膽固醇性膽囊結(jié)石研究新進(jìn)展
Agostino Di Ciaula, and Piero PortincasaVersion 1.F1000Res. 2018; 7: F1000 Faculty Rev-1529. 謝學(xué)羿編譯摘要膽固醇性膽囊結(jié)石發(fā)病率很高，不管是兒童還是成人在膽石病相關(guān)的醫(yī)療花費(fèi)都是巨大的，另外公眾也容易獲取膽結(jié)石的發(fā)病因素的最新信息，使得人們對(duì)此疾病的興趣不斷增長。從流行病學(xué)來看，除了與傳統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)因素諸如體重、生活方式、糖尿病和脂代謝異常相關(guān)，膽囊結(jié)石還與突發(fā)的心臟缺血性疾病、總的死亡率、疾病特異的死亡率（包括癌癥）高度相關(guān)。這表明膽囊結(jié)石的發(fā)生與涉及多器官的全身性的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)與動(dòng)力變化相關(guān)，存在著復(fù)雜的病理路徑。實(shí)際上，膽囊結(jié)石形成是在膽囊本身的局部因素改變（即平滑肌功能受損、膽囊壁炎癥、腔內(nèi)粘液積聚等），膽汁改變（即膽固醇過飽和及固態(tài)結(jié)晶析出）之后，同時(shí)也有“膽囊外”的表現(xiàn)諸如：基因多態(tài)性、基因表型因素、核受體的表達(dá)與激活、激素因素（特別是胰島素抵抗）、膽固醇代謝不同水平的變化、小腸動(dòng)力的改變及腸道微生態(tài)的變化。值得一提的是，這些因素的絕大多數(shù)是可以調(diào)控的。因此，膽石病是系統(tǒng)失衡的表現(xiàn)，除了對(duì)有臨床癥狀或并發(fā)癥的傳統(tǒng)治療方式（外科手術(shù)和適用于小部分人的膽汁酸溶石），還應(yīng)用初級(jí)預(yù)防的管理工具來進(jìn)行管理（改變飲食與生活方式、小部分高風(fēng)險(xiǎn)人群的藥物預(yù)防），才可能減少發(fā)病率和醫(yī)療費(fèi)用。關(guān)鍵詞：膽固醇性膽囊結(jié)石，膽囊，膽汁，發(fā)病因素，初級(jí)預(yù)防引子膽囊結(jié)石病在西方國家高度流行，成年人中發(fā)病率甚至高達(dá)15%1，是歐洲國家消化病入院的最常見原因2。同時(shí)，膽囊結(jié)石病醫(yī)療花費(fèi)巨大，特別是膽囊結(jié)石出現(xiàn)癥狀或引起并發(fā)癥時(shí)1,3,4。兒童5和青少年（年齡<20歲）6的膽囊結(jié)石的情況發(fā)病也值得擔(dān)憂。盡管比成年人發(fā)病率低，但兒童膽石病的發(fā)病率在增加。在英格蘭，有報(bào)道不超過16歲兒童膽囊切除率在增加（從1997年的十萬分之0.78增長到2012年的2.7）7。加拿大人群的回顧性隊(duì)列研究表明，18歲以下年齡的膽囊切除粗發(fā)生率每10萬人年從1992年的8.8增長到2012年的138。美國的一項(xiàng)回顧性研究顯示，到2012年為止的9年期間，兒童的非溶血性（膽固醇性）膽囊結(jié)石的膽囊切除增加了216%9。兒童膽囊結(jié)石的發(fā)病率增加或與肥胖6,10-16、缺乏運(yùn)動(dòng)、糖尿病及過早懷孕流行相關(guān)6。膽固醇性膽囊結(jié)石占膽囊結(jié)石的80%以上，發(fā)病因素包括局部（即膽囊和膽汁）和全身因素17。高水平的前炎癥蛋白諸如白介素6（IL-6）、IL-10,、IL-12(p70)以及IL-13可能與膽囊結(jié)石發(fā)生有關(guān)18。流行病學(xué)數(shù)據(jù)提示，膽囊結(jié)石病與突發(fā)心臟缺血性疾病19,20、總死亡率和疾病特異的死亡率（心血管病和癌癥）高度相關(guān)。在與潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素包括傳統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)因素（諸如體重、吸煙、運(yùn)動(dòng)、糖尿病、高血壓及高膽固醇血癥）19-22進(jìn)行調(diào)整后，這些聯(lián)系在統(tǒng)計(jì)學(xué)上得以證實(shí)。因此，膽囊結(jié)石的形成與其它代謝異常（即胰島素抵抗、肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病及代謝綜合征本身）23-32之間可能有復(fù)合的全身性的發(fā)病機(jī)制。而且膽囊結(jié)石還與肝臟35、胃36和結(jié)腸37等膽囊外的腫瘤33,34相關(guān)。從這個(gè)意義上來說，膽固醇性膽囊結(jié)石是全身性的代謝與非代謝性異常的表現(xiàn)38。有效管理膽囊結(jié)石病的病因線索膽固醇性結(jié)石形成的主要因素有：膽囊舒縮功能受損、膽囊腔內(nèi)粘液的過度分泌與聚集并有局部免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、由過飽和的肝膽汁中的膽固醇的快速相的轉(zhuǎn)換、以及固態(tài)的膽固醇結(jié)晶的析出17,39。其它因素還包括基因的多態(tài)性、肝臟膽固醇分泌增加、飲食及膽汁中膽固醇吸收增加、腸道動(dòng)力弱、腸道微生物的質(zhì)量、數(shù)量及分布特征變化17,40。膽固醇性膽石病的這些病理因素如此復(fù)雜且有不同的相互作用，要想正確管理膽石病必須予以充分討論理解。通過研究詢問膽石病家族史41,42并評(píng)估挑選的家族43,44，確定特異的基因多態(tài)性45-61，膽固醇性膽囊結(jié)石發(fā)病因素的的相關(guān)基因背景得以闡明。但是，僅存在特征基因條件并不足以促進(jìn)膽固醇性結(jié)石的形成。這在雙胞胎的研究得以證實(shí)，在有癥狀的膽囊結(jié)石中，基因起的作用不超過25-30%62，63。實(shí)際上，基因增加了形成結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)，但環(huán)境因素諸如飲食和運(yùn)動(dòng)58,64-66、還有曝露于化學(xué)物質(zhì)如重金屬67,68和殺蟲劑69,70的環(huán)境中（這也與表觀遺傳機(jī)制相關(guān)17,71）對(duì)許多人是否最終形成膽結(jié)石也可能起著關(guān)鍵作用。這對(duì)于干預(yù)環(huán)境因素作用的初級(jí)預(yù)防尤為重要。圖1描繪了人肝細(xì)胞膽固醇代謝的通路。膽固醇性結(jié)石在膽囊內(nèi)生長，膽汁中膽固醇過飽和，不再被微粒與囊泡溶解40，形成固態(tài)的膽固醇結(jié)晶聚合而成結(jié)石。在膽固醇性結(jié)石形成過程中，膽固醇代謝的內(nèi)穩(wěn)態(tài)被嚴(yán)重破壞，包括膽固醇的攝取、代謝和合成。膽固醇代謝缺陷包括膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)體ABCG5和ABCG8（從肝細(xì)胞泵出膽固醇到膽管和從腸內(nèi)皮細(xì)胞泵出膽固醇到腸腔72）、激素（即雌激素73,74、胰島素30、甲狀腺素75）、核受體23,76-78，以及控制膽固醇腸肝循環(huán)的因素79-81。圖1.人類肝細(xì)胞膽固醇代謝通路膽固醇能以各種形式進(jìn)入肝細(xì)胞：通過低密度脂蛋白受體（LDLR）以低密度脂蛋白（LDL）、通過極低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（LRP1）以乳糜微粒殘骸(CMRs)、通過清道夫受體B族1（SRB1）以高密度脂蛋白（HDL）。肝內(nèi)膽固醇池由吸收的膽固醇和由乙酸經(jīng)過限速酶3羥基3甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）合成的膽固醇構(gòu)成。此后，膽固醇進(jìn)入不同的通路：乳化（乙酰輔酶A：膽固醇乙酰轉(zhuǎn)移酶異形體2，ACAT或SOAT1）和貯存在肝細(xì)胞內(nèi)；組裝成極低密度脂蛋白（VLDL）并排泌；通過限速酶膽固醇7α羥化酶(CYP7A1) 和膽固醇27羥化酶(CYP27A1)催化合成膽汁酸并隨膽汁排泌；直接排泌入膽汁。膽汁中的脂質(zhì)排泌需要肝細(xì)胞小管膜表面的特異ATP結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)體：轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的異質(zhì)二聚體ABCG5/G8 ，轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁酸的ABCB11，轉(zhuǎn)運(yùn)磷脂酰膽堿的ABCB4。人類NPC1L1位于肝細(xì)胞小管膜，負(fù)責(zé)從膽汁中攝取膽固醇回到肝細(xì)胞。肝細(xì)胞中的核受體（未顯示）在不同水平起著關(guān)鍵作用：通過肝臟的腸成纖維生長因子19（FGF19）及其受體(FGFR4) 控制法尼茲X受體，通過小異質(zhì)二聚體伴（SHP）調(diào)節(jié)膽汁酸的合成92,93。肝臟X受體(LXR or NR1H3) 調(diào)節(jié)膽固醇的合成（通過細(xì)胞色素P450 51A1或者CYP51A1）、膽汁酸的合成（通過UDP 葡萄糖苷酰轉(zhuǎn)移酶1–3, 或UGT1A3）和膽汁膽固醇的排泌（通過轉(zhuǎn)錄激活A(yù)BCG5/G8）94-96。一至三種脂質(zhì)（即膽固醇、膽汁酸和磷脂）被排泌入膽小管，它們聚合成典型的膽固醇載體：簡單的(1–2 nm),、混合的微粒(4–8 nm),、和小的單層的(40–100 nm) 或大的多層的(300–500 nm) 囊泡97。因?yàn)榇萍に貙?duì)膽固醇代謝的影響，婦女膽結(jié)石的發(fā)病率比男性要高73。這涉及到膽固醇的合成增強(qiáng)而膽汁酸的合成減弱，膽汁酸是由膽固醇合成來的固醇類，代表著人類膽固醇代謝的主要催化通路。這個(gè)步驟涉及雌激素受體1和G蛋白偶聯(lián)受體的上調(diào)30,82,83。最近的一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)了攝入外源性雌激素與膽結(jié)石的正向相關(guān)性74。膽固醇性結(jié)石的病因常與代謝異常緊密聯(lián)系在一起，包括胰島素抵抗30、肥胖、血脂異常（高甘油三脂血癥）、2型糖尿病44,84、代謝綜合征85-90。胰島素抵抗產(chǎn)生幾種致石性因素，即增加膽固醇合成限速酶羥甲基乙酰輔酶A還原酶的活性91、調(diào)節(jié)表達(dá)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)體（控制膽汁中的膽固醇排泌）的ABCG5、ABCG8基因的表達(dá)、調(diào)節(jié)膽固醇穩(wěn)態(tài)和高密度脂蛋白（HDL）介導(dǎo)的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)入肝臟98的肝轉(zhuǎn)錄因子頭叉盒蛋白O1（FOXO1）的調(diào)節(jié)異常94。在肝臟，胰島素抵抗影響膽汁酸感受器核心受體法尼茲受體X（FXR）的水平和活性23,76,77，F(xiàn)XR參與膽固醇與膽汁酸代謝的關(guān)鍵通路。FXR同時(shí)也通過激活其它膽汁酸感受器-肝受體X(LXR)78上調(diào)肝ABCG5和ABCG8基因的表達(dá)。因此FXR在膽固醇性膽囊結(jié)石的形成中起著保護(hù)作用，調(diào)節(jié)這個(gè)核受體的藥物如6-α-乙烯-熊去氧膽酸(6EUDCA)可能會(huì)是一個(gè)有用的治療工具99。來自動(dòng)物模型的結(jié)果也提示花椒堿（一種潛在的降低膽固醇的藥物）通過抑制膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)體ABCG5/8 and LXR的表達(dá)在預(yù)防膽固醇膽囊結(jié)石可能有用100。膽固醇全身性穩(wěn)態(tài)受小腸的影響，在這里飲食中的膽固醇被吸收(圖2)，膽汁中的膽固醇通過膽汁酸的腸肝循環(huán)不同程度地被再吸收101。這個(gè)步驟由決定通過尼曼匹克C1類似1（NPC1L1）通路控制腸腔內(nèi)的膽固醇分子通過腸上皮細(xì)胞刷狀緣膜流入與通過ABCG5/ABCG8通路腸上皮細(xì)胞膽固醇排泌入腸腔的流出平衡的基因共同調(diào)節(jié)101。大量的研究觀察到，ABCG5/8 的變異與對(duì)心肌梗塞有保護(hù)作用的低水平的血低密度脂蛋白（LDL）膽固醇相關(guān)，但增加了有癥狀的膽囊結(jié)石病的風(fēng)險(xiǎn)，提示這兩種疾病之間有一種基于ABCG5/8 活性的內(nèi)在關(guān)聯(lián)106。ABCG8的編碼變異rs11887534 (D19H)與更有效的轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇到膽汁中有關(guān)45。值得注意的是，盡管D19H呈現(xiàn)多態(tài)性107,108，膽結(jié)石患者膽固醇吸收顯著要少107,108而膽固醇的從頭合成更多或不變108。不同于肥胖，胰島素抵抗表現(xiàn)為小腸膽固醇吸收減少，而膽固醇合成增加109,110。圖2.人類腸道膽固醇吸收的調(diào)控以及腸上皮細(xì)胞中尼曼匹克C1類似蛋白1(NPC1L1)的作用肝膽汁和膽囊膽汁均含有豐富的膽汁酸。膽固醇在腸腔形成可溶性的微粒，在腸上皮細(xì)胞的刷狀緣被吸收。位于腸上皮細(xì)胞膜頂端的NPC1L1控制著膽固醇的攝取活動(dòng)，將膽固醇移入通過腸上皮細(xì)胞的刷狀緣。伊澤替米貝特異性地抑制NPC1L1通路。而同樣位于腸上皮刷狀緣的ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體ABCG5/G8則促進(jìn)膽固醇排出活動(dòng)，將膽固醇移出腸上皮細(xì)胞至腸腔，隨大便排出體外。在腸上皮細(xì)胞中，由乙酸開始膽固醇的重新合成（由3羥基3甲基戊二酰輔酶A還原酶或HMGCR催化）。細(xì)胞內(nèi)的膽固醇乳化需要乙酰輔酶A：膽固醇乙酰轉(zhuǎn)移酶異形體2（ACAT2）。乳糜微粒由甘油三脂和磷脂合成并組裝，此步驟使脂肪酸和單酰甘油便于轉(zhuǎn)運(yùn)入腸上皮細(xì)胞內(nèi)，包括其脂肪酸結(jié)合蛋白4（FABP4）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)入平滑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。接著合成甘油二脂和甘油三脂，而磷脂的合成依賴于葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入平滑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)并合成α-磷酸甘油(α-GP) 和磷脂酸(PA)。在乳糜微粒排泌入淋巴前，組裝需要載脂蛋白（APO）-B48和微粒體甘油三脂轉(zhuǎn)移蛋白（MTTP）的活化。因此，最終乳糜微粒顆粒包含一個(gè)甘油三脂和膽固醇脂質(zhì)體核心，被富含磷脂體（主要是磷脂酰膽堿）、未乳化的膽固醇和包括A-I, A-II, A-IV, B-48, C-I, and C-III的載脂蛋白構(gòu)成的表面所包繞。當(dāng)乳糜微粒進(jìn)入循環(huán)時(shí)需要載脂蛋白包括APO C-II and APO-E96,97,104。節(jié)選自105。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，膽固醇結(jié)石的形成可以被選擇性的腸NPC1L1抑制劑依澤替米貝所阻斷。其機(jī)制包括減少吸收膽固醇通過腸肝血循環(huán)到達(dá)肝臟，其次是降低膽汁中膽固醇的飽和度79-81。另外，骨橋蛋白（OPN）-/-小鼠缺乏骨橋蛋白（一種在絕大數(shù)組織和體液中可檢測(cè)到的可溶性細(xì)胞因子和基質(zhì)相關(guān)蛋白），在給予成石飲食時(shí)通過抑制NPC1L1的表達(dá)，減少腸吸收膽固醇，從而預(yù)防膽固醇結(jié)石形成111。腸道微生態(tài)對(duì)膽固醇性結(jié)石形成的潛在影響也不能忽視。從膽結(jié)石患者收集到的腸道細(xì)菌群表現(xiàn)出變形菌門增加，糞桿菌屬、毛螺菌屬、羅氏菌屬減少112。膽結(jié)石患者的糞便中含有更多量的革蘭氏陽性厭氧菌，7α-脫氫氧化酶的活性增強(qiáng)，發(fā)現(xiàn)與疏水性成石性次級(jí)膽汁酸-脫氧膽酸的濃度增加相關(guān)。次級(jí)膽汁酸的濃度增加可能也有賴于顫螺菌屬豐度增加，與初級(jí)膽汁酸形成負(fù)相關(guān)113。擬桿菌門則存在相反的趨勢(shì)114。有報(bào)道喂以成石飲食并形成膽結(jié)石的小鼠，腸道微生態(tài)的豐度和多樣性降低，厚壁菌門水平更低及厚壁菌門與擬桿菌門的比例下降115。有許多研究測(cè)試了膽囊動(dòng)力受損（即進(jìn)食間期餐后膽囊容積增加而對(duì)食物刺激餐后排空變慢）是膽固醇性膽囊結(jié)石形成的主要風(fēng)險(xiǎn)因素44,116-119。事實(shí)上，膽囊腔內(nèi)膽汁淤滯提供了足夠長時(shí)間給膽汁中過量的膽固醇成核及膽囊結(jié)石形成120-122。膽囊縮舒功能受損變?nèi)跻彩浅晒φ鸩ㄋ槭蚩诜懼崛苁騼烧咄瑫r(shí)應(yīng)用成功后容易復(fù)發(fā)的原因123,124。有三分之一的人有膽囊縮舒功能異常，與（?。┙Y(jié)石相關(guān)的癥狀并不一致125-130，是出現(xiàn)結(jié)石前的一個(gè)特征120, 125, 131, 132。其次是膽囊收縮功能的變化，至少是部分與膽汁中未被乳化的膽固醇對(duì)膽囊平滑肌漿膜的直接毒性有關(guān)133-135。這與腔內(nèi)的膽固醇進(jìn)入肌固有層、抑制Ca2+流和動(dòng)作電位136、平滑肌上的膽囊收縮素1R（CCK-1R）密度降低137、CCK-1R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)去耦化122, 138– 140（主要由于CCK結(jié)合細(xì)胞受體并不伴隨G蛋白的活化138, 141– 143）、滑肌細(xì)胞增殖和膽囊粘膜與固有層炎癥119,144等有關(guān)。膽囊結(jié)石患者的膽囊內(nèi)在神經(jīng)支配有缺陷表現(xiàn)在神經(jīng)元、內(nèi)臟神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、肥大細(xì)胞和Cajal間質(zhì)細(xì)胞顯著減少145。這些變化導(dǎo)致不僅是餐后膽囊收縮變化，還有兩餐之間的舒張缺陷146,147。值得注意的是，在調(diào)節(jié)進(jìn)食間期和餐后膽囊動(dòng)力方面，膽囊外（即全身性的）因素也起著相關(guān)作用。除了存在CCK-1R基因的多態(tài)性可能與人膽囊結(jié)石相關(guān)148，胰島素抵抗與瘦的、無糖尿病、無膽結(jié)石人群的膽囊動(dòng)力缺陷相關(guān)149。有多囊卵巢綜合征的婦女常伴有胰島素抵抗，也觀察到膽囊縮舒功能障礙150。值得注意的是，治療糖尿病藥物二甲雙胍能改善膽囊的縮舒功能障礙151，長期用此藥治療與糖尿病患者減少膽囊結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)152。進(jìn)食間期膽囊的舒張進(jìn)而充盈是由胃酸導(dǎo)致的十二指腸釋放血管活性肽刺激所致，并由人蛋白成纖維生長因子19（FGF19，小鼠FGF15）調(diào)節(jié)153，其位于膽囊內(nèi)皮細(xì)胞同時(shí)也分布于膽管細(xì)胞154和結(jié)腸155。分泌的膽汁酸到達(dá)結(jié)腸末端，作為信號(hào)因子，激活FXR，轉(zhuǎn)而增加門靜脈循環(huán)中腸FGF19水平。FGF19與其受體成纖維生長因子4(FGFR4)/共同受體β-klotho（存在于肝臟也存在膽囊156）結(jié)合。FGF19-FGFR4/β-klotho在膽囊相互作用，導(dǎo)致膽囊平滑肌松馳并反饋調(diào)節(jié)進(jìn)食間期膽囊的再充盈119,153。腔內(nèi)的疏水性膽汁酸也作為分布于膽囊內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌內(nèi)156,158的G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1（GPBAR-1）的信號(hào)物質(zhì)157，通過激活KATP通路刺激不依賴于FGF19的膽囊舒張159。在膽囊結(jié)石的發(fā)病因素中，由于進(jìn)食間期膽囊動(dòng)力受損導(dǎo)致的膽囊再充盈能力受損也起著作用。在進(jìn)食間期，生理性的齋戒節(jié)律波動(dòng)減少膽囊容積20-30%161,162。與正常人群相比，膽固醇性結(jié)石患者兩餐之間的膽囊動(dòng)力有變化120,163，主要是由于更少頻次的游走性的肌電復(fù)合循環(huán)和異常的動(dòng)力釋放所導(dǎo)致119, 125, 128, 163。兩餐之間的動(dòng)力缺陷有可能增加肝臟排泌成石性膽汁到小腸，加快了膽汁酸的循環(huán)并增加了疏水性的膽汁酸池164，這也是膽固醇形成結(jié)晶和結(jié)石生成的機(jī)制之一165。動(dòng)物研究提示，CCK的分泌或許也在非進(jìn)食期間膽囊動(dòng)力并與之相關(guān)的腸道動(dòng)力受損方面調(diào)節(jié)起著作用，因?yàn)樵贑CK敲除的小鼠檢測(cè)到非進(jìn)食間期膽囊容積增加、小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間延長和腸道膽固醇吸收增加166。展望未來：從治療到預(yù)防絕大多數(shù)膽結(jié)石患者終生無癥狀167,168，應(yīng)該采取等待觀望的策略40。如果出現(xiàn)癥狀或并發(fā)癥，或者有并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)，目前的治療方法是外科手術(shù)169，主流治療是腹腔鏡、小切口或開腹手術(shù)（小部分病例）40,170。在小部分病人（10%），結(jié)石小（<5mm）、透X線的純膽固醇性結(jié)石、膽囊功能良好、膽囊管通暢，可以考慮口服熊去氧膽酸（UDCA）溶石治療（每天12-15mg/kg，持續(xù)12-24個(gè)月）40。但是溶石后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)也很高（每年約10%，5年累計(jì)可高達(dá)50%171）。膽囊切除術(shù)是低風(fēng)險(xiǎn)死亡手術(shù)（30天死亡率0.15%，接近一項(xiàng)瑞典研究的普通民眾的死亡率172），但并非中性事件。約10%的人在膽囊切除術(shù)后出現(xiàn)非特異性的胃腸癥狀（即“膽囊切除術(shù)后綜合征”），在最初三年主要由于胃病包括消化性潰瘍、食管裂孔疝和胃食管返流。然而在這些病例中，對(duì)術(shù)前就存在的臨床狀況的誤診也是有可能的。從更長的時(shí)間窗來看，取常見的原因是膽管樹里有結(jié)石173。盡管腹腔鏡膽囊切除術(shù)是低風(fēng)險(xiǎn)的外科手術(shù)，是美國最常見的腹部外科手術(shù)174，但也可能出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，包括從中轉(zhuǎn)開腹膽囊切除術(shù)（最常見）到膽漏、膽管損傷甚至死亡（極少數(shù)）175。最近有研究提示外科并發(fā)癥最容易發(fā)生在社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況低下的患者，這些人似乎更脆弱。事實(shí)上，與普通人群相比，低收入人群患者有更高的30天死亡率、住院并發(fā)癥、因并發(fā)癥再入院、醫(yī)療費(fèi)用以及住院時(shí)間176。與早期膽囊切除術(shù)相比，延遲的膽囊切除術(shù)醫(yī)療費(fèi)用更高177，同樣，與小切口開放膽囊切除術(shù)相比，急診外科手術(shù)178和腹腔鏡膽囊切除術(shù)的醫(yī)療費(fèi)用更高，而小切口開放膽囊切除術(shù)與腹腔鏡膽囊切除術(shù)術(shù)后的生活質(zhì)量相似179。機(jī)器人輔助的腹腔鏡膽囊切除術(shù)似乎是一項(xiàng)有趣的新興技術(shù)，然而對(duì)于膽囊良性疾病，這種手術(shù)與傳統(tǒng)的腹腔鏡膽囊切除術(shù)并不顯得更有效或更安全，后者由于費(fèi)用更低而更受歡迎180。最后，膽囊切除術(shù)后的可能出現(xiàn)的代謝變化最近得以討論。膽囊切除術(shù)后因?yàn)槿鄙倭四懼岬奶烊凰畮?，可能打斷作為FRR、GPBAR-1腸內(nèi)皮細(xì)胞受體的信號(hào)物質(zhì)（激素性質(zhì)的）的膽汁酸通過腸道的循環(huán)181。這具有實(shí)際操作上的意義，膽囊切除術(shù)應(yīng)在臨床和流行病學(xué)的基礎(chǔ)上時(shí)行充分評(píng)估并做出選擇。有必要將手術(shù)嚴(yán)格限定于有膽結(jié)石特異癥狀（即內(nèi)臟絞痛）或并發(fā)癥的患者，或者是有高風(fēng)險(xiǎn)需要預(yù)防切除膽囊的患者181?？傊?，鑒于目前治療方法的限制并考慮到風(fēng)險(xiǎn)和費(fèi)用，為減少膽結(jié)石的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及醫(yī)療花費(fèi)，全身因素在膽固醇性膽囊結(jié)石的形成和病因中起到的關(guān)鍵作用或許為初級(jí)預(yù)防提供了有趣的可能性64, 71, 105, 182, 183。 在普通民眾中主要的干預(yù)措施應(yīng)該包括生活方式改變64, 184– 189，其中包括可能減少膽囊結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)的飲食模式（即富含植物蛋白的低碳水化合物飲食188、堅(jiān)果190、植物油191,192、中量酒精的攝入193），這種飲食模式主要作用于脂質(zhì)代謝以及導(dǎo)致膽囊結(jié)石形成的代謝通路188，以及保證維持正常體重的充分的體育鍛煉187。事實(shí)上，一些飲食因素增加膽囊結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)（高能量攝取、食物膳食纖維含量低、高度精制的糖、高果糖和脂肪攝入、低維生素C攝入），另外一些則降低膽囊結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)（即食用橄欖油、ω-3脂肪酸、高攝入單不飽和脂肪和纖維素、蔬菜、補(bǔ)充維生素C、水果和中量的飲酒）64。法國的一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，喜歡地中海飲食與低膽囊切除和風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)185。運(yùn)動(dòng)也對(duì)與肝膽腸軸的代謝有積極影響，規(guī)律的運(yùn)動(dòng)可能對(duì)多種代謝紊亂有好處，包括膽固醇性膽結(jié)石184。由于缺少強(qiáng)有力的有效證據(jù)，不建議對(duì)普通民眾使用藥物預(yù)防膽囊結(jié)石169。理論上，涉及膽囊結(jié)石形成的每個(gè)病因都可以考慮作為預(yù)防和治療膽固醇性膽石病的潛在靶標(biāo)(圖3)。特別是親水性的膽汁酸UDCA可能有保護(hù)作用194-199。其它的治療措施（單獨(dú)或聯(lián)合）有前景但并未得到強(qiáng)有力的證據(jù)支持：他汀類或腸吸收膽固醇的抑制劑如伊澤替米貝（或兩者聯(lián)合）79, 95, 201– 207、核受體調(diào)節(jié)劑99, 208– 212如6EUDCA作為FXR調(diào)節(jié)劑的一種UDCA的合成衍生物99、胡椒堿一種能夠抑制ABCG5/8和LXR在肝臟表達(dá)減少膽管膽固醇分泌的生物堿100、腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)劑112、飲食/生活習(xí)慣模式64, 65, 184, 213、作用于膽囊動(dòng)力低下的藥物121, 214, 215、炎癥細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑216– 218。圖3.與膽固醇性膽囊結(jié)石形成相關(guān)的發(fā)病因素及治療措施對(duì)有基因缺陷背景的人肝膽固醇分泌增加是膽固醇性結(jié)石形成的基本原因。膽囊因素包括由于對(duì)膽汁中膽固醇過載的反應(yīng)、局部免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和膽囊腔內(nèi)粘液的過量分泌導(dǎo)致的膽囊的平滑肌病并導(dǎo)致膽囊縮舒功能障礙。膽汁因素包括過飽和濃縮的膽汁、膽固醇易于快速相轉(zhuǎn)換成固態(tài)結(jié)晶、聚集、與粘液膠混合。腸道因素包括膽固醇吸收增加、膽汁酸吸收減少。治療干預(yù)的方式法包括膽囊切除術(shù)，這徹底解除了膽囊與膽汁的異常（而且對(duì)膽色素結(jié)石同樣有效），日常生活方式推薦、飲食習(xí)慣改變，規(guī)律的體育運(yùn)動(dòng)，治療及預(yù)防代謝異常。對(duì)于有癥狀無并發(fā)癥的患者，膽囊小結(jié)石、陰性結(jié)石（透X線）、膽囊功能好、膽囊管通暢，可以用熊去氧膽酸。對(duì)于體重快速減輕的高風(fēng)險(xiǎn)患者（如胃旁路手術(shù)、低熱量飲食），推薦熊去氧膽酸和每日7-10g脂肪量的攝入，以促進(jìn)膽囊排空以及隨著體重快速減輕而來的膽固醇性結(jié)石的形成。其它所有治療方式目前沒有強(qiáng)有力科學(xué)證據(jù)支持或需要進(jìn)一步研究40, 94, 105, 169, 200。參考文獻(xiàn)（略）
謝學(xué)羿 佛山市第二人民醫(yī)院 肝膽外科
