán)壁的均勻性、完整性、是否有壁結(jié)節(jié)及其他輔助征象。下面僅就三種最常見的環(huán)形強(qiáng)化病變的典型表現(xiàn)做簡(jiǎn)單介紹。這三種病變是遇到環(huán)形強(qiáng)化時(shí)首先考慮要排除的。①肝膿腫：環(huán)壁厚度均勻、完整、光滑，門脈期及延遲期病灶范圍逐漸縮小等。②轉(zhuǎn)移瘤：環(huán)壁不規(guī)則、中斷，或見強(qiáng)化的壁結(jié)節(jié)等。③膽管癌：環(huán)形強(qiáng)化呈向心性充填、鄰近肝包膜收縮、膽管擴(kuò)張等。三種病變均出現(xiàn)彌散受限改變，MR上DWl序列出現(xiàn)高信號(hào)，信號(hào)強(qiáng)度膿腫＞轉(zhuǎn)移瘤＞膽管癌。環(huán)形強(qiáng)化還可見于原發(fā)肝癌、肝轉(zhuǎn)移瘤介入治療（栓塞、消融）術(shù)后復(fù)查影像。術(shù)后炎癥（充血、水腫）、間質(zhì)纖維化，早期（一個(gè)月內(nèi)）可出現(xiàn)線狀環(huán)形強(qiáng)化，屬正常反應(yīng)，特點(diǎn)是環(huán)壁?。ㄐ∮?mm）、光滑連續(xù)、無(wú)結(jié)節(jié)。此表現(xiàn)可持續(xù)存在3-6個(gè)月。反之環(huán)壁不均勻增厚、出現(xiàn)強(qiáng)化結(jié)節(jié)及鄰近異常灌注，需排除腫瘤殘留及復(fù)發(fā)可能。不同病變的影像征象包括環(huán)形強(qiáng)化經(jīng)常有相互重疊的情況，當(dāng)遇到不典型環(huán)形強(qiáng)化及少見病變時(shí)，對(duì)影像科醫(yī)師是不小的挑戰(zhàn)，臨床病史包括炎性指標(biāo)、腫標(biāo)等有重要的參考價(jià)值，有些病例不得不依賴穿刺活檢才能定性。

肝纖維化是各種慢性肝病發(fā)展的早期結(jié)果，這一過程中肝臟結(jié)構(gòu)不斷地重塑，根據(jù)損傷和修復(fù)之間的平衡，組織學(xué)變化可能會(huì)進(jìn)展，也可能會(huì)逆轉(zhuǎn)，處于一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過程，需及時(shí)干預(yù)治療可逆轉(zhuǎn)，甚至肝硬化初期也是可逆的（圖1）。[1]如圖1所示，各種病因肝臟炎癥持續(xù)進(jìn)展，可由肝纖維化（從F1期到F4期）逐步發(fā)展為肝硬化，期間約需要經(jīng)過數(shù)十年的時(shí)間。2肝纖維化分期肝纖維化分期的金標(biāo)準(zhǔn)是以肝活組織病理半定量評(píng)分來(lái)確定的，主要評(píng)分方法包括Knodell評(píng)分、Scheuer評(píng)分、Ishak評(píng)分和Metavir評(píng)分等體系。目前大多采用Metavir評(píng)分系統(tǒng)(圖2)。Metavir評(píng)分系統(tǒng)F0為無(wú)纖維化期，F(xiàn)1到F3肝纖維量（疤痕）逐漸增加，肝臟質(zhì)地逐漸變硬，F(xiàn)4則為肝硬化期。

治療上停用可疑藥物最為重要。急性肝衰竭可短程靜脈注射乙酰半胱氨酸（兒童不宜）。糖皮質(zhì)激素對(duì)特定的患者可能有益如嚴(yán)重超敏反應(yīng)、藥物反應(yīng)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和系統(tǒng)癥狀（DRESS）、及肝活檢顯示自身免疫特征?？梢伤幬锏脑偌ぐl(fā)是確診最有利的證據(jù)，除非預(yù)期獲益高于該藥物導(dǎo)致的嚴(yán)重或危及生命的情況，通常應(yīng)避免使用。一旦停用相關(guān)藥物，大多患者（80%）完全康復(fù)沒有后遺癥。高達(dá)10%伴有黃疸的重癥肝細(xì)胞損傷型存在死亡風(fēng)險(xiǎn)。高總膽紅素、INR延長(zhǎng)及低白蛋白血癥是預(yù)后不良的最高風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。膽汁淤積型的慢性風(fēng)險(xiǎn)較高，極少（＜1%）肝內(nèi)膽管消失將發(fā)生進(jìn)行性和致命的膽管缺失綜合征。4幾種特殊常用藥的肝損傷4.1對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）對(duì)乙酰氨基酚是劑量依賴性肝毒素，24小時(shí)內(nèi)服用超過4克或數(shù)天內(nèi)過量服用，引起圍中央靜脈肝壞死，12-24小時(shí)內(nèi)可出現(xiàn)惡心嘔吐，72小時(shí)達(dá)高峰，而后迅速緩解，少數(shù)爆發(fā)超急性肝衰竭，合并腦病、凝血功能障礙、酸中毒則預(yù)后不良，或需要肝移植。顯著的血清轉(zhuǎn)氨酶升高和低膽紅素是肝生化特點(diǎn)。大多患者將在7天內(nèi)完全康復(fù)。早期活性炭服用和洗胃。N-乙酰半胱胺酸是有效的解毒劑，口服或靜脈注射負(fù)荷劑量后給于數(shù)天的維持劑量，若能12小時(shí)內(nèi)給藥，可使肝臟損傷最輕，超過12小時(shí)仍可應(yīng)用。4.2異煙肼近40年來(lái)，異煙肼治療常進(jìn)行肝功能基線評(píng)估?！懊绹?guó)藥物性肝病實(shí)踐指導(dǎo)”認(rèn)為，這種方法對(duì)肝毒性監(jiān)測(cè)不能證明比臨床癥狀評(píng)估更好，每月一次的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)可能導(dǎo)致不少患者過早地終止治療[1]。異煙肼可使血清肝酶一過性升高，繼續(xù)用藥，也可自限性下降，可能與代謝和免疫適應(yīng)性有關(guān)。患者異煙肼肝損傷宣教很重要，做好肝功能監(jiān)測(cè)，尤其對(duì)高危人群如肝功能基線評(píng)估異常、病毒性肝炎、酗酒、使用其他肝毒性藥物、潛在肝病或艾滋病毒感染，以及孕婦，應(yīng)進(jìn)行每月肝功能監(jiān)測(cè)。肝損傷后再用異煙肼雖然僅有10%產(chǎn)生肝損傷，但是，僅在少數(shù)情況下如活動(dòng)性耐藥性結(jié)核病方可試用。4.3甲氨蝶呤長(zhǎng)期使用甲氨蝶呤可能導(dǎo)致肝脂肪變性和肝纖維化，嗜酒、慢性肝病、糖尿病、高脂血癥和肥胖等疊加更易誘發(fā)，需要系列肝酶監(jiān)測(cè)和了解肝纖維化程度，累積劑量3.5-4.0克時(shí)須肝彈性檢查、肝活檢。4.4他汀類他汀類藥物，即七種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑藥物，臨床廣泛應(yīng)用，肝毒性風(fēng)險(xiǎn)較小，治療前應(yīng)肝臟生化指標(biāo)評(píng)估。用藥初期約20%患者可發(fā)生自限性轉(zhuǎn)氨酶升高，顯著異常少見，常為急性膽汁淤積型和肝細(xì)胞損傷型，自身免疫型較少。代償性慢性肝病或肝硬化也可使用，由于藥物的肝臟代謝，失代償肝硬化應(yīng)避免使用，但在評(píng)估分險(xiǎn)與收益后也可個(gè)體化小劑量使用。4.5免疫治療免疫檢查點(diǎn)抑制劑是單克隆抗體，每2-4周單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用。免疫性肝損傷大多發(fā)生在6-12周內(nèi)，表現(xiàn)為無(wú)癥狀肝損傷，治療開始和各治療周期均需監(jiān)測(cè)。晚期癌癥發(fā)生的肝損傷僅30%為免疫相關(guān)性肝損傷，需要與肝轉(zhuǎn)移、敗血癥等原因鑒別，增強(qiáng)CT、磁共振評(píng)估非常重要。皮質(zhì)類固醇治療后持續(xù)肝毒性3級(jí)或黃疸，可考慮肝活檢。肝活檢常表現(xiàn)為肝小葉性或門脈周圍炎癥。免疫性肝損傷分級(jí)及處理：肝損傷1級(jí)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶介于1-3倍正常值上限(ULN)和/或總膽紅素介于1-1.5倍ULN?？衫^續(xù)治療，增加實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。肝損傷2級(jí)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶介于3～5倍ULN，總膽紅素介于1.5～3倍ULN。停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，強(qiáng)的松每天0.5–1.0mg/kg。肝損傷3級(jí)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶介于5～20倍ULN，總膽紅素介于3～10倍ULN。永遠(yuǎn)停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，靜脈注射類固醇激素每天1-1.5mg/kg。肝損傷4級(jí)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶>20倍ULN，總膽紅素>倍10ULN。肝損傷5級(jí)：致命性肝毒性。

藥物性肝損傷的診斷依賴于排除法，即排除其他肝損傷病因而診斷。尚無(wú)方法或試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證何種可疑藥物引起的肝損傷。2.1血清學(xué)檢測(cè)血清谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶以及總膽紅素仍然是藥物性肝損傷檢測(cè)和分類的主要指標(biāo)，而血清白蛋白和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）則是疾病嚴(yán)重性的標(biāo)志。血清谷草轉(zhuǎn)氨酶升高除肝臟外，還可見于心臟和骨骼肌等臟器病變，肝損傷時(shí)通常合并谷丙轉(zhuǎn)氨酶的升高。一例“慢性肝損傷”患者近期就診，3年來(lái)血清谷草轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高，達(dá)200U/L以上，而谷丙轉(zhuǎn)氨酶正常，這種單一的谷草轉(zhuǎn)氨酶異常，應(yīng)更多考慮其他疾病，見圖。廣泛的共識(shí)認(rèn)為，谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶輕度升高可能是由于機(jī)體對(duì)藥物的適應(yīng)性和可逆性肝臟反應(yīng)（如他汀類）或已有肝?。ㄈ缰靖危┧?，不應(yīng)歸類為藥物性肝損傷[2]。對(duì)于藥物性肝損傷的肝酶異常值各國(guó)定義有所不同，個(gè)人認(rèn)為歐洲指南[2]比較合理，藥物性肝損傷病例定義為符合下列任一項(xiàng)者：1、谷丙轉(zhuǎn)氨酶≥5倍正常值上限（ULN）；2、堿性磷酸酶≥2ULN；3、谷丙轉(zhuǎn)氨酶≥3ULN，同時(shí)總膽紅素＞2ULN。治療前肝酶異常值則取代ULN并修改基線比例。2.2臨床類型可分為轉(zhuǎn)氨酶升高為主的肝細(xì)胞型、堿性磷酸酶升高為主的膽汁淤積型以及混合型。依據(jù)R值可精準(zhǔn)分類：R值＝ALT/ULN÷ALP/ULN，R值>5為肝細(xì)胞性，R值<2為膽汁淤積性，R值介于2和5之間則為混合型。病程中各臨床類型可轉(zhuǎn)化，一種藥物可產(chǎn)生不同類型的肝損傷。2.3病史追溯大多藥物性肝損傷發(fā)生在開始用藥的六個(gè)月內(nèi)。有些潛伏期會(huì)更長(zhǎng)些，如呋喃妥因、甲氨蝶呤等，也可停藥后出現(xiàn)肝損傷如阿莫西林－克拉維酸等，超敏反應(yīng)則在用藥后24-72小時(shí)即可發(fā)病。因此，疑似藥物性肝損傷時(shí)，需要詳細(xì)追問近半年的用藥情況。停藥治療后肝功能持續(xù)下降也是診斷的重要依據(jù)，下降緩慢或持續(xù)異常需排除其他病因。此外，轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異?？赡茴A(yù)示慢性化演變，總膽紅素和堿性磷酸酶持續(xù)升高二個(gè)月強(qiáng)烈提示慢性可能。偶爾，用于皮膚、眼睛或耳朵的局部外用制劑也可引起肝損傷。2.4肝活檢肝活檢為非必須檢查項(xiàng)目，肝生化結(jié)果或癥狀沒有改善或持續(xù)黃疸等嚴(yán)重或遷延者，應(yīng)考慮肝活檢。肝活檢有助于排除其他肝臟疾病，可明確肝損傷嚴(yán)重程度，提升診斷可信性。疑似慢性膽汁淤積性藥物性肝損傷肝穿刺結(jié)果[見圖]藥物性肝損傷表現(xiàn)為多種組織學(xué)變化，肝活檢有助于明確肝損傷類型。急性肝細(xì)胞性肝損傷和合并炎癥壞死多見，可伴或不伴輕度膽汁淤積的急性或慢性肝炎。表現(xiàn)為不同程度的小葉和門脈炎癥、界面性肝炎、細(xì)胞凋亡、肉芽腫、凝固性壞死以及融合性或橋接性壞死。藥物誘導(dǎo)與特發(fā)性自身免疫性肝炎病理變化相似，難以鑒別，病例報(bào)道的誘導(dǎo)藥物有呋喃妥因、米諾環(huán)素、雙氯芬酸、他汀類藥物和抗腫瘤壞死因子等。自身免疫性肝炎病理特征如界面性肝炎（匯管區(qū)或匯管區(qū)周圍不同程度的壞死性改變，浸潤(rùn)細(xì)胞以淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞為主）、穿入現(xiàn)象（淋巴細(xì)胞進(jìn)入肝細(xì)胞）和玫瑰花環(huán)排列（數(shù)個(gè)水樣變性的肝細(xì)胞形成的假腺樣結(jié)構(gòu)，中心可見擴(kuò)張的毛細(xì)膽管，形似玫瑰花環(huán)）在藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎發(fā)生率分別為89%、34%和40%。后者常見門靜脈中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)并伴有膽汁淤積，而特發(fā)性為慢性“肝炎”類型，界面性肝炎也以漿細(xì)胞為主。纖維化的存在有助于二者鑒別。免疫檢查點(diǎn)（如PD-1）抑制劑導(dǎo)致的肝損傷報(bào)道逐漸增多，臨床上稱為免疫相關(guān)性不良事件。大多為肝細(xì)胞損傷類型，約70%是全小葉性肝炎，約20%為肝小葉中心凝固性壞死。與自身免疫性肝炎不同，炎癥浸潤(rùn)漿細(xì)胞不占主導(dǎo)，主要包括T淋巴細(xì)胞，CD8+細(xì)胞較CD4+細(xì)胞數(shù)目多?？偟膩?lái)說(shuō)，硬化性膽管炎、黃疸和肝衰竭少見，大約三分之一的重癥甚至可能自發(fā)好轉(zhuǎn)。膽汁淤積型肝損傷的組織學(xué)變化包括急性膽汁淤積、慢性膽汁淤積和急性膽汁淤積性肝炎。膽汁淤積型較易形成慢性。急性膽汁淤積中，無(wú)炎癥的膽汁淤積即所謂清淡（bland）膽汁淤積可能是特有的組織學(xué)變化，表現(xiàn)為膽汁淤積于擴(kuò)張的膽小管和肝細(xì)胞胞漿內(nèi)。急性膽汁淤積肝炎是伴較明顯小葉炎癥的膽汁淤積。慢性膽汁淤積則表現(xiàn)為膽汁淤積持續(xù)存在，或出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管損傷甚至進(jìn)展為膽管缺失。膽管缺失超過50%，稱為膽管缺失綜合征。少見的組織學(xué)表現(xiàn)有脂肪肝、藥物誘導(dǎo)的脂肪變性和藥物誘導(dǎo)的脂肪性肝炎。脂肪變性可以是純微泡（與線粒體損傷有關(guān)）、混合微泡、大泡及純大泡狀。微泡脂肪變性超聲檢查難以發(fā)現(xiàn)，亦無(wú)肝腫大，僅肝活檢才能證實(shí)其存在。另外，尚可見非特異性組織學(xué)特征和輕微病變?nèi)绺胃]內(nèi)襯細(xì)胞激活、蠟質(zhì)樣巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞細(xì)玻璃樣胞漿。壞死和肝管反應(yīng)的嚴(yán)重程度與不良預(yù)后有關(guān)。嗜酸性粒細(xì)胞和肉芽腫提示預(yù)后良好。慢性肝損傷為持續(xù)6個(gè)月以上，或發(fā)現(xiàn)顯著肝纖維化、肝硬化。參考文獻(xiàn)[2]