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- 精選 敬告服用核苷類似物的乙肝患者:慎重停藥,長治久安。
敬告服用核苷類似物的乙肝患者:慎重停藥,長治久安。在乙肝的診治過程中,從事肝病的醫(yī)生或多或少都會碰到乙肝患者停藥后復發(fā)的人群,有的是患者認為HBV-DNA 已經轉陰很長時間了,自我感覺良好,擅自停藥,還有的是部分非專業(yè)醫(yī)生沒有很好把握停藥指針建議患者停藥的。大多數(shù)患者停藥后只是復發(fā),重新用藥也就行了,可怕的是少數(shù)患者停藥后,病毒反彈到峰值時病變迅速加劇,肝組織炎癥壞死更加活躍和廣泛,病情可能比治療前更嚴重。尤其是肝硬化患者,因肝臟貯備功能有限,一旦病變急性活動,可能發(fā)生肝衰竭,有的甚至丟掉性命。其實,目前國內外的《乙肝指南》均顯示停藥是相當困難的。我國2015年新版《指南》提出,對于HBeAg陽性患者:核苷(酸)類藥物總療程建議至少4年,在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg血清學轉換后,再鞏固治療至少3年,也就是至少7年仍保持不變者,可考慮停藥,但延長療程可減少復發(fā)。HBeAg陰性患者:治療達到HBsAg消失且HBVDNA檢測不到,再鞏固治療1年半(經過至少3次復查,每次間隔6個月)仍保持不變時,可考慮停藥,其實能夠達到HBsAg消失的人群極少極少,所以停藥對大多數(shù)人可以說遙不可及。肝硬化患者需終生服藥。上述內容相比2010年的《指南》規(guī)定更加嚴格。為什么核苷類藥治療,即使達到三終點(基本、滿意、理想)多年還會復發(fā)呢?因為核苷類藥沒有增強免疫作用,所以停藥后的效果很不穩(wěn)定。核苷類藥直接清除復制病毒,血清中的HBV DNA很快降低到檢不出的水平,從而使肝內炎癥熄滅,肝功正常,病情恢復。但對肝細胞內的復制模板cccDNA并無作用,也不能直接影響病毒抗原。只是因為病毒復制水平很低,肝細胞內的cccDNA補充減少,才能影響病毒抗原合成,治療的3-5年后,E抗原才能轉換;而慢性感染的病毒S基因都與患者肝細胞的遺傳基因有整合,殘留表面抗原(“小三陽”)很難清除。經過漫長的年月,肝內病毒逐漸消耗,“小三陽”才能轉陰。如何選擇核苷類藥核苷類藥能快速清除血液中的復制病毒,但肝細胞內的乙肝病毒卻很少降低,這就決定了治療的高度有限,但只能維持治療,才能維持療效,只有長治才能久安。如同高血壓和糖尿病一樣,需要長期治療。長期治療可能發(fā)生耐藥,但一線藥物(恩替卡韋、替諾福韋、長效干擾素)的應用和治療經驗的累積,對耐藥已不難防止。過去曾經顧慮其影響生育,替諾福韋、替比夫定、拉米夫定已經在備孕和懷孕期間廣泛應用,已經充分證明對胎兒安全。老年人只要沒有不良反應,能夠接受長期服藥。年輕人對長期服藥有心理忌諱,只要有干擾素適應癥,建議首選干擾素治療?,F(xiàn)在能“勇敢”停藥的都是對核苷類藥了解甚少的醫(yī)生和患者,也確有人僥幸停藥成功的,但盲目停藥是有風險的。需要經過醫(yī)生分析,并做精確的檢查才能停藥,然后在醫(yī)生的密切觀察下,需要多次定期復查。所以在選擇核苷類藥抗病毒時醫(yī)生患者雙方都必須有長治久安的思想準備。
明全? 主任醫(yī)師? 宜昌市第三人民醫(yī)院? 肝病科2274人已讀 - 精選 慢性丙型肝炎口服抗病毒藥物-DAA
發(fā)表者:許敏 慢性丙型肝炎目前的國內的治療辦法還只有干擾素聯(lián)合利巴韋林,但自2014年4月開始,美國率先上市由吉利德(Gilead)公司研發(fā)并生產的索菲布韋(Sofosbuvir),開創(chuàng)了丙肝口服藥物治療新方法。隨后,百時美施貴寶(BMS)新藥DCV(Daclatasvir)、艾伯維公司三合一新藥、吉利德復合制劑Harvoni等均已一一上市,這些藥物的優(yōu)點均為不良反應輕微,且SVR(持久病毒學應答)可達90%以上,但是同時,這些藥物也都非常昂貴,例如至今SVR率較高的索菲布韋聯(lián)合DCV,12周費用高達人民幣100萬,比較便宜的艾伯維三合一藥物也超過50萬人民幣。 國內目前有部分患者通過網(wǎng)上代購買的印度版的索菲布韋并自己服用,但可能患者并不知道,索菲布韋聯(lián)合利巴韋林并不推薦于基因1型治療,而國內接近三分之二的丙肝患者為基因1型,因此,丙肝的口服藥物治療還是需要由??漆t(yī)生評估后制定治療方案。 我們也期望丙肝口服藥物能盡快正式進入中國銷售,同時也能降低價格,讓患者用得起。
明全? 主任醫(yī)師? 宜昌市第三人民醫(yī)院? 肝病科1436人已讀 - 精選 歐洲肝病學最新丙肝口服抗病毒藥物指南
慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)靶向治療藥物研發(fā)的成功顯而易見。2014年上半年有3個新的直接抗病毒藥物(DAAs)在歐洲上市,為此,歐洲肝病學會(EASL)發(fā)布了新的丙型肝炎指南。在引入DAAs之前,聚乙二醇干擾素Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林(RBV)作為間接抗病毒藥物是長期以來治療CHC的標準方案。而DAAs在設計上直接靶向丙型肝炎病毒(HCV)蛋白,部分為非結構蛋白,目前己經或預期批準的藥物包括:①索非布韋(Sofosbuvir, SOF):HCV RNA依賴的RNA聚合酶核苷酸類似物抑制劑,是首個獲批的泛基因抗病毒藥物,被譽為丙肝治療的“超級重磅炸彈”。②Simeprevir(SMV):第2代非結構蛋白(NS)3/4A抑制劑用于治療HCV基因分型(GT)I和4型HCV感染。NS3 Q80K多態(tài)型在GT1a型感染中常見,其在體外對SMV耐藥,因而應答下降。推薦GT1型HCV感染患者篩查Q80K,如果存在即考慮其他藥物。③Daclatasvir(DCV):NS5A抑的劑,對GTI、GT2和GT3型HCV感染有效,更有可能用于無干擾素(IFN)方案。一、CHC治療方案的選擇2014年EASL指南基于目前DAAs藥物臨床實驗研宄數(shù)據(jù),為所有初治及經治CHC患者提供了眾多治療方案選擇,主要分為以IFN/RBV為基礎的方案和無IFN方案兩類。其方案選擇基于HCV基因分型/亞型、肝纖維化程度、既往治療應答情況以及是否存在DAAs相關氨基酸多態(tài)性。另外,IFN及RBV耐受與否也是方案選擇考慮的因素。1. GT1、4型:一般來說,GTI、4型為難治型CHC,我國常見GTI型多為1b亞型,GT4型常見于埃及和其他阿拉伯國家,其療效同GT1型CHC,故治療方案、注意事項及監(jiān)測均大致相同??晒┻x擇的治療方案有6種(表1):前3種以IFN/RBV為基礎,分別在IFN/RBV基礎上加用SOF、SMV及DCV的三聯(lián)治療方案;另3種是無IFN方案,即為兩種DAAs藥物聯(lián)合或不聯(lián)合RBV治療。在不考慮經濟問題的前提下,最有效的二聯(lián)治療方案是Peg-IFNα+RBV+SOF,無IFN方案中最有吸引力的可能是SOF加SMV或DCV(聯(lián)合或不聯(lián)合RBV)。(1)方案1: Peg-IFNα+RBV(患者體重<75kg者劑量為1000mg/d,體重≥75kg者劑量為1200mg/d,RBV劑量在所有方案中一致不再贅述)聯(lián)合SOF(400mg/d)治療12周。該方案用于初治患者的持續(xù)應答(SVR)率為89%,其中l(wèi)a亞型的SVR率為92%,Ib亞型為82%,4型為96%,無肝硬化患者的SVR顯著高于肝硬化患者(92%vs.80%)。該方案為首選的基于IFN+RBV的治療方案,但用于治療初治無應答或是復發(fā)的GTlb型CHC患者目前尚無循證醫(yī)學依據(jù)。(2)方案2:Peg-IFNα+RBV+SMV(150mg/d)治療。研宄表明,SMV三聯(lián)治療在GTI型初治及經治復發(fā)患者中療效顯著高于單用標準方案。但應用該治療方案有幾個值得注意的地方:①GTla亞型的CHC患者治療基線時通過直接測序方法檢測到NS3蛋白酶序列Q80K替代物陽性者,不采用該聯(lián)合方案,因為研究顯示GTlb型CHC患者SVR為85%,GTIa亞型Q80K替代物陰性者SVR為84%,而陽性者僅為58%,而GT4型初治患者SVR為89%。②患者基線纖維化程度明顯影響SVR:肝活檢評分系統(tǒng)(METAVIR)纖維化(F)0-2級患者的SVR為84%,F(xiàn)3級為73%,F(xiàn)4級僅為60%。③所有患者前12周均為三聯(lián)治療,GTI型初治及復發(fā)患者(包括肝纖維化)繼續(xù)Peg-IFNα+RBV治療至24周,GTI型既往部分應答或是無應答患者(包括肝纖維化)以及GT4型患者需要Peg-IFNα+RBV治療至48周。研宄顯示,Ⅰb亞型復發(fā)患者再治療SVR為70%,la亞型Q80K替代物陰性者SVR為78%,而陽性者僅為47%;既往部分應答患者再治療SVR為69.7%,無應答患者為43.6%;而對于GT4型患者,復發(fā)患者SVR為86%,既往部分應答SVR率為100%,無應答患者為75%。④治療期間監(jiān)測HCV RNA水平調整治療方案,若4周、12周或是24周HCV RNA≥25 IU/ml需要立即停止治療。(3)方案3:Peg-IFNα+RBV+DCV(60mg/d)治療24周。該治療方案僅用于GT4型和1b亞型患者,la亞型者目前尚無循證醫(yī)學證據(jù)。該方案治療初治GT4型SVR為100%,1b亞型SVR為87%,而la患者僅為58%。所有患者前12周均為三聯(lián)治療,4周HCV RNA≥25IU/ml以及10周HCV RNA仍可檢出者繼續(xù)三聯(lián)藥物至24周,而4周HCV RNA<25IU/ml以及10周HCV RNA低于檢測限者則繼續(xù)應用Peg-IFNα+RBV至24周。SOF聯(lián)合SMV或DCV是無IFN的首選方案,是否聯(lián)合RBV取決于患者既往治療應答情況(復發(fā)、部分應答或是無應答)。(4)方案4:SOF(400mg/d)聯(lián)合SMV(150mg/d)治療12周。既往無應答患者(伴或不伴有肝纖維化)建議加用RBV。研宄顯示該方案用于治療既往無應答F0-F1患者SVR分別為96%和93%(加或不加RBV),而既往無應答F3-F4患者SVR分別為100%和93%(加或不加RBV),初治的F3-F4患者SVR為100%,加用RBV差異也無統(tǒng)計學意義。GTla亞型患者如若采用該方案,需檢測是否存在Q80K陽性。(5)方案5:SOF(400mg/d)聯(lián)合DCV(60mg/d)治療,初治患者12周,復治患者24周。研宄顯示前者SVR為98%,以且基因亞型(la/1b)間無顯著差異。后者(無應答且伴有肝硬化)治療24周的SVR分別為100%和95%(加或不加RBV),故指南仍推薦對既往治療無應答的患者(伴或不伴有肝纖維化)加用RBV。(6)方案6:在沒有SMV或DCV的情況下,仍然可以選擇SOF(400mg/d)聯(lián)合RBV24周,該方案是無IFN方案中的次要選擇。初治GTI型患者的SVR僅為68%,而經治患者治療12周的SVR僅為10%。2. GT2、3、5、6型:相對于GT1型和4型,余GT型(2、3及5、6型)治療療效較好,即使在無DAAs的情況下采用標準方案療效尚可,仍然可被接受。而GT2型尤其是無肝硬化患者采用無IFN方案也能獲得較高的SVR。具體方案見表2。(1)GT2型:GT2型CHC患者最值得推薦的治療方案是無IFN方案:SOF(400mg/d)聯(lián)合RBV12周,對于有肝纖維化,尤其是經治失敗患者建議延長療程至16或20周。研究顯示,初治患者治療12周SVR達到95%,其中無肝纖維化患者升至97%,肝纖維化患者延長療程至16周,SVR從60%上升至93%。但是對于既往曾予以標準方案治療失敗的患者,尤其是伴有肝纖維化者若是繼續(xù)SOF聯(lián)合RBV治療16周,SVR為73%。故建議Peg-IFNα+RBV+SOF治療12周,SVR可達到96%。(2) GT3型:雖然GT2型和GT3型都被認為是治療效果相對較好的類型,但較之于GT2型,GT3型患者相對療效欠佳。故最值得推薦的治療方案是以IFN為基礎的三聯(lián)治療(同基因1/4型首要推薦方案):Peg-IFNα+RBV+SOF治療12周,其SVR為90%,即使存在肝硬化,其SVR仍高達83%。次要推薦方案與GT2型的無IFN方案一致但療效延長至24周:SOF聯(lián)合RBV24周,初治無肝纖維化患者SVR可達到94%,初治肝纖維化者為92%,經治無肝纖維患者的SVR為87%,經治肝纖維化患者的SVR為60%。由此可見GT3型若采用無IFN方案,需要通過延長療程才能獲得與GT2型一致的療效。對于存在RBV相關貧血患者而言,無IFN方案中推薦SOF(400mg/d)聯(lián)合DCV(60mg/d)治療初治患者12周,復治患者24周。體內外試驗均顯示DCV對于治療基因3型CHC有效,上述方案治療初治患者SVR可達89%。(3)GT5、6型:我國南方地區(qū)以及東南亞地區(qū)存在GT5、6型CHC患者,最佳治療方案尚不清楚。盡管在NEUTRINO Ⅲ期研究中,1例GT5型和6例GT6型患者予SOF聯(lián)合Peg-IFN、RBV治療均獲得SVR,因由于例數(shù)較少推薦等級為B1;對于不耐受患者,無IFN方案同GT3型,但目前無相關文獻支持,故建議等級為C2。二、治療監(jiān)測及方案調整在治療過程中需要進行療效監(jiān)測。接受任一種三聯(lián)治療12周或24周的患者均應在基線、4、12周(或24周)及治療結束后12或24周檢測HCVRNA;應用無IFN方案治療的患者應在基線、2(依從性評估)、4、12或24周(治療結束),治療結束后12或24周檢測HCV RNA;并且上述所有評估時間節(jié)點都應采用HCV RNA水平檢測下限<15 IU/ml的實時PCR方法。在引入DAAs聯(lián)合治療后,該指南增加了終止(無效)原則。這是基于HCV RNA病毒,其快速復制且聚合酶缺乏校正活性,病毒基因組會產生病毒突變株,在治療前即會產生對DAAs不敏感的原發(fā)突變株,而治療過程中病毒學突破或者無應答的患者也會出現(xiàn)病毒突變株,從而影響抗病毒療效。故使用DAAs藥物若HCV RNA不能快速被抑制,則應該采用終止原則,停用DAAs藥物,避免后續(xù)藥物再使用出現(xiàn)交叉耐藥。該原則適用于所有三聯(lián)治療,若第4、12或24周檢測HCV RNA均≥25IU/ml,應終止治療。應用Peg-IFNα+RBV治療的患者,每次復診時應進行臨床安全性的評估。治療第2周和第4周以及間隔4周需要評估IFN和RBV相關不良反應(如外周血細胞減少等)。SOF治療的患者應定期監(jiān)測腎功能,SMV治療的患者或可出現(xiàn)皮疹和膽紅素升高的不良反應。三、個體化治療本文的個體化治療主要針對代償期肝硬化、有肝移植適應證的患者(失代償期肝硬化及肝癌)以及特殊人群。值得注意的是,①若無治療禁忌證,均應抗病毒治療,且首選無IFN方案;②首先推薦在有經驗的中心密切監(jiān)測下采用RBV聯(lián)合SOF治療:③HCV合并人類免疫缺陷病毒(HIV)或乙肝病毒(HBV)感染者,治療適應證與單獨HCV感染者相同,治療方案與無HIV或HBV合并者相同;④血液透析及有血紅蛋白疾病的患者最好不采用有RBV的方案。四、總結在中國尚無DAAs上市,但己開展兩項Ⅲ期臨床試驗,分別為SMV聯(lián)合IFN+RBV治療GT1型初治患者,以及DCV聯(lián)合asunaprevir(ASV,NS3蛋白酶抑制劑)治療不能耐受的GT1b型患者,后者在日本的研宄數(shù)據(jù)顯示其SVR高達80%以上。盡管全口服的DAAs對CHC患者是莫大的福音,但由于昂貴的價格及耐藥性,近期在中國患者廣泛應用仍步履維艱。同時擁有IL-28B優(yōu)勢基因型和難治性1b亞型HCV基因型的中患者應用標準方案療效較好,且復發(fā)患者多因初始方案不規(guī)范(未聯(lián)合RBV或是使用普通IFN)。因此,目前中對CHC的治療不應僅是等待DAAs聯(lián)用,而應該盡可能應用現(xiàn)有手段進行規(guī)范化治療及監(jiān)測,而將來真正需要通過聯(lián)合DAAs藥物或是無IFN方案治療的患者多為難治性CHC患者。
明全? 主任醫(yī)師? 宜昌市第三人民醫(yī)院? 肝病科1841人已讀
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