山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院

公立三甲皮膚病醫(yī)院

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疾病： 黃褐斑
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黃褐斑科普知識(shí) 查看全部

黃褐斑聯(lián)合治療又有了新方向黃褐斑是一種常見的后天性色素沉著過(guò)度性疾病，其特點(diǎn)是在陽(yáng)光照射區(qū)域出現(xiàn)無(wú)癥狀、邊緣不規(guī)則、對(duì)稱分布的淺至深褐色斑點(diǎn)和斑塊。已知黃褐斑通常影響三、四十歲的女性，且Fitzpatrick皮膚類型為III-IV。黃褐斑最主要的病因是遺傳易感性、性激素和紫外線（UV）照射。黃褐斑往往對(duì)傳統(tǒng)治療具有抵抗性，并且即使在成功治療后也經(jīng)常復(fù)發(fā)。為了理解治療黃褐斑的挑戰(zhàn)，了解其病理生理機(jī)制至關(guān)重要。近期的一些研究更新了我們對(duì)黃褐斑的理解。圖1.黃褐斑發(fā)病機(jī)制的示意圖。黃褐斑的發(fā)病機(jī)制：以往，黃褐斑被視為一種黑素細(xì)胞障礙。然而，近期的研究將真皮成分（如肥大細(xì)胞、日光性彈力纖維變性和新生血管形成）與黑素細(xì)胞一起納入了黃褐斑的發(fā)病機(jī)制中。當(dāng)紫外線輻射累積時(shí)，會(huì)發(fā)生慢性真皮炎癥，激活成纖維細(xì)胞。隨后，受紫外線照射的成纖維細(xì)胞分泌干細(xì)胞因子（SCF），該因子通過(guò)與其位于表皮的受體c-kit信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)誘導(dǎo)黑素生成5。此外，與黃褐斑病變周圍正常皮膚相比，黃褐斑病變皮膚中的衰老成纖維細(xì)胞數(shù)量增加。衰老成纖維細(xì)胞被認(rèn)為會(huì)產(chǎn)生更多與皮膚老化相關(guān)的蛋白，如SCF6。此外，在黃褐斑病變皮膚中，與Wnt信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的調(diào)節(jié)因子表達(dá)上調(diào)。此外，黃褐斑患者色素沉著皮膚中Wnt抑制因子-1（WIF-1）的表達(dá)減少。WIF-1的下調(diào)可能發(fā)生在表皮角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞中，由于其在刺激黑素生成和通過(guò)上調(diào)經(jīng)典和非經(jīng)典Wnt信號(hào)傳導(dǎo)途徑促進(jìn)黑素體轉(zhuǎn)移中的作用，因此參與黃褐斑的發(fā)展。同時(shí)，frizzled相關(guān)蛋白2（FRP2）的釋放通過(guò)激活β-連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)途徑作為黑素生成的刺激物。此外，紫外線誘導(dǎo)的環(huán)氧合酶-2（COX-2）因其進(jìn)一步刺激黑素細(xì)胞的能力而被認(rèn)可。在黃褐斑病變皮膚中，觀察到特征性的黑素細(xì)胞懸垂落入真皮層，以及真皮黑素噬細(xì)胞。真皮黑素含量被認(rèn)為是由基底膜破壞促進(jìn)的。使用過(guò)碘酸-希夫-二阿斯塔酶（D-PAS）染色和抗IV型膠原免疫組織化學(xué)方法，95.5%和83%的Fitzpatrick皮膚類型為IV和V的黃褐斑患者的皮膚樣本分別顯示基底膜破壞。慢性紫外線照射激活金屬蛋白酶2（MMP2）和MMP9以降解基底膜中的IV型和VI型膠原?；啄ご龠M(jìn)黑素細(xì)胞和黑素進(jìn)入真皮層，使黃褐斑對(duì)針對(duì)表皮色素沉著的治療產(chǎn)生抵抗。與正常皮膚相比，黃褐斑受累皮膚中更頻繁地觀察到肥大細(xì)胞。紫外線輻射似乎可促進(jìn)真皮肥大細(xì)胞釋放組胺。組胺在黑素生成中的作用尚不清楚，但被認(rèn)為與生長(zhǎng)分化因子-15（GDF-15）有關(guān)，后者屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）超家族。此外，組胺已知可通過(guò)H2受體激活蛋白激酶A來(lái)刺激人類黑素細(xì)胞。此外，慢性紫外線照射可增加肥大細(xì)胞釋放的類胰蛋白酶。肥大細(xì)胞釋放的類胰蛋白酶通過(guò)激活潛在形式的MMP或直接破壞細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分來(lái)促進(jìn)IV型膠原的降解。因此，肥大細(xì)胞釋放的類胰蛋白酶增加可導(dǎo)致黃褐斑患者基底細(xì)胞破壞。此外，肥大細(xì)胞釋放多種血管生成因子，包括堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和TGF-β18。此外，長(zhǎng)期暴露于紫外線輻射會(huì)導(dǎo)致日光性彈力纖維變性，其特征是真皮中彈性組織異常積聚，這一現(xiàn)象在黃褐斑患者受累皮膚中經(jīng)常觀察到。據(jù)推測(cè)，肥大細(xì)胞分泌的類胰蛋白酶在誘導(dǎo)日光性彈力纖維變性中發(fā)揮作用，通過(guò)刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生彈性蛋白。此外，肥大細(xì)胞分泌的顆粒酶B已知在長(zhǎng)時(shí)間紫外線照射后可促進(jìn)ECM降解。以往的研究報(bào)告稱，黃褐斑患者受累皮膚中的血管數(shù)量和大小顯著增加。在這些改變的血管中，VEGF表達(dá)上調(diào)。VEGF已知可觸發(fā)花生四烯酸的釋放以及胞質(zhì)磷脂酶A2的磷酸化和激活。盡管確切機(jī)制尚不清楚，但有研究表明VEGF可能通過(guò)提高蛋白酶激活受體-2（PAR-2）的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)黑素生成。此外，微血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的內(nèi)皮素?因其刺激黑素生成的能力而被認(rèn)可。它通過(guò)激活內(nèi)皮素受體B來(lái)激活小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MITF），從而實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)?；诜e累的知識(shí)，我們清楚地認(rèn)識(shí)到黃褐斑不僅僅是一種表皮色素沉著障礙；相反，它是一種具有光老化障礙特征的復(fù)雜狀況（圖1）。這些因素使得黃褐斑難以得到有效治療。為了解決這些問(wèn)題，研究工作的方向是開發(fā)針對(duì)黃褐斑潛在病理生理學(xué)的治療方法。防曬霜太陽(yáng)輻射的波長(zhǎng)譜分為紅外（780-5000納米）、可見光（VL）（400-780納米）和紫外線（UV）（290-400納米）部分。眾所周知，紫外線和可見光照射都會(huì)引起色素沉著變化，其生理機(jī)制是產(chǎn)生活性氧（ROS），導(dǎo)致皮膚中炎性細(xì)胞因子和基質(zhì)降解酶的釋放。最近的研究還顯示，可見光通過(guò)激活視蛋白3調(diào)節(jié)的鈣依賴性小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)長(zhǎng)期色素沉著。結(jié)合這一發(fā)現(xiàn)，黃褐斑患者對(duì)可見光的光保護(hù)非常重要。事實(shí)上，Castanedo-Cazares等人將68名黃褐斑患者隨機(jī)分為兩組，分別接受紫外線-可見光防曬霜或僅紫外線防曬霜。8周后，前者在黃褐斑面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（MASI）評(píng)分、比色值和黑色素評(píng)估方面分別比后者改善了15%、28%和4%。同樣，Boukari等人設(shè)計(jì)了另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較了兩組防曬霜，它們的不同之處在于是否含有氧化鐵，這是一種能阻擋可見光的吸收色素。作者報(bào)告稱，在6個(gè)月時(shí)，氧化鐵組的MASI評(píng)分顯著降低。鑒于這一系列的證據(jù)，盡管存在白色渾濁這一不理想的美容問(wèn)題，仍強(qiáng)烈推薦使用含有氧化鐵或大尺寸（>200納米）二氧化鈦和氧化鋅的防曬霜。局部治療1）皮膚美白劑局部皮膚美白劑是治療黃褐斑的主流方法。這些化合物針對(duì)酪氨酸酶，這是黑色素生成途徑中的限速酶。氫醌作為酪氨酸酶抑制劑之一，幾十年來(lái)一直是治療色素沉著過(guò)度的基準(zhǔn)藥物。據(jù)推測(cè)，氫醌通過(guò)與酶結(jié)合或與酶活性位點(diǎn)的銅分子相互作用來(lái)抑制酪氨酸酶，從而減少黑色素體的形成，顯著改變黑色素體的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，增加黑色素體的降解，并最終破壞黑素細(xì)胞中的膜性細(xì)胞器。伴隨著這一潛在機(jī)制，在臨床檢查中，氫醌確實(shí)導(dǎo)致了與劑量相關(guān)的色素沉著減少，其中它以不同濃度（2%、3%和5%）局部應(yīng)用于患有太陽(yáng)黑子的手背。進(jìn)一步的研究也表明其具有皮膚美白效果。Ennes等人比較了黃褐斑患者組使用4%氫醌乳膏和安慰劑后完全臨床反應(yīng)的比例。研究人員發(fā)現(xiàn)，兩組之間存在顯著差異（38%vs8%）。盡管這些累積的證據(jù)保證了其有效性，但安全問(wèn)題一直被不斷提出，并且通常被用作猶豫使用它的理由。例如，已經(jīng)提出了關(guān)于藥物全身吸收和藥物誘導(dǎo)的致癌性的擔(dān)憂。也有人提出，幾起外源性黑皮病的報(bào)告可能也與使用氫醌有關(guān)。從另一個(gè)角度來(lái)看，這些安全問(wèn)題促使研究人員挖掘出具有較低不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的新型化合物。4-正丁基間苯二酚、煙酰胺、抗壞血酸、白藜蘆醇、壬二酸和曲酸被提出作為替代藥物。2）局部維甲酸局部維甲酸在治療黃褐斑方面已顯示出其有效性。維甲酸被認(rèn)為可以刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的周轉(zhuǎn)，抑制黑色素體的轉(zhuǎn)移，并允許其他局部治療藥物的透皮穿透。Griffiths等人在40周內(nèi)比較了0.1%維甲酸乳膏與賦形劑，發(fā)現(xiàn)治療組中有68%的患者在比色法和組織學(xué)評(píng)估方面有所改善，而賦形劑組中只有5%的患者有所改善。值得注意的是，這種治療的效果直到24周才顯現(xiàn)，并且許多接受治療的患者（88%）出現(xiàn)了副作用，包括紅斑和脫屑?？紤]到需要更長(zhǎng)的治療時(shí)間才能獲得臨床益處，并且刺激經(jīng)常發(fā)生，因此維甲酸可能不是良好的單一治療選擇。阿達(dá)帕林是一種合成維甲酸，已被應(yīng)用于黃褐斑患者。Dogra等人進(jìn)行了一項(xiàng)研究，比較了0.1%阿達(dá)帕林凝膠與0.05%維甲酸乳膏對(duì)亞洲印度黃褐斑患者的療效。作者報(bào)告稱，兩組的療效相似，阿達(dá)帕林和維甲酸治療組患者的MASI評(píng)分分別降低了37%和41%，且耐受性更好。值得注意的是，阿達(dá)帕林治療組患者報(bào)告的副作用相當(dāng)少，且其耐受性更好。3）聯(lián)合局部用藥三聯(lián)組合乳膏（TCC），由氫醌、維甲酸和局部類固醇組成，廣泛用于黃褐斑治療。Taylor等人在一項(xiàng)大型、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中顯示，與三種活性成分中的任何兩種組合相比，TCC具有更高的療效。77%的TCC治療組患者達(dá)到了完全或接近完全清除的效果，相比之下，只有47%的雙藥組合組達(dá)到了這一終點(diǎn)。FerreiraCestari等人也從療效的角度展示了其優(yōu)于4%氫醌的效果。在使用TCC的受試者中，有35%的黃褐斑清除，即皮損幾乎與周圍皮膚相當(dāng)，而單獨(dú)使用HQ的受試者中只有5%。一種假設(shè)解釋了該產(chǎn)品較高療效的原因，即其成分的協(xié)同作用。具體來(lái)說(shuō)，局部類固醇被認(rèn)為可以減輕其他兩種成分引起的刺激并抑制黑色素合成，而維甲酸被認(rèn)為可以阻斷氫醌的氧化并促進(jìn)其透皮穿透。考慮到濃度高于4%的氫醌和治療時(shí)間超過(guò)3個(gè)月可能與新發(fā)的黑皮病有關(guān)，因此，聯(lián)合配方中將氫醌的濃度限制為4%，由于其與其他成分的聯(lián)合作用，可能降低了發(fā)生黑皮病的風(fēng)險(xiǎn)。4）研究性治療方法由于學(xué)術(shù)嘗試已經(jīng)揭示了黃褐斑發(fā)生和發(fā)展的病理生理機(jī)制，因此已經(jīng)提出了各種局部藥物，針對(duì)皮膚色素沉著過(guò)度的每一步驟。Microphthalmia相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子-siRNA（MITF-siRNA）乳膏通過(guò)抑制酪氨酸酶途徑，有效地減輕了亞洲人面部的棕色色素沉著過(guò)度和正常皮膚。局部質(zhì)子泵抑制劑（PPIs），如奧美拉唑，也可能抑制黑色素生成，并為黃褐斑的治療提供了一種有前景的方法。與未治療的對(duì)照組相比，在紫外線照射的人體皮膚上局部涂抹奧美拉唑3周后，色素水平顯著降低。據(jù)推測(cè)，奧美拉唑通過(guò)抑制ATP7A并增強(qiáng)酪氨酸酶的降解來(lái)減少黑色素生成。結(jié)合這一發(fā)現(xiàn)，值得注意的是，PPIs可能會(huì)觸發(fā)或加重白癜風(fēng)，臨床病例報(bào)告支持這一點(diǎn)，其中患者在口服PPIs后經(jīng)歷了白癜風(fēng)的復(fù)發(fā)或發(fā)展。甲巰咪唑是一種常用的口服抗甲狀腺藥物，用于治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥。值得注意的是，局部應(yīng)用甲巰咪唑會(huì)導(dǎo)致色素脫失，因此可用于黃褐斑和炎癥后色素沉著過(guò)度（PIH）患者的治療目的。據(jù)信，甲巰咪唑作為一種有效的過(guò)氧化物酶抑制劑，可阻斷黑色素合成。Kasraee等人報(bào)告稱，一名27歲的男性PIH患者局部使用5%甲巰咪唑后，色素沉著過(guò)度的病變中度至顯著改善。其對(duì)甲狀腺功能的副作用可以忽略不計(jì)，因?yàn)樵?0名每日使用5%甲巰咪唑的患者中，血清促甲狀腺激素、游離甲狀腺素和游離三碘甲狀腺原氨酸水平?jīng)]有顯著變化。全身治療口服氨甲環(huán)酸（TXA）氨甲環(huán)酸最初因其止血特性而設(shè)計(jì)，作為一種抗纖溶藥。通過(guò)干擾纖溶酶原/纖溶酶系統(tǒng)，氨甲環(huán)酸影響角質(zhì)形成細(xì)胞和黑素細(xì)胞之間的通訊。此外，氨甲環(huán)酸可阻礙紫外線照射誘導(dǎo)的纖溶酶活性，從而降低肥大細(xì)胞活性并抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子。這反過(guò)來(lái)又導(dǎo)致真皮中肥大細(xì)胞數(shù)量減少和新血管形成減少。此外，最近的一項(xiàng)新型研究表明，氨甲環(huán)酸可通過(guò)增加自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)來(lái)激活自噬系統(tǒng)。早期研究表明，自噬系統(tǒng)在決定皮膚顏色方面起著至關(guān)重要的作用，因?yàn)樗烧{(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞中黑素體的降解，而自噬激活劑可增強(qiáng)這一過(guò)程。這些自噬相關(guān)蛋白包括Beclin-1、自噬調(diào)節(jié)因子WIPI1和微管相關(guān)蛋白輕鏈3（LC3）。已有多項(xiàng)研究調(diào)查了氨甲環(huán)酸的適當(dāng)劑量。Karn等53報(bào)告稱，與僅接受局部治療（局部氫醌[HQ]加防曬霜）的組相比，在接受每天500mg氨甲環(huán)酸加局部治療的組中，MASI評(píng)分得到改善，持續(xù)時(shí)間為12周。與僅使用防曬霜的對(duì)照組相比，接受每天500mg氨甲環(huán)酸治療三個(gè)月的組，改良版黃褐斑面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（mMASI）降低了49%，而對(duì)照組降低了18%。Minni等55表明，在接受每天500mg氨甲環(huán)酸加三聯(lián)復(fù)方霜治療的組中，65.6%的患者在12周時(shí)mMASI改善75%或更多，而僅接受局部治療的組中，只有27.1%的患者達(dá)到這一改善水平。在Lajevardi等56進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，聯(lián)合治療組接受每天250mg口服氨甲環(huán)酸加4%氫醌治療，三個(gè)月后表現(xiàn)出更好的療效。也已探索了使用更高治療劑量以獲得更好療效的可能性。在Zhu等進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，黃褐斑患者被隨機(jī)分配接受每天500mg、750mg、1000mg或1500mg的氨甲環(huán)酸劑量。在這四種不同劑量組之間，MASI評(píng)分或黑素指數(shù)沒(méi)有觀察到顯著差異，盡管更高劑量下獲得結(jié)果的速度更快。隨著近年來(lái)基于光或激光的黃褐斑治療應(yīng)用不斷增加，已開展了幾項(xiàng)關(guān)于口服氨甲環(huán)酸聯(lián)合激光治療的研究。Cho等58進(jìn)行的研究報(bào)告稱，與僅接受強(qiáng)脈沖光（IPL）和激光治療的組相比，在接受每天500mg口服氨甲環(huán)酸加IPL和1064nm低能量QSNd:YAG激光聯(lián)合治療的組中，mMASI評(píng)分降低更顯著。隨后，Shin等59證明，與僅接受激光治療相比，750mg氨甲環(huán)酸加低能量QSNd:YAG激光聯(lián)合治療在治療后八周時(shí)mMASI評(píng)分平均降低更高。由于氨甲環(huán)酸作為止血?jiǎng)┑氖褂?，人們?dān)心其存在致血栓風(fēng)險(xiǎn)。然而，已知這種風(fēng)險(xiǎn)在年輕成人中非常低，前提是他們沒(méi)有潛在醫(yī)療條件且未同時(shí)服用其他藥物。然而，對(duì)于具有其他血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)因素（包括心血管疾病和當(dāng)前接受抗凝治療）的個(gè)體，進(jìn)行全面篩查至關(guān)重要。此類個(gè)體應(yīng)禁用全身氨甲環(huán)酸治療。盡管口服氨甲環(huán)酸的安全性相對(duì)較好，但仍有人嘗試探索不同的給藥方法。已研究了各種劑型（如凝膠或溶液）的局部氨甲環(huán)酸。此外，為了增強(qiáng)局部氨甲環(huán)酸的療效，已采用了幾種策略來(lái)促進(jìn)其給藥，包括微針或CO2點(diǎn)陣激光技術(shù)。此外，先前的研究也證明，氨甲環(huán)酸皮內(nèi)微量注射有效。其他全身治療藥物Polypodiumleucotomos（PL）是一種起源于中非和南非的熱帶蕨類植物。PL具有抗氧化作用、抗炎作用以及光保護(hù)作用，可通過(guò)清除幾種活性氧（ROS）并抑制脂質(zhì)過(guò)氧化形成來(lái)實(shí)現(xiàn)。已嘗試使用口服PL提取物（PLE）治療黃褐斑，但結(jié)果尚無(wú)定論。研究用于治療黃褐斑的其他全身治療藥物包括維生素C、維生素E69、富含原花青素的葡萄籽提取物、韓國(guó)紅參、類胡蘿卜素或法國(guó)海松樹皮提取物。盡管由于它們的抗氧化作用，它們已被證明對(duì)黃褐斑具有有益和有希望的效果，但支持其使用的證據(jù)有限，仍需進(jìn)一步研究。化學(xué)換膚化學(xué)換膚是治療黃褐斑的一種眾所周知的選擇，通常被認(rèn)為是管理該病癥的次要方法。它們?cè)诮鉀Q黃褐斑的表皮成分方面的有效性歸因于它們誘導(dǎo)受控表皮分離和隨后再生的能力。此外，它們可能有助于通過(guò)真皮層中的吞噬作用去除停滯的黑素。然而，必須注意的是，化學(xué)換膚存在導(dǎo)致炎癥后色素沉著（PIH）的重大風(fēng)險(xiǎn)，特別是在Fitzpatrick皮膚類型III至VI的個(gè)體中。乙醇酸（GA）換膚GA換膚是最常用的α-羥基換膚，其分子量最小，易于穿透表皮。已有多項(xiàng)研究研究了GA換膚的有效性。然而，其中大多數(shù)并未證明其優(yōu)于局部治療。在Lim和Tham進(jìn)行的一項(xiàng)分側(cè)臉研究中，他們比較了聯(lián)合方法（每三周進(jìn)行一次20%-70%GA換膚和使用含有10%GA和2%HQ的局部產(chǎn)品）與僅局部治療。結(jié)果顯示兩側(cè)之間無(wú)顯著差異77。同樣，在Hurley等78進(jìn)行的另一項(xiàng)分側(cè)臉研究中，患者每?jī)芍茉谝粋?cè)臉上接受20%-30%GA換膚，同時(shí)在全臉每天兩次使用4%HQ。該研究也未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法與僅HQ治療之間存在顯著差異。相比之下，某些研究表明，將GA換膚與局部治療相結(jié)合具有有希望的效果。Sakar等79報(bào)告稱，在治療后21周，與僅接受TCC的組相比，在接受30%-40%GA換膚聯(lián)合TCC的組中，MASI評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。同樣，在Dayal等進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，GA換膚與局部20%壬二酸乳膏的組合與僅局部組相比，MASI評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善80。然而，重要的是要注意，在聯(lián)合組中，副作用（如紅斑、灼燒感和PIH）更高。其他化學(xué)換膚已探索了包括水楊酸（SA）、三氯乙酸（TCA）和乳酸在內(nèi)的各種試劑，用于黃褐斑患者的化學(xué)換膚。盡管支持這些方法的證據(jù)有限，但可以考慮將它們作為對(duì)局部治療反應(yīng)不佳的黃褐斑患者的選擇。激光與光療：多種光療設(shè)備已被應(yīng)用于黃褐斑的治療，幾項(xiàng)小規(guī)模研究表明，強(qiáng)脈沖光（IPL）在單獨(dú)治療和聯(lián)合治療中都表現(xiàn)出有效性。IPL發(fā)出寬光譜光（500至1200納米），適用于各種皮膚病，包括色素性疾病。在Choi等人的一項(xiàng)研究中，30名亞洲患者接受14周的分?jǐn)?shù)式IPL治療，結(jié)果顯示對(duì)黃褐斑有中度療效。Wang等人報(bào)告了IPL與TCC和防曬霜聯(lián)合使用的療效，指出沒(méi)有嚴(yán)重副作用。此外，當(dāng)與Q開關(guān)紅寶石激光（QSRL）聯(lián)合使用時(shí)，MASI評(píng)分降低，并在3個(gè)月的隨訪中保持。激光治療涉及多種設(shè)備，如剝脫性激光（包括CO2激光和鉺：釔鋁石榴石[Er:YAG]激光）和非剝脫性激光（如Q開關(guān)Nd:YAG激光[QSNYL]、QSRL和脈沖染料激光[PDL]），已進(jìn)行了廣泛研究。然而，CO2激光和Er:YAG激光等剝脫性激光被認(rèn)為易發(fā)生治療后色素沉著。在Hassan等人進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，接受PDL治療的黃褐斑患者mMASI評(píng)分改善，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)水平顯著降低。在可用的激光設(shè)備中，QSNYL是首選。過(guò)去，由于色素沉著或色素減退的風(fēng)險(xiǎn)，不建議使用激光治療黃褐斑。然而，自“激光煥膚”概念提出以來(lái)，激光在黃褐斑治療中的應(yīng)用越來(lái)越多。激光煥膚涉及重復(fù)將1064納米Nd:YAG激光以較大直徑和較低能量密度應(yīng)用于黃褐斑受累區(qū)域。這種重復(fù)治療方法因其改善黃褐斑的有效性而廣受歡迎。此外，隨著亞細(xì)胞選擇性光熱解理論的發(fā)展，越來(lái)越多的醫(yī)生采用了這項(xiàng)技術(shù)。Kim等人提出亞細(xì)胞選擇性光熱解是“激光煥膚”的機(jī)制。他們使用三維電子顯微鏡觀察到治療后黑素細(xì)胞樹突縮短。通過(guò)靶向黑素細(xì)胞和IV期黑素體，這種激光治療最大限度地減少了附帶損傷，為黃褐斑治療提供了一種有前途的方法，副作用更少。然而，點(diǎn)狀白斑已成為一個(gè)問(wèn)題，頻繁和重復(fù)的治療會(huì)導(dǎo)致黑素細(xì)胞破壞。此外，還開發(fā)了皮秒激光。Feng等人通過(guò)分面隨機(jī)臨床試驗(yàn)比較了皮秒和納秒Nd:YAG1064納米激光在治療黃褐斑方面的效果。他們得出結(jié)論，兩者在治療黃褐斑方面的療效大致相同。然而，皮秒激光在治療過(guò)程中疼痛較輕，黃褐斑加重的潛在風(fēng)險(xiǎn)較低。此外，黃褐斑目前被認(rèn)為是一種光老化性疾病，鑒于其對(duì)黃褐斑的影響，聯(lián)合針對(duì)真皮層的治療已成為一種趨勢(shì)。在這方面，利用射頻（RF）設(shè)備等替代能源的設(shè)備在黃褐斑治療中顯示出有希望的結(jié)果。在一項(xiàng)研究中，單極射頻與曲酸聯(lián)合使用可改善MASI評(píng)分。然而，由于缺乏對(duì)照組，這些結(jié)果的解釋受到限制。微針射頻以表皮消融最小而聞名，在皮膚再生方面證明有效，并有望通過(guò)增強(qiáng)受損的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）和促進(jìn)黑色素消除來(lái)治療黃褐斑。最近的研究表明，脈沖型微針射頻由于其作用，包括增強(qiáng)局部治療的滲透性和誘導(dǎo)各種真皮變化，如血管改變、黑色素沖洗和新膠原蛋白生成，可有效用于難治性黃褐斑的治療。臨床醫(yī)生在選擇最適合黃褐斑患者的治療方法時(shí)，應(yīng)仔細(xì)考慮現(xiàn)有證據(jù)和患者特定因素，旨在提高療效和患者滿意度，以應(yīng)對(duì)這一具有挑戰(zhàn)性的色素性疾病。雖然氫醌單一療法和三元組合乳膏仍是黃褐斑治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但考慮到黃褐斑受損的真皮成分及其挑戰(zhàn)性特征，光療可作為輔助治療方法。目前，QSNYL是激光治療的首選，但對(duì)于難治性黃褐斑患者，應(yīng)考慮針對(duì)光老化真皮的光療，如射頻或脈沖染料激光。影響真皮成分的治療方式總結(jié)在表1中。結(jié)論：鑒于黃褐斑具有光老化病變特征，如基底膜破裂、日光性彈力纖維變性、血管生成和真皮肥大細(xì)胞浸潤(rùn)，在治療黃褐斑時(shí)，必須考慮其發(fā)病機(jī)制。黃褐斑涉及多種細(xì)胞類型，包括黑素細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、皮脂細(xì)胞、肥大細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。因此，在治療黃褐斑時(shí)，應(yīng)優(yōu)先考慮解決這些與光老化相關(guān)的特征。事實(shí)上，為了最大限度地降低黃褐斑復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，需要采取一種聯(lián)合治療方法，即同時(shí)進(jìn)行表皮脫色和增強(qiáng)真皮抗光老化。開發(fā)更安全、更有效的脫色劑至關(guān)重要。此外，還應(yīng)開發(fā)能夠恢復(fù)真皮成分（包括破裂的基底膜或失調(diào)的真皮成分）的治療藥物或光療方法。
黃褐斑治療進(jìn)展（上）【摘要】黃褐斑是一種常見的色素沉著過(guò)度疾病，大量研究揭示了黃褐斑的復(fù)雜性，其與光老化疾病發(fā)病機(jī)制相似，因此治療難度大。在既往的研究中，各種治療方法，如局部和系統(tǒng)治療、化學(xué)換膚和激光治療，在治療黃褐斑方面均表現(xiàn)出有效性。然而，盡管治療成功，黃褐斑往往會(huì)復(fù)發(fā)，主要原因是其固有的光老化特性。黃褐斑與光老化疾病共同特征包括基底膜破壞、日光彈性纖維增生、血管生成和真皮層肥大細(xì)胞浸潤(rùn)，因此需要制定全面的治療策略。這種方法可能涉及解決表皮色素沉著過(guò)度，同時(shí)可恢復(fù)真皮正常成分。本文對(duì)臨床實(shí)踐中常用的傳統(tǒng)治療方法以及目前正在研發(fā)的黃褐斑治療新方法進(jìn)行了全面綜述。此外，我們還對(duì)黃褐斑的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了廣泛的闡述。關(guān)鍵詞：黑變?。稽S褐斑；病理學(xué)；皮膚老化；治療/?1?引言?//?黃褐斑是一種常見的獲得性色素沉著過(guò)度疾病，其特征是在日曬部位出現(xiàn)無(wú)癥狀、邊緣不規(guī)則、對(duì)稱沉積的淺至深棕色斑疹和斑塊。眾所周知，它通常會(huì)影響30或40歲的FitzpatrickIII-IV型皮膚的女性。黃褐斑最常見的病因是遺傳易感性、性激素和紫外線照射。黃褐斑通常對(duì)常規(guī)治療有耐藥性，甚至在成功治療后也經(jīng)常復(fù)發(fā)。為了理解治療黃褐斑的難度，有必要了解其發(fā)病機(jī)制。最近的幾項(xiàng)研究更新了我們對(duì)黃褐斑的認(rèn)識(shí)。//2?黃褐斑的發(fā)病機(jī)制?//?黃褐斑既往被認(rèn)為是一種黑色素細(xì)胞疾病。然而，最近的研究探討了真皮成分，如肥大細(xì)胞、日光彈性組織增生和新生血管形成與黑素細(xì)胞等成分在黃褐斑發(fā)病機(jī)制中的作用。當(dāng)紫外線輻射累積時(shí)，就會(huì)發(fā)生慢性皮膚炎癥，激活成纖維細(xì)胞。隨后，紫外線照射的成纖維細(xì)胞分泌干細(xì)胞因子（SCF）,其通過(guò)與位于表皮中的受體c-kit的信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)黑素生成。此外，與病變周圍正常皮膚相比，黃褐斑病變皮膚中衰老的成纖維細(xì)胞增多。衰老的成纖維細(xì)胞被認(rèn)為產(chǎn)生更多的皮膚衰老相關(guān)蛋白，例如SCF6。此外，在黃褐斑病變皮膚中，存在與Wnt信號(hào)通路相關(guān)的調(diào)節(jié)因子的上調(diào)。而且，黃褐斑患者的色素沉著皮膚中Wnt抑制因子-1（WIF-1）表達(dá)減少。WIF-1的下調(diào)可發(fā)生在表皮角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞中，由于其通過(guò)上調(diào)經(jīng)典和非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路來(lái)刺激黑素生成和黑素小體的轉(zhuǎn)移，從而參與黃褐斑的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)，卷曲相關(guān)蛋白2（FRP2）的釋放通過(guò)激活β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)黑素生成。此外，UV誘導(dǎo)的環(huán)氧化酶2（COX-2）被認(rèn)為可以進(jìn)一步刺激黑素細(xì)胞。在黃褐斑病的皮膚病變中，觀察到懸垂的黑素細(xì)胞墜入真皮層，這是該疾病的特征，并且觀察到真皮黑色素吞噬細(xì)胞。真皮層的黑色素被認(rèn)為是由基底膜破壞引起的。使用過(guò)碘酸希夫-淀粉酶（D-PAS）染色和抗IV型膠原免疫組織化學(xué)檢測(cè)，結(jié)果顯示來(lái)自Fitzpatrick皮膚類型IV和V的黃褐斑患者的95.5%和83%的皮膚樣本存在基底膜破壞。慢性紫外線照射激活基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP2）和MMP9，降解基底膜中的IV型和VI型膠原蛋白?；啄ご龠M(jìn)黑色素細(xì)胞和黑色素向真皮的下降，導(dǎo)致對(duì)針對(duì)表皮色素沉著的黃褐斑治療方法難以奏效。肥大細(xì)胞在黃褐斑患者皮膚中比在正常皮膚中更常見，紫外線輻射似乎能促進(jìn)真皮肥大細(xì)胞釋放組胺。組胺在黑色素生成中的作用尚不清楚，但據(jù)認(rèn)為與生長(zhǎng)分化因子-15（GDF-15）相關(guān)，后者屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）超家族。此外，已知組胺通過(guò)H2受體激活蛋白激酶A來(lái)刺激人類黑素細(xì)胞。此外，長(zhǎng)期紫外線照射會(huì)增加肥大細(xì)胞釋放的胰蛋白酶。肥大細(xì)胞釋放的胰蛋白酶通過(guò)激活MMP的潛在形式或直接破壞細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分來(lái)促進(jìn)IV型膠原蛋白的降解。因此，肥大細(xì)胞釋放的胰蛋白酶增加會(huì)導(dǎo)致黃褐斑患者基底細(xì)胞破壞。此外，肥大細(xì)胞釋放多種血管生成因子，包括堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和TGF-β18。此外，長(zhǎng)時(shí)間暴露于紫外線會(huì)導(dǎo)致日光彈性纖維變性，其特征是真皮中彈性組織異常積累，這種現(xiàn)象在黃褐斑患者受損的皮膚中經(jīng)常觀察到。有人提出，肥大細(xì)胞分泌的胰蛋白酶通過(guò)刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生彈性蛋白，繼而在日光性彈性纖維變性過(guò)程中發(fā)揮作用。此外，肥大細(xì)胞分泌的顆粒酶B在長(zhǎng)時(shí)間暴露于紫外線照射后會(huì)促進(jìn)ECM降解。以前的研究報(bào)道了黃褐斑患者患處皮膚中的血管數(shù)量和大小顯著增加。在這些改變的血管中，VEGF表達(dá)上調(diào)。已知VEGF會(huì)觸發(fā)花生四烯酸的釋放以及胞質(zhì)磷脂酶A2的磷酸化和激活。盡管確切機(jī)制尚不清楚，但有研究表明VEGF可能通過(guò)提高蛋白酶激活受體-2（PAR-2）的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)黑色素生成。此外，微血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的內(nèi)皮素1被認(rèn)為具有刺激黑色素生成的能力。它通過(guò)激活內(nèi)皮素受體B來(lái)激活小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MITF），從而刺激黑色素生成?；诩韧闹R(shí)，很明顯黃褐斑不僅僅是一種表皮色素沉著障礙性疾?。幌喾?，它是一種復(fù)雜的疾病，具有光老化疾病的特征（圖1）。這些因素使得有效治療黃褐斑具有挑戰(zhàn)性。為了解決這些問(wèn)題，研究工作一直致力于開發(fā)針對(duì)黃褐斑潛在發(fā)病機(jī)制的治療方法。//?3?治療?//?1?防曬霜太陽(yáng)輻射的波長(zhǎng)光譜分為紅外線（780-5,000nm）、可見光（VL）（400-780nm）和紫外線（UV）（290-400nm）段。眾所周知，紫外線和可見光照射都會(huì)引起色素變化，這可以通過(guò)生理機(jī)制來(lái)解釋，即活性氧（ROS）的產(chǎn)生導(dǎo)致皮膚中炎癥細(xì)胞因子和基質(zhì)降解酶的釋放。最近的研究還表明，VL通過(guò)激活視蛋白3調(diào)控的鈣依賴性小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，繼而誘導(dǎo)持久性色素沉著。結(jié)合這一發(fā)現(xiàn)，光保護(hù)對(duì)黃褐斑患者至關(guān)重要。事實(shí)上，Castanedo-Cazares等人將68名黃褐斑患者隨機(jī)分為兩組，分別接受UV-VL防曬霜或僅UV防曬霜。在8周時(shí)，前一組在黃褐斑面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（MASI）評(píng)分、比色值和黑色素評(píng)估方面分別比后一組提高了15%、28%和4%。類似地，Boukari等人設(shè)計(jì)了另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較了兩種防曬霜組，它們的區(qū)別在于是否含有氧化鐵，氧化鐵是一種吸收紫外線的色素。作者報(bào)告了氧化鐵組在6個(gè)月時(shí)MASI評(píng)分顯著降低。鑒于這一系列的證據(jù)，建議使用含有氧化鐵或大粒徑（＞200nm）二氧化鈦和氧化鋅的防曬霜，盡管其存在由假白的不良化妝品問(wèn)題。2?局部治療1）?美白劑局部皮膚美白劑是治療黃褐斑的主流方法。這些化合物靶向酪氨酸酶，它是黑色素生成途徑中的限速酶。氫醌是酪氨酸酶抑制劑之一，幾十年來(lái)一直是治療色素沉著過(guò)度的基準(zhǔn)藥物。據(jù)推測(cè)，氫醌通過(guò)與酶結(jié)合或與酶活性位點(diǎn)的銅分子相互作用來(lái)抑制酪氨酸酶。這導(dǎo)致黑色素體形成減少，黑色素體內(nèi)部結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變，黑色素體降解增加，最終破壞黑色素細(xì)胞中膜細(xì)胞器。除了這種潛在機(jī)制，在臨床檢查中，氫醌確實(shí)導(dǎo)致了劑量依賴性的色素沉著減少，其中氫醌以不同的濃度（2%、3%和5%）局部應(yīng)用于患有日光性雀斑樣痣的手背。進(jìn)一步的研究也表明它具有美白效果。Ennes等人比較了分別使用4%氫醌霜和安慰劑治療黃褐斑的效果，發(fā)現(xiàn)兩組之間臨床完全緩解率存在顯著差異（38%vs8%）。盡管這些積累的證據(jù)保證了它的有效性，但安全問(wèn)題一直存在，這常常使人們對(duì)它的使用猶豫不決。例如，藥物全身吸收和藥物誘導(dǎo)的致癌作用，值得高興的是這兩個(gè)問(wèn)題已經(jīng)得到解決。此外，人們還提出了其他擔(dān)憂，如外源性褐黃病可能是由于使用氫醌引起的。從另一個(gè)角度來(lái)看，這些安全問(wèn)題促使研究人員研發(fā)具有低不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的新型化合物。4-正丁基間苯二酚、煙酰胺、抗壞血酸、白藜蘆醇、壬二酸和曲酸被提議作為備選藥劑。2）外用維A類藥物外用維A酸類藥物在治療黃褐斑方面已顯示出其有效性。維A酸類藥物被懷疑可以刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的更新，抑制黑色素體的轉(zhuǎn)移，并允許其他局部治療藥物經(jīng)皮滲透。Griffiths等人比較了0.1%維A酸乳膏與賦形劑在40周內(nèi)的效果，發(fā)現(xiàn)治療組68%的患者在比色法和組織學(xué)評(píng)估方面顯示出改善，而賦形劑組僅有5%的患者顯示出癥狀改善。值得注意的是，這種療法的效果直到24周才變得清晰，并且許多接受治療的患者（88%）出現(xiàn)了副作用，包括紅斑和脫屑?？紤]到需要更長(zhǎng)時(shí)間的治療才能產(chǎn)生臨床益處以及頻繁出現(xiàn)的刺激，維A酸可能不是一種好的單一療法。阿達(dá)帕林是一種合成類維生素A，已被應(yīng)用于黃褐斑患者。Dogra等人進(jìn)行了一項(xiàng)研究，比較了阿達(dá)帕林0.1%凝膠與維A酸0.05%膏劑對(duì)亞洲印度黃褐斑患者的療效。作者報(bào)告了兩個(gè)組的療效相似，阿達(dá)帕林治療組和維A酸治療組的MASI評(píng)分分別降低了37%和41%，并且阿達(dá)帕林治療組的耐受性更好。值得注意的是，使用阿達(dá)帕林治療的患者報(bào)告的副作用明顯更少，并且耐受性更好。3）聯(lián)合外用用藥三聯(lián)復(fù)方軟膏（TCC）由氫醌、維甲酸和外用類固醇組成，廣泛用于黃褐斑治療。Taylor等人在一項(xiàng)大型多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中表明，與三種活性成分的任何雙重組合相比，三聯(lián)復(fù)方軟膏具有更高的療效。接受TCC治療的參與者中，77%的人實(shí)現(xiàn)了完全或接近完全清除，而雙重組合組中只有47%的人達(dá)到了同樣的效果。FerreiraCestari等人也展示了TCC在療效方面優(yōu)于4%氫醌。使用TCC的受試者中，35%的人觀察到黃褐斑清除，即病灶幾乎等同于周圍皮膚，而單獨(dú)使用HQ的受試者中只有5%的人觀察到這種現(xiàn)象。有人解釋，TCC之所以產(chǎn)生更好的療效，可能是因?yàn)樗某煞志哂袇f(xié)同作用。具體來(lái)說(shuō)，局部類固醇被認(rèn)為可以改善由另外兩種成分引起的刺激并抑制黑色素合成，而維A酸被認(rèn)為可以中斷氫醌的氧化并促進(jìn)其經(jīng)表皮皮滲透。鑒于氫醌濃度超過(guò)4%且療效超過(guò)3個(gè)月可能與新發(fā)褐黃病相關(guān)，因此通過(guò)與其他成分的聯(lián)合作用，組合配方將氫醌濃度限制在4%，這可能是褐黃病風(fēng)險(xiǎn)較低的原因。4）研究性治療方法由于學(xué)術(shù)研究揭示了黃褐斑發(fā)生和進(jìn)展的病理生理學(xué)機(jī)制，針對(duì)皮膚色素沉著各個(gè)環(huán)節(jié)的多種外用藥已被提出。通過(guò)抑制酪氨酸酶，小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子-siRNA（MITF-siRNA）乳膏有效地減輕了亞洲人面部棕色色素沉著過(guò)度的問(wèn)題。局部質(zhì)子泵抑制劑（PPIs），例如奧美拉唑，也可能抑制黑色素生成，并為黃褐斑提供一種有希望的治療方法。把奧美拉唑涂抹在紫外線照射的人類受試者皮膚上，與未治療的對(duì)照組相比，前者3周后色素水平顯著降低。據(jù)推測(cè)，奧美拉唑通過(guò)抑制ATP7A增強(qiáng)酪氨酸酶降解來(lái)減少黑色素生成。除了這一發(fā)現(xiàn)，值得注意的是，質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）可能會(huì)引發(fā)或加重白癜風(fēng)，臨床病例報(bào)告支持了這一觀點(diǎn)，這些報(bào)告中患者在口服后出現(xiàn)白癜風(fēng)復(fù)發(fā)或發(fā)展。甲巰咪唑是一種口服抗甲狀腺藥物，常用于治療甲亢。值得注意的是，甲巰咪唑的局部應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致色素減退，因此可用于治療黃褐斑和炎癥后色素沉著（PIH）患者。據(jù)信，甲巰咪唑作為一種有效的過(guò)氧化物酶抑制劑，可以阻斷黑色素的合成。Kasraee等人報(bào)道，在一名27歲的男性PIH患者中，使用5%甲巰咪唑局部治療后，色素沉著病變有中度至明顯改善。由于20名患者每天使用5%甲巰咪唑后，血清促甲狀腺激素、游離甲狀腺素和游離三碘甲狀腺原氨酸水平?jīng)]有明顯變化，因此其對(duì)甲狀腺功能的影響可以忽略不計(jì)。