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噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥Update:Nov22,2024噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH）是一種以細胞毒性淋巴細胞和巨噬細胞持續(xù)激活為特征的高炎癥綜合征，不經(jīng)治療將導致多器官衰竭和死亡。任何對于治療無預期效果的急重癥患者均需考慮HLH，立刻評估3F——發(fā)熱（fever）、血細胞計數(shù)下降（fallingbloodcount）和鐵蛋白升高（raisedferritin）。從全世界范圍看，對于HLH的認知不足，命名沒有標準化，分類診斷標準只是在特別患者組中得到驗證，有些指南依賴一些并沒有普遍開展的檢查。應強調(diào)早期識別和診斷HLH，同時發(fā)現(xiàn)其基礎(chǔ)病因。新生兒和成人都可以受累。多系統(tǒng)表現(xiàn)無特異性，有發(fā)熱、血細胞減少、凝血病、皮疹和器官功能不全等。死亡率高，總1年存活率56%。死亡率高的部分原因在于對該病缺乏認識，診斷延誤，從而導致錯失啟動治療的時機。HLH可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性HLH是影響淋巴細胞細胞毒性的基因突變所致，在兒童期發(fā)病。繼發(fā)性HLH在成人患急性病后出現(xiàn)，對于感染、惡性腫瘤、自身免疫病、自身炎癥性疾病、藥物和妊娠不適當宿主反應所致，最常見的是全身性感染（sepsis）或血液系統(tǒng)惡性腫瘤。歷史上，風濕性疾病相關(guān)的高炎癥狀態(tài)被命名為巨噬細胞激活綜合征（MAS）。應用不同的命名容易導致忽略共性，原發(fā)性HLH、繼發(fā)性HLH以及MAS都應被稱為HLH。1年生存率隨病因有很大不同。風濕性隊列1年生存率74%，而血液系統(tǒng)惡性腫瘤為21%。證據(jù)顯示HLH發(fā)病率在增加，這種增加可能是因為對疾病認知的增加和新治療方法的增加，如CAR-T細胞治療。治療主要是免疫抑制聯(lián)合細胞毒化療，否則大部分患者的死亡不可避免。病因原發(fā)性HLH在兒童期發(fā)病，病因是基因突變損害了NK細胞、CD8+細胞毒T細胞和抗原呈遞細胞的交互作用。失調(diào)的細胞增加促炎細胞因子的產(chǎn)量，導致全身巨噬細胞激活，從而導致細胞破壞。原發(fā)性HLH可進一步分為可遺傳基因突變和相伴的臨床綜合征（即：ChediakHigashi綜合征，Griscelli綜合征，X連鎖淋巴增生性疾病等）。不伴有遺傳綜合征者被稱為家族性HLH。繼發(fā)性HLH見于成人（平均年齡大約50歲），病因是對于急性病的反應。最常見的誘發(fā)疾病是感染、惡性腫瘤和自身免疫病。大約14%的成年患者存在原發(fā)性HLH基因的等位基因異常。這些等位基因多態(tài)性的意義尚未完全闡明，目前認為可能是易患因素。風濕性疾病相關(guān)的HLH（Rh-HLH），也稱為巨噬細胞激活綜合征（MAS，這主要是歷史遺留的，而并不是說它有獨特的疾病過程）：多見于SLE、成人Still病、幼年型類風濕性關(guān)節(jié)炎（又稱為幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎）。偶見于類風濕性關(guān)節(jié)炎、混合型結(jié)締組織病、硬皮病、干燥綜合征、皮肌炎、強直性脊柱炎、川崎病。惡性腫瘤相關(guān)的HLH（M-HLH）：約90%為血液系統(tǒng)惡性腫瘤，特別是：T細胞或NK細胞白血病或淋巴瘤，彌漫大B細胞淋巴瘤，Hodgkin淋巴瘤，血管內(nèi)B細胞淋巴瘤罕見但為常被忽略的HLH驅(qū)動因素；約10%為實體瘤（包括畸胎瘤、乳腺癌）。免疫激活治療或藥物過敏導致的HLH（Rx-HLH）：免疫檢查點抑制劑（如nivolumab、ipilimumab）；基因工程CD8+細胞毒T細胞（作為CAR-T細胞治療的一部分）；有些藥物（如拉莫三嗪）。感染導致的HLH（最常見的是病毒和細胞內(nèi)病原體）：病毒是最常見的感染性病因：其中EBV最常見，但是其與HLH的關(guān)聯(lián)復雜，EBV感染或再激活可以誘發(fā)HLH，這種病例?？蓹z測到高病毒載量，這種情況建議行原發(fā)性HLH的遺傳學檢查，HLH可以誘發(fā)EBV再激活，這種病例常病毒載量低，EBV導致淋巴瘤可以誘發(fā)HLH；其他皰疹病毒（CMV、HSV、VZV）；播散性腺病毒；RSV；流感（特別是H1N1），COVID-19；腺病毒；微小病毒B19；HIV；病毒性肝炎（HBV、HCV）。細菌性感染：埃利希氏體病、巴爾通體病、布氏桿菌病；結(jié)核；軍團菌。無形體病，巴貝西蟲病。真菌感染：PJP；組織胞漿菌。寄生蟲（如利什曼原蟲，瘧原蟲，弓形蟲）。伴免疫缺陷的HLH（IC-HLH）：HIV；免疫抑制劑；移植（可伴EBV淋巴增生性疾?。桓鞣N先天性免疫缺陷（典型在兒童期發(fā)?。?。家族性HLH（F-HLH）：有強基因易感的患者可自發(fā)HLH（沒有任何顯著誘因）；主要見于兒童。藥物相關(guān)的HLH：DRESS綜合征可導致HLH。對于病因應考慮做的檢查：胸腹盆CT（評估腫瘤或感染）；HIV血清學；EBV及CMV血清學；HBV和HCV血清學；EBV、CMV、HSV和VZV的血清PCR；COVID、流感及其他呼吸道病毒的鼻咽PCR；血清1,3-beta-D-glucan水平；根據(jù)接觸史評估其他可能感染（無形體病、巴貝西蟲病、PJP、組織胞漿菌病、寄生蟲感染、其他慢性病毒感染）；ANA。流行病學準確的發(fā)病率難以確定，最主要的原因是診斷標準不明確，在診斷時常合并多種疾病。最全面的數(shù)據(jù)來自于瑞典國家注冊，年發(fā)病率大約為每百萬人1.5例。德克薩斯兒童醫(yī)院對3萬兒科住院患者的回顧性分析估計收入ICU的患兒發(fā)病率高達三千分之一。繼發(fā)性HLH的發(fā)病率更難以準確計算。臨床表現(xiàn)和誘發(fā)疾病很難鑒別（全身性感染，未控制的惡性腫瘤，自身免疫暴發(fā)），而且確診HLH的實驗室檢查常未做。有研究估計成人重癥住院患者發(fā)病率為兩千分之一。文獻中沒有觀察到種族發(fā)病差異。兒童男女比例1:1，成人2:1。病生理HLH的特征是固有免疫系統(tǒng)失調(diào)，特別是NK細胞和CD8+細胞毒T細胞。在健康人的免疫系統(tǒng)中，NK細胞和CD8+細胞毒T細胞產(chǎn)生兩種溶細胞酶：穿孔素和顆粒酶。這些蛋白打包稱為顆粒，分泌入效應器和靶細胞之間的免疫突觸里。穿孔素在靶細胞膜上形成不穩(wěn)定的孔，強力的蛋白水解酶可進入并且滲透變化，導致靶細胞被降解。HLH患者，NK細胞，CD8+細胞毒T細胞和它們的靶細胞交互作用失效而導致炎癥的惡性循環(huán)。越來越多的細胞毒細胞被募集但仍然無法清除集體的病理性抗原，而血循環(huán)的細胞因子大量增加。這種高細胞因子血癥導致巨噬細胞廣泛激活，導致噬血細胞增多和過度炎癥損害器官，這是本病的特征。原發(fā)性或家族性HLH被發(fā)現(xiàn)的第一個基因是編碼穿孔素的PRF1基因。之后又發(fā)現(xiàn)了一些致病基因，遺傳特點不同（隱性，顯性，X連鎖）。盡管繼發(fā)性HLH通常被認為是繼發(fā)性疾病，但是研究發(fā)現(xiàn)14%的成年人有原發(fā)性HLH基因多態(tài)性，包括70歲以上的老年人。早期研究顯示患者有高水平的血清可溶性白介素2受體（是sIL-2R）。而且其水平與疾病嚴重程度有很好的相關(guān)性。之后發(fā)現(xiàn)很多其他細胞因子與本病的病生理相關(guān)，包括干擾素gamma（IFN-y）、腫瘤壞死因子（TNF）和IL-2。應用它們的抑制性抗體的實驗研究效果有限。病理噬血細胞增多：巨噬細胞吞噬骨髓細胞（紅細胞、血小板或白細胞）。這是巨噬細胞失調(diào)的組織病理學證據(jù)?？梢娪诟鞣N組織，最常見的活檢組織是骨髓、淋巴結(jié)或肝臟，活檢來源取決于受累器官（如血細胞減少患者的最佳部位可能是骨髓，明顯肝臟異常的患者可能是肝活檢），活檢部位的選擇可能受凝血病的限制（如有凝血病時骨髓活檢可能比肝活檢安全）。組織活檢的診斷價值：不敏感：初期常不能檢出，敏感性兒科患者67%[3]，成人85%[4]，病程中重復活檢可能會檢出噬血細胞增多；不特異：可見于感染、輸血、自身免疫??；排除其他診斷：對于血細胞減少患者，骨髓活檢可能有助于排除惡性腫瘤或感染（無論是否有噬血細胞增多）。病史和體檢HLH和其他全身炎癥疾?。▏乐馗腥?、惡性腫瘤和自身免疫?。┑呐R床有很大的重疊，表現(xiàn)癥狀常常是發(fā)熱、乏力和疲勞等非特異炎癥表現(xiàn)。其他多器官炎癥性疾病常常是HLH的誘發(fā)因素，這進一步模糊了它們之間的區(qū)別。盡管兒科病例可以是基因突變導致的自發(fā)性HLH，但也可以與成人類似的誘發(fā)因素誘導發(fā)病。原發(fā)性HLH最常見的誘因是感染，特別是皰疹病毒科感染，最主要的是EB病毒。成年人最常見的誘因是惡性腫瘤，占45%。體征也多種多樣?？杀憩F(xiàn)為全血細胞減少伴出血、感染或嚴重貧血表現(xiàn)（心肌梗死、卒中、暈厥），肝脾大和/或廣泛淋巴結(jié)腫大。嚴重全身炎癥還可以導致意識狀態(tài)改變（包括危及生命的腦膜腦炎），ARDS，急性肝衰竭和急性腎衰竭。主要臨床和實驗室表現(xiàn)【1】發(fā)熱：大約95%的患者體溫＞38.5度；發(fā)熱常持續(xù)數(shù)周；無發(fā)熱時應懷疑HLH的診斷；應用退熱藥、CRRT或ECMO可掩蓋發(fā)熱?！?】脾大和/或肝大：脾大見于70-85%的患者；淋巴結(jié)腫大與HLH無關(guān)，如果明顯淋巴結(jié)腫大應考慮合并的基礎(chǔ)疾病，如淋巴瘤、Castleman病、組織胞漿菌病或結(jié)核?！?】血細胞減少：三系均可受累：常先表現(xiàn)為血小板減少；大約75%的患者至少2系減少，繼發(fā)性HLH患者可能基礎(chǔ)白細胞增多和/或血小板增多在發(fā)生HLH時降低?！?】鐵蛋白：高鐵蛋白血癥是成人HLH診斷必須條件：鐵蛋白常＞2000ug/L；鐵蛋白＞6000-10000特異性更高，但敏感性減低；鐵蛋白有預后價值，水平更高以及不改善提示預后更差；HLH未經(jīng)治療，鐵蛋白?？焖偕摺RP和降鈣素原常升高，CRP與疾病嚴重程度相關(guān)。【5】肝功能指標異常：轉(zhuǎn)氨酶常在疾病早期升高，常隨病情活動而變化，大約85%患者ALT升高，但是無特異性；膽紅素升高常見；可發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭和轉(zhuǎn)氨酶明顯升高?！?】纖溶亢進：巨噬細胞激活可能會通過分泌鐵蛋白或纖溶酶原觸發(fā)纖溶，導致DIC伴纖溶亢進和低纖維蛋白原水平的出血型表現(xiàn)；D二聚體顯著升高可能是纖溶亢進的早期表現(xiàn)，顯示HLH的發(fā)生；纖維蛋白原水平逐漸降低，因此纖維蛋白原降低和絕對的低纖維蛋白原血癥可能在后期出現(xiàn)；可見INT和APTT延長。其他臨床表現(xiàn)休克，多器官衰竭：休克可合并毛細血管滲漏和/或心肌炎；可發(fā)生ARDS和AKI；可發(fā)生心機受累（類似心肌炎）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)HLH（約25-50%）：癥狀多種多樣：從輕度譫妄到昏迷，局灶神經(jīng)功能缺損（如共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙、顱神經(jīng)麻痹），頭痛、假性腦膜炎，抽搐，可逆性后部腦病綜合征（PRES）；多數(shù)患者的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)伴隨全身表現(xiàn)，但有些患者可能表現(xiàn)為孤立神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；鑒別診斷有：HLH累及CNS和HLH誘因累及CNS（例如惡性腫瘤或感染侵犯腦部）；腦脊液表現(xiàn)：警惕HLH導致出血型DIC由于纖維蛋白原水平低而增加出血風險，在腰椎穿刺前考慮檢測纖維蛋白原水平、凝血檢查和血常規(guī)，基本生化檢查可能有蛋白水平升高和淋巴細胞增多，細胞學少能發(fā)現(xiàn)嗜血細胞增多，排除其他疾?。貉荡┐套钪饕淖饔檬桥懦渌∫颍ㄈ缂毦阅X膜炎，HSV或VZV腦炎）；神經(jīng)影像學表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為：多灶白質(zhì)脫髓鞘樣變化，大的邊界不清的融合病變，CNS出血或病變內(nèi)微出血，軟腦膜信號增強；合并神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)者應考慮早期依托泊甙治療。高甘油三酯血癥：對于重癥患者合并營養(yǎng)攝入不足時高甘油血癥的檢出效能不明（因為長時間空腹可能降低甘油三酯水平）。可溶性CD25（可溶性IL-2受體）：其水平升高可見于HLH、涉及T細胞激活的免疫病和血液系統(tǒng)惡性腫瘤；其增加HLH診斷的意義可疑，對于重癥患者的敏感性和特異性均不高；可溶性CD25＞3900U/mL伴鐵蛋白＞1000ug/L提示惡性腫瘤。鐵蛋白：鐵蛋白水平＞500ng/mL是HLH診斷標準之一，但是這來源于兒科研究，成人患者通常鐵蛋白水平要高很多（如超過2000ng/mL），應用更高的鐵蛋白水平可以稍增加特異性，然而，鐵蛋白明顯升高的原因很多，因此，單純嚴重高鐵蛋白血癥并不一定是HLH；快速升高的鐵蛋白水平可能更符合HLH的發(fā)生。鐵蛋白明顯升高的原因有：紅細胞疾?。喝苎?，反復輸血導致鐵超負荷；腎衰竭（特別是血液透析）；肝?。焊斡不?，急性肝炎（如病毒性、缺血性、酒精性），對乙酰氨基酚過量，血色??；炎癥狀態(tài)：惡性腫瘤（血液系統(tǒng)遠多于實體瘤），感染（特別是可致HLH的感染），移植物抗宿主?。℅VHD），抗磷脂抗體綜合征，風濕性疾?。ㄌ貏e是成人Still?。?，HLH（常繼發(fā)于上述誘發(fā)因素）。診斷流程第一步，病人狀況不好時是否考慮HLH，應用3F：發(fā)熱、血細胞下降和鐵蛋白升高。第二步，考慮可疑HLH時與HLH專家討論。送檢HLH的快速篩查：鐵蛋白、血常規(guī)、纖維蛋白原、電解質(zhì)、腎功能、肝功能檢查、甘油三酯、LDH；肝脾大和淋巴結(jié)腫大的影像學檢查。計算HLH積分：HLH-2004，HScore。第三步，進一步檢查識別驅(qū)動因素和評估器官受累。HLH的識別和診斷初始評估和快篩檢查：所有患者詳細采集病史，篩查惡性腫瘤、自身免疫病或自身炎癥性疾病、感染風險（包括出國旅行和性生活史）、家族史、免疫接種史。體格檢查應包括完整的全身體檢，特別是皮疹、淤青、水腫、淋巴結(jié)腫大、肝脾大、滑膜炎、感染體征和神經(jīng)系統(tǒng)異常。如果懷疑HLH，應盡快送檢快篩檢查?？焖賾簷z查和影像學檢查以完成HScore評分，早期篩查并不強制要求骨髓檢查或組織學檢查?；A(chǔ)血液檢查應包含血常規(guī)，腎功能，鐵蛋白，肝功能檢查（包含AST和LDH），甘油三酯和纖維蛋白原。HLH典型的血液檢查結(jié)果表現(xiàn)為鐵蛋白升高，血細胞減少（常首先表現(xiàn)為相對性血小板減少），轉(zhuǎn)氨酶升高，纖維蛋白原低，和甘油三酯升高。其他常見表現(xiàn)有低鈉血癥、低白蛋白血癥、CRP升高和D二聚體升高。臨床需注意血沉和纖維蛋白原在炎癥狀態(tài)可能開始升高，后來下降；而且有些患者可能在疾病早期血細胞降低但仍然在正常范圍內(nèi)?？旌Y應在6-12小時內(nèi)完成，以快速判斷HLH的可能性。如果快篩提示很可能是HLH，就應行完整的HLH檢查（組合1，組合2）。應請專家會診，但會診不能延誤檢查和治療。理想情況下，應由至少有風濕科、感染科、血液科組成的多學科團隊指導檢查和治療。推薦重癥團隊的早期參與。組合1：可疑不明原因HLH患者考慮進行的檢查血液系統(tǒng)：凝血篩查、血片、血沉、D二聚體、網(wǎng)織紅細胞、骨髓活檢。生化：腎功能、肝功能檢查、LDH、CRP、鐵代謝指標、維生素B12或葉酸、肌鈣蛋白、NT-proBNP、尿白蛋白肌酐比值。風濕?。貉a體C3和C4、ANA、ANCA、ENA、抗dsDNA抗體。微生物學：3次血培養(yǎng)（最好在應用抗生素前）。病毒學：血：EBV、CMV、HAV、HBV、HCV、HEV、微小病毒B19、人類T淋巴細胞病毒1等的血清學檢查；EBV和CMV的PCR。呼吸道病毒咽拭子PCR：甲型和乙型流感、腸病毒、SARS-CoV-2。潰瘍拭子：單純皰疹病毒PCR。免疫學：可溶性CD25、細胞因子檢測、淋巴細胞亞群和NK細胞活性。影像學：胸片，PET-CT（或頸胸腹盆增強CT），如果不能馬上做斷層掃描可以先做超聲，心電圖，超聲心動圖。有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征者：腦增強MRI（腰椎穿刺前完成MRI以免腦膜假陽性強化），腰椎穿刺（細胞計數(shù)、腦脊液壓力、葡萄糖、蛋白和寡克隆帶、細菌培養(yǎng)和病毒PCR。部分患者查免疫球蛋白、梅毒血清學、真菌和結(jié)核培養(yǎng)）。考慮神經(jīng)生理學檢查，定向CNS活檢。組合2：檢查HLH的觸發(fā)因素評估感染：觸發(fā)因素不明者均應排查感染，如：寄生蟲（血涂片找瘧原蟲，弓形蟲和利什曼原蟲病血清學）；梅毒，柯克斯體，布氏桿菌病，地區(qū)性霉菌，立克次體；考慮QuantiFERON檢查（對于活動性肺結(jié)核的診斷并不可靠）；組織活檢感染檢查（結(jié)核和利什曼原蟲?。?；檢查免疫抑制的不良反應（根據(jù)旅行史，考慮類圓線蟲病和克氏錐蟲病血清學檢查）；免疫缺陷者的其他檢查（如果有HIV、異基因骨髓移植、CAT治療和實體器官移植，推薦腺病毒、丙型肝炎病毒、單純皰疹病毒、人類皰疹病毒6和微小病毒的PCR。考慮人類皰疹病毒8PCR，戊型肝炎PCR，隱球菌抗原，beta-D-聚糖[IVIG后可能假陽性]，糞便找蟲卵和寄生蟲）。評估惡性腫瘤：推薦早期活檢。激素可能會掩蓋淋巴瘤。骨髓活檢（涂片，流式細胞術(shù)，細胞遺傳學），其他活檢（根據(jù)影像學，淋巴結(jié)，深層皮膚檢查血管內(nèi)或皮膚淋巴瘤，肝或脾，任何PET陽性部位）。評估原發(fā)性HLH：CD107a顆粒釋放測定（如果異常，送遺傳學分析）；蛋白表達（穿孔素、SH2D1A或XIAP；如果異常，送遺傳學分析）；流式細胞術(shù)?？梢訦LH檢查的時間線立刻：3F；可能需要重復。前幾小時：送檢HLH快篩血樣；計算HScore。如果確診HLH或高度可疑：考慮患者最合適的診治科室（如ICU）；獲得基線超聲心動圖；檢查HLH的常見原因（組合1）。前24-48小時：完成組合1的檢查；開始組合2的檢查；血液科、風濕科、感染科會診，或者多學科HLH團隊會診；如果有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，加神經(jīng)科。5-10天內(nèi)：如果未發(fā)現(xiàn)明顯原因完成組合2的檢查；深部皮膚活檢或原發(fā)性HLH篩查。鐵蛋白鐵蛋白是最常用的篩查和監(jiān)測HLH的指標，價格不貴而且廣泛開展。高鐵蛋白血癥應總是立即考慮HLH作為鑒別診斷。兒科鐵蛋白對于HLH高度敏感和特異，一項研究顯示鐵蛋白濃度大于10000ug/L對于HLH敏感性90%，特異性98%。成人鐵蛋白有臨床意義的水平被認為是2000ug/L至10000ug/L。成年人鐵蛋白水平升高還可以見于肝細胞損傷、惡性腫瘤、感染、鐵超負荷、腎衰竭和成人Still病。一項研究顯示住院患者鐵蛋白超過1000ug/L者檢出HLH的病例不足1%。HLH患者中位最高鐵蛋白水平14242ug/L顯著高于整個隊列的中位最高鐵蛋白水平2467ug/L。另外兩項研究顯示HLH中位鐵蛋白水平為5000-6000ug/L。因此，盡管臨床應注意鐵蛋白升高對于HLH并不特異，但是所有懷疑HLH的病例均需要立刻檢查鐵蛋白水平，鐵蛋白升高則增加對HLH的懷疑。HLH的鐵蛋白峰值水平常高于發(fā)病水平，并且可以見到快速上升。因此，如果開始鐵蛋白水平?jīng)]有達到診斷標準，推薦動態(tài)檢測鐵蛋白水平以監(jiān)測趨勢和確立診斷?？扇苄訡D25：即可溶性白介素-2受體，是HLH-2004的診斷指標之一，兒科患者97%升高。臨床有意義的升高增加了HLH的診斷可能性，但是也見于其他與T細胞激活相關(guān)的疾病，如風濕性疾病和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。在重癥患者中sCD25的特異性和敏感性似乎不高。近來提出sCD25對于識別惡性腫瘤相關(guān)的HLH有特別作用，sCD25升高（＞3900U/mL）且鐵蛋白升高（＞1000ug/L）敏感性為84%，特異性為81%，并預示高死亡率風險。很多實驗室沒有常規(guī)開展sCD25檢測，開展的實驗室也可能因回報時間的問題延誤診斷。等待sCD25結(jié)果不應該成為延遲治療的原因。細胞因子譜、淋巴細胞分群和NK細胞活性：HLH患者巨噬細胞、NK細胞和細胞毒性T細胞的持續(xù)激活導致產(chǎn)生細胞因子過多，這種細胞因子血癥被認為導致了HLH相關(guān)的多器官衰竭和死亡。兒科患者干擾素gamma和白介素-10升高與HLH相關(guān)，并且升高幅度預示疾病嚴重性。成人HLH數(shù)據(jù)有限，但發(fā)現(xiàn)有血漿干擾素gamma和腫瘤壞死因子水平升高，血清白介素-1受體拮抗劑、細胞間黏附因子-1、IL-6、IL-12和IL-18水平升高。與其他發(fā)熱性疾病相比，特定特征可能提示特定類型的誘因，但在常規(guī)臨床實踐中并沒有得到驗證。常規(guī)淋巴細胞亞群檢查對于評估淋巴細胞免疫性有價值，特別是CD4細胞計數(shù)減低患者。NK細胞活性減低或消失是HLH-2004標準之一，與不良預后相關(guān)。細胞因子譜、淋巴細胞分群和NK細胞活性在很多實驗室沒有開展，這種情況下治療決策不應該依賴這些檢查。骨髓活檢的作用：骨髓活檢中存在噬血細胞增多不是診斷HLH的成分條件或必要條件。在HLH-2004研究中，兒科患者82%骨髓涂片中有噬血細胞增多。有些HLH患者的噬血細胞增多是在其他組織（如肝臟）中發(fā)現(xiàn)的。骨髓活檢對于檢查HLH的誘因可能也有用，檢查時應注意找惡性腫瘤浸潤，還可以考慮行微生物學檢查。診斷標準和積分系統(tǒng)HLH的分類診斷的積分系統(tǒng)常用有2個。在疑診HLH時可能需要動態(tài)計算積分，因為初始積分可能達不到診斷標準。HiHSAC指南[7]認為HScore對于成年人來說是最合適的積分系統(tǒng)。HLH-2004診斷標準HLH-1994（HLH-94）標準是組織細胞學會為一項前瞻性臨床試驗提出的。確診必須符合下列5條中的5條：發(fā)熱：血細胞減少（至少2系：血紅蛋白＜90g/L，血小板＜100G/L，中性粒細胞＜1.0G/L）；脾大；高甘油三酯血癥+/-低纖維蛋白原血癥（空腹甘油三酯≥3.0mmol/L，纖維蛋白原≤1.5g/L）；活檢證實噬血細胞增多。HLH-2004標準，增加了3條實驗室標準。確診要求符合8條中至少5條：鐵蛋白大于500ng/mL；NK細胞活性低或無活性；sIL2Ra水平≥2400U/mL。盡管這些標準得到廣泛應用，但是在成年患者的臨床實踐中有很多局限性。首先，它是針對兒科患者設(shè)計并在兒科患者中得到驗證的。強調(diào)遺傳學診斷，并且鐵蛋白500ug/L的閾值對于成人來說缺乏特異性。其次，這個標準中納入了sCD25和NK細胞功能這些特殊檢查，可能會導致延誤診斷。最后，其他在成人HLH患者中觀察到的特點，如轉(zhuǎn)氨酶升高，沒有納入。HLH可能性積分（HScore）可以用MDCalc網(wǎng)站的在線計算器獲取H-score，評估HLH可能性。積分由9個參數(shù)構(gòu)成，包括3項臨床指標：免疫抑制基礎(chǔ)（無0分，有18分），發(fā)熱（＜38.4度0分，38.4-39.4度33分，＞39.4度49分）和器官腫大（無0分，肝大或脾大23分，肝大且脾大38分）；5項常規(guī)血液指標：血細胞減少（1系0分，2系24分，3系34分），鐵蛋白（＜2000ng/mL0分，2000-6000ng/mL35分，＞6000ng/mL50分），甘油三酯（＜1.5mmol/L0分，1.5-4mmol/L44分，＞4mmol/L64分），纖維蛋白原（＞2.5g/L0分，≤2.5g/L30分），血清AST（＜30IU/L0分，≥30IU/L19分），和血細胞減少）；1項組織病理學指標：組織噬血細胞增多（無0分，有35分）?？偡?37分，HLH可能性從低于1%（＜90分）至高于99%（＞250分）。最佳截定值可能是169[5]，敏感性93%，特異性86%。2020年一項對于2623例鐵蛋白＞500ug/L的重癥患者的隊列研究評估了HLH-2004標準和HSore的診斷效能，HScore積分168分敏感性100%，特異性94%，顯示可靠性優(yōu)于HLH-2004標準[5]。滿足HLH-2004標準的4條作為診斷標準敏感性95.0%，特異性93.6%。將高鐵蛋白血癥標準調(diào)整到3000ug/L，發(fā)熱調(diào)整為38.2度，敏感性升至97.5%，特異性升至96.1%[5]。然而，結(jié)果必須根據(jù)臨床情況解釋，例如，化療后的血細胞減少或者低血壓肝損傷導致的肝功能異?？赡軙诲e誤歸因于HLH，這樣就會導致HScore不可靠。HScore的優(yōu)勢在于它在成人患者中得到了驗證，應用了常用的實驗室指標，以及動態(tài)預測HLH的可能性。HScore中唯一需要侵入性檢查的是組織噬血細胞增多，而它在積分計算中的權(quán)重相對較小。指南[6]推薦符合HLH-2004的4項標準即啟動治療（特別是存在器官功能異常惡化時）。然而，這些診斷標準的部分檢查不能快速取得結(jié)果。當患者臨床表現(xiàn)完全達到診斷標準時，可能已經(jīng)進入臨終狀態(tài)，錯過了最佳干預時機。因此，應考慮在達到傳統(tǒng)的診斷標準前就啟動治療。疾病嚴重程度和特異器官受累的評估嚴重程度評估初始評估應包含嚴重程度的評估，并考慮升級護理和監(jiān)護的級別。可能需要早期收入監(jiān)護病房。不良預后因素有高齡、惡性腫瘤誘發(fā)、鐵蛋白嚴重升高、更嚴重的血細胞較少、白蛋白降低、和CNS受累?？梢蒀NS受累原發(fā)性HLH和繼發(fā)性HLH都可以累計CNS，這被認為是預后不良因素。多數(shù)研究針對兒童原發(fā)HLH，有三分之一有神經(jīng)系統(tǒng)受累。成人HLH的研究也有類似發(fā)現(xiàn)?？焖僮R別和恰當治療HLH的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)對于改善預后和指導HLH治療非常重要。HLH的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)各異。出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時需要全面神經(jīng)系統(tǒng)檢查。推薦早期神經(jīng)科醫(yī)生介入以定位神經(jīng)功能缺損，指導檢查，指導治療，判斷神經(jīng)系統(tǒng)功能失常的預后。HLH可表現(xiàn)為孤立的神經(jīng)炎癥性疾病，但更常見的情況是CNS表現(xiàn)為全身表現(xiàn)的一部分。CNS表現(xiàn)還可能是HLH誘因造成的腦或腦膜炎癥，腦增強MRI有助于鑒別這兩種情況，如果有指征可行腦活檢。所有神經(jīng)系統(tǒng)異常的患者都應行腰椎穿刺，理想情況下應在MRI檢查后做以避免假陽性軟腦膜強化。常規(guī)腦脊液檢查包括腦脊液壓力，細胞計數(shù)，蛋白，葡萄糖，細菌培養(yǎng)，病毒PCR，寡克隆帶。推薦檢查特異病毒譜，如單純皰疹病毒1，單純皰疹病毒2，帶狀皰疹病毒，人類皰疹病毒6，巨細胞病毒，EB病毒，和腸病毒的PCR分析。有指征的話行細胞學、cytospin、免疫球蛋白、梅毒、結(jié)核和神經(jīng)退行性疾病指標等。有報道腦脊液新喋呤對于原發(fā)性HLH是CNS炎癥的指標，但是它并不特異，很多CNS感染和自身炎癥疾病中也升高。意識水平波動或減弱、間斷意識混亂、易激惹或躁動、發(fā)作性抽搐等提示腦病。此時，腦MRI可能是正常的，腦脊液可能沒有細胞，蛋白水平正?；蚺R界升高，反應血腦屏障通透性改變。HLH患者出現(xiàn)腦病說明全面神經(jīng)功能失常，可能的原因是全身性感染、代謝紊亂、藥物毒性或細胞因子風暴。應著重于HLH本身的治療，神經(jīng)系統(tǒng)可能會隨著全身狀況改善而恢復。抽搐可以見于各種病因的腦病。腦電圖可以鑒別腦病（彌漫慢波）和癲癇波，可以指導抗癲癇治療。心血管功能失常對于HLH的心血管功能失常缺乏研究，越來越多的病例報道提示心血管功能失常是造成HLH患者死亡的重要原因之一。、心血管基線檢查應包括肌鈣蛋白，NT-proBNP（＞1000pg/mL提示心臟不能處理液體負荷），ECG，和經(jīng)胸超聲心動圖。少量心包積液常見。所有HLH患者應每日查肌鈣蛋白，每72小時動態(tài)觀察NT-proBNP和經(jīng)胸超聲心動圖。HLH誘因的檢查識別HLH的誘因至關(guān)重要；特發(fā)性HLH預后特別差。組合1包含了確診HLH和常見誘因的檢查。盡量在24-48小時完成這些檢查。組合2是進一步的檢查，應在幾天內(nèi)完成，部分檢查僅適用于某些病人群。評估感染病毒感染是HLH最常見的病因。感染可以直接誘發(fā)HLH，也可以誘發(fā)高危人群（如淋巴瘤或紅斑狼瘡）出現(xiàn)HLH。如果考慮感染，請感染科專家會診。檢查要關(guān)注CT不容易發(fā)現(xiàn)的問題，如皮疹、心臟雜音、口腔或生殖器潰瘍和尿常規(guī)。初步感染篩查應包括3次血培養(yǎng)，血清學（EBV、CMV、甲乙丙戊型肝炎病毒、HIV、人類T淋巴細胞病毒1和2、微小病毒）。呼吸道病毒咽拭子（包括SARS-CoV-2）。臨床需注意應用IVIG后供者的抗體可造成結(jié)果的誤讀，推薦在應用IVIG前保存好血清。如果懷疑利什曼原蟲病應送檢骨髓鏡檢和PCR，抗酸桿菌鏡檢，分枝桿菌培養(yǎng)，結(jié)核分枝桿菌PCR。脾臟活檢可送檢鏡檢、利什曼原蟲PCR和分枝桿菌檢查。肝活檢可送檢結(jié)核培養(yǎng)和PCR。宏基因組次帶測序可能有助于識別感染誘因。EB病毒原發(fā)EB病毒感染或潛伏EB病毒再激活可以觸發(fā)HLH。這些病例通常可以檢測到高病毒載量。應用PCR和血清學評估EB病毒狀態(tài)很重要。如果檢測到EB病毒，應行血清學鑒別原發(fā)感染與再激活。動態(tài)PCR檢查檢測病毒血癥。如果考慮EB病毒的病毒血癥是導致HLH的主要因素，建議進行原發(fā)性HLH的遺傳學檢查。EB病毒再激活也可能是其他病因觸發(fā)HLH的旁觀者效應。這種情況下通常病毒載量低。EB病毒還可以導致淋巴瘤觸發(fā)HLH。EB病毒導致的淋巴瘤應通過血清LDH、CT和活檢排查。評估惡性腫瘤成年患者應高度懷疑惡性腫瘤（特別是淋巴瘤），原因是其相對常見而且預后差。必須申請斷層影像學以查找可能的惡性腫瘤、可能的活檢部位以及排除感染病灶。可以選擇PET-CT；但如果沒有條件行PET-CT或者申請PET-CT時間可能延遲，那么就選擇頸胸腹盆CT?？赡艿那闆r下，盡量在完成影像學檢查和組織活檢后再應用激素，以免掩蓋淋巴瘤。這種情況下，可考慮阿那白滯素作為一線治療，但是常常在活檢前就需要啟動激素治療；這種情況下，組織學結(jié)果需要慎重分析，可能需要多次重復組織活檢以滿足診斷所需。有些開始被診斷為特發(fā)性HLH的患者，在多輪檢查以后發(fā)現(xiàn)實際上是惡性腫瘤相關(guān)性HLH。sCD25可以作為無創(chuàng)的篩查工具。T細胞淋巴瘤是導致HLH最常見的血液系統(tǒng)腫瘤，血管內(nèi)B細胞淋巴瘤是常被忽略的病因。血管內(nèi)B細胞淋巴瘤是一種罕見的結(jié)外彌漫大B細胞淋巴瘤，特點是腫瘤細胞在血管腔內(nèi)增殖。血管內(nèi)B細胞淋巴瘤的表現(xiàn)常不特異而且沒有淋巴瘤腫大而常難以診斷。增加對于本病的認識和更早得到診斷生存率46-60%。如果懷疑血管內(nèi)B細胞淋巴瘤，應將骨髓涂片和活檢作為一線檢查。如果結(jié)果沒有診斷意義，從大腿、腹部和上臂外觀正常皮膚3個不同的含脂肪的區(qū)域隨機切開深部皮膚活檢（6mm或8mm）。典型的血管內(nèi)B細胞淋巴瘤常位于皮下脂肪組織，因此標準打孔活檢不足以診斷血管內(nèi)B細胞淋巴瘤。評估自身免疫和自身炎癥性疾病與HLH相關(guān)的風濕性疾病最常見的是成人Still病，系統(tǒng)性幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。系統(tǒng)性幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和成人Still病被認為是同一疾病譜的部分，特別容易導致HLH；對這一人群IL-18有助于HLH的確診和監(jiān)測。系統(tǒng)性幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎10%患者導致顯性HLH，另外30-40%亞臨床HLH。其他HLH相關(guān)的風濕性疾病有結(jié)節(jié)病、川崎病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化、血管炎、干燥綜合征和肌炎。免疫調(diào)節(jié)治療也增加了感染或觸發(fā)HLH的傾向；因此這類患者應警惕HLH?？梢娠L濕性疾病的患者應請風濕科會診。自身抗體檢查應包含抗核抗體、ANCA、和ENA抗體，可能還需要補體、抗雙鏈DNA抗體、抗磷脂抗體、肌炎譜和免疫球蛋白。HLH還和其他系統(tǒng)性炎癥性疾病相關(guān)，如炎癥性腸病，鑒別時也應該考慮，如果懷疑，應盡快檢查?？梢稍l(fā)性HLH的評估歷史上曾認為HLH是兒童期發(fā)病，但成人HLH也越來越多發(fā)現(xiàn)遺傳學缺陷。例如，一項研究中，診斷為HLH的成人患者14%發(fā)現(xiàn)有PRF1、MUNC13-4和STXBP2等基因的致病性突變。這些突變腸導致功能的部分缺陷而非完全喪失。功能的部分缺陷可能解釋了發(fā)作年齡遲；該研究中有2例有遺傳學缺陷的患者在70歲以后發(fā)生HLH。反復感染病史、軀體畸形或色素沉著異常、父母近親結(jié)婚、有HLH致病突變或年輕時不明原因死亡家族史，應考慮原發(fā)性HLH檢查。繼發(fā)于EBV或CMV而沒有淋巴瘤或其他誘因時也應考慮原發(fā)性HLH檢查。考慮請兒科會診，因為兒科醫(yī)生可能更熟悉遺傳性疾病的臨床表型。檢查原發(fā)性HLH有助于了解HLH復發(fā)的可能性，評估家庭成員發(fā)生HLH的風險，最終，判斷是否需要骨髓移植。原發(fā)性HLH的檢查可以分為四大類。第一類是分析免疫球蛋白水平和T細胞亞群，可以識別其他相關(guān)的免疫缺陷。第二類是流式細胞術(shù)，檢查表面蛋白表達的缺失、存在或減少。這些檢查有助于快速確定疑診原發(fā)性HLH。穿孔素、SH2D1A、XIAP、CD27和CD70等蛋白均與原發(fā)性HLH相關(guān)。如果穿孔素低，有指征進一步檢查PRF1突變。SH2D1A和XIAP突變檢查僅男性患者有指征。如果SH2D1A低，有指征檢查SH2D1A遺傳學分析以診斷X連鎖淋巴增生綜合征1型。如果XIAP低，有指征檢查XIAP突變和X連鎖淋巴增生綜合征2型。CD27和CD70表達變化罕見，與EBV驅(qū)動的HLH相關(guān)。另一類原發(fā)性HLH檢查是用流式細胞術(shù)檢查T細胞或NK細胞在刺激后脫顆粒的能力。顆粒釋放分析檢測CD107a（也稱為LAMP-1）可能有助于診斷不能原因的成人發(fā)病的HLH。最后，可以行已知易感基因的基因測序或全外顯子測序。除了確定已知可致HLH的基因，目前，已發(fā)現(xiàn)有92個多態(tài)性未分類與HLH相關(guān)但被認為有HLH傾向。有時即使功能檢查正常也應行遺傳學檢查，例如HLH被認為是免疫缺陷綜合征的一部分時。HLH的特殊免疫學檢查T細胞亞群：包括B細胞（CD19+），NK細胞（CD56+），CD4+，CD8+，純真（CD45+，CD27+）和效應（CD45+，CD27-）細胞，和記憶（CD45-CD27-）T細胞亞群。有助于檢查原發(fā)性免疫缺陷。蛋白表達的流式細胞術(shù)：穿孔素，SH2D1A（僅男性），XIAP（僅男性），CD27-CD70。有助于快速確認疑診原發(fā)性HLH。脫顆?；蝾w粒釋放試驗的功能性流式細胞術(shù)：CD107a。如果低，提示存在原發(fā)性HLH的3-5、GS-2、CH、HP-2型突變之一；異常脫顆粒是HLH-2004診斷標準之一（NK功能）。次代測序遺傳學檢查：所有已知HLH基因（目前有92個）。原發(fā)性免疫缺陷NGS譜（TIGeR）包含原發(fā)性免疫缺陷基因。特殊病人群免疫缺陷患者免疫缺陷患者重癥HLH風險增加，這類患者其他病原也可以導致HLH（組合2）。免疫缺陷患者包括長期應用免疫抑制劑者，同種異型骨髓移植或?qū)嶓w器官移植受體，有原發(fā)性免疫缺陷病、HIV或惡性腫瘤（特別是應用化療）者。免疫缺陷患者還需要篩查的感染有人類皰疹病毒6、丙型肝炎病毒和腺病毒PCR。可送檢樣本檢查人類皰疹病毒8、單純皰疹病毒、微小病毒和戊型肝炎病毒的PCR?？蓹z查隱球菌抗原、beta-D-聚糖、以及糞便找蟲卵和寄生蟲。CART細胞治療患者越來越多的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者應用CART細胞治療。這種治療的急性毒性有細胞因子釋放綜合、神經(jīng)系統(tǒng)功能異常、B細胞再生障礙和嚴重血細胞減少。遇到目標抗原時CART細胞激活導致產(chǎn)生促炎細胞因子（如腫瘤壞死因子和干擾素gamma），從而驅(qū)動更多促炎因子分泌（包括IL-1和IL-6）。這個過程的臨床表現(xiàn)與HLH類似，如發(fā)熱、鐵蛋白升高、LDH升高、凝血紊亂和器官功能失常。CART細胞治療的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（如抽搐）可類似CNSHLH。因此，CART細胞治療驅(qū)動的細胞因子釋放綜合征可能難以與HLH鑒別。估計CATT細胞治療后大約3-5%的患者發(fā)生HLH，這組患者表現(xiàn)出CART細胞的擴張和持續(xù)存在；而且發(fā)生HLH與預后不良相關(guān)。這種情況下HScore被認為不可靠。推薦診斷CART細胞治療相關(guān)HLH的標準是在細胞因子釋放綜合征期鐵蛋白峰值超過10000ug/L，加下列兩項之一：肝腎或肺器官毒性超過3級，骨髓或其他器官噬血細胞增多。在檢查CART細胞治療發(fā)生HLH的誘因時，應排除感染誘因，尤其要關(guān)注病毒學。治療原則基礎(chǔ)病因治療：最根本的治療可能是找出HLH的病因并予以治療?；A(chǔ)病因在可能的情況下應盡量積極治療，例如：惡性腫瘤可能需要聯(lián)合化療；感染合理應用抗生素治療，EBV相關(guān)的HLH應用魯索利替尼可能會降低病毒載量；風濕性疾病暴發(fā)可能需要激素沖擊或強化免疫抑制方案。免疫抑制：地塞米松，所有患者至少予以10mg/m2體表面積（大約15-20mg/d）；單用考慮40mg/d。繼發(fā)性HLH考慮地塞米松10mg/m2/d聯(lián)合下列藥物之一：阿那白滯素（特別是感染或風濕相關(guān)的），魯索利替尼（特別是惡性腫瘤或EBV相關(guān)的），環(huán)孢菌素。家族性HLH考慮中等劑量地塞米松加依托泊甙。這些治療顯然對于嚴重感染患者有禁忌，因此確定診斷對于啟動治療非常重要。HLH-94方案開始于國際合作研究納入的113例患兒。這個方案聯(lián)合地塞米松、依托泊甙、環(huán)孢菌素A和鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤，然后部分行骨髓移植。該研究3年生存率55%，5年生存率22%，骨髓移植者3年生存率62%，明顯優(yōu)于不采用該方案時死亡幾乎不可避免的狀況。HLH-2004方案納入原發(fā)性和繼發(fā)性HLH患者，對先前的方案做了輕微修改，把環(huán)孢菌素加入初始聯(lián)合治療中，有神經(jīng)系統(tǒng)功能異常者增加鞘內(nèi)注射類固醇激素。研究分析顯示提前應用環(huán)孢菌素或鞘內(nèi)注射類固醇激素都沒有進一步改善預后。治療反應的觀察：發(fā)熱曲線；鐵蛋白水平，CRP；D二聚體和纖維蛋白原水平；肝功能指標；血細胞減少（血常規(guī)）。類固醇激素類固醇激素是HLH治療的核心：激素是HLH治療最常用的藥物，大多數(shù)方案都包含不同劑量的激素。激素的用量缺乏確切證據(jù)。地塞米松CNS穿透性好，可能是最佳的激素選擇。激素的相對禁忌癥：未控制的感染，可能需要同時使用中等劑量激素和抗菌藥物；可疑淋巴瘤，激素抑制淋巴瘤導致后續(xù)診斷困難，盡量在啟動治療前完成影像學檢查和組織活檢（可以暫時先用阿那白滯素），然后有時不可能。中等劑量激素：地塞米松10mg/m2體表面積（約15-20mg/d）。這個劑量可能適用于HLH早期或行將發(fā)生時，但不適合暴發(fā)性HLH。對于重癥病例，中等劑量激素可能需要聯(lián)合阿那白滯素或魯索利替尼。激素沖擊：一般指靜脈甲潑尼龍1000mg/d，共3天，然后較小劑量激素（如2-3mg/kg/d）。潛在指征：風濕性疾病導致的HLH（即巨噬細胞激活綜合征）；神經(jīng)系統(tǒng)受累。優(yōu)點是花費低。缺點是超大劑量激素增加侵襲性真菌感染（如曲霉菌）風險。拮抗IL1阿那白滯素的優(yōu)點：一些兒科和成人研究提示阿那白滯素安全有效。阿那白滯素調(diào)節(jié)免疫同時并不產(chǎn)生明顯的免疫抑制，不會干擾腫瘤的檢查，在感染性休克的RCT中阿那白滯素在非常大的劑量（48mg/kg/d）下也是安全的?？傮w而言，指南推薦阿那白滯素作為HLH的二線藥物，排在激素治療后。阿那白滯素的缺點：最主要的缺點是價格昂貴，而治療HLH常常需要大劑量阿那白滯素。在感染觸發(fā)的HLH中的應用：一項阿那白滯素治療感染性休克的III期RCT未顯示獲益。然后，合并器官衰竭的患者亞組死亡率下降。對于該研究的回顧性分析發(fā)現(xiàn)有HLH特征的患者亞組死亡率下降。該研究中的阿那白滯素用量為100mg靜脈推注后以1-2mg/kg/hr輸注72小時。對于COVID-19的回顧性研究發(fā)現(xiàn)100mgBID皮下注射不能改變炎癥標志物，但5mg/kgBID靜脈用可能有益。在風濕性疾病導致的HLH中的應用：可能需要高劑量（如4-10mg/kg/d分次給藥）。藥理學和HLH阿那白滯素劑量：正常腎功能患者阿那白滯素的半衰期是4-6小時，在存在腎衰竭（GFR＜30mL/min）時延長至8-10小時。門診治療穩(wěn)定風濕性疾病，100mg皮下QD。然而，這個劑量可能遠不足以治療HLH。對于HLH，可能需要增加給藥頻次（如Q12H或Q6H）和給藥劑量（如5-10mg/kg/d），可以皮下或靜脈給藥，但優(yōu)先選擇靜脈給藥。JAK抑制魯索利替尼：是一種小分子的Janus激酶（JAK1和JAK2）抑制劑，Janus激酶參與大量的細胞因子信號途徑（包括來源于干擾素gamma，IL-6，IL-2和IL-12的信號）。魯索利替尼通常用于MDS的門診維持治療，但是正在向抗炎藥轉(zhuǎn)變。魯索利替尼總體看來非常安全。它可能會增加一些慢性病毒感染（如HBV）和結(jié)核的風險。魯索利替尼導致細胞因子功能一過性受損。系列病例提示魯索利替尼對于HLH有效：一項研究報道5例繼發(fā)性HLH患者應用15mgBID治療成功；一項研究報道34例難治或復發(fā)HLH應用魯索利替尼作為補救治療，完全緩解率15%，部分緩解率59%；有應用魯索利替尼治療HIV相關(guān)EBV導致HLH和組織胞漿菌病導致HLH的報道，提示魯索利替尼可能對于感染患者是安全的。可能的不良事件有血細胞減少和肝毒性。Baricitinib：可降低COVID患者死亡率，證明baricitinib可安全有效地用于重癥患者的治療。用于非COVIDHLH的直接證據(jù)少，有一例病例報道繼發(fā)于Still病的HLH應用激素、環(huán)孢菌素和依托泊甙治療失敗后應用baricitinib成功，應用劑量于COVID相同（4mg/d）。可能的不良事件有轉(zhuǎn)氨酶水平升高，中性粒細胞缺乏和血小板增多。魯索利替尼與baricitinib比較：都是JAK1/JAK2抑制劑，對于HLH可能效果近似。臨床中，考慮：哪種藥物可及；baricitinib從腎臟清除，嚴重腎衰竭時劑量不易判斷；魯索利替尼經(jīng)肝臟代謝，主要通過CYP3A4，也通過CYP2C19，可能會有藥物相互作用。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢菌素，他克莫司）他克莫司通過對鈣調(diào)磷酸酶和MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）通路的作用阻斷T細胞激活和IL-2生成。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療HLH并沒有很強力的證據(jù)。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的優(yōu)點：可以提供細胞因子抑制（從而減少對大劑量激素的需求從而降低激素相關(guān)副作用）；與其他免疫抑制治療（如麥考酚酯、硫唑嘌呤）相比起效快；相對易得。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的缺點：腎損傷風險；潛在神經(jīng)系統(tǒng)毒性，包括PRES；治療窗窄，需要密切監(jiān)測血藥濃度（對部分醫(yī)院有挑戰(zhàn)性，取決于實驗室檢測環(huán)孢菌素水平的頻度）。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的指征：主要用于風濕性疾病導致的HLH（即巨噬細胞激活綜合征）；藥物誘發(fā)的HLH：環(huán)孢菌素似乎對于DRESS綜合征（和HLH有很大重疊）特別有效；鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可用于其他治療效果差的HLH，CriticalCareMedicine2022年指南推薦應用激素治療效果不滿意的患者加用IL-1抑制或環(huán)孢菌素治療。環(huán)孢菌素劑量：2022年EULAR/ACR指南推薦2-7mg/kg/d，分兩次應用。CriticalCareMedicine2022年指南推薦從2mg/kg/d，分兩次應用開始，目標血清水平100-150ng/mL。他克莫司：他克莫司可能可以替代環(huán)孢菌素，對于他克莫司的直接證據(jù)很少，但是它的作用和環(huán)孢菌素極為近似。如果醫(yī)院不能監(jiān)測環(huán)孢菌素水平，可以用他克莫司替代環(huán)孢菌素。2022年EULAR/ACR指南推薦他克莫司劑量為0.1mg/kg/d，分12小時用藥（即0.05mg/kgQ12H），目標谷濃度8-20ng/mL。依托泊甙傳統(tǒng)上，HLH治療的HLH-2004方案有地塞米松和依托泊甙。這些方案是針對兒童由于NK細胞功能缺乏導致的先天性HLH設(shè)計的。依托泊甙的指征：可能最適用于家族性HLH；嚴重EBV相關(guān)HLH；神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：各種類型HLH可發(fā)生嚴重CNS受累，此時應及時應用依托泊甙預防晚期神經(jīng)系統(tǒng)效應；HLH其他治療效果不佳。對于特異疾病誘發(fā)的成年HLH患者，依托泊甙的作用不明?？赡苡行А栴}在于阿那白滯素或魯索利替尼可能有相似的效果和毒性小。依托泊甙可能的并發(fā)癥：骨髓移植，后部可逆腦病綜合征（PRES）和繼發(fā)性白血病。由于依托泊甙的毒性，其應用需要HLH診斷更明確。如果診斷不明確，在疾病早期應用其他治療更合理（如激素，阿那白滯素，魯索利替尼）。鑒別診斷癥狀缺乏特異性，而且常見于基礎(chǔ)的全身性感染或惡性腫瘤。兒童有提示川崎病或中毒休克綜合征者應高度可疑該癥。成年人多器官衰竭伴血細胞減少、凝血病和標準治療無效者應高度可疑該癥。鑒別診斷根據(jù)每位患者的具體臨床表現(xiàn)。下列疾病與HLH表現(xiàn)類似：肝?。粸碾y性抗磷脂抗體綜合征（CAPS）；感染性休克；藥疹伴嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀（DRESS），DRESS和HLH有重疊；風濕性疾病暴發(fā)；蜱傳性疾?。ㄈ缛耸攘＜毎麩o形體病），也可以誘發(fā)HLH。預后惡性腫瘤相關(guān)HLH中位生存時間僅2.8個月，非惡性腫瘤相關(guān)HLH為10.7個月。參考文獻：1.InternetBookofCriticalCare(IBCC)，June5,20242.StatPearls,LastUpdate:March27,20233.PediatrBloodCancer2015;62:346–3524.Lancet2014;383:1503-1516.5.Hemophagocyticlymphohistocytosisincriticallyillpatients:diagnosticreliabilityofHLH-2004criteriaandHScore.CriticalCare2020;24:2446.Consensus-basedguidelinesfortherecognition,diagnosis,andmanagementofhemophagocyticlymphohistocytosisincriticallyillchildrenandadults.CritCareMed2022;50:860-8727.Diagnosisandinvestigationofsuspectedhaemophagocyticlymphohistiocytosisinadults:2023HyperinflammationandHLHAcrossSpecialityCollaboration(HiHASC)consensusguideline.LancetRheumtol2024;6:e51-e62劉曉利醫(yī)生的科普號
警惕噬血細胞綜合征本文內(nèi)容主要參考“中國噬血細胞綜合征診斷與治療指南(2022年版)”噬血細胞綜合征，即噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)，是一種遺傳性或獲得性免疫調(diào)節(jié)功能異常導致的淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞異常激活、增殖和分泌大量炎性細胞因子引起的過度炎癥反應綜合征。以發(fā)熱、血細胞減少、肝脾腫大及肝、脾、淋巴結(jié)和骨髓組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象為主要的臨床特征。HLH的發(fā)生與基因背景密切相關(guān)。按照是否存在明確的HLH相關(guān)的基因異常，HLH通?？煞譃椤霸l(fā)性”和“繼發(fā)性”兩類。隨著基因突變鑒定及認識的不斷進步，繼發(fā)性和原發(fā)性之間的界限逐漸變得模糊。目前認為很多繼發(fā)性HLH也存在一定的基因背景。對于未檢測出目前已知的HLH致病基因，且無法確定繼發(fā)病因的患者，暫時歸類于原因不明HLH，在后續(xù)的治療和隨診過程中仍需不斷尋找原發(fā)病因。1.原發(fā)性HLH：由遺傳性淋巴細胞毒功能受損或炎癥活性相關(guān)基因缺陷導致。遺傳方式主要為性染色體和(或)常染色體隱性遺傳。目前比較確定的缺陷基因包括PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、AP3β1、SH2D1A、XIAP、NLRC4、CDC42、MAGT1、ITK、CD27、CD70、CTPS1、RASGRP1等。2.繼發(fā)性HLH：由腫瘤、風濕免疫性疾病、感染等多種誘因所致的嚴重炎癥反應綜合征，通常沒有已知的HLH致病基因缺陷及家族史。（1）惡性腫瘤相關(guān)HLH，常見于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括淋巴瘤和急性白血病等。淋巴瘤相關(guān)HLH最常見，尤以自然殺傷(NK)細胞和T細胞淋巴瘤多見。HLH也可繼發(fā)于少數(shù)實體腫瘤，如胃癌、胸腺癌和胚胎細胞腫瘤等。（2）風濕免疫性疾病相關(guān)HLH，又稱巨噬細胞活化綜合征(MAS)：常見于全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、成人Still病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和壞死性淋巴結(jié)炎等。（3）感染相關(guān)HLH，繼發(fā)性HLH的最常見誘因，包括細菌、真菌、病毒及原蟲感染等，可以為感染觸發(fā)和(或)宿主免疫功能受損時的機會性致病。病毒是感染相關(guān)HLH最常見的誘因，尤以EB病毒感染最常見。（4）其他：器官和造血干細胞移植、嵌合抗原受體T細胞(CAR‐T)免疫治療、妊娠和藥物、遺傳代謝性疾病在誘發(fā)因素的作用下可能發(fā)生HLH。診斷思路（一）發(fā)現(xiàn)疑似病例——發(fā)熱、血細胞減少、脾大或肝功能異常三聯(lián)征當患者出現(xiàn)臨床上無法解釋的持續(xù)發(fā)熱，血細胞減少，伴脾腫大或肝功能異常時應當懷疑HLH的可能。（二）推進診斷的第一步——血清鐵蛋白≥500μg/L成為HLH的診斷標準之一建議對疑似HLH病例首先檢測血清鐵蛋白水平，如其顯著升高對HLH診斷具有強烈的提示意義，應即刻開展HLH確診相關(guān)的檢測。如果強烈懷疑但是血清鐵蛋白并未明顯升高的患者，應注重復查。（三）確定診斷——遵循HLH‐2004診斷標準完善HLH確診相關(guān)的檢查:（1）空腹TG＞3.0mmol/L是HLH‐2004診斷標準的指標之一，但因其影響因素較多，缺乏較好的特異性和敏感性。纖維蛋白原＜1.5g/L時具有診斷意義。（2）噬血現(xiàn)象不是HLH診斷的充要條件。（3）NK細胞活性：降低是指NK細胞殺傷靶細胞的功能下降，不能以NK細胞的比例或數(shù)量減少來代替。（4）sCD25水平升高：國際組織細胞協(xié)會曾定義為sCD25水平≥2400U/ml。據(jù)國內(nèi)協(xié)作組和梅奧醫(yī)學中心的研究結(jié)果推薦:sCD25水平≥6400pg/ml可以作為診斷指標之一。（5）細胞因子譜：HLH相關(guān)細胞因子譜檢測可以協(xié)助提高診斷HLH的敏感性和特異性。當符合HLH‐2004診斷標準8項指標中5項及以上時即可診斷HLH，并進一步完善HLH病因的相關(guān)檢查。當患者符合4項標準時，應密切監(jiān)測病情變化，并重復評估HLH相關(guān)指標。當患者符合3項及以下標準時，應監(jiān)測病情變化，必要時重復評估。（四）病因診斷——尋找引起HLH的病因1.詢問病史和查體：應仔細詢問職業(yè)；婚育史(是否有近親婚配)；家族史(家族成員是否有先證者或類似疾病史)；過敏史；有無發(fā)熱、盜汗和體重下降；有無皮疹；或有無淋巴結(jié)腫大等。詳細了解特殊用藥史和旅行史。2.細胞毒功能檢查和HLH相關(guān)基因的蛋白表達檢測（1）ΔCD107a：顆粒胞吐?lián)p害（FHL‐3~5，CHS和GS‐2）相關(guān)的基因缺陷導致NK細胞和細胞毒性T淋巴細胞溶酶體相關(guān)膜糖蛋白CD107a轉(zhuǎn)移到細胞表面的功能受損。流式細胞術(shù)檢測NK細胞和CTL細胞表面ΔCD107a可以快速篩查與脫顆粒途徑有關(guān)的原發(fā)性HLH。（2）原發(fā)性HLH相關(guān)基因的蛋白表達：穿孔素、Munc13‐4、SAP、XIAP和顆粒酶B等HLH缺陷基因相對應的蛋白表達量和功能的檢測可作為快速鑒別原發(fā)性HLH的可靠依據(jù)。3.基因測序——診斷原發(fā)性HLH的金標準?；驕y序的推薦指征：（1）細胞毒功能檢查和HLH相關(guān)基因的蛋白表達檢測存在明確異常的患者；（2）陽性家族史或發(fā)病年齡＜12歲的患者；（3）未找到明確病因的HLH患者；（4）反復發(fā)作的HLH患者。4.病原學篩查：完善細菌、真菌、病毒以及原蟲感染等病原學檢測。EBV感染既可以作為HLH的直接病因，也可以作為誘發(fā)因素與其他類型的HLH合并存在，促進病情的發(fā)展。病原學NGS檢查可用于協(xié)助診斷感染病因。5.腫瘤性疾病篩查：據(jù)典型病史，結(jié)合PET‐CT等影像學檢查、病理活檢、骨髓免疫分型和染色體等檢查診斷和鑒別診斷腫瘤相關(guān)HLH。病初有淋巴結(jié)腫大患者盡量在化療前結(jié)合影像學結(jié)果行淋巴結(jié)活檢術(shù)。1歲以上的患者均應行骨髓活檢。6.風濕免疫性疾病篩查：完善病史采集、典型癥狀及體征、免疫球蛋白、補體和自身抗體等檢查。風濕免疫性疾病相關(guān)HLH區(qū)別于其他類型HLH在于疾病早期多表現(xiàn)為非感染因素的白細胞及血小板升高，C‐反應蛋白升高，血沉增快和纖維蛋白原升高。隨著疾病的進展，炎癥指標的異常和血細胞的進行性下降是協(xié)助診斷HLH的重要指標。7.其他類型的HLH：需結(jié)合病史和繼發(fā)性HLH分子組學病因篩查等相關(guān)特殊檢查明確。HLH的中西醫(yī)治療：HLH的西醫(yī)治療主要分為兩個階段：首先，誘導緩解治療——主要針對過度的炎癥狀態(tài)以控制HLH活化進展；然后，病因治療——主要糾正潛在的免疫缺陷、控制原發(fā)病，防止HLH復發(fā)。HLH的中醫(yī)治療根據(jù)其病機特點分析，HLH屬中醫(yī)學伏邪溫病范疇。患者正虛于內(nèi)，病邪乘虛而入，毒邪伏藏。運用衛(wèi)氣營血的理論進行辨證治療，分析溫、熱、濕邪的盛衰主次，以及患者正虛與邪實的消長關(guān)系，據(jù)此遣方用藥方能取得療效。中西醫(yī)在HLH的治療中各有所長，治療過程中注重協(xié)同中西醫(yī)的力量，取長補短，達到“邪去正安”的目的。李琦瑋醫(yī)生的科普號