血小板減少

一、能自己恢復(fù)的情況繼發(fā)性血小板低：這類情況通常是由外部因素引起的，如感染、創(chuàng)傷或妊娠等。當(dāng)這些外部因素被去除或控制后，血小板水平有可能自行恢復(fù)。例如，控制感染后、創(chuàng)傷恢復(fù)后或妊娠結(jié)束后，血小板水平可能會(huì)逐漸回升至正常范圍。二、不能自己恢復(fù)的情況原發(fā)性血小板低：這類情況多與骨髓系統(tǒng)疾病有關(guān)，如原發(fā)性的血小板減少癥、再生障礙性貧血、急性白血病、慢性白血病等。這些疾病導(dǎo)致的血小板低通常難以自行恢復(fù)，需要進(jìn)行專業(yè)的醫(yī)療干預(yù)和治療。例如，可能需要進(jìn)行骨髓穿刺檢查以確診病因，然后根據(jù)病情制定合適的治療方案，如輸血小板、刺激造血、免疫治療等。注意事項(xiàng)血小板低可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加，如皮膚黏膜出血、消化道出血等，嚴(yán)重時(shí)甚至可能危及生命。因此，一旦發(fā)現(xiàn)血小板低，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)并遵醫(yī)囑進(jìn)行治療。在日常生活中，血小板低的患者應(yīng)注意避免劇烈運(yùn)動(dòng)和外傷，以免引發(fā)出血。同時(shí)，保持飲食均衡和充足的休息也有助于身體的恢復(fù)。

臨床上常常遇到血小板減少的病人，有些人非常緊張，惶恐得感覺(jué)大禍臨頭有滅頂之災(zāi)；但也有遇到血小板很低的患者，自己完全不當(dāng)回事，還要去干這干那，倒是把醫(yī)生急得不輕。如果發(fā)現(xiàn)血小板減少，我們到底應(yīng)該怎么辦呢？發(fā)現(xiàn)血小板減少時(shí)，首先不要驚慌，因?yàn)檠Ｒ?guī)顯示血小板減少并不意味著一定就是那些可怕的血液??；甚至有時(shí)候您手里的化驗(yàn)結(jié)果可能并不準(zhǔn)確——臨床上還存在假性血小板減少的可能；假性血小板減少癥是指血液樣本中血小板計(jì)數(shù)錯(cuò)誤地顯示低于實(shí)際水平，但實(shí)際上患者體內(nèi)的血小板數(shù)量是正常的，包括采血技術(shù)不當(dāng)、EDTA導(dǎo)致的假性血小板減少等，可以通過(guò)改善采血技術(shù)、改用其他抗凝劑如枸櫞酸鈉或肝素進(jìn)行重新化驗(yàn)。在咱們長(zhǎng)征醫(yī)院檢驗(yàn)科或者血液科檢查室遇到血小板明顯減少的患者，都會(huì)常規(guī)做一個(gè)血涂片驗(yàn)證核實(shí)；但偶而也遇到少數(shù)單位直接報(bào)了血小板減少的結(jié)果甚至請(qǐng)血液?？漆t(yī)生急會(huì)診、最后發(fā)現(xiàn)是個(gè)假性血小板減少的情況。很多患者的血小板減少是藥物引起的。最容易理解的是抗腫瘤藥物：化療藥物是導(dǎo)致血小板減少的最常見(jiàn)原因之一，這些藥物可能通過(guò)直接抑制骨髓中的巨核細(xì)胞，影響血小板的生成；其他除了傳統(tǒng)的化療藥物（細(xì)胞毒藥物），抗腫瘤靶向藥、免疫藥如PD-1單抗也可能出現(xiàn)誘發(fā)血小板減少的可能。某些抗生素，如利福平、利奈唑胺等也與血小板減少有較強(qiáng)的相關(guān)性。這些藥物可能通過(guò)抑制造血干細(xì)胞向血小板分化的過(guò)程，或者通過(guò)免疫介導(dǎo)的機(jī)制導(dǎo)致血小板減少。肝素是一種常見(jiàn)的抗凝藥物，它可以通過(guò)與血小板因子4結(jié)合形成新的抗原，引發(fā)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致血小板減少，肝素誘發(fā)的血小板減少有時(shí)還會(huì)合并血栓形成。抗癲癇藥物如卡馬西平、抗血小板藥物如替羅非班、抗甲亢藥物（甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶等）、解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)乙酰氨基酚、一些磺胺類藥劑等，它們也可能與血小板減少有關(guān)。還有一些病毒甚至疫苗引起的；這個(gè)時(shí)候要想一想自己近期是否打過(guò)疫苗，或者近期有沒(méi)有感冒發(fā)熱等因素。這個(gè)咱們?cè)谖錆h抗疫期間就遇到不少，后面也遇到過(guò)與打疫苗相關(guān)的血小板減少的患者。也有一些患者原來(lái)是存在風(fēng)濕免疫病的，風(fēng)濕免疫病活動(dòng)也會(huì)繼發(fā)血細(xì)胞包括血小板減少。很多年前剛剛到臨床的時(shí)候，接診過(guò)一位30多歲的女性，血小板只有1萬(wàn)多(10×109/L)，被科主任提問(wèn)考慮都有哪些可能因素引起，當(dāng)時(shí)居然對(duì)患者全部脫落的牙齒視而不見(jiàn)，還是經(jīng)過(guò)主任的提醒才想起來(lái)，原來(lái)是一個(gè)干燥綜合征（都出現(xiàn)“猖獗性齲齒”了還沒(méi)有注意到）繼發(fā)了EVANS綜合征（免疫性溶血性貧血+血小板減少），用了激素丙球果然恢復(fù)了正常的指標(biāo)。另外，以前咱們還是一個(gè)肝炎大國(guó)，很多人存在肝硬化脾大脾臟功能亢進(jìn)，這部分患者往往也存在血小板減少的情況。好在經(jīng)過(guò)這些年從小嬰兒就開(kāi)始的乙肝疫苗的注射，肝炎肝硬化的患者顯著減少了。也遇到過(guò)血小板減少合并大細(xì)胞貧血的，這些患者不但血小板減少，往往合并血紅蛋白和白細(xì)胞減少，紅細(xì)胞的平均體積（MCV）一般＞110fl，讓患者伸出舌頭看看，很多患者舌頭光滑無(wú)苔（“鏡面舌”）、肥厚絳紅（“醬牛肉舌”）；問(wèn)問(wèn)病史和飲食習(xí)慣，要么有全胃切除史、慢性胃炎史（胃壁細(xì)胞分泌的內(nèi)因子缺乏、影響B(tài)12吸收），要么就是長(zhǎng)期不吃肉（B12攝入少）、酗酒（B12吸收少），或者不吃新鮮蔬菜（（葉酸攝入少））；有的人還皮膚鞏膜發(fā)黃，查血有膽紅素升高、乳酸脫氫酶（LDH）升高；有的人還存在神經(jīng)麻木的情況。多數(shù)人看上去都是一副得了大病的樣子，甚至遇到好幾個(gè)患者曾經(jīng)給我說(shuō)：已經(jīng)做好命運(yùn)最后宣判的準(zhǔn)備啦，其實(shí)這些患者很快明確了診斷，并且經(jīng)過(guò)有效治療都恢復(fù)得很好！對(duì)了，還有生理性的血小板減少癥。最典型的莫過(guò)于妊娠期由于血容量增加所致的相對(duì)性血液稀釋、血小板破壞加速等原因造成的妊娠相關(guān)血小板減少癥，這個(gè)時(shí)候血小板計(jì)數(shù)會(huì)輕度下降（降低約10%），如果經(jīng)過(guò)醫(yī)生檢查沒(méi)有其他病理因素、臨床沒(méi)有特殊不適表現(xiàn)的話，也完全不需要太過(guò)緊張。所以，雖然確實(shí)很多血小板減少可能由各類血液病、甚至是惡性血液病引起，譬如原發(fā)性免疫性血小板減少癥（ITP）、再生障礙性貧血（AA）、白血病、骨髓增生異常綜合征（MDS）、淋巴瘤、骨髓瘤等等引起，但也不總是如此。對(duì)于醫(yī)生來(lái)說(shuō)，仔細(xì)詢問(wèn)病史查體有助于做出正確的診斷；而對(duì)于咱們患者而言，一方面要及時(shí)就醫(yī)，另一方面也不要過(guò)度焦慮緊張。保持鎮(zhèn)靜、及時(shí)就醫(yī)、對(duì)癥處理（譬如合并鼻腔出血，予以壓迫止血）、避免風(fēng)險(xiǎn)（在明確病因開(kāi)始治療之前，應(yīng)盡量避免可能導(dǎo)致出血的行為，如劇烈運(yùn)動(dòng)、使用可能導(dǎo)致出血的藥物阿司匹林等、避免采用酒精擦身退熱等）是在這一時(shí)刻的四個(gè)基本原則。敲黑板！敲黑板！敲黑板！突降血小板，個(gè)人建議有五點(diǎn)：1、發(fā)現(xiàn)血小板減少要保持鎮(zhèn)靜，但也一定要找醫(yī)生看；要遵照醫(yī)囑執(zhí)行。2、如果是首次發(fā)現(xiàn)血小板減少，數(shù)值低于70-60×109/L以下；建議當(dāng)天就要看醫(yī)生，最好是血液?？漆t(yī)生，注意是要面診，不是電話咨詢；不要因?yàn)槿魏我蛩兀òǎ簯腥朔彩孪矚g拖、諱疾忌醫(yī)心理、怕花時(shí)間怕花錢、怕拖累家人）拖到第二天；（當(dāng)天和面診是關(guān)鍵詞?。?、如果是血小板低于30-20×109/L；必須當(dāng)天看醫(yī)生，完全遵照醫(yī)生建議執(zhí)行，除外上述建議外，特別提醒要注意安全。4、如果是血小板低于15-10×109/L；建議立即和家人電話聯(lián)系，特別注意安全，到就近醫(yī)院住院或留觀。5、不論何種程度的血小板減少，如果合并有皮膚瘀斑、紫癜或者齒齦反復(fù)出血等情況，還是建議趕緊去醫(yī)院看下比較放心。

???乳腺癌已超過(guò)肺癌，成為全球新發(fā)病例數(shù)最多的惡性腫瘤，全球年新發(fā)乳腺癌超過(guò)200萬(wàn)例，期中中國(guó)年新發(fā)乳腺超過(guò)40萬(wàn)，占全球18.4%。化療是惡性腫瘤全身治療的重要手段，通過(guò)化療藥物殺傷癌細(xì)胞，可以減少腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移甚至治愈腫瘤。大多數(shù)化療藥物非選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞,是把雙刃劍，“殺敵一千自損八百”，殺傷腫瘤細(xì)胞同事殺傷骨髓造血干細(xì)胞,導(dǎo)致外周血白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板減少。???血小板是從骨髓成熟的巨核細(xì)胞胞漿裂解脫落下來(lái)的小塊胞質(zhì)。巨核細(xì)胞雖然在骨髓的造血細(xì)胞中為數(shù)最少，僅占骨髓有核細(xì)胞總數(shù)的0.05%，但其產(chǎn)生的血小板卻對(duì)機(jī)體的止血功能極為重要。血小板通常從化療第7天開(kāi)始逐漸降低，10天左右可降到最低，2-3周后才可逐漸回升當(dāng)骨髓抑制引起的外周血血小板(PLT）數(shù)量＜100×109/L時(shí)，臨床診斷為腫瘤化療所致血小板減少癥（CIT），一項(xiàng)關(guān)于成年人實(shí)體腫瘤發(fā)生CIT的回顧性研究結(jié)果顯示，約五分之一的病人會(huì)發(fā)生CIT，其中含順鉑、卡鉑、吉西他濱的化療方案最容易引起發(fā)生CIT。CIT導(dǎo)致8.2％的化療患者發(fā)生化療延遲，平均延遲時(shí)間達(dá)17天，化療造成被動(dòng)減少藥物劑量，影響了化療療效。CIT本身會(huì)導(dǎo)致凝血功能障礙，甚至內(nèi)臟自發(fā)性出血，且出血不易控制，是導(dǎo)致惡性腫瘤患者死亡的重要原因之一。CIT分級(jí)1級(jí)????????????????75×109/L≤PLT＜100×109/L2級(jí)????????????????50×109/L≤PLT＜75×109/L3級(jí)????????????????25×109/L≤PLT＜50×109/L4級(jí)????????????????PLT＜25×109/L5級(jí)????????????????死亡CIT出血的高風(fēng)險(xiǎn)因素：1.?既往有出血史；2.?化療前PLT＜75×109/L；3.?接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷以及蒽環(huán)類等藥物的化療；4.?腫瘤細(xì)胞骨髓浸潤(rùn)所造成的血小板減少；5.?ECOG體能狀態(tài)評(píng)分≥2分；6.?既往接受過(guò)放療，特別是長(zhǎng)骨、扁骨（如骨盆、胸骨等）接受過(guò)放療。CIT處理流程CIT治療CIT的治療包括輸注血小板和給予促血小板生長(zhǎng)因子。????輸注血小板為治療重度血小板減少癥最快、最有效的治療方法,能夠有效降低大出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和死亡率。輸注的血小板消耗迅速,維持期短。輸注血制品還可能增加血液傳播感染性疾病的風(fēng)險(xiǎn),如艾滋病、乙型肝炎及丙型肝炎等。輸注血小板還可能發(fā)生一些并發(fā)癥,如產(chǎn)生血小板抗體造成無(wú)效輸注或輸注后免疫反應(yīng)。???促血小板生長(zhǎng)因子包括rhIL-11、重組人血小板生成素（rhTPO）、TPO受體激動(dòng)劑（TPO-RA）：艾曲泊帕、阿伐曲泊帕和海曲泊帕等。目前，只有rhIL-11和rhTPO獲得了中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，可用于治療CIT，且rhIL-11也獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)用于治療CIT。???rhIL-11和rhTPO治療腫瘤患者CIT時(shí)，兩藥的臨床療效相近，包括起效時(shí)間、血小板的恢復(fù)時(shí)間和恢復(fù)程度、血小板輸注量以及不良反應(yīng)發(fā)生率等。IL-11和TPO均作用于血小板生成的全過(guò)程，但是兩者在巨核細(xì)胞表面的結(jié)合位點(diǎn)不同，IL-11為IL-11Rα,TPO為Mpl受體。???rhIL-11推薦劑量為50μg/kg，皮下注射，每天1次，連用7～14天，直至PLT≥100×109/L，或至血小板絕對(duì)值較基線提高50×109/L時(shí)停藥。在下一個(gè)周期化療開(kāi)始前2天和化療中，不宜應(yīng)用rhIL-11。???盡管rhIL-11升高血小板計(jì)數(shù)的效果顯著，但是由于rhIL-11屬于炎癥因子范疇，易引起全身不良反應(yīng)，包括乏力、發(fā)熱、水腫、短暫貧血和結(jié)膜充血等。同時(shí)，rhIL-11對(duì)心臟和腎臟也有一定的損害，可造成心動(dòng)過(guò)速、血管擴(kuò)張、房顫、房撲和體液潴留等，還可累及消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)，造成過(guò)敏反應(yīng)。上述不良反應(yīng)均使rhIL-11在臨床上的應(yīng)用受到了一定程度的限制。????rhTPO推薦300U/kg每日1次，皮下注射，有效者行個(gè)體化維持。治療14d仍未起效的患者，應(yīng)停藥。相較于rhIL-11,rhTPO的不良反應(yīng)發(fā)生率較低且嚴(yán)重程度較輕，患者均可耐受。????rhTPO-RA：目前已在中國(guó)上市的TPO-RA包括艾曲泊帕、阿伐曲泊帕和海曲泊帕。艾曲泊帕：25~50mg每日1次，空腹頓服。1~2周無(wú)效者加量至50mg每日1次。最大劑量75mg每日1次。如出血癥狀較重，可以50mg/d起始，進(jìn)行個(gè)體化藥物調(diào)整，維持PLT≥50×109/L。最大劑量應(yīng)用2~4周無(wú)效者停藥。海曲泊帕：2.5~5mg每日1次，空腹頓服。最大劑量7.5mg每日1次。應(yīng)用2~4周無(wú)效者停藥。阿伐曲泊帕：目前正在我國(guó)開(kāi)展治療慢性ITP的多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究。起始劑量20mg每日1次，與餐同服，2周無(wú)效者加量至40mg/d，服用2~4周無(wú)效停藥。

免疫性血小板減少癥(ITP)是一種自身免疫性疾病，其特征是血小板破壞增加和血小板生成抑制，導(dǎo)致單純性血小板減少癥，ITP的診斷標(biāo)準(zhǔn)是無(wú)法解釋的血小板計(jì)數(shù)＜100×10^9/L。原發(fā)性ITP約占80%，而繼發(fā)性ITP占20%。與繼發(fā)性ITP相關(guān)的某些條件包括全身性自身免疫性疾病、妊娠、惡性腫瘤、藥物誘導(dǎo)和慢性感染，如幽門螺桿菌、人類免疫缺陷病毒和丙型肝炎病毒。繼發(fā)性ITP的管理通常包括治療基礎(chǔ)疾病，或在藥物誘發(fā)的ITP的情況下，停止用藥。1、國(guó)內(nèi)外的血液病專家建議：初診ITP血小板計(jì)數(shù)小于30X10^9/L開(kāi)始治療。臨床上多結(jié)合有無(wú)出血癥狀，決策治療時(shí)機(jī)，這要比僅僅依賴于血小板計(jì)數(shù)這個(gè)粗略的指標(biāo)靠譜！對(duì)于輕度癥狀或無(wú)出血傾向的血小板計(jì)數(shù)高于30X10^9/L患者，可以選擇觀察，定期檢查血小板計(jì)數(shù)和出血情況。2、如何初始治療效果不好咋辦？①需要足夠的耐心！在宣布使用糖皮質(zhì)激素和IVIG失敗之前，治療開(kāi)始后至少要過(guò)7-10天②確認(rèn)無(wú)反應(yīng)患者應(yīng)重新評(píng)估診斷的正確性以及既往治療的充分性和進(jìn)一步治療的必要性，③進(jìn)一步治療優(yōu)先考慮既往沒(méi)用過(guò)的措施，如果一種治療無(wú)效，與其停止治療并開(kāi)始另一種治療，不如在繼續(xù)現(xiàn)有治療的同時(shí)增加新的治療。更長(zhǎng)的TPO-RA暴露可能更好發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)免疫耐受的作用。不同治療措施起效時(shí)間不一，療效持續(xù)時(shí)間有差異，聯(lián)合使用常常具有協(xié)同效果?、軓?fù)發(fā)難治患者還可以考慮臨床試驗(yàn)3、為什么初始治療有反應(yīng)還要后續(xù)治療？（1）因?yàn)槭褂眉に爻掷m(xù)應(yīng)答率僅僅為20-30%左右，如果不接受后續(xù)治療大多患者還會(huì)反反復(fù)復(fù)?。?）后續(xù)治療目的：達(dá)到血小板計(jì)數(shù)持續(xù)性上升，在藥物的不良反應(yīng)最小化的同時(shí)維持機(jī)體止血平衡，并獲得疾病緩解：在無(wú)藥物治療情況下,血小板計(jì)數(shù)始終30x10^9/L。4、為什么會(huì)存在難治性ITP？因?yàn)镮TP的發(fā)病機(jī)制是異質(zhì)性的。目前還無(wú)法識(shí)別患者之間的關(guān)鍵病理生物學(xué)差異，從而限制最優(yōu)化的診斷和治療方法的確立?；颊叩拿庖郀顟B(tài)可能會(huì)隨著時(shí)間和/或治療而改變。

1.口服小分子非肽類TPO-RA和rhTPO作用機(jī)制有無(wú)差別？目前國(guó)內(nèi)上市的口服TPO-RA包括偶氮苯衍生物艾曲泊帕、海曲泊帕和噻唑衍生物阿伐曲泊帕?？诜PO-RA對(duì)JAK、STAT磷酸化的激活較弱，對(duì)AKT通路沒(méi)有刺激作用。而rhTPO與TPO受體胞外段結(jié)合引起其構(gòu)象改變，激活JAK/STAT、RAS/MAPK、PI3K/AKT下游信號(hào)通路，刺激多能造血干細(xì)胞、巨核祖細(xì)胞、多倍體巨核細(xì)胞的發(fā)育及成熟，促進(jìn)血小板生成。2.口服小分子非肽類TPO-RA的作用僅僅局限于升血小板嗎？艾曲泊帕、海曲泊帕還具有鐵螯合作用，可減少鐵過(guò)載，有助于改善器官及骨髓功能，但也要警惕長(zhǎng)期服用也有導(dǎo)致鐵缺乏的可能。TPO-RA開(kāi)可以通過(guò)與造血干/祖細(xì)胞表面的TPO受體結(jié)合，促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖分化及多能造血祖細(xì)胞擴(kuò)增；有研究TPO-RA兼有免疫調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)免疫耐受的作用。3.注射用羅普司亭和口服TPO-RA有啥區(qū)別？羅普司亭是小分子擬肽類TPO-RA，已在美、歐、日等多個(gè)國(guó)家地區(qū)上市，用于治療ITP、SAA等。國(guó)內(nèi)的仿藥也已經(jīng)上市。4.口服小分子非肽類TPO-RA是餐前還是餐后服用最合適？艾曲泊帕和海曲泊帕分子結(jié)構(gòu)中含有金屬離子螯合基團(tuán)，與抗酸藥或含多價(jià)陽(yáng)離子的其他產(chǎn)品（如奶制品和礦物質(zhì)補(bǔ)充劑）合用時(shí)會(huì)顯著降低藥物暴露量，影響療效，因此需與食物或其他藥品至少間隔2h以上（空腹給藥）。阿伐曲泊帕分子結(jié)構(gòu)中不含金屬離子螯合基團(tuán)，不受飲食限制，可與餐同服，即便肝功能損害及輕中度腎功能損害患者，也無(wú)需調(diào)整劑量或者擔(dān)心對(duì)療效的影響，這是阿法曲波帕的優(yōu)勢(shì)，三者療效誰(shuí)強(qiáng)誰(shuí)弱還缺乏頭對(duì)頭隨機(jī)對(duì)照臨床研究證實(shí)。5.使用升血小板藥物治療ITP多長(zhǎng)時(shí)間有效？約1~2周起效，有效率達(dá)60%以上，常常需進(jìn)行個(gè)體化維持治療，這是因?yàn)橐鹧“宓脑虼蠖啾容^復(fù)雜，至少包括了免疫破壞和生成減少兩種主要因素，部分患者可能存在暫時(shí)沒(méi)有暴露出來(lái)深層次的原因，如自身免疫性疾病、骨髓衰竭性疾病、或者是遺傳因素。6.rhTPO或者TPO-RA這些升血小板藥物有哪些值得關(guān)注的副作用？a)使用TPO-RA時(shí)，一定要重視動(dòng)、靜脈血栓事件的發(fā)生，尤其是有血栓/栓塞風(fēng)險(xiǎn)因素的患者為高發(fā)人群，使用前有必要進(jìn)行血栓/栓塞的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。使用TPO-RA治療目的不是一定要使血小板計(jì)數(shù)達(dá)到正常水平，而是因人而異，達(dá)到個(gè)體相應(yīng)的安全水平即可，如部分老年患者達(dá)到50×109/L就可以使患者獲得很好的生活質(zhì)量。b)艾曲泊帕及海曲泊帕較常見(jiàn)的不良反應(yīng)是肝毒性，劑量調(diào)整期間建議肝功能要每2周檢測(cè)1次，達(dá)到穩(wěn)定劑量后，每月檢測(cè)1次，肝功能損害的患者慎用。c)艾曲泊帕及海曲泊帕治療還要注意白內(nèi)障的監(jiān)測(cè)。d)部分ITP患者在應(yīng)用TPO-RA治療期間出現(xiàn)骨髓網(wǎng)狀纖維增生（MF-1級(jí)），骨髓纖維化與所應(yīng)用TPO-RA的種類、劑量和療程無(wú)關(guān)，絕大多數(shù)患者停用TPO-RA后骨髓纖維化可逆轉(zhuǎn)，在啟動(dòng)TPO-RA治療前，如果骨髓活檢顯示＞MF-2級(jí)或膠原纖維增生，不推薦應(yīng)用TPO-RA治療。如MF-3級(jí)或膠原纖維增生，需停用TPO-RA。e)使用注射rhTPO或羅普司亭還要警惕藥物中和抗體，雖然發(fā)生率極低，但也存在導(dǎo)致血小板反應(yīng)丟失風(fēng)險(xiǎn)。7.升血小板藥物劑量調(diào)整中的注意事項(xiàng)有哪些？因人而異，強(qiáng)調(diào)遵循個(gè)體化原則，每次調(diào)整劑量后，需觀察2周，評(píng)估后再考慮是否繼續(xù)調(diào)整劑量，當(dāng)然血常規(guī)檢測(cè)也要注意靈活，存在出血時(shí)，或者需要?jiǎng)?chuàng)傷性檢查時(shí)隨時(shí)評(píng)估。減量時(shí)建議首先降低劑量，再延長(zhǎng)給藥間隔，穩(wěn)妥起見(jiàn)，在劑量調(diào)整期間，需密切監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)。治療ITP時(shí)，若足劑量應(yīng)用2周無(wú)效，應(yīng)考慮停藥或轉(zhuǎn)換為另一種促血小板生成藥物；治療SAA、較低危MDS、CIT時(shí)；若足劑量應(yīng)用2~3個(gè)月無(wú)效，考慮停藥或轉(zhuǎn)換為另一種促血小板生成藥物。當(dāng)然，更換藥物的同時(shí)，要進(jìn)一步查找引起血小板減少的原因，不要被一元論的傳統(tǒng)思維模式拘束！8.血小板減少患者服藥過(guò)程中網(wǎng)絡(luò)咨詢?nèi)绾蔚玫礁训闹笇?dǎo)？初次問(wèn)診一定要簡(jiǎn)要復(fù)述一下病史：如患病時(shí)長(zhǎng)，有沒(méi)有其他疾病，出血情況怎么樣？已經(jīng)做了哪些檢查等，盡可能詳細(xì)一些，便于醫(yī)生迅速掌握病情，即使是線下剛看過(guò)門診的患者，也建議重復(fù)敘述一遍，因?yàn)獒t(yī)生面臨的患者不止以為喲。反復(fù)核對(duì)是正確指導(dǎo)用藥的大前提。由于血小板減少原因復(fù)雜，藥物調(diào)整也因人而異，因此，建議每次文章列一個(gè)表格，手工畫一個(gè)也是可以的喲。內(nèi)容主要包括時(shí)間，血小板計(jì)數(shù)，最好從第一次就診開(kāi)始，用藥情況，主要是激素、促進(jìn)血小板生成的藥物，其他輔助用藥等。參考文獻(xiàn)：促血小板生成藥物臨床應(yīng)用管理中國(guó)專家共識(shí)（2023年版）中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組.中華血液學(xué)雜志.2023.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.07.002聲明：血小板減少原因十分復(fù)雜，本科普文章僅僅作為參考，但不能以任何方式取代專業(yè)的醫(yī)療指導(dǎo)。建議一定要線下就診，尤其是病情危重時(shí)！如對(duì)本科普內(nèi)容有異議，請(qǐng)留言指正！如果內(nèi)容涉及到侵權(quán)，也請(qǐng)留言聯(lián)系我們！

近來(lái)，一面寫著"妙手神醫(yī)，華佗再世"的錦旗被送到了江西省中醫(yī)院血液科門診。送旗人劉女士步伐輕快，笑容滿面的走進(jìn)了門診，握著曾英堅(jiān)主任的手連連表示感謝，感謝曾主任讓她的生活重新變得明朗起來(lái)。這究竟發(fā)生了什么令劉女士如此感激呢?故事從頭說(shuō)起，劉女士今年28歲，性格樂(lè)觀開(kāi)朗，每天都是笑呵呵的，沒(méi)什么煩惱事一樣。2021年4月常規(guī)體檢中發(fā)現(xiàn)血小板減少，血小板計(jì)數(shù)為58×10^9/L，于是劉女士便去了某省級(jí)醫(yī)院就診，完善相關(guān)檢查后，診斷為“免疫性血小板減少”，當(dāng)時(shí)血小板雖低于正常值，人卻是沒(méi)什么不舒服，也沒(méi)出現(xiàn)癥狀，予咖啡酸片標(biāo)準(zhǔn)劑量服用，自己又服用花生衣等食療升血小板，2021年6月，再次檢查卻發(fā)現(xiàn)血小板不升反跌，查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)為歷來(lái)最低，才43×10^9/L，并出現(xiàn)了刷牙出血的癥狀，這讓劉女士的心一下子懸了起來(lái)，陷入了焦慮狀態(tài)，遂再次去醫(yī)院就診，并建議使用激素治療，在劉女士堅(jiān)定表示拒絕的情況下，該院醫(yī)生建議劉女士到江西省中醫(yī)院血液科找曾英堅(jiān)主任，劉女士并未第一時(shí)間來(lái)院就診，而是在多方打聽(tīng)后，了解到曾主任治療血小板減少癥經(jīng)驗(yàn)頗豐，才下定決心找到曾英堅(jiān)主任，期望能通過(guò)中藥提升血小板到正常范圍并改善出血的癥狀。2022年1月16日劉女士初次就診，接診后，曾英堅(jiān)主任對(duì)劉女士進(jìn)行了詳細(xì)的問(wèn)診，了解到劉女士除了血小板減少外，平常四肢易起風(fēng)團(tuán)，間斷牙齒出血，平素覺(jué)腿酸，起病以來(lái)易焦慮，舌淡苔薄黃稍膩，脈沉弱，四診合參，曾主任運(yùn)用中醫(yī)的辨證論治理論，中醫(yī)辨病屬紫癜病，辨證屬脾虛濕阻證，用健脾祛濕、益氣活血中藥進(jìn)行治療。服藥1周后，劉女士發(fā)現(xiàn)近幾日未起風(fēng)團(tuán)，并且自己的血小板一下子提升至118×10^9/L(正常范圍125-350×10^9/L)，劉女士喜出望外，感嘆中醫(yī)藥療效竟能有如此之佳!這無(wú)疑給劉女士打了一針強(qiáng)心劑，即使中間因自身原因出現(xiàn)過(guò)鼻出血半小時(shí)不止的情況，也始終相信中醫(yī)，繼續(xù)堅(jiān)持中藥的整體調(diào)治。2022年4月份起，劉女士停用咖啡酸片，僅僅服用中藥治療，到2022年8月份多次復(fù)查血小板均穩(wěn)定在200×10^9/L以上，收效之好遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了劉女士以及其家人的預(yù)期，故有了開(kāi)頭送錦旗的畫面。血小板減少癥屬于中醫(yī)“紫癜”、“血證”等范疇，目前臨床上治療多以糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白及促血小板生成藥物治療為主，急性患者療效尚佳，但慢性患者病情遷延反復(fù)，容易發(fā)展為難治型，此外臨床上有許多患者血小板只是輕度降低，處于80-90×10^9/L的范圍，此類患者多見(jiàn)于青年人，現(xiàn)代人生活習(xí)慣的改變，加上工作節(jié)奏快，生活壓力大，多方面造成機(jī)體內(nèi)一些不明原因的血小板減少，一定程度會(huì)影響到生活質(zhì)量。曾英堅(jiān)主任介紹，中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合在該類患者的治療上有其獨(dú)特的療效優(yōu)勢(shì)，一方面在辨證論治原則指導(dǎo)下應(yīng)用中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療可有效提升或穩(wěn)定血小板計(jì)數(shù)、改善全身不適癥狀;另一方面應(yīng)用中醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，無(wú)副作用，可很好地在疾病的整體康復(fù)上給患者帶來(lái)獲益!????

由于血小板減少癥和抗血栓藥物均會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，而實(shí)體瘤或血液惡性腫瘤患者的血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)又顯著增加。因此在日常實(shí)踐中，伴有血小板計(jì)數(shù)低的腫瘤患者的血栓形成管理尤其具有挑戰(zhàn)性。 （一）血小板減少癥的定義及主要病理生理機(jī)制 血小板減少癥定義為血小板計(jì)數(shù)低于正常參考范圍下限，即血小板計(jì)數(shù)低于150×109/L。由于血小板計(jì)數(shù)在100–150×109/L之間時(shí)，不具有臨床癥狀體征相關(guān)性，因此，血小板減少癥通常被認(rèn)定為＜100×109/L。 臨床上引起血小板減少的主要病理生理機(jī)制包括：（1）生成減少；如再生障礙性貧血、維生素 B12/葉酸缺乏、化療。（2）消耗增加，如彌散性血管內(nèi)凝血 （DIC）、血栓性微血管?。═MA）：（3）抗體介導(dǎo)的血小板破壞/清除以及分布異常，如妊娠期間血液稀釋、脾腫大。 還有一點(diǎn)需要強(qiáng)調(diào)的是血小板計(jì)數(shù)低也可能同時(shí)伴隨血小板功能受損，部分是和疾病自身以及治療有關(guān)；還可能因代償性生成的高反應(yīng)性未成熟血小板比例增加相關(guān)。因此，血小板計(jì)數(shù)同樣低的患者之間總體出血風(fēng)險(xiǎn)可能不同。 （二）伴隨血小板減少的癌癥患者靜脈血栓栓塞癥（VTE）管理 血小板減少癥是腫瘤患者的常見(jiàn)現(xiàn)象，可能由惡性腫瘤本身或細(xì)胞毒藥物治療引起。由于循環(huán)血小板的正常平均壽命為8–10天，因此，血小板計(jì)數(shù)通常在啟動(dòng)骨髓抑制治療后第7天開(kāi)始下降，第14天達(dá)到最低點(diǎn)，并在第28–35天逐漸恢復(fù)至基線水平。 對(duì)于血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L的靜脈血栓栓塞癥（VTE）患者，可以使用治療劑量的低分子肝素（LMWH）抗凝或直接口服抗凝（DOAC）。 如果是血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L的急性VTE，即在前4周內(nèi)發(fā)生的VTE，可以通過(guò)輸注使血小板計(jì)數(shù)增加到40～50×109/L以上，再予以治療劑量抗凝，這種策略尤其適合于血栓負(fù)荷重（例如，廣泛的近端DVT或大面積肺栓塞）和/或有明顯臨床癥狀（例如，非勞力性呼吸困難、心動(dòng)過(guò)速、低血壓、嚴(yán)重下肢水腫）的患者。 對(duì)于血小板計(jì)數(shù)在25～50×109/L的急性VTE患者，如果無(wú)法進(jìn)行血小板輸注或輸注無(wú)效，可以選擇半治療劑量的LMWH抗凝。 這同樣也適用于慢性VTE患者，即發(fā)生于4周以上的VTE。對(duì)于VTE高風(fēng)險(xiǎn)患者，可以予以預(yù)防量LMWH。 對(duì)于血小板計(jì)數(shù)小于25×109/L的急性或慢性VTE患者，一般建議不抗凝。只有在血栓負(fù)荷重并引起嚴(yán)重癥狀情況下，放置可回收下腔靜脈濾器，并在能耐受的情況下予以LMWH預(yù)防。 由于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，術(shù)前應(yīng)在多學(xué)科小組討論基礎(chǔ)上結(jié)合患者具體情況進(jìn)行取舍。 （三）伴隨血小板減少的急性冠脈綜合征 （ACS） 患者的抗血小板治療管理 由于惡性腫瘤的固有高凝狀態(tài)，癌癥相關(guān)性血小板減少癥患者發(fā)生 ACS，也要考慮積極的抗血小板治療。在這類患者中，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)大于10×109/L時(shí)，單用阿司匹林（ASA）治療是一種選擇；當(dāng)血小板計(jì)數(shù)在30～50×109/L時(shí)，可考慮用ASA和氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）策略。 只有當(dāng)血小板計(jì)數(shù)大于50×109/L時(shí)，才建議使用替卡格雷、普拉格雷等GPII/IIIA抑制劑。 DAPT的持續(xù)時(shí)間應(yīng)在仔細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)-效益分析和多學(xué)科討論后決定。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于PCI后高出血風(fēng)險(xiǎn)患者，DAPT治療1或3個(gè)月 vs. DAPT治療6或12個(gè)月缺血性事件風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異，但大出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)更低，支架內(nèi)血栓形成率也遠(yuǎn)低于預(yù)期。短期DAPT后阿司匹林單藥治療，或稱為PCI后高出血風(fēng)險(xiǎn)患者的新治療選擇。 對(duì)于有DAPT適應(yīng)癥的伴有血小板減少的癌癥患者，合并動(dòng)脈粥樣硬化性卒時(shí)，也可以采取以上策略。 其余降低ACS患者抗血小板治療管理時(shí)的出血風(fēng)險(xiǎn)措施如下： 1)避免使用非甾體類抗炎藥、使用質(zhì)子泵抑制劑 （PPI） 2)優(yōu)選橈動(dòng)脈入路進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療 （PCI）、 3)優(yōu)選第二代藥物洗脫支架而非金屬裸支架、將PCI后雙聯(lián)抗血小板治療 （DAPT）限制在1個(gè)月內(nèi) 4)避免糖蛋白（GP）IIB/IIIA拮抗劑（注：血小板減少癥是使用GP IIb/IIIa受體拮抗劑的禁忌證，如替羅非班引起的極重度血小板減少總發(fā)生率大約為0.1％～2％ ，發(fā)生時(shí)間多在 2～24h 之間 ，緩解時(shí)間平均 2.1d（1～6d）；對(duì)于 GP Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑導(dǎo)致血小板減少癥的可能原因是（1）血液中原先有血小板表面抗體，GP Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑可誘導(dǎo)血小板表面 G P 受體的構(gòu)象產(chǎn)生變化，形成新的抗原決定簇，會(huì)在血漿中被原先存在的抗體識(shí)別（2）GP Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑與 GP Ⅱb/Ⅲa 受體結(jié)合后導(dǎo)致血小板 GP Ⅱb/Ⅲa 受體空間構(gòu)象產(chǎn)生變化，形成新的抗原決定簇，被肝臟識(shí)別后進(jìn)行攝取和清除血小板。） 5)避免使用三聯(lián)療法（注：對(duì)接受PCI且缺血風(fēng)險(xiǎn)大于出血風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者，目前的指南推薦短期使用三聯(lián)療法，包括OAC、阿司匹林和P2Y12抑制劑，接著使用包括一種OAC加一種P2Y12抑制劑聯(lián)合治療最長(zhǎng)可達(dá)12個(gè)月，之后建議使用OAC進(jìn)行單一治療。）， 6)使用較低劑量阿司匹林（即，75–100 mg/天）。 7)在血小板計(jì)數(shù)低于 50×109/L或活動(dòng)性出血的患者中，建議停用所有抗血小板藥物并避免PCI。在血小板計(jì)數(shù)≥ 50×109/L 且無(wú)活動(dòng)性出血的 PCI 患者中，DAPT治療1個(gè)月后改用氯吡格雷單藥治療聯(lián)合 PPI 更穩(wěn)妥。 8)如果無(wú)法實(shí)施PCI，建議使用氯吡格雷單藥治療，輔助使用PPI。 Nat Rev Cardiol 2020. 10.1038/s41569-020-0410-z. Nat Rev Cardiol 2020. 10.1038/s41569-020-0410-z. Nat Rev Cardiol 2020. 10.1038/s41569-020-0410-z. 參考文獻(xiàn)： 1. Hamostaseologie. 2022 Feb;42（1）:19-28. doi: 10.1055/a-1675-7824. Epub 2021 Dec 21. 2. Expert Rev Hematol. 2017 Jan;10（1）:15-22. doi: 10.1080/17474086.2017.1257935. Epub 2016 Nov 21. 3. Cancer Treat Rev. 2021 May;96:102190. doi: 10.1016/j.ctrv.2021.102190. Epub 2021 Mar 23. 4. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)動(dòng)脈粥樣硬化與冠心病學(xué)組, 等. 冠心病雙聯(lián)抗血小板治療中國(guó)專家共識(shí). 中華心血管病雜志, 2021,49（5）:432-454. 5. JACC Cardiovasc Interv. 2021 Sep 13;14（17）:1870-1883. doi: 10.1016/j.jcin.2021.07.016.