錢(qián)宜丹
主任醫(yī)師
肝病科主任
肝病科邱紹勤
主任醫(yī)師
業(yè)務(wù)副院長(zhǎng)
肝病科韓建權(quán)
主任醫(yī)師
3.3
肝病科胡優(yōu)昌
主任醫(yī)師
3.3
肝病科明全
主任醫(yī)師
3.3
肝病科王綺雯
主任醫(yī)師
3.3
肝病科王淑萍
副主任醫(yī)師
3.3
肝病科陳長(zhǎng)寅
副主任醫(yī)師
3.3
肝病科陳行軍
副主任醫(yī)師
3.3
肝病科趙素華
副主任醫(yī)師
3.3
李文勇
副主任醫(yī)師
3.3
肝病科黎春宇
副主任醫(yī)師
3.3
肝病科楊艷艷
主治醫(yī)師
3.2
肝病科彭秋萍
主治醫(yī)師
3.2
中醫(yī)肝病科黎欲曉
醫(yī)師
3.1
敬告服用核苷類(lèi)似物的乙肝患者:慎重停藥,長(zhǎng)治久安。在乙肝的診治過(guò)程中,從事肝病的醫(yī)生或多或少都會(huì)碰到乙肝患者停藥后復(fù)發(fā)的人群,有的是患者認(rèn)為HBV-DNA 已經(jīng)轉(zhuǎn)陰很長(zhǎng)時(shí)間了,自我感覺(jué)良好,擅自停藥,還有的是部分非專(zhuān)業(yè)醫(yī)生沒(méi)有很好把握停藥指針建議患者停藥的。大多數(shù)患者停藥后只是復(fù)發(fā),重新用藥也就行了,可怕的是少數(shù)患者停藥后,病毒反彈到峰值時(shí)病變迅速加劇,肝組織炎癥壞死更加活躍和廣泛,病情可能比治療前更嚴(yán)重。尤其是肝硬化患者,因肝臟貯備功能有限,一旦病變急性活動(dòng),可能發(fā)生肝衰竭,有的甚至丟掉性命。其實(shí),目前國(guó)內(nèi)外的《乙肝指南》均顯示停藥是相當(dāng)困難的。我國(guó)2015年新版《指南》提出,對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者:核苷(酸)類(lèi)藥物總療程建議至少4年,在達(dá)到HBVDNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后,再鞏固治療至少3年,也就是至少7年仍保持不變者,可考慮停藥,但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)。HBeAg陰性患者:治療達(dá)到HBsAg消失且HBVDNA檢測(cè)不到,再鞏固治療1年半(經(jīng)過(guò)至少3次復(fù)查,每次間隔6個(gè)月)仍保持不變時(shí),可考慮停藥,其實(shí)能夠達(dá)到HBsAg消失的人群極少極少,所以停藥對(duì)大多數(shù)人可以說(shuō)遙不可及。肝硬化患者需終生服藥。上述內(nèi)容相比2010年的《指南》規(guī)定更加嚴(yán)格。為什么核苷類(lèi)藥治療,即使達(dá)到三終點(diǎn)(基本、滿(mǎn)意、理想)多年還會(huì)復(fù)發(fā)呢?因?yàn)楹塑疹?lèi)藥沒(méi)有增強(qiáng)免疫作用,所以停藥后的效果很不穩(wěn)定。核苷類(lèi)藥直接清除復(fù)制病毒,血清中的HBV DNA很快降低到檢不出的水平,從而使肝內(nèi)炎癥熄滅,肝功正常,病情恢復(fù)。但對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制模板cccDNA并無(wú)作用,也不能直接影響病毒抗原。只是因?yàn)椴《緩?fù)制水平很低,肝細(xì)胞內(nèi)的cccDNA補(bǔ)充減少,才能影響病毒抗原合成,治療的3-5年后,E抗原才能轉(zhuǎn)換;而慢性感染的病毒S基因都與患者肝細(xì)胞的遺傳基因有整合,殘留表面抗原(“小三陽(yáng)”)很難清除。經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的年月,肝內(nèi)病毒逐漸消耗,“小三陽(yáng)”才能轉(zhuǎn)陰。如何選擇核苷類(lèi)藥核苷類(lèi)藥能快速清除血液中的復(fù)制病毒,但肝細(xì)胞內(nèi)的乙肝病毒卻很少降低,這就決定了治療的高度有限,但只能維持治療,才能維持療效,只有長(zhǎng)治才能久安。如同高血壓和糖尿病一樣,需要長(zhǎng)期治療。長(zhǎng)期治療可能發(fā)生耐藥,但一線(xiàn)藥物(恩替卡韋、替諾福韋、長(zhǎng)效干擾素)的應(yīng)用和治療經(jīng)驗(yàn)的累積,對(duì)耐藥已不難防止。過(guò)去曾經(jīng)顧慮其影響生育,替諾福韋、替比夫定、拉米夫定已經(jīng)在備孕和懷孕期間廣泛應(yīng)用,已經(jīng)充分證明對(duì)胎兒安全。老年人只要沒(méi)有不良反應(yīng),能夠接受長(zhǎng)期服藥。年輕人對(duì)長(zhǎng)期服藥有心理忌諱,只要有干擾素適應(yīng)癥,建議首選干擾素治療?,F(xiàn)在能“勇敢”停藥的都是對(duì)核苷類(lèi)藥了解甚少的醫(yī)生和患者,也確有人僥幸停藥成功的,但盲目停藥是有風(fēng)險(xiǎn)的。需要經(jīng)過(guò)醫(yī)生分析,并做精確的檢查才能停藥,然后在醫(yī)生的密切觀察下,需要多次定期復(fù)查。所以在選擇核苷類(lèi)藥抗病毒時(shí)醫(yī)生患者雙方都必須有長(zhǎng)治久安的思想準(zhǔn)備。
慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)靶向治療藥物研發(fā)的成功顯而易見(jiàn)。2014年上半年有3個(gè)新的直接抗病毒藥物(DAAs)在歐洲上市,為此,歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)發(fā)布了新的丙型肝炎指南。在引入DAAs之前,聚乙二醇干擾素Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林(RBV)作為間接抗病毒藥物是長(zhǎng)期以來(lái)治療CHC的標(biāo)準(zhǔn)方案。而DAAs在設(shè)計(jì)上直接靶向丙型肝炎病毒(HCV)蛋白,部分為非結(jié)構(gòu)蛋白,目前己經(jīng)或預(yù)期批準(zhǔn)的藥物包括:①索非布韋(Sofosbuvir, SOF):HCV RNA依賴(lài)的RNA聚合酶核苷酸類(lèi)似物抑制劑,是首個(gè)獲批的泛基因抗病毒藥物,被譽(yù)為丙肝治療的“超級(jí)重磅炸彈”。②Simeprevir(SMV):第2代非結(jié)構(gòu)蛋白(NS)3/4A抑制劑用于治療HCV基因分型(GT)I和4型HCV感染。NS3 Q80K多態(tài)型在GT1a型感染中常見(jiàn),其在體外對(duì)SMV耐藥,因而應(yīng)答下降。推薦GT1型HCV感染患者篩查Q80K,如果存在即考慮其他藥物。③Daclatasvir(DCV):NS5A抑的劑,對(duì)GTI、GT2和GT3型HCV感染有效,更有可能用于無(wú)干擾素(IFN)方案。一、CHC治療方案的選擇2014年EASL指南基于目前DAAs藥物臨床實(shí)驗(yàn)研宄數(shù)據(jù),為所有初治及經(jīng)治CHC患者提供了眾多治療方案選擇,主要分為以IFN/RBV為基礎(chǔ)的方案和無(wú)IFN方案兩類(lèi)。其方案選擇基于HCV基因分型/亞型、肝纖維化程度、既往治療應(yīng)答情況以及是否存在DAAs相關(guān)氨基酸多態(tài)性。另外,IFN及RBV耐受與否也是方案選擇考慮的因素。1. GT1、4型:一般來(lái)說(shuō),GTI、4型為難治型CHC,我國(guó)常見(jiàn)GTI型多為1b亞型,GT4型常見(jiàn)于埃及和其他阿拉伯國(guó)家,其療效同GT1型CHC,故治療方案、注意事項(xiàng)及監(jiān)測(cè)均大致相同。可供選擇的治療方案有6種(表1):前3種以IFN/RBV為基礎(chǔ),分別在IFN/RBV基礎(chǔ)上加用SOF、SMV及DCV的三聯(lián)治療方案;另3種是無(wú)IFN方案,即為兩種DAAs藥物聯(lián)合或不聯(lián)合RBV治療。在不考慮經(jīng)濟(jì)問(wèn)題的前提下,最有效的二聯(lián)治療方案是Peg-IFNα+RBV+SOF,無(wú)IFN方案中最有吸引力的可能是SOF加SMV或DCV(聯(lián)合或不聯(lián)合RBV)。(1)方案1: Peg-IFNα+RBV(患者體重<75kg者劑量為1000mg/d,體重≥75kg者劑量為1200mg/d,RBV劑量在所有方案中一致不再贅述)聯(lián)合SOF(400mg/d)治療12周。該方案用于初治患者的持續(xù)應(yīng)答(SVR)率為89%,其中l(wèi)a亞型的SVR率為92%,Ib亞型為82%,4型為96%,無(wú)肝硬化患者的SVR顯著高于肝硬化患者(92%vs.80%)。該方案為首選的基于IFN+RBV的治療方案,但用于治療初治無(wú)應(yīng)答或是復(fù)發(fā)的GTlb型CHC患者目前尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。(2)方案2:Peg-IFNα+RBV+SMV(150mg/d)治療。研宄表明,SMV三聯(lián)治療在GTI型初治及經(jīng)治復(fù)發(fā)患者中療效顯著高于單用標(biāo)準(zhǔn)方案。但應(yīng)用該治療方案有幾個(gè)值得注意的地方:①GTla亞型的CHC患者治療基線(xiàn)時(shí)通過(guò)直接測(cè)序方法檢測(cè)到NS3蛋白酶序列Q80K替代物陽(yáng)性者,不采用該聯(lián)合方案,因?yàn)檠芯匡@示GTlb型CHC患者SVR為85%,GTIa亞型Q80K替代物陰性者SVR為84%,而陽(yáng)性者僅為58%,而GT4型初治患者SVR為89%。②患者基線(xiàn)纖維化程度明顯影響SVR:肝活檢評(píng)分系統(tǒng)(METAVIR)纖維化(F)0-2級(jí)患者的SVR為84%,F(xiàn)3級(jí)為73%,F(xiàn)4級(jí)僅為60%。③所有患者前12周均為三聯(lián)治療,GTI型初治及復(fù)發(fā)患者(包括肝纖維化)繼續(xù)Peg-IFNα+RBV治療至24周,GTI型既往部分應(yīng)答或是無(wú)應(yīng)答患者(包括肝纖維化)以及GT4型患者需要Peg-IFNα+RBV治療至48周。研宄顯示,Ⅰb亞型復(fù)發(fā)患者再治療SVR為70%,la亞型Q80K替代物陰性者SVR為78%,而陽(yáng)性者僅為47%;既往部分應(yīng)答患者再治療SVR為69.7%,無(wú)應(yīng)答患者為43.6%;而對(duì)于GT4型患者,復(fù)發(fā)患者SVR為86%,既往部分應(yīng)答SVR率為100%,無(wú)應(yīng)答患者為75%。④治療期間監(jiān)測(cè)HCV RNA水平調(diào)整治療方案,若4周、12周或是24周HCV RNA≥25 IU/ml需要立即停止治療。(3)方案3:Peg-IFNα+RBV+DCV(60mg/d)治療24周。該治療方案僅用于GT4型和1b亞型患者,la亞型者目前尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。該方案治療初治GT4型SVR為100%,1b亞型SVR為87%,而la患者僅為58%。所有患者前12周均為三聯(lián)治療,4周HCV RNA≥25IU/ml以及10周HCV RNA仍可檢出者繼續(xù)三聯(lián)藥物至24周,而4周HCV RNA<25IU/ml以及10周HCV RNA低于檢測(cè)限者則繼續(xù)應(yīng)用Peg-IFNα+RBV至24周。SOF聯(lián)合SMV或DCV是無(wú)IFN的首選方案,是否聯(lián)合RBV取決于患者既往治療應(yīng)答情況(復(fù)發(fā)、部分應(yīng)答或是無(wú)應(yīng)答)。(4)方案4:SOF(400mg/d)聯(lián)合SMV(150mg/d)治療12周。既往無(wú)應(yīng)答患者(伴或不伴有肝纖維化)建議加用RBV。研宄顯示該方案用于治療既往無(wú)應(yīng)答F0-F1患者SVR分別為96%和93%(加或不加RBV),而既往無(wú)應(yīng)答F3-F4患者SVR分別為100%和93%(加或不加RBV),初治的F3-F4患者SVR為100%,加用RBV差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GTla亞型患者如若采用該方案,需檢測(cè)是否存在Q80K陽(yáng)性。(5)方案5:SOF(400mg/d)聯(lián)合DCV(60mg/d)治療,初治患者12周,復(fù)治患者24周。研宄顯示前者SVR為98%,以且基因亞型(la/1b)間無(wú)顯著差異。后者(無(wú)應(yīng)答且伴有肝硬化)治療24周的SVR分別為100%和95%(加或不加RBV),故指南仍推薦對(duì)既往治療無(wú)應(yīng)答的患者(伴或不伴有肝纖維化)加用RBV。(6)方案6:在沒(méi)有SMV或DCV的情況下,仍然可以選擇SOF(400mg/d)聯(lián)合RBV24周,該方案是無(wú)IFN方案中的次要選擇。初治GTI型患者的SVR僅為68%,而經(jīng)治患者治療12周的SVR僅為10%。2. GT2、3、5、6型:相對(duì)于GT1型和4型,余GT型(2、3及5、6型)治療療效較好,即使在無(wú)DAAs的情況下采用標(biāo)準(zhǔn)方案療效尚可,仍然可被接受。而GT2型尤其是無(wú)肝硬化患者采用無(wú)IFN方案也能獲得較高的SVR。具體方案見(jiàn)表2。(1)GT2型:GT2型CHC患者最值得推薦的治療方案是無(wú)IFN方案:SOF(400mg/d)聯(lián)合RBV12周,對(duì)于有肝纖維化,尤其是經(jīng)治失敗患者建議延長(zhǎng)療程至16或20周。研究顯示,初治患者治療12周SVR達(dá)到95%,其中無(wú)肝纖維化患者升至97%,肝纖維化患者延長(zhǎng)療程至16周,SVR從60%上升至93%。但是對(duì)于既往曾予以標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗的患者,尤其是伴有肝纖維化者若是繼續(xù)SOF聯(lián)合RBV治療16周,SVR為73%。故建議Peg-IFNα+RBV+SOF治療12周,SVR可達(dá)到96%。(2) GT3型:雖然GT2型和GT3型都被認(rèn)為是治療效果相對(duì)較好的類(lèi)型,但較之于GT2型,GT3型患者相對(duì)療效欠佳。故最值得推薦的治療方案是以IFN為基礎(chǔ)的三聯(lián)治療(同基因1/4型首要推薦方案):Peg-IFNα+RBV+SOF治療12周,其SVR為90%,即使存在肝硬化,其SVR仍高達(dá)83%。次要推薦方案與GT2型的無(wú)IFN方案一致但療效延長(zhǎng)至24周:SOF聯(lián)合RBV24周,初治無(wú)肝纖維化患者SVR可達(dá)到94%,初治肝纖維化者為92%,經(jīng)治無(wú)肝纖維患者的SVR為87%,經(jīng)治肝纖維化患者的SVR為60%。由此可見(jiàn)GT3型若采用無(wú)IFN方案,需要通過(guò)延長(zhǎng)療程才能獲得與GT2型一致的療效。對(duì)于存在RBV相關(guān)貧血患者而言,無(wú)IFN方案中推薦SOF(400mg/d)聯(lián)合DCV(60mg/d)治療初治患者12周,復(fù)治患者24周。體內(nèi)外試驗(yàn)均顯示DCV對(duì)于治療基因3型CHC有效,上述方案治療初治患者SVR可達(dá)89%。(3)GT5、6型:我國(guó)南方地區(qū)以及東南亞地區(qū)存在GT5、6型CHC患者,最佳治療方案尚不清楚。盡管在NEUTRINO Ⅲ期研究中,1例GT5型和6例GT6型患者予SOF聯(lián)合Peg-IFN、RBV治療均獲得SVR,因由于例數(shù)較少推薦等級(jí)為B1;對(duì)于不耐受患者,無(wú)IFN方案同GT3型,但目前無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)支持,故建議等級(jí)為C2。二、治療監(jiān)測(cè)及方案調(diào)整在治療過(guò)程中需要進(jìn)行療效監(jiān)測(cè)。接受任一種三聯(lián)治療12周或24周的患者均應(yīng)在基線(xiàn)、4、12周(或24周)及治療結(jié)束后12或24周檢測(cè)HCVRNA;應(yīng)用無(wú)IFN方案治療的患者應(yīng)在基線(xiàn)、2(依從性評(píng)估)、4、12或24周(治療結(jié)束),治療結(jié)束后12或24周檢測(cè)HCV RNA;并且上述所有評(píng)估時(shí)間節(jié)點(diǎn)都應(yīng)采用HCV RNA水平檢測(cè)下限<15 IU/ml的實(shí)時(shí)PCR方法。在引入DAAs聯(lián)合治療后,該指南增加了終止(無(wú)效)原則。這是基于HCV RNA病毒,其快速?gòu)?fù)制且聚合酶缺乏校正活性,病毒基因組會(huì)產(chǎn)生病毒突變株,在治療前即會(huì)產(chǎn)生對(duì)DAAs不敏感的原發(fā)突變株,而治療過(guò)程中病毒學(xué)突破或者無(wú)應(yīng)答的患者也會(huì)出現(xiàn)病毒突變株,從而影響抗病毒療效。故使用DAAs藥物若HCV RNA不能快速被抑制,則應(yīng)該采用終止原則,停用DAAs藥物,避免后續(xù)藥物再使用出現(xiàn)交叉耐藥。該原則適用于所有三聯(lián)治療,若第4、12或24周檢測(cè)HCV RNA均≥25IU/ml,應(yīng)終止治療。應(yīng)用Peg-IFNα+RBV治療的患者,每次復(fù)診時(shí)應(yīng)進(jìn)行臨床安全性的評(píng)估。治療第2周和第4周以及間隔4周需要評(píng)估IFN和RBV相關(guān)不良反應(yīng)(如外周血細(xì)胞減少等)。SOF治療的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能,SMV治療的患者或可出現(xiàn)皮疹和膽紅素升高的不良反應(yīng)。三、個(gè)體化治療本文的個(gè)體化治療主要針對(duì)代償期肝硬化、有肝移植適應(yīng)證的患者(失代償期肝硬化及肝癌)以及特殊人群。值得注意的是,①若無(wú)治療禁忌證,均應(yīng)抗病毒治療,且首選無(wú)IFN方案;②首先推薦在有經(jīng)驗(yàn)的中心密切監(jiān)測(cè)下采用RBV聯(lián)合SOF治療:③HCV合并人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)或乙肝病毒(HBV)感染者,治療適應(yīng)證與單獨(dú)HCV感染者相同,治療方案與無(wú)HIV或HBV合并者相同;④血液透析及有血紅蛋白疾病的患者最好不采用有RBV的方案。四、總結(jié)在中國(guó)尚無(wú)DAAs上市,但己開(kāi)展兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn),分別為SMV聯(lián)合IFN+RBV治療GT1型初治患者,以及DCV聯(lián)合asunaprevir(ASV,NS3蛋白酶抑制劑)治療不能耐受的GT1b型患者,后者在日本的研宄數(shù)據(jù)顯示其SVR高達(dá)80%以上。盡管全口服的DAAs對(duì)CHC患者是莫大的福音,但由于昂貴的價(jià)格及耐藥性,近期在中國(guó)患者廣泛應(yīng)用仍步履維艱。同時(shí)擁有IL-28B優(yōu)勢(shì)基因型和難治性1b亞型HCV基因型的中患者應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方案療效較好,且復(fù)發(fā)患者多因初始方案不規(guī)范(未聯(lián)合RBV或是使用普通IFN)。因此,目前中對(duì)CHC的治療不應(yīng)僅是等待DAAs聯(lián)用,而應(yīng)該盡可能應(yīng)用現(xiàn)有手段進(jìn)行規(guī)范化治療及監(jiān)測(cè),而將來(lái)真正需要通過(guò)聯(lián)合DAAs藥物或是無(wú)IFN方案治療的患者多為難治性CHC患者。
2000年美國(guó)肝臟病研究協(xié)會(huì)原發(fā)性膽汁性肝硬化的診治指南讀書(shū)筆記 2008-10-24 12:52 閱讀15 評(píng)論1 字號(hào): 大大 中中 小小 原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)是一種自身免疫性疾病,好發(fā)于中年以上女性,多數(shù)病例明確診斷時(shí)并無(wú)臨床癥狀。血清AMA陽(yáng)性率很高,但并非100%。盡管PBC通常進(jìn)展緩慢,但其生存率較同性別及同齡人群為低。臨床上可表現(xiàn)為乏力、皮膚瘙癢、門(mén)脈高壓、骨質(zhì)疏松、皮膚黃疣、脂溶性維生素缺乏,以及復(fù)發(fā)性無(wú)癥狀尿路感染。此外,尚可伴有非肝源性自身免疫異常。近年來(lái)PBC檢出率越來(lái)越高,但其發(fā)病機(jī)制至今仍末完全闡明,治療上也缺乏特異的防治措施。最近美國(guó)肝病學(xué)會(huì)推出PBC診治指南,旨在幫助內(nèi)科醫(yī)生了解PBC的診斷、評(píng)估病情的嚴(yán)重程度及其伴發(fā)的其它異常,并就可能對(duì)病人有益的一些治療、預(yù)防措施提出建議。一、PBC的診斷許多PBC病例在常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)血清抗線(xiàn)粒體抗體(AMA)陽(yáng)性時(shí),無(wú)任何癥狀及肝功能異常。當(dāng)然血清AMA檢測(cè)也有假陽(yáng)性結(jié)果的可能。1. 生化檢查:肝源性血清鹼性磷酸酶(ALP)升高是PBC最常見(jiàn)的生化異常。盡管診斷時(shí)少數(shù)病人有以直接膽紅素為主的血清膽紅素升高,但高膽紅素血癥升高為PBC晚期的表現(xiàn),并是判斷PBC預(yù)后的良好指標(biāo)。在任何慢性膽汁淤積性肝病中,血清總膽固醇均可升高。2. 膽管影像學(xué)檢查:對(duì)所有膽汁淤積病人均應(yīng)進(jìn)行肝膽系統(tǒng)的B超檢查。B超提示膽管系統(tǒng)正常而AMA陽(yáng)性的病人,不需要進(jìn)行膽管成像即可診斷PBC。如果PBC的診斷不明確或有血清膽紅素的突然升高,則必需進(jìn)行膽管成像檢查。3. 抗線(xiàn)粒體抗體(AMA):血清AMA陽(yáng)性是PBC的一個(gè)重要免疫特征。最簡(jiǎn)單和最經(jīng)濟(jì)有效的檢查方法是用大鼠胃和腎進(jìn)行的免疫熒光法測(cè)定。在PBC病人,AMA通常呈現(xiàn)為高滴度(﹥1:40),而低滴度(﹤1:40)AMA陽(yáng)性對(duì)PBC診斷并無(wú)特異性,在復(fù)測(cè)時(shí)可轉(zhuǎn)為陰性。用于測(cè)定AMA的最特異的底物為2-氧化還原酶,故可通過(guò)更特異的免疫斑點(diǎn)技術(shù)進(jìn)行檢測(cè),其對(duì)PBC病例AMA陽(yáng)性檢測(cè)的特異性和敏感性均超過(guò)95%。約有1/3的PBC病例抗核抗體和抗平滑肌抗體陽(yáng)性。4. 免疫球蛋白:PBC病人免疫球蛋白的升高以IgM為主,IgA通常正常,但有IgA缺乏的報(bào)道。Ig的檢測(cè)一般僅用于PBC可疑病例。在AMA陰性的病人,免疫球蛋白的升高以IgG為主,而IgM升高不常見(jiàn)。5. 肝活檢:對(duì)AMA陽(yáng)性并具有PBC典型臨床表現(xiàn)和生化異常的病人,肝活檢對(duì)診斷并非必須。PBC組織學(xué)上分為四期:Ⅰ期為門(mén)管區(qū)炎伴有膽小管肉芽腫性破壞;Ⅱ期為門(mén)脈周?chē)装槟懝茉錾?;Ⅲ期可?jiàn)纖維間隔和橋接壞死形成;Ⅳ期為肝硬化期。肝活檢見(jiàn)肝纖維化和肝硬化提示預(yù)后不良。由于PBC組織學(xué)表現(xiàn)主要為膽管破壞,因此標(biāo)本必須具有足夠數(shù)量的匯管區(qū)組織。盡管PBC在組織學(xué)上明確分為四期,但在一份活檢標(biāo)本上,可同時(shí)具有不同時(shí)期表現(xiàn)的典型特征。然而,組織學(xué)檢查對(duì)于無(wú)肝硬化的PBC病人的診斷并不具有特異性。6. AMA陽(yáng)性而肝功能正常的PBC:有學(xué)者對(duì)一組無(wú)癥狀且ALP正常而AMA陽(yáng)性的29例病人進(jìn)行肝活檢組織學(xué)隨訪(fǎng),結(jié)果發(fā)現(xiàn)12例患者肝組織學(xué)改變具有診斷價(jià)值,僅2例患者肝組織學(xué)基本正常。24例隨訪(fǎng)10年發(fā)現(xiàn)其AMA仍陽(yáng)性,并且所有病例均出現(xiàn)明顯膽汁淤積的證據(jù),其中22例出現(xiàn)臨床癥狀。7. AMA陰性的PBC:有幾位學(xué)者報(bào)道有的病人具有PBC的典型臨床癥狀、生化特征和組織學(xué)的所有表現(xiàn),但AMA持續(xù)陰性。這些病人常被描述為“免疫性膽管炎”或“自身性免疫性膽管炎”。除了無(wú)器官特異性的抗體陽(yáng)性(高滴度的抗核抗體和/或抗平滑肌抗體陽(yáng)性)與自身免疫性肝炎相似外,其很可能即為PBC的亞型。8. AMA陽(yáng)性和AMA陰性的PBC的病人的自然病程和伴隨的自身免疫狀態(tài)均極為相似。但由于AMA陰性的PBC在自身抗體方面類(lèi)似于自身免疫性肝炎,因此結(jié)合組織學(xué)和肝功能進(jìn)行仔細(xì)的鑒別診斷至關(guān)重要。一個(gè)以組織學(xué)上具有PBC典型表現(xiàn)而診斷的200例病人進(jìn)行回顧性分析時(shí)發(fā)現(xiàn),其中12%的病例無(wú)自身抗體標(biāo)記陽(yáng)性。二、關(guān)于PBC診斷的建議1. 如病人有難以解釋的ALP升高(超聲示膽管正常),進(jìn)行AMA檢查有極大價(jià)值。2. AMA陽(yáng)性結(jié)合生化上有膽汁淤積的表現(xiàn),且無(wú)其它原因可解釋時(shí),可作出PBC的診斷,肝活檢組織學(xué)檢查有助于證實(shí)診斷。3. AMA陽(yáng)性而ALP正常的病人,應(yīng)隨訪(fǎng)并每年進(jìn)行肝功能檢查。4. 患者無(wú)其它原因可以解釋的ALP升高(超聲上膽管正常)和AMA陰性,此時(shí)應(yīng)進(jìn)行免疫球蛋白的測(cè)定,甚至肝活檢組織學(xué)檢查。如果AMA陰性或AMA呈現(xiàn)低滴度的弱陽(yáng)性或病人的生化以轉(zhuǎn)氨酶升高為主時(shí),肝活檢對(duì)于明確PBC的診斷或排除PBC的診斷是必須的。有許多其它病因可導(dǎo)致慢性肝內(nèi)膽汁淤積,大多數(shù)可以導(dǎo)致肝內(nèi)膽管消失。至晚期肝硬化階段,僅憑組織學(xué)表現(xiàn)難以作出PBC診斷。三、PBC的特異性治療所有肝功能異常的病人均應(yīng)進(jìn)行特異性的治療。至今尚無(wú)應(yīng)用免疫抑制劑治療延長(zhǎng)PBC患者壽命的報(bào)道,熊去氧膽酸(UDCA)盡管不能降低患者對(duì)肝移植的需求,但可全面改善膽汁淤積的血清生化指標(biāo),延緩病人需要進(jìn)行肝移植的時(shí)間,并有可能延長(zhǎng)患者壽命。1. 熊去氧膽酸 膽管破壞導(dǎo)致的疏水膽酸在肝細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)留可能是PBC病變進(jìn)展的主要原因。UDCA可促進(jìn)PBC、原發(fā)性硬化性膽管炎病人肝內(nèi)的膽汁從肝細(xì)胞分泌到膽小管,從而降低細(xì)胞內(nèi)疏水膽酸的水平,起到保護(hù)細(xì)胞膜的作用。另外UDCA還具有免疫調(diào)節(jié)作用。UDCA治療可以明顯改善病人膽汁淤積的生化指標(biāo),延緩患者門(mén)脈高壓的發(fā)生,降低食管胃底靜脈曲張的發(fā)生率,但其并不能降低曲張靜脈出血的概率,對(duì)乏力、瘙癢的療效不肯定,對(duì)骨質(zhì)疏松則無(wú)效。即使長(zhǎng)期應(yīng)用UDCA也不能延緩PBC病程進(jìn)展,疾病的進(jìn)行性發(fā)展最終仍需要肝移植治療。UDCA一日量分次或一次性頓服的效果相同,但后者的臨床依從性似乎更好。UDCA副反應(yīng)少見(jiàn),主要為腹瀉。有幾個(gè)小樣本的UDCA聯(lián)合甲氨喋啶、秋水仙鹼、或潑尼松治療PBC的資料,結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的效果并不比單用UDCA好。建議:PBC的進(jìn)展極其多變,對(duì)無(wú)癥狀病人進(jìn)行的研究表明其生存率較同年齡同姓別的人群為低。并且無(wú)癥狀的病人對(duì)UDCA治療的應(yīng)答不肯定。UDCA對(duì)肝功能恢復(fù)到正常的病人較那些肝功能從無(wú)改變的人效果好。因此最好選擇伴有肝功能異常的PBC的病人應(yīng)用UDCA治療,劑量13~15mg/kg/d,分次或一次頓服。如果同時(shí)應(yīng)用消膽胺,二者應(yīng)間隔4小時(shí)以上。2. 免疫抑制治療 由于PBC是一種自身免疫性疾病,已有數(shù)個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)研究免疫抑制藥物的療效。3. 肝移植 PBC是肝移植的一個(gè)指征。盡管有一些資料提示在肝移植后PBC可以復(fù)發(fā),但復(fù)發(fā)率極低,并且病情進(jìn)展較慢。因此推薦對(duì)終末期PBC進(jìn)行肝移植是合理的。PBC預(yù)后最可靠的指標(biāo)是血清膽紅素升高的程度和Mayo危險(xiǎn)度評(píng)分。Mayo危險(xiǎn)度評(píng)分:R=0.872㏒e[膽紅素(mg/dl)]-2.53 ㏒e [白蛋白(g/dl)]+0.039×年齡(歲)+2.38 ㏒e [凝血酶原時(shí)間(秒)]+0.859×水腫評(píng)分(0、0.5、1分)。然而,在一些情況下膽紅素的升高并不一定導(dǎo)致PBC病變惡化,如Gilber’s綜合癥、敗血癥、妊娠/激素替代治療/口服避孕藥、膽管結(jié)石、未治療的甲狀腺疾病、溶血和中毒性肝損傷。此外,近來(lái)有報(bào)道認(rèn)為膽紅素升高水平和Mayo危險(xiǎn)度評(píng)分對(duì)于已應(yīng)用UDCA治療的病人并無(wú)價(jià)值,且UDCA治療不能改變PBC肝移植后的結(jié)果。建議:對(duì)PBC的病人進(jìn)展到肝功能衰竭時(shí)、或有無(wú)法控制的皮膚瘙癢、重度骨質(zhì)疏松建議行肝移植術(shù)。四、PBC并發(fā)癥的處理針對(duì)PBC癥狀和伴發(fā)癥(如吸收不良/門(mén)脈高壓和/或骨質(zhì)疏松)治療是必不可少的。1. 皮膚瘙癢 目前對(duì)皮膚瘙癢尚無(wú)經(jīng)典有效的治療方法??诜庪x子交換樹(shù)脂消膽胺是治療皮膚瘙癢的一線(xiàn)藥物。如果病人不能難受消膽胺的副反應(yīng),利福平可作為二線(xiàn)用藥。利福平可以很好控制PBC的瘙癢癥狀,但其并非對(duì)所有病人均有效。其效果常在用藥1個(gè)月后才顯著。利福平可能通過(guò)改變肝細(xì)胞內(nèi)膽酸的內(nèi)環(huán)境以及改善PBC病人的生化指標(biāo),達(dá)到止瘙作用。Nalmephene、Naltrexone等鴉片類(lèi)藥物可用于對(duì)消膽胺和利福平無(wú)效的病人。還有許多其它方法(如紫外線(xiàn)、光照和血漿驅(qū)除療法等)用于PBC瘙癢癥狀的控制,但均沒(méi)有通過(guò)正規(guī)的臨床實(shí)驗(yàn)予以證實(shí)。對(duì)不能控制的頑固性瘙癢可進(jìn)行肝移植手術(shù)。2. 骨質(zhì)疏松 明確PBC診斷后即應(yīng)定期檢測(cè)骨密度,以后每2年隨訪(fǎng)一次。教育病人養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣(如正常作息、戒煙),并可補(bǔ)充維生素D和鈣。絕經(jīng)期后女性病人推薦應(yīng)用激素替代療法,并最好通過(guò)皮膚給藥。如果骨質(zhì)疏松很明顯,可應(yīng)用biophosphonate治療。約11 %的PBC 患者有骨質(zhì)疏松。補(bǔ)充鈣和維生素D 可防止脫鈣,推薦劑量分別是1 000~1 200mg/ d 和25 000~50 000 IU ,每周2~3 次。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn),雷洛昔芬可阻止骨丟失,降低血清膽固醇。60 mg/ d ,連續(xù)服用1 年,可提高腰椎骨無(wú)機(jī)質(zhì)密度(LS2BMD) ,無(wú)肝毒性。另外,阿倫磷酸鹽可有效增加骨量3. SICCA綜合癥 對(duì)所有PBC的病人均應(yīng)詢(xún)問(wèn)干眼、口腔干燥和吞咽困難等癥狀的有無(wú),女性病人還要詢(xún)問(wèn)有無(wú)性交困難,如有則應(yīng)給予相應(yīng)的治療措施。4. 雷諾綜合癥 對(duì)于寒冷地區(qū)的病人,雷諾綜合癥的處理是一個(gè)棘手問(wèn)題,病人應(yīng)避免將手和腳暴露于寒冷的環(huán)境中,吸煙者應(yīng)戒煙。必要時(shí)可應(yīng)用鈣離子拮抗劑,但有可能會(huì)加重食管下段括約肌功能不全。5. 門(mén)脈高壓癥 PBC病人可在肝硬化前發(fā)展為竇前性門(mén)脈高壓,肝硬化病人的門(mén)脈高壓的處理同其它類(lèi)型的肝硬化。但β受體阻滯劑對(duì)于非肝硬化性竇前性門(mén)脈高壓的療效有待證實(shí),必要時(shí)可考慮進(jìn)行分流手術(shù)。建議PBC第一次明確診斷時(shí)即應(yīng)篩查有無(wú)食管胃底靜脈曲張的存在,其后2年復(fù)查一次。如發(fā)現(xiàn)存在靜脈曲張,即應(yīng)采取措施防止出血。6. 脂溶性維生素缺乏 高膽紅素血癥可以并發(fā)脂溶性維生素缺乏和鈣質(zhì)吸收不良,在無(wú)黃疸病人,對(duì)其脂溶性維生素水平和口服補(bǔ)充的價(jià)值知之甚少。脂溶性性的維生素補(bǔ)充最好以水溶性的形式給予。每月皮下注射維生素K可以矯正繼發(fā)于維生素K缺乏所致的凝血病。7. 甲狀腺疾病 甲狀腺疾病可以影響約15%~25%的PBC的病人,它通常在PBC病人起病前即可存在。建議在病人診斷為PBC時(shí),應(yīng)測(cè)定其血清甲狀腺激素的含量,并定期檢查。8. 妊娠 關(guān)于PBC病人的妊娠問(wèn)題少有報(bào)道。在多數(shù)病例,妊娠可導(dǎo)致病人出現(xiàn)瘙癢癥狀或瘙癢加重,這主要是高雌激素水平的致膽汁淤積作用。還有報(bào)告提示膽汁淤積的孕婦流產(chǎn)率高。對(duì)于有膽汁淤積表現(xiàn)的PBC病人的妊娠結(jié)果還沒(méi)有較好的證據(jù)。建議由于針對(duì)PBC的所有治療措施在妊娠前三個(gè)月的安全性尚不明了,因此在妊娠的前三個(gè)月應(yīng)停用所有的治療措施。UDCA在妊娠的后三個(gè)月是安全的,并對(duì)改善母親的膽汁淤積癥狀有效。妊娠的女性應(yīng)進(jìn)行胃鏡檢查判斷有無(wú)曲張靜脈的存在,如有應(yīng)給予非特選擇的β受體阻抗劑。產(chǎn)科醫(yī)生應(yīng)建議病人盡量減少妊娠中期的勞動(dòng)強(qiáng)度。原發(fā)性膽汁性肝硬化概述原發(fā)性膽汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis, PBC)是一種主要以肝內(nèi)中小膽管的非化膿性進(jìn)行性損傷為特征的自身免疫性疾病。人們認(rèn)識(shí)PBC的臨床表現(xiàn)已有150年的歷史,但只是從1965年發(fā)現(xiàn)該病特異性標(biāo)志物——抗線(xiàn)粒體抗體(AMA)后,臨床上才開(kāi)始廣泛開(kāi)展PBC的診斷;如果純粹為了診斷目的已不主張對(duì)每位患者行肝組織學(xué)檢查。AMA的滴度高低與疾病的嚴(yán)重程度并不相關(guān),AMA在PBC發(fā)病中的作用目前也不清楚。社會(huì)家族發(fā)病調(diào)查研究表明:女性AMA陽(yáng)性者是PBC的高危人群,遺傳因素和環(huán)境因素是PBC發(fā)病的關(guān)鍵因素。PBC的肝損傷特點(diǎn)可以表現(xiàn)為對(duì)正常膽管上皮細(xì)胞的異常免疫反應(yīng),也可以表現(xiàn)為對(duì)異常膽管上皮細(xì)胞的正常免疫反應(yīng)。PBC特征性表現(xiàn)為損傷僅僅在小葉間膽管和間隔膽管,它不影響大的膽管,因此臨床無(wú)膽道梗阻的影像學(xué)表現(xiàn),相同的上皮損傷也發(fā)生在唾液腺及可能的胰腺上皮細(xì)胞,臨床出現(xiàn)所謂“干燥綜合征”的癥狀。歐美國(guó)家流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),40歲以上女性中PBC的發(fā)生率大約為1/600。在近20年來(lái),其發(fā)病率有明顯增高趨勢(shì),可能由于早期病例被極早發(fā)現(xiàn)以及患者壽命的延長(zhǎng)。PBC病死率在肝硬化中占0.6%~2%。PBC的發(fā)病率有明顯的地區(qū)差異,英格蘭北部和北美地區(qū)發(fā)病率最高。既往認(rèn)為此病在我國(guó)少見(jiàn),近年來(lái)隨著人們對(duì)此病認(rèn)識(shí)的加深,發(fā)現(xiàn)我國(guó)的PBC患者并不少見(jiàn),復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)2000年之前我國(guó)PBC病例只是個(gè)案報(bào)道,2001年有5篇病例總結(jié)報(bào)道,總例數(shù)87例,2004年全年報(bào)道達(dá)20多篇,總例數(shù)超過(guò)2000例。2005年報(bào)道的更多,達(dá)40多篇,報(bào)道的病例數(shù)也超過(guò)5000例以上。我院從2001年常規(guī)開(kāi)展抗線(xiàn)粒體抗體檢測(cè),每周平均發(fā)現(xiàn)1-2例新發(fā)PBC患者,迄今已發(fā)現(xiàn)300余例PBC患者。我們?cè)鴮?duì)5000名健康體檢者行抗線(xiàn)粒體抗體檢測(cè),結(jié)果發(fā)現(xiàn)8例陽(yáng)性,經(jīng)過(guò)進(jìn)一步確認(rèn),有6例屬PBC。PBC臨床表現(xiàn)缺乏特異性,因此很容易被誤診。有的單位報(bào)道初始誤診率達(dá)60~90%,多數(shù)誤診為病毒性肝炎(未分型)或非甲-非戊性肝炎,也有誤診為藥物性肝炎、脂肪肝、膽石癥等等;而且多數(shù)誤診時(shí)間均較長(zhǎng),達(dá)幾年甚至十幾年以上。誤診病例多數(shù)均進(jìn)行不恰當(dāng)?shù)闹委?,有些治療加重肝臟損傷,也加快病情的進(jìn)展。PBC屬免疫介導(dǎo)性疾病,但免疫治療效果不理想。而且在PBC患者中進(jìn)行試驗(yàn)性治療很難完成,因?yàn)榇蠖鄶?shù)病例是早期且沒(méi)有癥狀。目前也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)好的替代標(biāo)志用于長(zhǎng)期病情的追蹤隨訪(fǎng)。如果病情發(fā)展至肝功衰竭,肝移植是唯一有效的方法。但是這是任何研究的一個(gè)“模糊”的終點(diǎn)。熊去氧膽酸(UDCA)盡管不能徹底治愈患者,但是可以減慢纖維化的進(jìn)展,減輕膽汁淤積。PBC的治療也包括控制和預(yù)防因該病而引起的肝臟和肝外的并發(fā)癥。只有當(dāng)我們真正了解了該病的發(fā)病機(jī)制,才會(huì)有希望找到一種特異的靶向治療方法。一、PBC的歷史回顧有文獻(xiàn)記載的第一個(gè)描述可能與現(xiàn)在PBC為同一疾病的作者是Addison和Gull,1851年他們?cè)贕uys醫(yī)院診治一例皮膚黃色瘤患者時(shí)報(bào)道該病患者[1]。1875年Hanot認(rèn)識(shí)到膽汁淤積是該病的本質(zhì),因此以后有學(xué)者把它稱(chēng)作Hanot’s 肝硬化或黃色瘤樣肝硬化,因?yàn)檫@種膽汁淤積性肝病與皮膚的黃色瘤有關(guān)[2]。原發(fā)性膽汁性肝硬化名稱(chēng)的確立是在1949年,當(dāng)時(shí)的目的是為了與肝外大膽管阻塞造成的繼發(fā)性肝硬化相區(qū)別[3]。1950年Ahrens等[4]詳細(xì)描述了原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床表現(xiàn),當(dāng)時(shí)認(rèn)為這是一種罕見(jiàn)的疾病,1950年之前全世界報(bào)道不超過(guò)100例。由于最初命名的是一種肝硬化,因此這一名稱(chēng)通常被誤解,許多患者被診斷PBC時(shí)實(shí)際上并沒(méi)有真正的肝硬化,這一名稱(chēng)會(huì)造成患者心理上不適。也有學(xué)者嘗試使用其他不同的命名,如慢性非化膿性肉芽腫性肝內(nèi)膽管病等,最終并沒(méi)有被普遍接受。因此,PBC仍然作為這種疾病名稱(chēng)一直沿用至今。二、PBC最初臨床表現(xiàn)的描述1959年Sheila Sherlock描述了她個(gè)人隨訪(fǎng)的從1944至1959年的42例PBC[5],20例表現(xiàn)有皮膚瘙癢,甚至出現(xiàn)在有明顯黃疸的11年前。但是14例均在出現(xiàn)黃疸后再出現(xiàn)瘙癢癥狀。有幾例病例出現(xiàn)肝大但是無(wú)主訴癥狀(可能是最早描述無(wú)癥狀型PBC)。在當(dāng)時(shí),尚沒(méi)有有效的方法區(qū)別肝內(nèi)和肝外膽管阻塞,該組病例沒(méi)有病人出現(xiàn)發(fā)熱或腹痛癥狀。大便的顏色變化較多,多數(shù)正常,很少為白色大便。由于當(dāng)時(shí)沒(méi)有超聲波,因此診斷的建立常在外科學(xué)膽道探查術(shù)后或肝活檢檢查而確定。42例病人中只有5例是沒(méi)有經(jīng)過(guò)外科學(xué)探查后所確診。Sherlock所報(bào)道病例中黃色瘤皮膚改變是非常常見(jiàn)。42例中16例出現(xiàn)黃色瘤,有些是平坦的黃色瘤,另一些是結(jié)節(jié)樣沉積在眼瞼的內(nèi)眥表面,也可以出現(xiàn)在腕部、臀部、膝蓋和足踝,從未在肌腱鞘出現(xiàn)過(guò)。這些病人并不都是由于高膽固醇血癥引起的膽固醇在皮膚中沉積所致。通過(guò)15例尸檢病人研究發(fā)現(xiàn)血管粥樣硬化在這些病例并不多見(jiàn)。她報(bào)道高膽紅素血癥程度和飲食脂肪吸收的百分比有明顯相關(guān)性。脊柱和肋骨的X線(xiàn)檢查顯示某些病例出現(xiàn)脊椎椎骨退化和肋骨骨折。有些病人在補(bǔ)充了外源性VitD后病人骨質(zhì)仍變薄,因此PBC患者常常合并有骨質(zhì)疏松的存在。42例病人中16例曾發(fā)生消化道出血,9例是由于消化性潰瘍引起,只有7例是由于食管靜脈曲張引起。通過(guò)經(jīng)脾內(nèi)常規(guī)進(jìn)行門(mén)靜脈壓力測(cè)定會(huì)導(dǎo)致出血并發(fā)癥。在肝硬化形成之前測(cè)定肝動(dòng)靜脈楔入壓,結(jié)果患者在肝硬化形成之前就出現(xiàn)了門(mén)脈高壓。迄今PBC患者所表現(xiàn)出來(lái)的“竇周門(mén)靜脈高壓”的概念還沒(méi)有被完全接受。肝功能衰竭是這42例病例死亡的主要原因,也是疾病晚期的表現(xiàn),最初4年內(nèi)并沒(méi)有發(fā)生。晚期肝功能衰竭時(shí)血清膽固醇可以下降、皮膚黃色瘤也會(huì)消失,而血清ALP也可以重新回復(fù)到正常水平。三、PBC的特異性診斷試驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)1965年Walker等在PBC研究史建立了里程碑式的發(fā)現(xiàn)[6]。他們發(fā)現(xiàn)了一種特異的肉芽樣胞漿熒光染色,當(dāng)他們用雙層熒光在包埋和未包埋冰凍切片的甲狀腺和人胃粘膜組織進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果所有32例懷疑PBC的試驗(yàn)均陽(yáng)性,而21例有膽總管阻塞的病例、5例藥物性膽汁淤積、4例膽汁淤積性病毒性肝炎和3例慢性膽汁淤積伴潰瘍性結(jié)腸炎的病例均顯示陰性。由于當(dāng)時(shí)尚無(wú)超聲、逆行胰膽管造影、CT掃描和核磁共振,因此血清試驗(yàn)在當(dāng)時(shí)是最重要的診斷試劑。后來(lái)研究者發(fā)現(xiàn)了特異性線(xiàn)粒體抗原[7],而且可以用ELISA、免疫印漬技術(shù)檢測(cè)血清中抗線(xiàn)粒體抗體(AMA),盡管這些新方法特異性和敏感性均很高,但是免疫熒光檢測(cè)仍是最有價(jià)值的試驗(yàn)之一。四、PBC的肝組織學(xué)描述1965年Rubin等[8]首先描述了與PBC相關(guān)的肝組織學(xué)改變表現(xiàn),以后Schemer在1967年又進(jìn)一步進(jìn)行概括為四期:(1)紅色膽管損傷期(2)膽管增生期(3)纖維間隔形成期(4)肝硬化期。盡管以后有不同的修改,但這四期一直被人們所采用。目前已經(jīng)知道那些以血清AMA陽(yáng)性為唯一表現(xiàn)的患者,其肝組織具有典型的病理學(xué)的改變。五、PBC的自然病史早期由于檢測(cè)條件的限制,因此沒(méi)有認(rèn)識(shí)到有無(wú)癥狀的PBC。自從發(fā)現(xiàn)AMA以來(lái),以及對(duì)肝生化常規(guī)篩選的推廣應(yīng)用后,真正的早期無(wú)癥狀PBC和亞臨床的PBC才被認(rèn)識(shí)。目前無(wú)癥狀的PBC病例數(shù)量已經(jīng)超過(guò)了有癥狀的PBC。無(wú)癥狀的PBC通常存在于老年人群中,而且許多病人一直處于無(wú)癥狀情況下,這些病人中有近50%是死于非肝因素的。因此在目前對(duì)于一個(gè)確診的PBC患者,醫(yī)師無(wú)法也不應(yīng)該推測(cè)患者何時(shí)死于肝功能衰竭。六、PBC的相關(guān)疾病隨著AMA被確認(rèn)為PBC的標(biāo)志,人們發(fā)現(xiàn)該血清標(biāo)志在患者的親屬中的陽(yáng)性率明顯高于正常人群,因此提出了PBC的家族危險(xiǎn)性。而且PBC親屬的第1代患病的年齡均較小,因此對(duì)于相對(duì)年輕的患者應(yīng)該調(diào)查其直系親屬有無(wú)患病。PBC與幾種其他疾病有顯著的相關(guān)性,因此這些疾病有共同的發(fā)病基礎(chǔ),如PBC合并Heshinoto’s甲狀腺炎等均因免疫功能異常所引起。遺傳基因多態(tài)性與抗原加工控制及細(xì)胞因子產(chǎn)生等諸多因素與疾病有關(guān)。盡管如此,到目前為止,任何相關(guān)研究報(bào)道并不多。目前隨著人類(lèi)基因組計(jì)劃的進(jìn)行,相信不久將來(lái)可能得到PBC患者遺傳基因結(jié)果。七、PBC與環(huán)境因素1972年Douglas和Pinlayson報(bào)道一位母親和一位照料明確診斷PBC病人的鄰居,兩人相繼發(fā)展為PBC。這一現(xiàn)象結(jié)果首次提示環(huán)境因素和遺傳因素在PBC發(fā)病中起一定作用。在這篇報(bào)道后不久,David Trigger也發(fā)現(xiàn)某一特殊的水庫(kù)周?chē)木用竦腜BC發(fā)病率相對(duì)較高。相似的報(bào)道也來(lái)自日本的Hiroshima地區(qū),提示暴露原子彈可能是PBC的危險(xiǎn)因子。最近來(lái)自英格蘭東北部報(bào)道有PBC聚集發(fā)病現(xiàn)象。有兩篇報(bào)道,一篇來(lái)自英國(guó),1993 到1995年在英格蘭東北部的某一地區(qū)選定所有病例及年齡和性別相匹配的對(duì)照人群,讓他們自行完成包括醫(yī)療史和生活方式內(nèi)容在內(nèi)的郵寄問(wèn)卷,共收集到100例患者和223名對(duì)照者的信息。發(fā)現(xiàn)PBC的家族傾向不如以前認(rèn)為的明顯:與其它的自身免疫病僅有弱聯(lián)系,沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與外科手術(shù)、妊娠、過(guò)去感染、預(yù)防接種和藥物治療等以前認(rèn)為的因素有關(guān),也沒(méi)發(fā)現(xiàn)與以前未考慮過(guò)的生活方式因素(飲酒、養(yǎng)寵物或應(yīng)激事件)有關(guān),令人意外的是發(fā)現(xiàn)與吸煙史有關(guān)(曾經(jīng)吸過(guò)煙:病例組76%,對(duì)照組57%,幾率比 2.4;吸煙20年或更長(zhǎng):病例組64%,對(duì)照組35%,幾率比3.5),與牛皮癬(病例組13%,對(duì)照組3%,幾率比4.6)和濕疹(病例組3%,對(duì)照組11%,幾率比0.13)也有明顯聯(lián)系,這些結(jié)果有助于進(jìn)一步的調(diào)查研究。最近的實(shí)驗(yàn)研究提示外源生物體可以誘發(fā)內(nèi)源性PDC-E2蛋白(AMA底物)的改變,使之血清檢測(cè)發(fā)現(xiàn)AMA,提示感染是發(fā)病因素。有幾篇文獻(xiàn)報(bào)道涉及幾種不同的感染,最多的是細(xì)菌,與PBC密切有關(guān)。肝臟對(duì)感染或異生物體的反應(yīng)是出現(xiàn)肉芽或嗜酸細(xì)胞增多,這些在PBC肝組織學(xué)改變中非常常見(jiàn)。八、PBC的治療由于PBC發(fā)病中刺激抗原尚沒(méi)有鑒別出,因此對(duì)于該病的治療是非特異性的。治療主要是針對(duì)慢性膽汁淤積性肝病有關(guān)的一些特異癥狀,例如針對(duì)瘙癢的治療,預(yù)防骨質(zhì)疏松長(zhǎng)期并發(fā)癥等。特異的治療目的是預(yù)防肝病的進(jìn)一步進(jìn)展,包括免疫抑制、抗纖維化和膽汁淤積,但是能滿(mǎn)足上述要求的PBC的有效治療目前尚缺乏,部分原因由于對(duì)該病指導(dǎo)治療試驗(yàn)非常困難。本病在臨床上還是比較少見(jiàn)(1994其因子14.1/106),因此需要大的多中心研究才能獲得足夠數(shù)量的人群。由于主要觀察的結(jié)果應(yīng)該是死亡或需要肝移植,因此早期無(wú)癥狀病例的臨床試驗(yàn)的時(shí)間需要非常長(zhǎng)。為了替代這種情況,發(fā)展了幾種PBC病人中幾種預(yù)后危險(xiǎn)因子評(píng)分,但是它們只是對(duì)有癥狀的患者適用。目前尚無(wú)很好的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)檢測(cè)早期病例的療效和生存。也許今后肝臟疾病預(yù)后的分子指標(biāo)將來(lái)會(huì)成為替代指標(biāo)。一旦疾病的共同激活因子被發(fā)現(xiàn),靶向治療的發(fā)展將增加治療的效果。同時(shí),研究人員需要建立:怎樣區(qū)別現(xiàn)患病人早期無(wú)癥狀人群,那些病人更易于進(jìn)展為失代償肝病。原發(fā)性膽汁性肝硬化治療分析原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)是一種病因尚未明了的慢性進(jìn)行性膽汁淤積性肝病,病理學(xué)表現(xiàn)為非膿性肝內(nèi)膽管慢性炎癥阻塞和匯管區(qū)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。自1965年Walker等首次用間接免疫熒光法發(fā)現(xiàn)原發(fā)性膽汁性肝硬化患者中存在抗線(xiàn)粒體抗體(AMA)以來(lái),此項(xiàng)檢查已成為原發(fā)性膽汁性肝硬化免疫診斷的主要項(xiàng)目。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),AMA存在若干種亞型,其中第2型對(duì)原發(fā)性膽汁性肝硬化的診斷最具特異性,其診斷率有增高的趨勢(shì)。收集確診的30例原發(fā)性膽汁性肝硬化患者,對(duì)其診斷及治療加以分析。1資料和方法1.1一般資料本組30例患者,男4例,女26例,年齡最小31歲,最大64歲,平均50歲,包括門(mén)診及住院患者。1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2000年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)原發(fā)性膽汁性肝硬化診斷建議:(1)有關(guān)膽汁淤積的生化指標(biāo)如堿性磷酸酶(ALP)升高。(2)B超或膽管造影檢查示膽管正常。(3)血清抗線(xiàn)粒體抗體(AMA)或AMA—M2亞型陽(yáng)性。(4)如血清AMA/AMA—M2陰性,行肝穿刺病理符合原發(fā)性膽汁性肝硬化。符合(1)+(2)+(3)或(1)+(2)+(4)即可確診。1.3臨床表現(xiàn)主要臨床癥狀為乏力、尿黃、納差、皮膚瘙癢、腹脹、厭油、肝區(qū)痛。主要體征:黃疸、肝掌、肝臟腫大、蜘蛛痣、脾臟腫大等。1.4臨床分型根據(jù)臨床癥狀、體征及B超檢測(cè),對(duì)l‰床癥狀相對(duì)較輕、皮膚鞏膜輕度黃染(TBIL<5lμmoL/L),無(wú)明顯肝脾腫大,B超提示肝臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)輕度異常者,臨床判斷為早期;而臨床出現(xiàn)皮膚、鞏膜明顯黃染(TBIL>171Ixmol/L)、肝脾腫大、腹水、B超明確提示為肝硬化者,臨床判斷為晚期;介于早、晚期之間者,為中期。本組病例早期7例,中期14例,晚期9例。1.5實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)肝功能各項(xiàng)生化指標(biāo),肝炎病毒血清標(biāo)記物,抗線(xiàn)粒體抗體及其M2亞型由毓璜頂醫(yī)院檢驗(yàn)中心檢測(cè)。1.6治療方法根據(jù)病情輕重選用不同的治療方法。早期(7例)給予熊去氧膽酸1次250mg,3次/d口服;中晚期(23例)給予熊去氧膽酸治療250mg,3次/d口服,治療的同時(shí)給予強(qiáng)的松40mg/d,7d后減量至30mg/d,以后每7d減5mg,直至10mg/d時(shí)維持治療。對(duì)中晚期黃疸不易消退的病例給予思美泰1000mg/d靜滴。1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS統(tǒng)計(jì)分析軟件,結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。兩組間均數(shù)比較采用雙側(cè)t檢驗(yàn),P<0.05代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.1主要生化指標(biāo)與臨床分期的關(guān)系早期、中期及晚期病例的檢查結(jié)果比較,TBIL漸進(jìn)性上升;ALT、AST在早期、中期、晚期比較變化不明顯,晚期病例ALT有顯著下降,AST在晚期反而有所上升;ALP、GGT在早期明顯升高,ALP在中晚期有顯著下降,GGT在晚期顯著下降。Alb呈下降趨勢(shì),晚期明顯降低。見(jiàn)表1。表1主要生化指標(biāo)與臨床分期的關(guān)系2.2抗線(xiàn)粒體抗體(AMA)及抗線(xiàn)粒體抗體M2(AMA—M2)的陽(yáng)性率本組30例患者AMA的陽(yáng)性率為100%(30/30),AMA—M2的陽(yáng)性率為96.7%(29/30)。2.3藥物療效2.3.1退黃效果比較見(jiàn)表2。表2治療前后不同臨床分期患者TBIL的變化(μmol/L)本研究根據(jù)不同的l臨床分期選擇不同的治療方案,,對(duì)早期病例給予單純熊去氧膽酸治療,對(duì)中晚期病例給予熊去氧膽酸及強(qiáng)的松聯(lián)合治療,并采用強(qiáng)的松維持治療,對(duì)黃疸不易消退的病例給予思美泰治療。所有病例經(jīng)治療后黃疸于治療后4周都較治療前明顯消退,中晚期病例治療后2周黃疸較治療前消退,但早期病例治療后2周黃疸消退不明顯,可能與熊去氧膽酸起效慢有關(guān)。2.3.2降酶效果比較因同時(shí)用甘利欣等保肝降酶治療,治療過(guò)程中大部分患者血AST、ALT明顯下降,其結(jié)果不在本文討論之列。2.3.3對(duì)梗阻酶(GGT、ALP)的影響治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)GGT、ALT波動(dòng)范圍很大,經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析其變化與TBIL變化無(wú)明顯相關(guān)性(r=0.4263,P>O.05)。2.4副作用本組病例未發(fā)生與治療藥物相關(guān)的嚴(yán)重副作用,對(duì)服用激素治療者需注意補(bǔ)鈣治療。3討論原發(fā)性膽汁性肝硬化是一種慢性進(jìn)行性膽汁淤積性肝臟疾病,以肝內(nèi)進(jìn)行性小膽管破壞伴門(mén)靜脈炎癥的慢性膽汁淤積和肝纖維化為特點(diǎn),最終進(jìn)展為肝硬化和肝衰竭。該病主要發(fā)生于40~60歲的中年女性,女性和男性患者的比例超過(guò)16:1,原發(fā)性膽汁性肝硬化一般不出現(xiàn)在兒童。近年來(lái)西方及我國(guó)報(bào)道原發(fā)性膽汁性肝硬化的發(fā)病均有增加的趨勢(shì),可能與人們對(duì)該病認(rèn)識(shí)的加深和診斷技術(shù)的提高,特別是對(duì)自身抗體的篩選應(yīng)用有關(guān),也不排除該病發(fā)病率增加的可能。原發(fā)性膽汁性肝硬化的病因至今不明,由于該病以選擇性肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞破壞和肉芽腫形成為特點(diǎn),常合并其他器官特異性自身免疫性疾病,并常有唾液腺上皮細(xì)胞受損,最重要的是幾乎所有患者均有特異性自身抗體和自身反應(yīng)性T細(xì)胞反應(yīng),因而被認(rèn)為是一種器官特異性的自身免疫性疾病。原發(fā)性膽汁性肝硬化初起時(shí)可無(wú)癥狀或癥狀隱匿,易于誤診,通常易診斷為病毒性肝炎。由于病人可并發(fā)其他自身免疫性疾病如口眼干燥綜合征、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等,而忽略了肝病。對(duì)于初起無(wú)癥狀的病人,往往在作肝功能常規(guī)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)ALP和GGT增高,如AMA、AMA.M2抗體陽(yáng)性即應(yīng)考慮為原發(fā)性膽汁性肝硬化可能,同時(shí)要檢查是否有自身免疫性風(fēng)濕病或甲狀腺病等,在除外其他膽道系病的基礎(chǔ)上,即可診斷。對(duì)于診斷有困難的病人,肝臟活組織檢查十分有價(jià)值,同時(shí)作ERCP或MRCP除外膽道系統(tǒng)梗阻。該病的鑒別診斷需考慮自、身免疫性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、自身免疫性膽管病、淤膽型結(jié)節(jié)病和Caroli綜合征等。早期研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)原發(fā)性膽汁性肝硬化患者抗線(xiàn)粒體抗體呈陽(yáng)性,高滴度的AMA是原發(fā)性膽汁性肝硬化的主要血清學(xué)指標(biāo)。AMA按抗原可分為M1~M9共9個(gè)亞型,與原發(fā)性膽汁性肝硬化相關(guān)的是M2、M4、M8和M9抗體,其中只有M2抗體為原發(fā)性膽汁性肝硬化的特異性抗體。M2抗體的抗原決定簇為線(xiàn)粒體內(nèi)膜的丙酮酸脫氫酶復(fù)合體。本組30例患者AMA的陽(yáng)性率為100%(30/30),AMA.M2的陽(yáng)性率為96.7%(29/30),與文獻(xiàn)報(bào)道一致。表明AMA是診斷原發(fā)性膽汁性肝硬化的特異性血清學(xué)標(biāo)志物。原發(fā)性膽汁性肝硬化的治療包括延緩疾病進(jìn)展,對(duì)癥治療,肝移植。目前熊去氧膽酸(UDCA)已成為原發(fā)性膽汁性肝硬化治療的一線(xiàn)藥物,并已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)。UDCA是一種親水性膽酸,常用劑量為8—15mg/kg·d,建議長(zhǎng)期使用。早期應(yīng)用可緩解癥狀,改善肝功能,延緩組織學(xué)進(jìn)展,提高生存質(zhì)量,延長(zhǎng)生存期及延緩行肝移植的時(shí)間。本研究所有病例不論臨床分期處于早期或中晚期,均采用熊去氧膽酸治療。早期病例單獨(dú)采用UDCA治療,治療后2周膽紅素下降不明顯,可能與該藥起效慢有關(guān),治療后4周膽紅素明顯下降。對(duì)中晚期病例采用UDCA配合強(qiáng)的松和/或思美泰治療,治療后2周及4周膽紅素明顯下降。皮質(zhì)激素被用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化已有數(shù)十年歷史,一般認(rèn)為它能改善肝臟生化指標(biāo),但對(duì)骨代謝影響較大,可加重骨質(zhì)疏松,故不作首選。皮質(zhì)激素可用于UDCA治療無(wú)效或中晚期原發(fā)性膽汁性肝硬化患者。思美泰(腺苷蛋氨酸)是存在于人體所有組織和體液中的一種生理活性分子,它作為甲基供體和生理陛硫基化合物的前體參與體內(nèi)重要的生化反應(yīng)。在肝內(nèi),通過(guò)使質(zhì)膜磷脂甲基化而調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞膜的流動(dòng)性,而且通過(guò)轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)可以促進(jìn)解毒過(guò)程中硫化產(chǎn)物的合成。只要肝內(nèi)腺苷蛋氨酸的生物利用度在正常范圍內(nèi),這些反應(yīng)就有助于防止肝內(nèi)膽汁郁積。肝硬化時(shí)肝內(nèi)腺苷蛋氨酸的合成明顯下降,這種代謝障礙使蛋氨酸向腺苷蛋氨酸轉(zhuǎn)化減少,因而削弱了防止膽汁郁積的正常生理過(guò)程。在各種試驗(yàn)?zāi)P椭邪l(fā)現(xiàn)腺苷蛋氨酸的抗膽汁郁積作用與下列因素有關(guān):(1)促進(jìn)腺苷蛋氨酸依賴(lài)性質(zhì)膜磷脂的合成(降低膽固醇/磷脂的比例)而恢復(fù)細(xì)胞質(zhì)膜的流動(dòng)性;(2)克服轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)障礙,促進(jìn)內(nèi)源性解毒過(guò)程中硫基的合成。本組中晚期病例采用UDCA、強(qiáng)的松聯(lián)合治療,對(duì)黃疸消退效果不佳者給予思美泰治療,取得了良好的效果。本研究表明,熊去氧膽酸是治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的首選藥物,對(duì)早期病例效果明顯,對(duì)中晚期病例,單獨(dú)熊去氧膽酸治療療效不滿(mǎn)意,需輔以皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療,常用藥物為強(qiáng)的松,起始劑量40mg/d,逐漸減量,維持劑量10mg/d。黃疸消退不滿(mǎn)意者需給予思美泰治療。
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