心臟移植

心臟移植的長期結果正在改善，手術后存活多年的心臟移植患者數(shù)量正在增加，因此與心臟移植后血管?。–AV）相關的胸痛問題可能會變得更加常見。在有脊髓電刺激治療慢性心絞痛經(jīng)驗的單位，當其他治療方式在這種臨床情況下不合適或不充分時，我們建議考慮這種脊髓電刺激治療方案。心臟移植物血管病（CAV）在心臟移植成功后很常見；環(huán)孢素治療的患者在移植后1年、3年和5年的血管造影可檢測CAV的發(fā)生率分別為14%、37%和50%。

1，為什么需要免疫接種?答：?1）由于長期需要免疫抑制劑治療，所以預防感染比治療感染更要緊。2）再好的抗生素也不如機體自身有免疫效應。3）移植前應該做好免疫接種，起到術后保護效果。2，慢性心衰的兒童，移植前能免疫接種嗎？跟普通人群比風險更高嗎？?答：能，活疫苗要在移植前4周接種。沒有發(fā)現(xiàn)風險更高。3，移植后能否免疫接種？?答：活疫苗就算了，不打了（這些疫苗要在術前趕緊打）。滅活疫苗可以，時間在移植后12個月好些，至少3個月。

有報道在心腎聯(lián)合移植?8?年后，病人發(fā)生胸痛,但對傳統(tǒng)醫(yī)學治療無效，高劑量阿片類藥物提供了有限的疼痛緩解和需要反復住院；血管造影顯示嚴重的同種異體心臟移植血管病，不適合于經(jīng)皮或手術干預。有許多研究報告表明移植的心臟被交感神經(jīng)再支配，建議在心臟移植術后心絞痛病人考慮進行脊髓電刺激試驗。之后病人成功永久性植入脊髓電刺激裝置，胸痛消失。 心臟移植后早期移植的心臟無神經(jīng)支配，但心臟基本功能照常發(fā)揮，是不是移植心臟的中樞神經(jīng)調節(jié)不重要了？聚焦這類臨床現(xiàn)象,申請人認為這是融腦科學和心血管領域為一整體的交叉學科,其中新的知識點值得深入研究。目前認為，以人為研究對象，對于后期臨床研究與疾病治療具有至關重要的意義，但對于前期探索，采用具有相同遺傳背景且生理狀況可控的嚙齒類動物為研究對象則更有優(yōu)勢。但目前嚙齒類動物全腦?fMRI?技術尚不成熟，僅能進行單一種子點與全腦之間的網(wǎng)絡連接研究，無法基于全腦水平系統(tǒng)性篩查功能變異腦區(qū)。因此，如何基于全腦水平多層次表征研究中樞調控心臟功能，成為此領域研究的關鍵問題之一。

適應證 1.終末期心力衰竭，經(jīng)系統(tǒng)的內科治療或常規(guī)外科手術均無法使其治愈。如果不進行心臟移植，預測壽命達到1年的可能性小于50%。 2.其他臟器（肝、腎、肺等）無不可逆性損傷。 3.患者及其家屬能理解與積極配合移植手術治療。 4.適合心臟移植的常見病癥：①晚期原發(fā)性心肌病，包括擴張型、肥厚型及限制型心肌?。虎跓o法手術和其他措施治療的冠心?。虎蹮o法用換瓣手術治療的終末期多瓣膜?。虎軣o法用糾治手術根治的復雜先天性心臟病，如左心室發(fā)育不良等；⑤其他難以手術治療的心臟外傷、心臟腫瘤等；⑥心臟移植后移植心臟廣泛性冠狀動脈硬化、心肌纖維化等。 近年人們比較公認的心臟移植指征：心衰存活指數(shù)（HFSS）35Kg/m2）或惡液質（體重指數(shù)72歲（各個移植中心對年齡上限掌握有所差別） 6.6個月內藥物、煙草或者酒精濫用史。 手術分類 1.原位心臟移植 原位心臟移植手術是從胸骨正中開胸，暴露縱隔，打開心包，切斷大血管后通過體外循環(huán)機進行輔助循環(huán)。供體的心臟在取出之前，給予氯化鉀注射處理使心臟停搏，取出后放入冰中保存。通常供體心臟可以在冰中保存4-6小時。衰竭的心臟被切斷周圍大血管和部分左心房后從受體胸腔中分離出來，剩下的左心房組織保留肺靜脈，將供體心臟修剪后植入原心臟部位與受體的血管和剩余左心房組織吻合。供體心臟復跳后，脫離體外循環(huán)機，縫合關胸。 2.異位心臟移植 異位心臟移植指保留受體心臟，且將供體的心臟植入胸腔，并將兩個心臟和血管連接形成一個“雙心”系統(tǒng)。這種術式能夠給受體心臟一個恢復的機會。如果移植失敗（如出現(xiàn)排斥反應），可以將出現(xiàn)排斥反應的供體心臟切除。異位移植一般用在供體心臟功能不夠強?。ㄊ荏w體重遠較供者體重大，供體心臟較弱，或患有肺動脈高壓）。 最新進展 2014年10月24日，澳大利亞醫(yī)生使用已經(jīng)停止跳動的心臟成功進行了心臟移植手術，這是世界上首次使用“心死亡”心臟移植，開辟了未來器官捐贈和移植方式。到目前為止，醫(yī)生只能依賴“腦死亡”病人捐出的心臟來進行移植，而且必須把仍在跳動的器官保存在冰里，火速送給接受者進行手術。

據(jù)國際心肺移植聯(lián)盟報道，心臟移植術后一年的存活率在90%左右，3年的成活率在80%左右，5年的成活率在70%左右。中國目前的數(shù)據(jù)要優(yōu)于國際上的，現(xiàn)在在中國心臟移植術后一年的成功率在97%左右，3年的成活率在95%左右，5年的成活率在88%左右。目前心臟移植患者的存活時間較長，在國際上有報道存活30年的，該患者于40歲時換心臟，70歲之后腦血管意外而導致死亡。 西京醫(yī)院首例心臟移植患者目前為止仍存活，存活時間21年，為目前國內存活時間最長患者之一。

隨著外科技術的改進和免疫抑制藥物的發(fā)展，心臟移植已成為治療兒童終末期心臟病的有效手段。自Adrian Katrowitz在1967年實施第一例兒童心臟移植以來，兒童心臟移植發(fā)展已有50年歷史。雖然近10年全球兒童心臟移植數(shù)量均超過500例/年，但其中大部分病例主要集中在歐洲和北美，而中國兒童心臟移植少有報道。據(jù)ISHLT注冊報道，截止到2016年6月30日，在線注冊登記的兒童心臟移植已達13,943例，僅2015年全球285個移植中心就完成684例，且呈逐漸年增加趨勢，術后中遠期存活率令人滿意。目前國際兒童心臟移植的術后1年、5年、10年及15年存活率分別為：84.64％、73.89％、62.46％和52.13％。中國心臟移植注冊中心建立于2009年，截至2016年底，共收集38家心臟移植中心上報的2149例心臟移植數(shù)據(jù)，其中2015年和2016年度我國各移植中心實施并上報心臟移植手術數(shù)量分別為279例和368例(不包含澳門、臺灣、香港等地區(qū)的數(shù)據(jù))。我國歷年上報兒童心臟移植手術累計達103例，主要為北京阜外醫(yī)院和武漢協(xié)和醫(yī)院報道，目前全國最小存活(3個月)及<5歲心臟移植患者均由武漢協(xié)和醫(yī)院完成。2016年我國完成25例兒童心臟移植，與國際報道數(shù)據(jù)相比差距較明顯，且由于早年缺乏完善的隨訪系統(tǒng)，國內各中心尚鮮有術后中長期生存率的報道。據(jù)中國心臟移植注冊報道2005年至2014年的10年間，我國成人和兒童心臟移植受者總體存活率為92.7％。2015和2016年度，我國成人和兒童心臟移植受者總體院內存活率分別為94.4％和94.6％，兒童心臟移植受者院內死亡率分別為0和8.0％。兒童心臟移植主要病因是心肌病和先天性心臟病，并且表現(xiàn)出明顯的年齡差異。ISHLT統(tǒng)計2009年6月－2016年6月，<1歲接受心臟移植的患兒病因分布為，心肌病占37％、先天性心臟病占55％、再次移植占0.3％、其他原因的心臟病占7％；1－5歲的患兒病因中，心肌病占44％、先天性心臟病占41％、再次移植占2.8％、其他原因的心臟病占12％；6－10歲的患兒病因中，心肌病占43％、先天性心臟病占35％、再次移植占7％、其他原因的心臟病占16％；11－17歲的患者病因中，心肌病占54％、先天性心臟病占23％、再次移植占8％、其他原因的心臟病占16％。我國兒童心臟移植受者主要原發(fā)病的占比依次為心肌病83.7％、先天性心臟病13.5％及其他病因2.7％。縱觀1982－2016年兒童心臟移植受體病因診斷，心肌病仍是兒童心臟移植患兒的首要病因，但<1歲的嬰兒主要移植原因目前仍然為先天性心臟病，而隨著時間的推移，心肌病的比例逐步增高。此外，不同病因的心臟移植患者生存期也不同，從病因和生存期的關系分析得出，心肌病術后1年存活率要明顯高于先天性心臟病患兒。近年來，由于心室輔助裝置推廣應用于兒童，在移植前支持治療中，20％－25％的患者在移植術前接受過體外膜肺氧合或心室輔助裝置，盡管ECMO循環(huán)支持在短期效果良好，但長期使用于等待心臟移植的兒童效果并不理想。移植前使用ECMO的患者，術后1年內生存率顯著降低，而接受VAD或TAH的患者術后1年生存期與未進行任何輔助治療的患者相比差異無顯著統(tǒng)計學意義。由于柏林心臟輔助裝置可用于嬰兒和較小的兒童，兒科使用VAD越來越普遍，ECMO的使用比例逐年降低，VAD使用比例逐年上升，使病情嚴重的等候移植手術的兒童生存期得到改善。兒童先心病心臟移植受體術前近15％的患兒需要機械輔助。與其相比，心肌病患兒術前機械輔助率高達57.1％，主要為心室輔助裝置或全人工心臟。心室輔助裝置在我國應用受限，上報的103例兒童心臟移植術前均未使用任何機械輔助裝置，術后應用主要以ECMO為主。對于兒童心臟移植供、受體選擇上，國際兒童受體主要以<10歲為主，占63.3％，接受的供體為1－10歲。我國兒童受體主要以10－17歲為主，小于10歲受體多接受兒童供體，大于10歲受體多接受成年供體，供體缺乏使得17％－25％的兒童在等待心臟移植的過程中死亡。供/受體體重比一般維持在1.0－1.5左右，如果供心相對受者過大，術后可導致高血壓或高肺動脈壓以及無法正常關胸，如果供心相對受者過小，術后易出現(xiàn)低心排、惡性心律失常。根據(jù)武漢協(xié)和醫(yī)院單中心報道，供/受體體重比在0.9－2.5的范圍內是可被接受。在供心獲取上，因兒童胸腔小，獲取供心時動作應細致輕柔，避免操作所致心臟損傷；建議供心采取多層液體隔離，減少直接與冰接觸，避免冷損傷；建議使用冷HTK液保存、運輸。冷缺血時間大于3小時，修剪后HTK液復灌一次。兒童心臟移植在外科操作上仍有別于成人移植手術，對于大供心/小受體，多采用腔腔吻合；而對于小供心/大受體，多采用房房吻合。因考慮兒童生長發(fā)育，所有吻合口一半用PDS線，一半用PROLENE線，均為連續(xù)縫合。對于右位心移植，可將供心以左房中點為軸心向右旋轉90度；而大動脈異位心移植，以供受體主動脈端端吻合為主，其他血管可用螺紋管延長，術后注意抗凝。受體>10歲，左室>5.7cm原則上可以使用年輕、成人供心；若供心太大，易繼發(fā)高血壓、反應性肺血管痙攣，加重供心右心負擔；小供心（供/受<0.6）,左心/右心一般一周左右可代償適應；若停機困難，可用ECMO輔助，應保持較快心率，以保證足夠的每分鐘心排量。移植術中排除所有可糾治因素仍不能脫離體外循環(huán)時，以及術后出現(xiàn)進行性的移植物衰竭時，應盡早使用ECMO。嬰兒排斥反應較低，以抗感染為主，他克莫司目標谷濃度在術后近期階段(0－60d)維持在10－15ng/mL，其后3－6個月為8－12ng/mL，6個月后情況穩(wěn)定的受者維持在5－10ng/mL。臨床研究結果提示，應用以他克莫司為基礎的免疫抑制方案較以環(huán)孢素為基礎的方案受者排斥反應發(fā)生率更低，但術后存活率卻無優(yōu)勢。兒童心臟移植的遠期并發(fā)癥主要是移植物冠狀動脈血管病變、腎功能衰竭、惡性腫瘤等。相比于成人，兒童心臟移植后的遠期并發(fā)癥表現(xiàn)出其特殊的年齡差異。高年齡的患者(11－17歲)相比低年齡患者(<11歲)移植后冠狀動脈血管病變發(fā)生的時間要更早。由于免疫抑制劑的應用而引起的腎功能衰竭和惡性腫瘤并沒有呈現(xiàn)出年齡的特異性，心臟惡性腫瘤在移植后發(fā)生的幾率隨年份增長而提高，1年幸存者的惡性腫瘤發(fā)生率為1.6％，5年為5.0％，而10年幸存者的腫瘤發(fā)生率已達9.5％。相比于成人，兒童心臟移植后惡性腫瘤分型中90％以上為淋巴系統(tǒng)腫瘤。另外，兒童再次移植一般占當年移植總數(shù)的5％左右，且同樣表現(xiàn)出年齡的差異性，從嬰兒(1％)到 11－17歲年齡組(9％)再次移植的數(shù)量增長。大部分的再次移植 (72％) 發(fā)生于初次移植后的3年。目前再次移植與初次移植的生存率相當。但再次移植與初次一直間隔時間短的，尤其是間隔時間在1年以內的患者，生存率較差。心肌病和先天性心臟病患者再次移植后的生存率并沒有表現(xiàn)出明顯差異。兒童心臟移植相比于成人可獲得更好的預后，移植后的生存期一般可超過 20年，并且仍然在不斷地改善和進步。目前供體短缺仍為兒童心臟移植發(fā)展的最大限制因素，很多兒童仍然需要通過機械裝置來等待心臟移植手術，長期心臟輔助裝置在兒童心臟移植中效果也已明確證實有效。雖然我國兒童心臟移植起步晚，發(fā)展慢，總體水平與國外相比存在較大的差異，但隨著我國器官移植管理理念與國際接軌，一方面自2015年1月1日起，我國移植器官完全來自公民自愿捐獻，器官捐獻數(shù)量不降反升，單2015年全國捐獻器官總數(shù)就達7785例，同時國家衛(wèi)生計生委聯(lián)合六部委于2016年5月6日發(fā)文建立“人體捐獻器官轉運綠色通道”，這將進一步促進移植器官快速異地轉運；另一方面，我國人口基數(shù)大，百萬人口器官捐獻率上升空間廣闊，并且隨著醫(yī)療技術的發(fā)展，我國器官移植不僅療效顯著，且費用明顯低于國際，其中心臟移植花費平均為28萬元，僅為美國的1／22。所以，我國兒童心臟移植的發(fā)展是機遇與挑戰(zhàn)并存。

近來有許多移植患者咨詢移植術后能不能打疫苗，在此做統(tǒng)一答復。目前市面上各類疫苗種類名稱繁多，按歷史時間可劃為三代。第一代：包括減毒活疫苗和滅活疫苗。減毒活疫苗簡單來說就是毒力減弱，但仍然是活的病毒或細菌制成的疫苗，好處在于免疫效果明確，而且作用時間長，缺點就是毒力減弱的病原體可以通過自身變異恢復致病性，因此對于器官移植術后患者不應當接種減毒活疫苗。滅活疫苗可以理解為將病毒的尸體制成的疫苗，優(yōu)點是不存在致病性，臨床應用安全，缺點是免疫效果弱需要多次接種，器官移植術后患者一般無特殊禁忌可以考慮接種此類滅活疫苗。第二代：包括亞單位疫苗和重組基因疫苗。亞單位疫苗是將致病菌有害部分去除，利用具有保護性免疫原存在的組分制成的疫苗，所以也叫組分疫苗。重組基因疫苗是利用大腸桿菌、酵母菌等工具菌通過基因重組技術生產(chǎn)的疫苗。這兩者都是類似于滅活疫苗。第三代：包括重組病毒載體疫苗和核酸疫苗。重組病毒載體疫苗：將病毒保護性片段插入沒有致病性或者致病性極微弱的病毒后，注入人體細胞產(chǎn)生免疫反應。這就綜合了減毒活疫苗和亞單位疫苗的優(yōu)勢，又避免了各自的短板。重組病毒載體疫苗雖好，但畢竟還是活病毒，對保存需要較高要求。核酸疫苗：包括DNA疫苗和mRNA疫苗兩種。就是將病毒基因片段(DNA 或RNA ) 直接導入動物體細胞內，誘導免疫應答， 以達到預防和治療疾病的目的。核酸疫苗具備了重組病毒載體疫苗的優(yōu)點，但又不是活病毒，運輸保存較方便。移植術前術后能夠接種哪些疫苗呢？如下圖所示（參考2019年Vaccination of solid organ transplant candidates and recipients: Guidelines from the American society of transplantation infectious diseases community of practice） 成人兒童接種時間移植患者在移植手術前若無接種禁忌應盡可能多接種各類疫苗。移植患者在移植手術前間隔 2 周及以上接種滅活疫苗，在移植手術前間隔 4 周及以上接種減毒活疫苗。移植患者在移植手術1個月后即可接種滅活流感疫苗，6個月后可接種各類滅活疫苗。關于新冠疫苗目前國內新冠疫苗主要包括為：1、滅活疫苗：分別由國藥集團中國生物北京生物制品研究所有限責任公司（北京所）、武漢生物制品研究所有限責任公司（武漢所）和北京科興中維生物技術有限公司（科興中維）生產(chǎn)。2、腺病毒載體疫苗：康希諾生物股份公司（康希諾）生產(chǎn)的重組新冠病毒疫苗（5型腺病毒載體）。3、重組亞單位疫苗：安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司（智飛龍科馬）生產(chǎn)的重組新冠病毒疫苗 （CHO細胞）。對于器官移植患者是否可以接種新冠疫苗，目前暫無明確結論。最新的研究表明：對于器官移植患者而言，接種疫苗后并不一定具有免疫力，仍可能遭受新冠病毒感染，應該及時通過血清學效價檢測確定預防接種是否有效。部分研究認為：對于滅活疫苗和重組亞單位疫苗，根據(jù)既往同類型疫苗的安全性特點，建議接種；對于腺病毒載體疫苗，雖然所用載體病毒為復制缺陷型，但既往無同類型疫苗使用的安全性數(shù)據(jù)，建議經(jīng)充分告知，個人權衡獲益大于風險后接種。

1）心臟移植主要是針對晚期充血性心力衰竭和嚴重冠狀動脈疾病進行的外科移植手術。然而心臟移植并不是心臟病的常規(guī)治療方法，而是作為挽救終末期心臟病病人生命和改善其生活質量的一個治療手段。請問就目前而言，包括心臟移植在內的“異體器官移植”，主要存在哪些問題和風險？a.供體受限：自從我們國家全面應用腦死亡器官捐獻供者，禁止使用死囚供體后，我國器官捐獻逐漸規(guī)范，心臟移植數(shù)量逐年增長，但仍供不應求。一般來說，缺血時間在4小時以內的心臟為最佳供心，但因我國地域遼闊，而且在受體登記、供體分配等方面仍存在一定問題，我國缺血時間大于6小時的供心比例遠高于國際心肺移植協(xié)會（ISHLT）數(shù)據(jù)。但總體上，我國心臟移植手術存活率令人滿意，且手術數(shù)量仍有較大發(fā)展空間。b.存活率：根據(jù)第32屆ISHLT報告，心臟移植1年和5年存活率分別為82%、69%，中位生存期為11年。移植后6個月死亡率最高，對于那些存活過第1年的病人中位生存期為13年。而我國阜外醫(yī)院心臟移植數(shù)據(jù)是要優(yōu)于ISHLT的，其中術后1、5和10年的存活率分別為94.0％、85.2％和72.7％。術后生活質量是可以接受的，心臟移植的病人90%以上的心功能明顯改善并且恢復“正常”生活，但手術創(chuàng)傷、排斥擔憂、因感染經(jīng)常往返醫(yī)院及終身服藥等對病人的身心會有很大影響，比如活動范圍受限，無法適應社會，無法從事重體力活動或者會受到用人單位排擠等。而且心臟移植術后存在諸多并發(fā)癥，如：排斥、感染、移植物血管病變、惡性腫瘤、高血壓、高血脂、腎臟疾病、血糖異常、骨骼、胃腸道相關疾病和附加心臟問題。但隨著移植術后管理的改善，病人生活質量得到明顯改善。c.費用：心臟移植手術、長期服用藥物、經(jīng)常往返于醫(yī)院等會給心臟移植病人帶來很大的經(jīng)濟負擔和心理壓力，而且有部分病人術后無法靠自己獲得穩(wěn)定收入。因此我們在術前評估時要求病人有良好的醫(yī)從性并且擁有足夠的經(jīng)濟支持。2）曾在2014年，澳大利亞醫(yī)生使用已經(jīng)停止跳動的心臟成功進行了心臟移植手術，這是世界上首次“死亡”心臟移植，開辟了未來器官捐贈和移植方式。而在2015年，華盛頓大學的研究人員就發(fā)現(xiàn)，名為“l(fā)et-7 microRNA”的分子或可通過扮演關鍵的基因調節(jié)子來驅動細胞代謝和功能性的成熟，它對于誘導干細胞分化的心肌細胞的成熟非常關鍵。就目前而言，在國內外的心臟心外手術中，已擁有哪些比較先進的技術支持？a.體外膜肺氧合（ECMO）技術：ECMO可以同時對心臟和肺臟進行輔助。ECMO技術可以應用與心臟移植之前的術前輔助，心臟移植當中替代體外循環(huán)及術后輔助治療。lECMO術前使用主要應用于不可逆心室衰竭病人患者在等待供心的過程中，更有效的過渡至心臟移植。lECMO的術中的應用，對于體外心臟保存時間長，預計心肌缺血缺氧再灌注損傷大的供心，心臟移植術中及術后使用ECMO，有利于心臟移植后的心肌保護，有利于心肌損傷后的恢復。這有利于提高邊緣供心的應用的利用率。b.心臟移植術后3-5天容易發(fā)生右心衰竭，主要原因可能在于此期心肌水腫正處于高峰期，同時全身的回心血量也處于高峰期，ECMO的技術原理在于將右心的回心循環(huán)血量引出一部分到離心泵，經(jīng)過氧合后注入到動脈，從而降低右心的前負荷，使右心獲得休息的時間以適應較高的肺循環(huán)后負荷阻力。因此，ECMO對預防及治療心臟移植術后的右心功能衰竭都有良好的治療效果。c.心臟保存技術：在心臟移植手術當中，供心的質量直接影響心臟移植手術的預后，而離體供心保存過程所引起的缺血再灌注損傷是影響供心質量的最重要因素。供體缺血時間應盡量縮短，國際心肺移植協(xié)會(ISHLT)的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，較安全的供心缺血時間為4—6 h，時間延長可引起心肌細胞和血管內皮細胞損傷，術后心功能恢復不良，急性排斥反應增加。目前心臟保存方法應用最多的是浸泡保存法，其操作簡單、方便運輸、成本低、短期保存效果好。除此之外，如深低溫保存法、灌注保存法以及高壓干燥保存法等新穎的心臟保存方法也在研究當中。其中，器官保護系統(tǒng)（OCS）保存離體心臟受到廣泛的關注，現(xiàn)已經(jīng)進入臨床試驗。此方法利用不停跳保存，最大程度地模仿心臟正常生理功能，很大程度上避免了心肌缺血和水腫。該保存法有望進一步延長供心安全保存時間。d.干細胞治療及心臟組織工程：是對終末期心力衰竭較有應用前景的治療方法。人心肌細胞年更新率在年輕成人中約1%，而在老年成人中會降至0.5%。促進內源性修復功能有可能有助于提高心肌細胞的再生能力及逆轉心肌重構，細胞再生療法通過直接介導和間接旁分泌介導的修復機制使心肌細胞自我更新修復。Fisher的論文就指出，干細胞治療可以減少遠期死亡率及再次住院率，并可使射血分數(shù)提升和心衰癥狀改善。但在“造血干細胞對心力衰竭的治療”實驗中，干細胞治療對全因死亡率、射血分數(shù)及生活質量等方面與陰性對照組并無統(tǒng)計學差異，說明干細胞治療并未提升心力衰竭的預后。因此，干細胞治療在目前的臨床試驗中結果并不一致，是否真的起到治療作用需進一步的深入研究。心臟組織工程是另外一個熱點，人類胚胎干細胞和人類誘導的多能干細胞可以定向分化成特定器官的細胞，分化后的細胞有一定的可用性和可擴展性，因此被應用于心臟組織工程當中，心臟組織工程當中的難點在于分化出有電生理特性的心肌細胞，主要通過優(yōu)化細胞和其化學成分，促進工程化的心肌細胞成熟。已經(jīng)有研究人員通過心外膜途徑將工程化的人類心肌細胞移植到裸鼠體內，移植物出現(xiàn)血管的重建，但看不到移植的組織和正常心肌發(fā)生機電耦合。目前心臟組織工程技術并未應用到臨床，但其有一定的臨床應用前景。e.人工心臟：也是近幾十年來的研究熱點，目前，人工心臟應用于不可逆雙心室衰竭病人在等待心臟移植過程中的橋接治療。人工心臟由兩部分組成，可提供體循環(huán)及肺循環(huán)血流。但患者需口服抗凝藥，且有中風和感染的風險，即使目前已經(jīng)推出便攜式裝置，但順利術后出院的患者僅11人，且在隨訪中再次返院88次（其中81%為非計劃性返院）。3）除了利用干細胞重建“迷你”心臟之外，自從3D打印技術被引入生物工程技術領域以來，科學家發(fā)現(xiàn)，人們距離實現(xiàn)人造器官夢似乎又進了一步。在醫(yī)學領域，對于這種聽上去科技感十足的“3D打印技術”，您的專業(yè)看法是什么？在未來關于“心臟移植”的領域，還可以存在哪些的“可能性”？請?zhí)岢龃竽懙募僭O。3D打?。═hree Dimensional Printing，3D）技術起源于20 世紀80年代末，由查爾斯·赫爾（Charles Hull）提出，該技術是一種基于離散/堆積成型思想的新型成型技術，它根據(jù)零件或物體的三維模型數(shù)據(jù)，快速、準確地制造出零件或物體的實體模型。隨著計算機輔助設計（CAD）和制造技術的進步，3D打印已經(jīng)形成了許多成熟的加工工藝及成型系統(tǒng)，并應用于工程，制造和生物醫(yī)藥等在內的多個領域。3D打印主要步驟包括圖像獲取、數(shù)據(jù)處理建模、打印修飾，在醫(yī)學領域上可經(jīng)由CT、磁共振成像(MRI)、超聲等影像學檢查手段獲取的圖像，通過“0sirix、Meshlab”等圖像處理軟件行目標區(qū)域分割，完成網(wǎng)格化處理及后續(xù)建模過程后，以stl等格式文件傳輸?shù)?D打印設備行3D打印及打印后處理細化。在醫(yī)學領域，3D打印技術目前已廣泛應用于各學科，其中在我們心血管疾病領域主要的應用包括：1. 3D打印解剖模型應用于手術方案的制定，如在一些復雜的冠脈搭橋手術、瓣膜手術、以及復雜先天性心臟病矯治手術，三維模型可直觀展現(xiàn)復雜的脈管系統(tǒng)及相關組織解剖結構、毗鄰位置關系及走形，指導手術方案的制定；2. 進行術前模擬練習，如近些年發(fā)展起來的TAVI手術，應用3D打印的模型，對患者進行術前數(shù)據(jù)測量及支架置入模擬訓練，提高手術成功率；3. 應用于醫(yī)學生的教學及手術技能培訓，如對于一些復雜先天性心臟病，直觀的3D模型可以讓學生直觀的接觸其解剖特征，達到快速理解及掌握的教學目的。此外還有3D生物打印瓣膜組織、血管組織的相關應用，但由于技術上的限制，尚未形成穩(wěn)定可重復的方法。近年來，經(jīng)由3D打印技術拓展而來的3D生物打印技術發(fā)展迅速，該技術將3D打印技術與計算機科學、細胞生物學及組織工程技術相結合，從而形成的具有廣闊應用潛力的打印技術，其原理是利用生物打印機將不同類型的生物材料按預先設計的3維結構逐層打印，再將通過組織工程培育的細胞接種到打印的生物相容性支架中，通過體外或生物反應器培育，使其生長發(fā)育為目標組織或器官，最終形成具有生物活性功能的組織與器官。與傳統(tǒng)的組織工程方法相比，3D生物打印系統(tǒng)所使用的技術可以使所需組織的各個元素之間的空間關系更精確。目前主流的生物3D打印機根據(jù)不同的技術及應用方向分類，主要有噴墨式生物打印機、激光輔助生物打印機和擠壓式生物打印機。三種類別打印機的打印機各有優(yōu)劣，如噴墨式打印機具有低成本、快速的特點，但只能使用粘稠度較低的生物墨水，打印較低細胞密度的組織；激光打印機解決了噴墨打印機的這一缺點，能使用粘稠度較高的生物材料，可以實現(xiàn)較高密度組織的打印，而且其打印精確度高，細胞存活率高（可達95%以上）但其精確打印方式僅在打印單層細胞及一些簡單的復合組織（如皮膚黏膜）顯示出明顯優(yōu)勢，對于復雜組織的打印尚有待提高；擠壓式生物打印可用于打印一些具有機械強度的生物支架，可打印任何粘稠度的高細胞密度的水凝膠溶液，適用于顱頜面重建領域，但擠壓式打印方式會對細胞造成較大的機械應力，降低打印出的細胞存活度。3D生物打印在再生醫(yī)學應用具有很大的發(fā)展前景。在“心臟移植領域方面”，據(jù)國際心肺移植學會（ISHLT）年報顯示，近5年來全球注冊心臟移植年手術量在4 100例左右，全球心力衰竭患者高達2300萬，且逐年上升，心臟移植仍為治療終末期心力衰竭的主要方法，但因需要心臟移植的患者眾多，而供體有限，很多終末期心臟病患者在等待的過程中失去生命。為解決移植器官問題，生物組織工程中最具潛力及前景的方向之一就是組織及器官的再造工程，其原理是利用3D生物打印技術，把組織或器官的骨架打印出來，再往上面種植相應的干細胞，通過IPS誘導分化技術及離體培養(yǎng)技術，使其生長發(fā)育為具有活力的組織或器官。該技術如果能突破，將有效的解決器官移植的供體問題。根據(jù)現(xiàn)有的技術基礎，我們可以大膽設想，未來的心臟移植可能通過在患者身上獲取干細胞，通過3D生物打印技術將心臟的支架打印出來，并將干細胞種植到其中，通過體外培養(yǎng)使其生長發(fā)育為一個具有功能的活體心臟，再將其移植到患者體內，由于供體心臟是跟患者具有同源性，可避免相關的免疫排斥反應，將為廣大的終末期心臟病患者帶來福音。4）無論是科學家、醫(yī)生還是患者，都期待“不存在排異反應，不需要輔助藥物治療，也不存在倫理爭端的人造器官時代”的到來。然而人造器官植入人體后，又是否能與人體自有的內分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等相適應和協(xié)調，以保持長久的存活且行使正常的功能？請問，在“人造器官”有朝一日讓普羅患者受益之前，或將面臨哪些問題有待解決？人造器官，即使有完整的細胞的構成，有完整的器官形態(tài)，但值得注意的是，它們的培育是在體外環(huán)境，與體內復雜的內環(huán)境無法相提并論，那么移植后，這些器官是否能有正常的功能？眾所周知，人體大至疾病，小至心情，都會引起內環(huán)境的一系列改變，這些變化是體外完全無法模擬和復制的，那么人造器官移植入人體后，面對這些改變，能像正常自身器官那樣作出迅速、精準而微妙的響應嗎？不得而知。即使人造器官達到何等的“渾然天成”，“倫理”，仍將是個永遠存在、甚至永遠爭議的問題。人造器官技術倘若足夠完善，那么將意味著，獲得移植的患者，有了“長生”的希望和可能。那么，生而平等，是否人人都應該均等地享有這種權利？在資源有限、資本分配不均的社會，這種權利又是否真的能平等地實現(xiàn)？資源分配時應按照什么規(guī)則？生命之無價，必須去市場化，但資源不足，又必須得有市場化因素的參與，那么，“度”在哪里？而人群壽命大幅延長乃至“長生”帶來的巨大生活資源缺口，和隨之而來的社會問題，又有誰能預計，誰能解決？古人有云，兵馬未動，糧草先行。因此我認為，在將人造器官移植真正用于人體疾病治療之前，也就是在技術正飛速發(fā)展的當下，技術應用的社會規(guī)則的研究、思量、制定與決策更亟不可待，畢竟，有規(guī)矩，才可成方圓。

現(xiàn)今，高血壓、冠心病及心肌病等發(fā)病率較高，常常導致心臟功能下降和充血性心力衰竭。對此類疾病的內科治療非常有限，大多數(shù)方法只能減輕癥狀，并不能延長患者的壽命。人們對此進行了積極不懈的探索，心臟移植算是較為成功的技術。然而，慢性排異反應、感染、繼發(fā)性冠脈病變以及供體的嚴重缺乏等諸多因素限制了這一技術的廣泛開展。相關數(shù)據(jù)顯示，在中國，每年約有30萬人需要器官移植，而2015年僅有2766人捐獻了7785個器官組織，需要器官移植的病人數(shù)與所器官捐獻數(shù)的比值大約30比1，因而供體器官的缺口非常之大，心臟移植同樣如此。人們便開始了用人工心臟暫時或者長期代替自然心臟的探索之路。人工心臟利用機械的方法把血液輸送到全身各器官以代替心臟的功能。人工心臟可分為暫時性，即部分取代心臟的輔助性人工心臟(VentricularAssistDevice，VAD)和長期性，即取代整個心臟的全人工心臟(TotalArtificialHeart，TAH)。1969年人工心臟首次應用于臨床，由美國醫(yī)生Cooley完成，心臟輔助時間達64小時，以便過渡到心臟移植。全人工心臟作為永久性裝置的應用則始于1982年，由美國猶他大學的Kolff博士及其團隊完成，植入了Jarvik-7型TAH，患者存活112天。1985年Copeland成功地施行了首例JarvikTAH，表明心臟和心室輔助裝置既可作為心臟移植的過渡又可用于心衰病人的長期輔助以便自體心臟恢復功能。2004年，美國FDA批準CardioWest全人工心臟（由Jarvik7改進而來，現(xiàn)名稱是Syncardia TAH）作為移植前的輔助治療措施在使用。截止到2014年，全世界共有超過1250例SynCardia全人工心臟的臨床應用，最長的輔助時間為1374天。目前該全人工心臟也在進行永久性人工心臟移植的臨床試驗。到目前，人工心臟無論作為治療措施還是作為心臟移植的過渡支持都已取得了長足的進步。新的產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)，許多產(chǎn)品已商品化，性能良好，使用安全，使心力衰竭的病人癥狀得以明顯改善，生活質量明顯提高。但是，也有不容樂觀的地方，諸如術后出血、血栓栓塞、感染、腎功能衰竭、多器官功能衰竭等并發(fā)癥發(fā)生率仍較高，嚴重影響患者的生存率。要想制成像自然心臟那樣精確的組織結構，同時價格低廉的人工心臟并非易事，需要醫(yī)學、生物物理學、工程學、電子學等諸多學科的綜合應用和長時期的合作研究。前途是光明的，道路是曲折的，相信在不久的將來，人類會克服種種困難，讓人工心臟代替人的心臟成為現(xiàn)實。