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心房心肌病和房顫定義心房心肌病（atrialcardiomyopathy,AtCM）為任何影響心房結(jié)構(gòu)、構(gòu)造、收縮力或電生理改變，并可能產(chǎn)生臨床相關(guān)表現(xiàn)的疾病復合體?！瓵nycomplexofstructural,architectural,contractileorelectrophysiologicalchangesaffectingtheatriawiththepotentialtoproduceclinically-relevantmanifestations.’其定義必然寬泛，因心房心肌病為以下臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)：房性心律失常（如心房顫動和心房撲動）、心房血栓形成（atrialthrombogenesis）和具有臨床意義的結(jié)構(gòu)-功能表現(xiàn)（如心房衰竭和繼發(fā)于心房擴張的房室瓣功能不全）。須區(qū)分心房心肌病和心房顫動：房顫可能是心房心肌病的后果；心房心肌病通?？蓪е路款?，反之房顫亦可使加速心房心肌病進展。歷史演變1972年，Williams等在“伴有心臟傳導阻滯的家族性心房心肌病”（familialatrialcardiomyopathywithheartblock）一文中首次提及心房心肌病。其后，該術(shù)語在文獻中悄然流行。2016年，由EHRA、HRS、APHRS、SOLAECE四個國際心律失常學會代表組成的專家組，撰寫一份關(guān)于心房心肌病的共識文件——ERA/HRS/APHRS/SOLAECE關(guān)于心房心肌病的專家共識：定義、特征和臨床意義（EHRA/HRS/APHRS/SOLAECEexpertconsensusonatrialcardiomyopathies:definition,characterization,andclinicalimplication）。在這之后，有關(guān)心房性心肌病的論文數(shù)量逐步增加。2016年專家共識提出后心房心肌病相關(guān)論文明顯增加2022年，為評估心房心肌病領(lǐng)域的進一步進展，四個學會重組工作組。2024年的共識文件即為主要成果。病因和發(fā)病機制衰老與心房心肌病年齡相關(guān)心房組織結(jié)構(gòu)心房組織的光鏡圖像（Masson三色染色），細胞間隙正常（41歲）；（B）心肌細胞丟失，間質(zhì)纖維組織擴張（82歲）。(C)和(D)：老年左心房的肌纖維損失和纖維組織替代。Yo：歲?1年齡依賴性心肌細胞丟失和心肌細胞肥大2間質(zhì)變化和細胞間間隙增大3間質(zhì)脂肪和纖維化組織增加4內(nèi)膜纖維化5炎性浸潤6空泡樣變性和Aschoff體7鐵沉積8淀粉樣變性心房組織結(jié)構(gòu)年齡相關(guān)改變導致心房顫動癥的一個主要因素可能是衰老，衰老導致心臟結(jié)構(gòu)和功能逐漸衰退，是心血管疾病的主要存在風險因素。有強有力的流行病學證據(jù)表明，衰老、AF和卒中之間存在密切聯(lián)系。很多AF和卒中危險因素，包括糖尿病、高血壓和冠狀動脈/外周動脈粥樣硬化性血管疾病的患病率隨著年齡的增長而穩(wěn)步上升。所有這些危險因素均可導致心房心肌病的發(fā)生，越來越多的證據(jù)支持這樣一個概念，即心房心肌病不僅會導致瘀滯，還可導致內(nèi)皮/心內(nèi)膜功能障礙和高凝狀態(tài)這三個血栓形成的關(guān)鍵因素，這也是最初由Virchow所描述的。以心肌細胞丟失、反應(yīng)性細胞肥大、纖維化和自主神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)為特征的組織重構(gòu)是AFCM病理生理學的一部分，也是衰老、卒中和其他AF危險因素的可能共同點。另一方面，最近的證據(jù)表明，心房顫動是心房心肌老化的主要加速器。在分子水平上，心房心肌病與衰老之間的關(guān)聯(lián)似乎是由氧化應(yīng)激、鈣處理失調(diào)、電生理變化以及細胞凋亡和纖維化的結(jié)構(gòu)重構(gòu)介導的，所有這些因素都有助于房顫的發(fā)生和（或）維持，但其機制尚未得到充分探討。?事實上，目前尚不清楚為什么一些患有心房心肌病的老年患者會發(fā)展為房顫，而另一些患者則不會。慢性炎癥與多種與年齡相關(guān)的疾病有關(guān)，如動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病、肌少癥和關(guān)節(jié)炎。慢性炎癥隨年齡增長的成因（即所謂的"炎癥"）尚不清楚，但炎癥可能是連接衰老與心房心肌病和房顫的潛在機制。?此外，端粒長度、SA-β-gal和p16a等幾種細胞老化的標志物均與房顫有關(guān)。DNA損傷是細胞衰老的內(nèi)在機制，已在心房過速的心房肌細胞和持續(xù)性房顫患者中顯示出來。顯然，需要全面了解包括心房衰老在內(nèi)的心臟內(nèi)在衰老的分子機制，才能更好地理解衰老、炎癥、心房心肌病和AF之間的關(guān)系。這種新的認識應(yīng)能指導新型療法的開發(fā)和未來的臨床應(yīng)用。性別與心房心肌病根據(jù)流行病學研究，女性似乎比男性更不容易患房顫，隨著年齡的增長，性別間患病率的差異變得不那么明顯，部分原因可能是女性的預(yù)期壽命較長或心外膜脂肪量增加。女性心房顫動患病率低于男性的一個重要原因似乎是她們的體型較小，因為體型是心房顫動風險的主要決定因素。此外，與男性相比，女性心房顫動患者似乎存在更大的全因死亡和心血管死亡風險，而且癥狀更嚴重，生活質(zhì)量更差，所有這些都表明與心房顫動相關(guān)的結(jié)構(gòu)/功能損害更為嚴重。最近關(guān)于房顫消融術(shù)的研究也表明，男性和女性之間存在顯著的性別差異，后者心律失常復發(fā)的風險更高，圍手術(shù)期并發(fā)癥和住院率也更高。此外，最近一項關(guān)于消融術(shù)后結(jié)果的大型系統(tǒng)回顧和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與年齡、合并癥和醫(yī)院因素無關(guān)，女性在AF消融術(shù)后顯示出更高的并發(fā)癥和再住院率。2022年，Wong等探討了基于性別的電生理基質(zhì)差異是否可以解釋上述女性較差的AF消融結(jié)果。耐人尋味的是，他們發(fā)現(xiàn)女性的特點是傳導速度明顯更慢、復雜分化信號比例更高，而且在22個月的隨訪中，女性的單次手術(shù)和多次手術(shù)無心律失常存活率明顯更低。這些結(jié)果強烈表明，女性心房重構(gòu)的程度更高。臨床研究表明，雌激素缺乏或雌激素與孕激素失衡（如月經(jīng)周期黃體期、口服避孕藥治療期間、妊娠期和絕經(jīng)期）可能與心律失常發(fā)生率增加有關(guān)。RETAC小組在最近一項涉及220名房顫患者的研究中發(fā)現(xiàn)，女性的低電壓LA電壓標測評分高于男性，而這一傾向是由患有持續(xù)性房顫的老年女性（大于60歲）驅(qū)動的，而年輕女性則不存在這一傾向。此外，已有研究表明，服用雌激素（其受體在心肌細胞中顯著表達）與動作電位持續(xù)時間延長、心房和房室結(jié)傳導時間以及心房折返有關(guān)，這些功能異?？赡苁怯捎阝}離子流入增加導致復極電流減弱或鉀離子通道下調(diào)所致。此外，先前的研究表明，與男性相比，無論有無心房顫動，在組織病理學和心臟磁共振研究中，女性的心房纖維化程度都更高。代謝性疾病與心房心肌病代謝紊亂是導致心房心肌病和房顫最常見的可改變危險因素。肥胖、糖尿病和代謝綜合征與心房顫動之間的關(guān)系已得到公認，而肝臟脂肪變性相關(guān)疾病與心房顫動之間的關(guān)系仍存在爭議。在弗雷明漢心臟研究中，糖尿病與心房顫動風險增加40%相關(guān)，且風險隨心房顫動持續(xù)時間的延長而增加。?高體重指數(shù)也與較高的房顫發(fā)病率有關(guān)。代謝性疾病可通過多種機制和信號通路直接影響房顫基質(zhì)和心房心肌病的進展。例如糖尿病和葡萄糖不耐受的特點為心房心肌能量生成效率低下和代謝僵化，以脂肪酸β氧化、線粒體功能障礙和ROS生成為主。這種代謝重構(gòu)對心房興奮性和收縮特性有明顯的影響，例如糖尿病患者的縱向應(yīng)變功能峰值和左心房變形下降即與此有關(guān)。心肌細胞的興奮-收縮耦聯(lián)過程受到細胞代謝的嚴格控制。據(jù)報道在糖尿病的實驗?zāi)Ｐ椭?，心房心肌細胞的幾種鈣離子和鉀離子通道活性異常。在代謝紊亂小鼠的心房心肌細胞中，正常情況下處于關(guān)閉狀態(tài)的K-ATP通道與糖酵解的耦聯(lián)優(yōu)于與β-氧化脂肪酵解的耦聯(lián)，而在代謝紊亂小鼠的心房心肌細胞中，K-ATP通道處于開放狀態(tài)，從而導致動作電位縮短。膳食脂肪酸過量可誘導心房心肌的適應(yīng)性代謝特征，其特點是糖酵解受損和脂肪酸氧化占主導地位。此外，當心房心肌細胞對脂質(zhì)的攝取超過其β-氧化能力時，就會通過脂肪酸的延長、脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子的募集和祖細胞的脂肪生成分化激活脂質(zhì)貯存過程。?這些現(xiàn)象共同導致了心內(nèi)膜脂質(zhì)的積累和心外膜脂肪組織的擴張。不過，代謝紊亂對心外膜脂肪組織(EAT)的特性有特殊影響。例如，肥胖或糖尿病患者的心外膜脂肪組織會分泌炎性細胞因子，這有利于心肌纖維化并導致心肌興奮性改變。與已知的心室重構(gòu)或動脈粥樣硬化斑塊類似，代謝紊亂和心肌炎癥之間的另一個潛在界面是巨噬細胞。有必要開展臨床研究，探討改善患者的代謝狀況對房顫和心房心肌病風險的影響。基礎(chǔ)遺傳性心肌病和心律失常綜合征導致的早發(fā)房顫最近證據(jù)表明，年輕患者發(fā)生房顫往往是心肌病或心律失常綜合征基因罕見變異引起心房心肌病的最初表現(xiàn)。在一項研究中，房顫發(fā)病年齡＜65歲患者接受了145個基因的全外顯子測序，這些基因通常包含在心肌病和心律失常綜合征基因檢測中，包括擴張型心肌病、肥厚型心肌病、Brugada綜合征和其他遺傳性心律失常綜合征。在一組中位年齡為50歲的1293名患者中，10.1%存在致病變異，62.8%攜帶意義未知變異(variantofunknownsignificance，VUS)，7.1%為常染色體隱性遺傳疾病的雜合子。發(fā)病年齡小于30歲的AF患者最可能攜帶疾病相關(guān)變體（16.8%），最常見的基因是TTN，其次是MYH7、MYH6、LMNA和KCNQ1。在中位隨訪9.9年的類似隊列中，出現(xiàn)致病變異與死亡率增加50%有關(guān)，其中包括73例與心肌病有關(guān)的死亡、40例猝死和10例卒中相關(guān)死亡。因此，早發(fā)房顫患者具有顯著的與疾病相關(guān)的變異風險，主要存在于心肌病基因中，且死亡率增加，支持在上述患者中進行基因檢測的潛在作用。但盡管有數(shù)據(jù)指出基因檢測對心房心肌病（AtCM）的潛在價值，但目前尚無主要的學會指南推薦進行此類檢測，而且大多數(shù)醫(yī)療保險不覆蓋該檢測。在這一有前途的領(lǐng)域，確實需要進一步的工作。建立一個系統(tǒng)的多中心心房心肌病注冊系統(tǒng)是非常必要的第一步。心房淀粉樣變性越來越多的證據(jù)表明，心房淀粉樣變性的患病率比之前認為的要高，尤其是在老年人中。射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）的患病率隨著年齡的增長而增加，年齡大于80歲的HFpEF患者中野生型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（wild-typetransthyretin）導致的老年淀粉樣變性（ATTRwt）占比高達25%，通常伴心房受累和房顫。在最近一項針對60歲伴左室肥厚HFpEF患者的研究中，99mTc-DPD閃爍顯像高度在13%的患者中高度提示ATTRwt。孤立性心房淀粉樣變性（isolatedatrialamyloidosis，IAA）是一種由心房利鈉肽（atrialnatriureticpeptide，ANP）介導的不同疾病實體，在同一心房中檢測到同時含有TTR和ANP的沉積物（deposit），表明兩種形式的老年心房淀粉樣變性可同時存在。雖然某些形式的淀粉樣蛋白被認為具有器官特異性（如阿爾茨海默病中的淀粉樣蛋白β（amyloidβ，Aβ）），但在阿爾茨海默病患者中發(fā)現(xiàn)亦可累及心臟，即Aβ沉積和舒張功能障礙。從機制上來說，越來越多的證據(jù)表明可溶性前淀粉樣蛋白寡聚體（solublepre-amyloidoligomer）具心臟毒性。來自心臟輕鏈淀粉樣變性（light-chainamyloidosis，AL）患者的輕鏈可變區(qū)蛋白對心房HL-1心肌細胞有很強的毒性，而利鈉肽寡聚體（natriureticpeptideoligomer）可導致心房細胞線粒體功能障礙、超氧化物生成和電生理改變。炎癥信號最近研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠模型中心房NLRP3炎癥小體（inflammasome）信號可致促進房顫的心房心肌病，且在陣發(fā)性、持續(xù)性和術(shù)后房顫等AF常見形式患者中增加；在促進AF的條件（如肥胖、糖尿病、腸道菌群失調(diào)、敗血癥和射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF））下亦是如此。NLRP3炎癥小體復合物（NLRP3-inflammasomecomplex）由NLRP3、含C端caspase激活和募集域（caspaseactivationandrecruitmentdomain，CARD）的凋亡相關(guān)斑點樣蛋白（apoptosis-associatedspeck-likeprotein，ASC）以及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶前體-1（pro-caspase-1）組成。NLRP3炎癥小體復合物的表達（“啟動”）和組裝（“觸發(fā)”）加速心房和免疫細胞中pro-caspase-1的自我剪切。由此產(chǎn)生的活性caspase-1增加，進一步將IL-1β和IL-18的非活性前體剪切為其活性形式。此外，caspase-1尚可降解gasdermin-D，釋放形成質(zhì)膜孔（plasmamembranepore）的N端片段，使IL-1β和IL-18離開細胞，發(fā)揮自分泌和旁分泌效應(yīng)。心肌細胞-NLRP3炎癥小體限制性組成性激活（restrictedconstitutiveactivation）的小鼠表現(xiàn)出與異常Ca2+處理（由于RyR2表達增加）相關(guān)的心房異位電活動增加，及與APD縮短（電重構(gòu)）有關(guān)的折返現(xiàn)象，可能是由于心房選擇性超速延遲整流（ultra-rapiddelayed-rectifier，IKur）和乙酰膽堿激活的內(nèi)向整流（IK,ACh）K+電流的上調(diào)，及涉及肥厚和纖維化的結(jié)構(gòu)重構(gòu)。NLRP3炎癥小體激活可能通過CaMKII相關(guān)通路增加和AMPK信號受損介導。腸道菌群衍生的脂多糖（lipopolysaccharide）可能是心房心肌病中心房NLRP3炎癥小體生物學上相關(guān)的上游激活劑，尤其在衰老過程中。最近數(shù)據(jù)將另一種炎癥小體——黑色素瘤缺乏因子2（Absent-in-Melanoma2，AIM2）炎癥小體與心房心肌病和房顫易感性關(guān)聯(lián)起來。這項研究表明，高蛋白飲食通過激活A(yù)IM2炎癥小體產(chǎn)生促進房顫的心房心肌病，這與線粒體氧化應(yīng)激和促心律失常的肌漿網(wǎng)Ca2+釋放事件有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)將NLRP3和AIM2炎癥小體定位為房顫治療的潛在新藥靶點。最新數(shù)據(jù)表明，募集的巨噬細胞在導致心房心肌病和房顫的炎癥信號的發(fā)展中起重要作用，巨噬細胞靶點可能成為新的房顫治療化合物的潛在興趣點。還有證據(jù)表明，先天免疫的遺傳和表觀遺傳調(diào)控可能通過控制炎癥反應(yīng)在條件房顫（conditionalAF）易感性方面起主要作用。主動解決炎癥正成為對抗炎癥和防止其慢性化的主題。像ResolvinD1這樣的促消退介質(zhì)（pro-resolutionmediator）在預(yù)防動物模型中右心和左心疾病的房顫基質(zhì)發(fā)展方面顯示出效果。然而，目前無法區(qū)分各種類型的炎癥，例如無菌炎癥過程或病毒/細菌感染。腸道菌群腸道菌群系包含產(chǎn)生生物活性代謝產(chǎn)物的微生物動態(tài)系統(tǒng)，這些代謝產(chǎn)物的類型和質(zhì)量取決于生活方式相關(guān)因素（例如飲食、鍛煉）等。腸道菌群對多種心血管疾病病理生理過程起著重要作用，如心力衰竭、高血壓、肥胖和冠狀動脈疾病，且越來越多證據(jù)表明腸道菌群在心房心肌病及其相關(guān)心律失常發(fā)生中起作用。盡管很多腸道菌群衍生代謝產(chǎn)物可能在房性心律失常發(fā)生中發(fā)揮作用，但最近證據(jù)表明，腸道菌群失調(diào)可通過增加循環(huán)中脂多糖和葡萄糖水平及增強心房NLRP3炎癥小體活性，導致心房纖維化，從而部分促進心房心肌病和房顫。作為因果關(guān)系的證明，從年輕（2-3個月）幼鼠到老年（22-24個月）鼠進行糞便菌群移植（faecalmicrobiotatransplantation，F(xiàn)MT）減少了心房纖維化和年齡相關(guān)的房顫易感性，這一過程通過減弱心房NLRP3炎癥小體活性實現(xiàn)。選擇性抑制脂多糖和NLRP3炎癥小體亦減少了房顫易感性和心房纖維化，表明脂多糖為心房NLRP3炎癥小體和相關(guān)心律失常發(fā)生的關(guān)鍵上游驅(qū)動因素。盡管腸道菌群可能引起炎癥性心房心肌病，但其確切細胞和分子機制及這種系統(tǒng)在心房心肌病中活躍的臨床背景需要進一步研究。氧化應(yīng)激的反應(yīng)性脂質(zhì)介導在炎癥和氧化應(yīng)激過程中，脂質(zhì)過氧化作用（peroxidation）可產(chǎn)生二羰基化合物，這些化合物會與蛋白質(zhì)、DNA和其他脂質(zhì)發(fā)生加成反應(yīng)，從而促進分子功能障礙和淀粉樣蛋白的形成。反應(yīng)性最強的二羰基化合物是IsoLG(isolevuglandin)，選擇性滅活這些和其他脂質(zhì)二羰基化合物的小分子清除劑對多項臨床前研究有益，表明IsoLG是氧化應(yīng)激相關(guān)損傷的主要成分。在小鼠高血壓模型中，二羰基清除劑2-羥基芐胺（2-hydroxybenzylamine，2-HOBA）可抑制IsoLG蛋白加合物和前淀粉樣蛋白寡聚體（preamyloidoligomer，PAO）在心房積聚，這種積聚先于結(jié)構(gòu)或組織學異常和房顫易感性增強，但不被非活性類似物4-羥基芐胺（4-hydroxybenzylamine，4-HOBA）所抑制，從而防止房顫發(fā)生。這些研究結(jié)果支持預(yù)先清除反應(yīng)性下游介質(zhì)，而非針對反應(yīng)性氧化物本身的生成，作為預(yù)防AtCM的潛在治療方法的概念。2-HOBA的臨床前研究和I期研究證明了其安全性和耐受性，人體臨床試驗正在進行中。心房脂肪組織和纖維脂肪浸潤代謝改變和心房心外膜脂肪組織（epicardialadiposetissue，EAT）增加與更高心房顫動風險有關(guān)。EAT可通過多種機制促進房顫基質(zhì)的形成。首先，EAT可持續(xù)分泌為心肌提供能量的脂肪酸、多種細胞因子和多肽及細胞外囊泡。其中一些分泌分子，如TGFα、IL-1B和FABP4，可調(diào)節(jié)心肌電生理，其他如脂聯(lián)素則調(diào)節(jié)心房心肌的氧化應(yīng)激。此外，在房顫、心力衰竭或糖尿病患者中，心外膜脂肪組織分泌促纖維化細胞因子如活性A和金屬蛋白酶，促使纖維化從心外膜層擴散到鄰近的心外膜下心肌。在心外膜脂肪和纖維組織交界處常觀察到單核炎性細胞群，包括細胞毒性CD8+T淋巴細胞，類似于心房心肌病患者的淋巴細胞性心肌炎。此外，異常心外膜脂肪組織的分泌物包含多種炎性趨化因子。故心外膜脂肪組織是心房炎癥的重要潛在促成者。心外膜層下EAT被纖維化替代，在房顫患者及患有心力衰竭或二尖瓣反流的老年患者中引起心外膜下心房層的纖維脂肪浸潤。已知心外膜下纖維脂肪浸潤是心室和心房的主要致心律失?；|(zhì)，促進心外膜-心內(nèi)膜不同步，導致局部傳導阻滯、breakthrough和rotor形成。此外，結(jié)合MR圖像和組織解剖數(shù)據(jù)的人類心房的3D計算模型表明，電傳導減慢與纖維脂肪浸潤的程度之間存在關(guān)系。調(diào)節(jié)EAT累積和形態(tài)的精確機制尚不完全清楚。EAT主要來源于心外膜前體細胞（epicardialprogenitorcell，EPC）。在成年心臟中，EPC通常處于靜止狀態(tài)，但可被重新激活并分化為各種譜系，包括脂肪細胞。在人類心房心肌中，EPC衍生的細胞亞群（EPDC）被限制在心外膜下，它們可以響應(yīng)局部刺激分化為脂肪細胞或成纖維細胞。例如，由拉伸的心房心肌細胞分泌的心房利鈉肽在低濃度下通過激活cGMP依賴信號通路誘導EPDC的脂肪生成分化。心房產(chǎn)生的血管緊張素II亦可通過激活經(jīng)典的SMAD2/3和p38-MAPK信號通路誘導EPDC分化為成纖維細胞。EPDC的脂肪生成分化與脂質(zhì)代謝和EAT儲存脂肪的能力有關(guān)，例如在攝入過量膳食脂肪酸負荷時。導致EAT積累的多種機制可能隨著時間的推移形成致心律失常的房顫基質(zhì)?？傊?，EAT的形成是代謝、炎癥和氧化應(yīng)激之間復雜相互作用的結(jié)果，通過局部和全身機制促進心房心肌病和房顫，并可能為心房心肌病或房顫A的管理提供新的機會。病理學和病理生理學組織病理學分類由定義可知，心房心肌病包括心房組織改變的所有功能相關(guān)復合體，包括收縮力、電生理和心腔結(jié)構(gòu)等方面的改變。一些系統(tǒng)性疾病或疾病狀態(tài)可影響心房整體功能，引起病理生理改變和顯著病理表現(xiàn)。心房心肌病EHRAS(EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE)組織病理組織學分類為心肌細胞為主病變(principallycardiomyocytechanges)；纖維化為主病變(principallyfibroticchanges)；心肌細胞和纖維化聯(lián)合病變(combinedcardiomyocyte-pathology/fibrosis)；非纖維化浸潤為主病變，±心肌細胞病變（primarilynon-collageninfiltration,withorwithoutcardiomyocytechanges）但該分類尚未被廣泛接受，因體內(nèi)進行心房組織切片檢查通常不可行，故臨床和影像學表現(xiàn)很少能夠進行組織學驗證。纖維化纖維化是心房心肌病的一個核心病理生理學組成部分。目前已明確的是，左房間質(zhì)纖維化程度與房顫生物學/臨床病史大致平行；即從大多數(shù)竇性心律患者的早期結(jié)構(gòu)重構(gòu)，到陣發(fā)性、持續(xù)性，以及最終的長程持續(xù)性AF。此外，間質(zhì)纖維化在解剖/結(jié)構(gòu)上通常是一個多步驟的漸進事件，在大多數(shù)情況下，肺靜脈出口區(qū)域是主要的初始位置，隨后病理進展會擴展至左房的其他部位。上述致病的特殊性引發(fā)了各種有趣的問題，例如：1）為什么肺靜脈區(qū)域--廣義上說，左房后壁--是最容易發(fā)生纖維化（和一般結(jié)構(gòu)重構(gòu)）的區(qū)域？2）假設(shè)間質(zhì)膠原沉積是通過自分泌/旁分泌機制發(fā)生的，那么其中涉及的關(guān)鍵細胞來源和細胞網(wǎng)絡(luò)是什么？3）心房內(nèi)膠原沉積是"局部事件"嗎，即心房間充質(zhì)細胞成分是這一過程的唯一參與者嗎？在間質(zhì)結(jié)構(gòu)重構(gòu)的發(fā)展過程中，是否有任何心外間質(zhì)成分參與合作？關(guān)于為什么纖維化始于左房后壁，有幾種可能的解釋：a）根據(jù)Laplace定律，左房后壁比左心耳或其他左房游離壁容易受到更大的應(yīng)力。這是因為左房后壁是左房最薄的部分，整個左房和左心耳壓力類似，且左房心腔容積大于左心耳；b)從解剖學角度看，左房后壁靠近肺靜脈口，局部受到強烈且持續(xù)的機械牽張；c)從胚胎學角度看，左心耳由胚胎左房發(fā)育而來，而固有左房則起源于肺靜脈的外生部分。?最近還有人提出，在房顫患者中，心房纖維化（通過磁共振成像晚期釓增強評估）可能在降胸主動脈毗鄰區(qū)域更為廣泛，其程度與左房和主動脈之間的距離成反比。?最近的一項研究探討了一系列患有和不患有房顫患者的左房活檢組織的纖維化重構(gòu)情況。在絕大多數(shù)病例中，整個心房心肌的膠原纖維沉積開始時并不均勻，纖維化的不同前沿從心房外膜/外膜周組織和增厚的心內(nèi)膜下層向心肌細胞間質(zhì)發(fā)展。這種趨勢的原因可能是，在正常情況下，外膜和心內(nèi)膜下層已經(jīng)富含膠原蛋白生成細胞。隨后，纖維化逐漸填充保留的心肌區(qū)域，變得越來越廣泛和均勻。據(jù)此，可對纖維化階段進行定義：早期，出現(xiàn)源自心內(nèi)膜下或外膜周組織的稀疏單個心肌硬變灶；中期，形成源自心內(nèi)膜下或室周組織的多個單個心肌硬變灶；晚期，產(chǎn)生匯合的心肌硬變灶；極晚期，發(fā)展為彌漫性纖維化區(qū)域。與這一概念一致，有人提出循環(huán)纖維細胞升高是左房纖維化（在低電壓區(qū)域）和房顫復發(fā)的標志物。圖例。從患有長期心房顫動并伴有重度二尖瓣反流的患者左心房活檢組織中采集的顯微照片。這些組織病理切片采用Weigert/VanGieson染料聯(lián)合染色，心肌細胞呈黃褐色，膠原纖維呈紅色，彈性纖維呈黑色。A.發(fā)展早期組織病理學重構(gòu)（ATCM1期）的中焦距視圖，其中多個間質(zhì)纖維化病灶（箭頭）源自穿透性冠狀動脈分支（星號）的心前壁。B.低倍視野下的初期早期組織病理學重構(gòu)，多個間質(zhì)纖維化灶（箭頭）源自縱向血管（星號）。C.初期的早期心房心肌病組織病理重構(gòu)，心內(nèi)膜纖維細胞增生增厚（星號），新沉積的膠原纖維從中擴大了心內(nèi)膜下血管的血管前膜（箭頭）。D.早期組織病理學重構(gòu)間質(zhì)纖維化的萌芽（箭頭），源于纖維母細胞增生導致心內(nèi)膜增厚，同時也擴大了局部血管的血管前膜（星號）。E.以多個間質(zhì)纖維化病灶（箭頭）為特征的早期組織病理學重構(gòu)，這些病灶源自稀疏的穿透性血管前膜（星號）。F.中期組織病理學重構(gòu)的另一種類型（心房心肌病2期），復合間質(zhì)纖維化（箭頭）源自兩條血管和增厚的心內(nèi)膜（星號）。G.以匯合型心肌硬化灶（星號）為特征的晚期組織病理學重構(gòu)。H.緊密和彌漫的間質(zhì)纖維化區(qū)域（極晚期組織病理學重構(gòu)；心房心肌病3期）。染色。A-G：Weigert/VanGieson組合染色。原始放大倍數(shù)。A：x20（比例尺為150米）；B-G：x10（B中比例尺為300米）。如上所述，膠原蛋白在細胞外間隙的沉積是心房纖維化的重要標志，心房心肌病的形成是許多病理生理過程的結(jié)果，包括炎癥、氧化應(yīng)激、缺血和AF本身。然而，纖維化過程不僅僅是膠原的沉積，還包括成纖維細胞和其他間充質(zhì)細胞的增殖及其分化為表達α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）的肌成纖維細胞，以及一系列細胞外基質(zhì)（ECM）蛋白的大量沉積，包括各種分子類型的膠原和其他基質(zhì)蛋白。在對有房顫和無房顫患者左心房和右心房的ECM蛋白進行的蛋白質(zhì)組學分析中，發(fā)現(xiàn)糖蛋白Decorin的變化最大。Decorin與膠原纖維的生成以及參與細胞信號傳導的其他多種ECM分子的生成有關(guān)；裂解的Decorin可抑制肌生成蛋白的活性并增加肌細胞的體積。這些作用與在起搏誘發(fā)AF的山羊模型中觀察到的結(jié)果相似。另一項對心房顫動患者和非心房顫動患者心房組織全蛋白質(zhì)組的分析發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞脫顆粒是心房顫動中上調(diào)最多的過程，而活性氧供體髓過氧化物酶是上調(diào)最多的蛋白質(zhì)。髓過氧化物酶反過來激活心房成纖維細胞并促進ECM的擴張。對無房顫、陣發(fā)性或持續(xù)性房顫患者的LA組織進行的全基因組RNA測序分析表明，上皮細胞向間質(zhì)轉(zhuǎn)化是纖維化形成和房顫進展的重要驅(qū)動因素。有趣的是，陣發(fā)性房顫與非房顫相比，持續(xù)性房顫與陣發(fā)性房顫相比，增加（或減少）的蛋白質(zhì)有進一步增加（或減少）的趨勢。實驗?zāi)Ｐ惋@示，早期分子和電生理異常先于LA結(jié)構(gòu)重構(gòu)和纖維化的形成。包括肝激酶B1(LKB1)和心房AMP激活蛋白激酶(AMPK)在內(nèi)的幾種激酶調(diào)節(jié)參與離子通道表達和纖維化的轉(zhuǎn)錄因子，并促成AtCM。這些研究提供了炎癥和代謝壓力與AtCM發(fā)生之間的聯(lián)系。PREDICTAF試驗表明，在沒有房顫或AtCM病史但在隨后數(shù)月或數(shù)年內(nèi)發(fā)展為房顫的患者中，各種ECM蛋白（包括膠原1A1、膠原3A1、膠原8A2、tenascin-C、thrombospondin-2和biglycan）上調(diào)。心房衰竭和心房心肌病分期整合生物標志物、心房大小和電生理改變可對心房心肌病進行分期。竇性心律時進行功能測量（如LAEF）；需前瞻性臨床試驗確認上述推薦分期和閾值。上圖是非瓣膜性心房顫動患者心房活檢樣本的光鏡圖像。下圖顯示了以每分鐘100次的頻率對右心房進行高頻起搏時繪制的左房高密度雙極電壓標測。不僅是纖維化，纖維化之前的細胞間隙增加、肌纖維損失、心肌核密度降低和淀粉樣沉積均與心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的進展有關(guān)。上圖中最右側(cè)為剛果紅染色，右起第二張為蘇木精和伊紅染色，其他為馬森三色染色。下圖中電壓圖的顏色漸變表示電壓幅度的差異，從1.5mV時的紫色到0.1mV時的灰色，如色標所示。AtCM=心房心肌?。ˋtCM階段的解釋見表2）心房心肌病和心房顫動結(jié)構(gòu)重構(gòu)，包括組織學變化和心房心肌病，促成了AF的觸發(fā)和維持機制。相反，長期房顫本身也會促進房顫的進展，導致心房心肌病。阻斷房顫維持和心房心肌病之間這種惡性循環(huán)的最有效方法就是恢復竇性心律。房顫消融是最有效的節(jié)律控制策略；據(jù)報道，通過房顫消融進行節(jié)律控制可顯著減少誘發(fā)心房電和結(jié)構(gòu)變化的恢復，這表明房顫消融可能會在一定程度上逆轉(zhuǎn)房顫誘發(fā)的心房心肌病。心房衰竭在過去幾年中，已提出了心房衰竭的各種定義，而這些定義又分別基于功能、形態(tài)或形態(tài)/功能方法。一般來說，所有這些定義均基于最初EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE專家共識文件中提出的"心房心肌病"概念。根據(jù)所提出的心房心肌病分期，心房衰竭主要屬于心房心肌病3期。導致心房衰竭的原因有多種：1）心房節(jié)律紊亂?？焖俜啃孕穆墒С?-如AF--可誘發(fā)無效的主動肌收縮，同時導致收縮期和舒張期左室功能障礙。類似的左室功能障礙也可能是房室電耦聯(lián)不理想（如PR間期過長、左束支傳導阻滯、晚期房室傳導阻滯）的結(jié)果；2）心房心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)（structuralremodeling）。組織學和超微結(jié)構(gòu)層面的形態(tài)學變化（心肌細胞和（或）間質(zhì)改變），通常是相關(guān)心臟疾病或非心臟疾病的后果，與心房顫動一起形成惡性循環(huán)（"AFbegetsAF"）；3）心房缺血、心肌炎和誘發(fā)消融術(shù)后僵硬左房綜合征（stiffLAsyndrome），可導致心房僵硬度增加、收縮力降低和機械電分離。至于心房衰竭的后果，心力衰竭、血栓形成增加和肺動脈高壓可由血流動力學改變和左室充盈足引起；心房顫動也可能由心房衰竭導致，并加劇上述后果。最近研究表明，在無癥狀健康人群中，心房功能障礙和重構(gòu)均與心衰獨立相關(guān)，甚至可能預(yù)示著心衰發(fā)生，其中運動時心房儲備功能降低可能是心房功能衰竭的最初證據(jù)。除上述致病機制外，心房電功能障礙--左房左室耦聯(lián)受損--也可能在HFpEF患者中起到關(guān)鍵作用。同樣，心房衰竭亦可能揭示先前隱形左室功能障礙，并誘發(fā)心衰綜合征。根據(jù)Frank-Starling定律，在左心室功能障礙的初始階段，心房會出現(xiàn)適應(yīng)性擴張，以對抗增加的前負荷，而主動泵功能的增加則有助于維持足夠的左室充盈。左房功能的進一步受損對減輕上述不成比心房容積/壓力毫無作用，從而導致左房壓和肺動脈楔壓升高，并表現(xiàn)出心房衰竭綜合征，同時也使有害惡性循環(huán)持續(xù)下去。?致血栓形成很多動物模型和人體研究均發(fā)現(xiàn)，心房心肌病、房顫和卒中之間存在密切相互作用，通過衰老、炎癥、氧化應(yīng)激和牽張等各種機制，進而導致纖維化、電生理和自主神經(jīng)重構(gòu)以及血栓前狀態(tài)。這些機制之間復雜的相互作用形成了一個反饋回路，使心房心肌病不斷惡化，持續(xù)性AF和卒中風險更高。但房顫發(fā)病與卒中之間缺乏時間關(guān)系。事實上，目前主要國際學會所認可的選擇卒中風險較高并因此需要口服抗凝劑（OAC）治療個體的范例為CHA2DS2-VASc（包括充血性心力衰竭、高血壓、年齡、糖尿病、既往卒中/短暫性腦缺血發(fā)作/血栓栓塞、血管疾?。┗蛳嚓P(guān)評分，所有這些變量都與心房心肌病風險有關(guān)，但與房顫本身特性（頻率、持續(xù)時間、心室率等）無關(guān)。這一觀察結(jié)果表明，其他因素可能是卒中發(fā)生的重要誘因，而房顫的存在可能并非必要。值得注意的是，最近發(fā)表的"ApixabantoPreventRecurrenceAfterCryptogenicStrokeinPatientsWithAtrialCardiopathy"（ARCADIA）試驗未能觀察到口服抗凝劑阿哌沙班對隱源性卒中患者和有心房心肌病生物標志物證據(jù)的患者有益處。最近證據(jù)表明，心房病變與卒中風險之間存在關(guān)系，而與心房顫動無關(guān)。ASSERT（AsymptomaticAtrialFibrillationandStrokeEvaluationinPacemakerPatientsandtheAtrialFibrillationReductionAtrialPacingTrial）研究對2580名年齡≥65歲、裝有起搏器和除顫器、有高血壓病史但無房顫病史的患者進行了隨訪。作者發(fā)現(xiàn)，在與亞臨床心房顫動（SCAF）相關(guān)的栓塞事件患者中，只有15%的患者在卒中或全身性栓塞發(fā)生前的一個月內(nèi)有SCAF持續(xù)時間大于6分鐘的證據(jù)。作者發(fā)現(xiàn)，在與亞臨床心房顫動（subclinicalatrialfibrillation，SCAF）相關(guān)的栓塞事件患者中，僅15%的患者在卒中或系統(tǒng)性栓塞發(fā)生前一個月內(nèi)存在SCAF持續(xù)時間大于6min的證據(jù)。此外，栓塞事件發(fā)生前大多數(shù)SCAF均遠遠短于48小時（過去認為在心臟復律前左心耳中血栓形成所需的最短時間）。根據(jù)這項試驗的結(jié)果，一些血栓栓塞事件可能是繼發(fā)于實際房顫發(fā)作的瘀滯，一些是持續(xù)性內(nèi)皮變化（例如由于先前的房顫發(fā)作），最后另一些則是與房顫無直接關(guān)系的機制，其中室上性心律失?？赡苤皇谴嬖陲L險標志，或如為因果關(guān)系，則與房顫相關(guān)心房心肌病的復雜間接致病機制有關(guān)。另外兩項臨床研究（TRENDS和IMPACT）發(fā)現(xiàn)，房顫發(fā)作與腦血管事件之間缺乏時間相關(guān)性，這與ASERT研究的結(jié)果相似。有趣的是，對MESA（Multi-EthnicStudyofAtherosclerosis）分析表明，左房貯存功能（左房總排空分數(shù)）與腦血管事件風險呈反向關(guān)系，這種關(guān)系與公認的腦血管危險因素和房顫本身無關(guān)。這些研究結(jié)果表明左房功能參數(shù)在缺血性腦血管事件風險分層中的價值，尤其是對那些無明確房顫證據(jù)的患者。除心房顫動存在血栓形成的風險外，病因不明卒中患者的心房纖維化程度似乎也高于病因明確的患者，與心房顫動患者不相上下。與纖維化增加相關(guān)的內(nèi)皮變化和局部或整體室壁運動異常已被提出作為心房血栓形成和腦血管事件的潛在危險因素。Müller-Edenborn等在對一大批房顫患者進行房顫電復律前TEE檢查時發(fā)現(xiàn)，在存在左心耳血栓的患者中，97%的人根據(jù)p波診斷為心房心肌病，這與TEE檢查時左心耳血流流速降低有關(guān)。該研究進一步證明，心房心肌病與心房傳導時間延長和收縮功能減弱及左心耳流速降低有關(guān)，尤其是在出現(xiàn)左心耳血栓的患者中。ARCADIA試驗觀察到阿哌沙班對隱源性卒中患者無益，且存在心房心肌病的生物標志物證據(jù)，這否定了無臨床心房顫動的心房心肌病可明顯增加卒中風險的觀點，但在做出明確結(jié)論之前，還需要進一步考慮試驗的結(jié)果和設(shè)計。心肌梗死和心肌缺血心房的節(jié)律和收縮有助于有效的冠狀動脈血流。在控制其他已知危險因素的情況下，心房顫動患者存在心肌梗死的風險增加3倍，這可能因為不規(guī)則、舒張期縮短和血流儲備改變是心室缺血的常見原因，也是導致2型心肌梗死的因素之一。心房肌病或心房顫動患者心房缺血/梗死的發(fā)病機制還包括炎癥/氧化應(yīng)激增加、血小板活化改變，特別是心房血栓栓塞，即使無心房顫動也會發(fā)生。心室功能繼發(fā)于室上性心律失常的心房功能障礙涉及神經(jīng)激素通路的激活（如RAA系統(tǒng)和血管活性肽），并可誘發(fā)心室腔擴張，導致心臟收縮和舒張功能改變。在這種情況下，左室心肌會出現(xiàn)炎癥、心肌細胞組織病理變化以及正常心肌細胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)、組成和功能的喪失。?房性功能性瓣膜反流房性功能性二尖瓣和三尖瓣反流是一種臨床病理狀態(tài)，與心房衰竭和心房擴張密切相關(guān)。繼發(fā)性或功能性二尖瓣和三尖瓣反流是指與原發(fā)性瓣膜結(jié)構(gòu)改變相對的由左/右心臟功能異常引起的瓣膜反流。FMR/FTR最常見的原因是左/右心室重構(gòu)異常，而最近才認識到房性FMR/FTR（AFMR/AFTR）這一疾病實體。在這種情況下，心室的幾何形狀和功能相對保留，罪犯病變?yōu)榕c左/右心房擴張相關(guān)的二尖瓣/三尖瓣瓣環(huán)擴大，導致瓣葉對合不良，引起AFMR和AFTR。與室性FMR相比，AFMR/AFTR的疾病實體的患病率、病理生理學、預(yù)后影響和潛在治療方法均不太清楚。文獻中關(guān)于AFMR定義不一致也是一個原因。最近一份專家意見書提出了AFMR的統(tǒng)一定義。AFMR的主要標準包括左室心腔大小和收縮功能（整體和局部）正常，二尖瓣瓣環(huán)擴張和左房擴大同時存在。在嚴重AFMR晚期，左室可能會繼發(fā)性擴張。AFMR主要源于左房和二尖瓣瓣環(huán)的過度擴張，這種擴張會將兩瓣葉拉開，從而導致瓣葉拴系和適應(yīng)不良。一般來說，在左室功能保留的情況下，兩種常見的臨床情況可能會導致左房過度擴張和隨后的二尖瓣瓣環(huán)擴張：AF和（或）HFpEF。這兩種綜合征均與左房重構(gòu)和功能障礙有關(guān)。眾所周知，心房顫動既是心房重構(gòu)的原因，也是心房重構(gòu)的結(jié)果。此外，HFpEF中長期升高的充盈壓可能會誘發(fā)左房在解剖和功能上的不良重構(gòu)。此外，心房顫動和HFpEF具有共同的心血管危險因素，并可相互增強，因此兩者密切相關(guān)。在房顫患者中，恢復竇性心律與左房容積、二尖瓣瓣環(huán)大小和MR反流量的減少有關(guān)。盡管這一觀察結(jié)果表明，心房顫動患者的節(jié)律控制而非心率控制可能會減輕AFMR，但這一觀點尚未得到正式驗證。最近的資料表明，在房顫和呼吸困難患者中，尤其是在恢復竇性心律后仍存在癥狀的患者中，隱匿性HFpEF的患病率很高。這一觀察結(jié)果促使一些研究小組發(fā)現(xiàn)了一種以房顫為主的HFpEF亞型，其左房心肌病變程度更嚴重，與左室功能障礙的程度不成比性。AFMR在HFpEF中的出現(xiàn)是這一亞型晚期左房心肌病的另一個標志，其導致血流動力學惡化和運動儲備能力降低。最近一項關(guān)于中度至重度孤立性MR的社區(qū)研究發(fā)現(xiàn)，只有50%的AFMR患者具有房顫病史。即使是輕度至中度，AFMR的存在也往往與較差的預(yù)后相關(guān)，盡管在校正左房心心肌病后，這種相關(guān)性消失了。雖然后一項發(fā)現(xiàn)可能表明，與AFMR本身相比，左房心肌病變的程度對預(yù)后的意義更為重要，但這并不能反駁治療HFpEF中的AFMR可改善左房心肌病變從而改善預(yù)后的觀點。此外，最近的橫斷面資料無法厘清AFMR、左房心肌病和HFpEF之間的因果關(guān)系。據(jù)推測，AFMR和左房心肌病之間存在雙向關(guān)系。要回答這些問題，還需要未來的前瞻性研究。儲慧民醫(yī)生的科普號