北京大學(xué)第三醫(yī)院

簡稱: 北醫(yī)三院
公立三甲綜合醫(yī)院

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疾病： 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤
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神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤科普知識 查看全部

PD-L1（針對神經(jīng)內(nèi)分瘤的試劑盒）檢測可以指導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的免疫治療分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤一直以來被歸為免疫冷腫瘤，對免疫治療不敏感，國內(nèi)外的臨床試驗也證明，這類腫瘤免疫治療有效率很低，不適合應(yīng)用PD1/PDL1治療，但結(jié)合北大腫瘤醫(yī)院既往臨床研究中的病例治療結(jié)果，可以通過PDL1免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)一部分適合免疫治療的病人。病例1、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，NET-G2，肝轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，接受奧曲肽微球、靶向治療進展；檢測PDL1免疫組化，結(jié)果80%陽性。選擇PD-1單抗單藥治療，結(jié)果腫瘤明顯退縮，獲得長時間控制。病例2、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，NET-G2，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，前期接受奧曲肽微球、靶向治療進展；檢測PDL1免疫組化，結(jié)果90%強陽性。選擇PD-1單抗單藥治療，結(jié)果腫瘤明顯退縮，獲得長時間控制。兩例病例通過PD-L1檢測，實現(xiàn)了免疫治療的精準選擇，但結(jié)合后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1免疫組化所用試劑盒的選擇對結(jié)果影響巨大，目前最常用的試劑盒檢測結(jié)果，對神經(jīng)內(nèi)分泌瘤指導(dǎo)作用很小，如果要做到精準選擇，需要用特殊的試劑盒進行檢測，目前北京高博醫(yī)院常規(guī)開展該項目檢測，需要病理切片5-10張（4-6um掛膠防脫白片），掛高博醫(yī)院消化內(nèi)科門診號開病理申請單。
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤概述.神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)概述1.1定義與分類神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)是一類起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的腫瘤，具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化并表達神經(jīng)內(nèi)分泌標志物。這些腫瘤可以發(fā)生在體內(nèi)任何部位，包括肺、胃腸道、胰腺等。根據(jù)2022年世界衛(wèi)生組織(WHO)的分類，NENs被分為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NETs)和低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NECs)兩大類。?NETs：這些腫瘤通常根據(jù)增殖情況被分為G1、G2和G3級。G1和G2級別的NETs被認為是低級別腫瘤，而G3級別的NETs則具有更高的增殖活性，其生物學(xué)行為更接近于NECs。NETs可以產(chǎn)生多種激素，包括肽類激素和生物胺，這些激素的分泌可能導(dǎo)致特定的臨床綜合征。?NECs：根據(jù)定義，NECs是高級別腫瘤，可以分為小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(SCNEC)和大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(LCNEC)。這些腫瘤的預(yù)后通常較差，因為它們具有高度的侵襲性和轉(zhuǎn)移性。在NETs和NECs的區(qū)分中，Ki-67指數(shù)作為一個重要的生物標志物，用于評估腫瘤細胞的增殖活性，從而幫助進行分級和預(yù)后評估。1.2發(fā)病率與流行病學(xué)近40年來，全球各地區(qū)的NENs發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢。在美國，1973年NENs的標化發(fā)病率為1.09/10萬，而到了2012年這一數(shù)字升至6.98/10萬，2020年歐洲NENs學(xué)會公布的美國2016年NENs的發(fā)病率已升至8.4/10萬。在中國，基于癌癥監(jiān)測點數(shù)據(jù)，NENs的發(fā)病率已達到每10萬人4.1例，5年生存率穩(wěn)定在50%左右。NENs的發(fā)病率在不同地區(qū)存在顯著差異。歐美國家的NENs發(fā)病率整體相對偏高，而亞洲各國發(fā)病率較低。例如，美國2016年NENs的標化發(fā)病率為8.4/10萬，英國2013—2015年間NENs的發(fā)病率為8.6/10萬，而日本2016年胃腸胰NENs標化發(fā)病率為3.52/10萬。不同年齡段的NENs發(fā)病率也存在明顯差異。隨著年齡的增長，NENs的發(fā)病率逐漸上升。此外，NENs發(fā)病率存在明顯的種族差異，黑人人群的NENs發(fā)病率較高，為白人的1.73倍，為其他種族的2.3倍。綜上所述，NENs的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，且不同地區(qū)、年齡段和種族之間的發(fā)病率存在顯著差異。這些數(shù)據(jù)對于理解NENs的流行病學(xué)特征、制定預(yù)防和控制策略以及診療指南具有重要意義。2.臨床表現(xiàn)與診斷2.1功能性與非功能性NENs的臨床表現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）根據(jù)其是否分泌激素及產(chǎn)生激素相關(guān)癥狀，可分為功能性和非功能性兩大類。功能性NENs約占所有NENs的20%，而非功能性NENs則占80%左右。?功能性NENs的臨床表現(xiàn)：這類腫瘤因分泌特定激素而引發(fā)一系列臨床癥狀。例如，胰島素瘤可引起低血糖癥狀，胃泌素瘤可導(dǎo)致卓-艾綜合征，表現(xiàn)為頑固性消化性潰瘍和腹瀉。小腸NENs可能伴隨類癌綜合征，表現(xiàn)為皮膚潮紅、腹瀉等癥狀。此外，功能性NENs還可能分泌ACTH引起庫欣綜合征，或分泌生長激素釋放激素引起肢端肥大癥。?非功能性NENs的臨床表現(xiàn)：大部分NENs為非功能性，可能多年無癥狀，常在體檢或其他疾病檢查中偶然發(fā)現(xiàn)。當腫瘤體積增大或發(fā)生轉(zhuǎn)移時，可能出現(xiàn)壓迫、梗阻、出血等相關(guān)癥狀。非功能性NENs的診斷往往較為困難，因為它們?nèi)狈μ禺愋耘R床表現(xiàn)。2.2實驗室診斷與生物標志物實驗室診斷在NENs的診斷中扮演著重要角色，尤其是生物標志物的檢測。?常用生物標志物：包括嗜鉻粒蛋白A（CgA）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE），但它們的敏感性和特異性不高。對于功能性NENs，可通過檢測特定激素或激素代謝產(chǎn)物來協(xié)助診斷，如胃泌素、胰島素、胰高血糖素等。?遺傳綜合征相關(guān)NENs：部分NENs與遺傳因素有關(guān)，如MEN1、VHL綜合征等，對于這些患者，應(yīng)進行相應(yīng)的基因突變檢測和遺傳咨詢。2.3影像學(xué)檢查與分子影像學(xué)影像學(xué)檢查對于NENs的定位、分期和療效評估至關(guān)重要。?常規(guī)影像學(xué)檢查：包括CT、MRI和US。CT是肺部病變的首選成像方法，對于胸腺來源病變的定位診斷及判斷可切除性具有優(yōu)勢。MRI在軟組織分辨率高，對肝臟、胰腺病變的定位診斷及判斷可切除性較CT更具優(yōu)勢。US是甲狀腺和甲狀旁腺病變首選影像檢查。?分子影像學(xué)診斷：包括SPECT和PET。PET顯像有高靈敏度、高分辨率、病灶定位準確等特點，已被廣泛用于NENs的診斷中。常用的正電子核素包括18F及68Ga，如18F-FDGPET/CT和68Ga-SSAPET-CT在NENs的診斷和分期中發(fā)揮重要作用。特別是68Ga-SSAPET-CT，對于表達生長抑素受體的NENs具有較高的診斷價值。3.病理學(xué)特征3.1組織學(xué)分類與分級神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的組織學(xué)分類和分級是病理診斷中的關(guān)鍵步驟，它們直接影響治療方案的選擇和預(yù)后評估。?組織學(xué)分類：根據(jù)2022年WHO的分類標準，NENs主要分為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETs）和低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NECs）。NETs根據(jù)增殖活性進一步細分為G1、G2和G3級。G1和G2級別的NETs具有較好的分化，而G3級別的NETs則具有更高的增殖活性，其生物學(xué)行為更接近于NECs。NECs根據(jù)細胞形態(tài)分為小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（SCNEC）和大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）。?分級標準：NETs的分級主要依據(jù)核分裂象計數(shù)和Ki-67指數(shù)。G1級NETs的核分裂象<2/10高倍視野（HPF）和/或Ki-67指數(shù)≤2%，G2級NETs的核分裂象2-20/10HPF和/或Ki-67指數(shù)3%-20%，而G3級NETs的核分裂象>20/10HPF和/或Ki-67指數(shù)>20%。NECs的Ki-67指數(shù)通常大于55%，而G3級NETs的Ki-67指數(shù)通常在20%到55%之間。?預(yù)后相關(guān)性：腫瘤的分級與預(yù)后密切相關(guān)。高級別腫瘤（如G3NETs和NECs）通常預(yù)后較差，因為它們具有更高的侵襲性和轉(zhuǎn)移潛力。研究表明，Ki-67指數(shù)>55%的患者對鉑類化療更敏感，而Ki-67指數(shù)<55%的患者對鉑類化療敏感性較差，但生存期可能更長。3.2免疫組化與分子檢測免疫組化和分子檢測在NENs的診斷和分類中起著至關(guān)重要的作用。?免疫組化標志物：常用的神經(jīng)內(nèi)分泌標志物包括突觸素（Syn）、嗜鉻粒蛋白A（CgA）、CD56等。這些標志物有助于確認NENs的神經(jīng)內(nèi)分泌分化。例如，突觸素和CgA在NETs中的表達率較高，而CD56在高級別NENs中的表達率較高。?分子檢測：分子檢測在NENs的診斷中也非常重要，尤其是在區(qū)分G3級NETs和NECs時。常用的分子標記包括p53、RB1、DAXX、ATRX等。NECs通常表現(xiàn)出p53基因突變和/或RB1基因缺失，而G3級NETs可能存在MEN1、ATRX、DAXX基因突變。?遺傳綜合征相關(guān)檢測：部分NENs與遺傳綜合征相關(guān)，如多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征（MEN1）、VonHippel-Lindau綜合征（VHL）等。對于這些患者，應(yīng)進行相應(yīng)的基因突變檢測和遺傳咨詢。?治療相關(guān)生物標志物：某些生物標志物如生長抑素受體（SSTR）在NENs的診斷和治療中具有重要意義。SSTR的表達情況可以指導(dǎo)肽受體放射性核素治療（PRRT）的應(yīng)用。綜上所述，免疫組化和分子檢測為NENs的精確診斷和個體化治療提供了重要信息。通過這些檢測，病理學(xué)家能夠更準確地對NENs進行分類和分級，從而為患者提供更有針對性的治療方案。4.治療策略4.1手術(shù)治療手術(shù)治療是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）治療的首選方法，尤其對于局限性、無轉(zhuǎn)移的NENs患者。手術(shù)可以完全切除腫瘤，達到根治效果。?手術(shù)適應(yīng)癥：對于直徑小于2cm的無功能胰腺NENs（pNENs），若無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或局部侵犯，可考慮手術(shù)切除。對于胃腸NENs（GI-NENs），內(nèi)鏡下的治療適用于局限于黏膜和黏膜下層，無區(qū)域淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移的低級別（G1/G2級）、分化好的NET。?手術(shù)效果：手術(shù)切除后，NENs患者的5年生存率平均為87%，而不典型類癌的5年和10年生存率分別為70%、50%。對于SCLC患者，手術(shù)切除后5年生存不足5%，而對于LCNEC患者，5年生存率為15%-57%。?手術(shù)挑戰(zhàn)：對于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的NENs，手術(shù)機會較少，因為診斷時多為局部進展期或發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。對于這些患者，可能需要考慮減瘤手術(shù)及肝轉(zhuǎn)移灶介入治療。4.2藥物治療包括靶向治療與免疫治療藥物治療在NENs的治療中占有重要地位，尤其是對于晚期或不可手術(shù)切除的NENs患者。?靶向治療：針對NENs的特定分子靶點，如mTOR抑制劑依維莫司，已在晚期pNENs中顯示出生存期延長的效果。此外，針對VEGF/VEGFR的靶向藥物如貝伐單抗和舒尼替尼也在NENs的治療中顯示出一定的療效。?免疫治療：免疫治療在NENs中的應(yīng)用仍處于探索階段。一些研究表明，NENs腫瘤細胞具有較高的PD-L1表達水平，提示免疫治療可能對部分NENs患者有效。?化療：對于高級別NENs，如SCNEC和LCNEC，化療是主要的治療手段。常用的化療方案包括依托泊苷+順鉑/卡鉑，這些方案在提高患者生存期方面顯示出一定的效果。4.3放射性核素治療與肽受體放射性核素治療(PRRT)放射性核素治療和PRRT是NENs治療中的重要手段，尤其適用于表達生長抑素受體（SSTR）的NENs患者。?PRRT原理：PRRT利用放射性標記的生長抑素類似物（SSA），通過其與SSTR的結(jié)合，將放射性同位素導(dǎo)向腫瘤細胞，發(fā)揮局部照射作用，破壞DNA達到殺傷腫瘤的目的。?PRRT效果：PRRT對于轉(zhuǎn)移性、不可手術(shù)切除的SSTR陽性NENs患者，已成為一種系統(tǒng)、有效、安全的治療選擇。研究表明，PRRT可以顯著延長患者的生存期，并改善癥狀控制和生活質(zhì)量。?PRRT適應(yīng)癥：PRRT適用于SSTR陽性的NENs患者，尤其是對于那些對傳統(tǒng)化療不敏感或無法耐受的患者。PRRT的治療反應(yīng)率和生存期延長效果與SSTR的表達水平密切相關(guān)。?PRRT新進展：近年來，研究者們在PRRT領(lǐng)域取得了一系列進展，包括開發(fā)新型長效SSTR激動劑、優(yōu)化治療方案以及探索PRRT與其他治療手段的聯(lián)合應(yīng)用。這些研究為NENs患者提供了更多的治療選擇和更好的治療效果。5.預(yù)后與生存率5.1影響預(yù)后的因素神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的預(yù)后受多種因素影響，包括病理類型、分級、分期、功能性狀態(tài)、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況以及遠處轉(zhuǎn)移等。?病理類型與分級：根據(jù)WHO分類，NENs分為NETs和NECs，其中NETs根據(jù)增殖活性進一步分為G1、G2和G3級。G3級NETs和NECs的預(yù)后通常較差，因為它們具有更高的侵襲性和轉(zhuǎn)移潛力。研究表明，Ki-67指數(shù)是評估腫瘤細胞增殖活性的重要指標，與NENs的預(yù)后密切相關(guān)。?分期：NENs的分期是影響預(yù)后的重要因素。局限期NENs患者的預(yù)后通常較好，而存在區(qū)域轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移的NENs患者預(yù)后較差。美國一項研究顯示，局限期NENs患者的中位生存期常常超過30年，而存在區(qū)域轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移的NENs患者中位生存期分別縮短至10年和12個月。?功能性狀態(tài)：功能性NENs由于分泌激素可能導(dǎo)致特定的臨床綜合征，如類癌綜合征和庫欣綜合征，這些綜合征的存在可能影響患者的預(yù)后。?腫瘤大小與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：腫瘤的大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況也是影響NENs預(yù)后的重要因素。較大的腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的存在通常與較差的預(yù)后相關(guān)。?遠處轉(zhuǎn)移：遠處轉(zhuǎn)移是NENs預(yù)后的不利因素。存在遠處轉(zhuǎn)移的NENs患者總生存期較短，尤其是對于胰腺NENs患者，遠處轉(zhuǎn)移的存在顯著降低了患者的生存期。?社會人口學(xué)因素：性別、年齡、種族、婚姻狀況和社會經(jīng)濟狀況等社會人口學(xué)因素也影響NENs的預(yù)后。例如，男性、年老患者、未婚患者以及生活在農(nóng)村地區(qū)、經(jīng)濟狀況差的患者的預(yù)后相對較差。5.2不同類型NENs的預(yù)后比較不同類型的NENs在預(yù)后上存在顯著差異，這些差異主要體現(xiàn)在腫瘤的生物學(xué)行為、治療響應(yīng)和生存率上。?NETs與NECs的預(yù)后比較：NETs通常比NECs有更好的預(yù)后，尤其是G1和G2級別的NETs。NETs的5年生存率通常高于NECs，而NECs由于其高度侵襲性和轉(zhuǎn)移性，預(yù)后較差。?不同分級NETs的預(yù)后比較：G1級NETs的預(yù)后最好，中位生存期最長，平均16.2年；G2級NETs的預(yù)后稍差，平均8.3年；G3級NETs的預(yù)后最差，中位生存期僅約10個月。?不同原發(fā)部位NENs的預(yù)后比較：不同原發(fā)部位的NENs預(yù)后也存在差異。例如，直腸和闌尾部位的NENs預(yù)后最好，而胰腺和肺NENs的預(yù)后較差。?不同組織類型NENs的預(yù)后比較：在同一部位的NENs中，不同組織類型的患者預(yù)后也存在差異。例如，在肺NENs中，小細胞和大細胞NENs的中位生存期較短，而典型類癌和非典型類癌的中位生存期較長。綜上所述，NENs的預(yù)后受到多種因素的影響，不同類型和分級的NENs在預(yù)后上存在顯著差異。這些信息對于臨床醫(yī)生制定治療計劃和預(yù)測患者預(yù)后具有重要意義。6.研究進展與未來方向6.1新靶點與新藥物研究神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的治療研究正在快速發(fā)展，新靶點的發(fā)現(xiàn)和新藥物的研發(fā)為NENs患者帶來了新的希望。?新靶點研究：隨著對NENs分子機制的深入理解，新的治療靶點不斷被發(fā)現(xiàn)。例如，DLL3（Delta樣配體3）是Notch通路的抑制性配體，表達于80%的小細胞肺癌和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細胞表面，而在正常細胞上幾乎沒有表達，其過表達可以促進SCLC細胞生長，增加遷移和侵襲的能力。目前正在開發(fā)幾種DLL3靶向療法用于治療小細胞肺癌和其他神經(jīng)內(nèi)分泌癌，包括抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、雙特異性T細胞結(jié)合器（BiTE）和CAR-T細胞療法。?新藥物研究：索凡替尼的SANET-p和SANET-ep兩項研究，是全球首個針對中國神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的新藥Ⅲ期臨床研究，分別納入了pNET和ep-NET的中國患者，結(jié)果表明索凡替尼能夠顯著延長無進展生存期（PFS），并且具有顯著的縮瘤效果。此外，LBL-024通過靶向PD-L1阻斷腫瘤細胞的免疫抑制通路，并有效將4-1BB共刺激定位于腫瘤微環(huán)境，提高抗腫瘤免疫反應(yīng)，在晚期惡性腫瘤患者中顯示出良好的抗腫瘤作用及安全性。6.2個體化治療與精準醫(yī)療個體化治療和精準醫(yī)療是NENs治療的未來方向，通過精確的生物標志物檢測和分子分型，為患者提供定制化的治療方案。?個體化治療：基于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤關(guān)鍵抑癌基因MEN1狀態(tài)，團隊實現(xiàn)基因分型指導(dǎo)的個性化治療。同時建立胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的蛋白組學(xué)分子分型，開發(fā)多變量腫瘤亞型分類器，通過藥物篩選，發(fā)現(xiàn)腫瘤亞型特異性的靶向藥物，實現(xiàn)腫瘤的精準治療。?精準醫(yī)療：核醫(yī)學(xué)精準診療一體化正成為研發(fā)和轉(zhuǎn)化應(yīng)用的熱點。當前，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN)精準診療的放射性藥物研究領(lǐng)域主要關(guān)注增加腫瘤攝取或提高攝取比、不同診療效能核素標記、聯(lián)合應(yīng)用。我國在NEN顯像及核素治療方面已有一定的臨床積累，國家對核醫(yī)藥的發(fā)展亦日益重視。在吸收國際先進經(jīng)驗的同時，注意結(jié)合實際開展應(yīng)用，高度重視、積極開展自主研發(fā)與轉(zhuǎn)化。7.總結(jié)本章節(jié)綜合了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷、病理特征、治療策略以及研究進展，提供了一個全面的NENs研究綜述。
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤那些事兒-（1）復(fù)發(fā)風(fēng)險評估在每周四的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專病門診，有許多患者共同關(guān)心的話題，我們未來會通過一系列的文章為大家解答。在門診中被問及最多的問題就是復(fù)發(fā)風(fēng)險，這也是作為外科醫(yī)生的我們非常關(guān)心的話題。那我們會從哪些角度來評價胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）的復(fù)發(fā)風(fēng)險呢？①腫瘤直徑：腫瘤的大小是pNET最直觀的評價指標，與治療決策、手術(shù)方式選擇、復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)。簡單來說，腫瘤越大，復(fù)發(fā)的風(fēng)險越高。②影像上的高危表現(xiàn)：通常來說，pNET在增強CT上表現(xiàn)為圓形或類圓形、邊界清晰、動脈期顯著均勻強化的結(jié)節(jié)。但是有一些腫瘤卻表現(xiàn)得“不規(guī)則”，比如形態(tài)不規(guī)則、不均勻強化、強化程度減低等。這些不規(guī)則的影像表現(xiàn)往往于更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)。另外，腫瘤惡性程度越高，往往伴隨著侵襲性表現(xiàn)，因此在影像中會出現(xiàn)一些間接征象。胰膽管梗阻是比較重要的間接征象之一，與pNET術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)。目前，pNET術(shù)前進行18F-FDG和/或68Ga-DOTATATEPET/CT檢查越來越普遍，醫(yī)生口中常常提起的“雙顯”或“雙掃描”就是指這兩項檢查，pNET隨著病理分級的升高（惡性程度越高），腫瘤糖代謝越來越旺盛（FDGPET代謝增高），而生長抑素受體表達卻逐漸降低（68Ga-DOTATATEPET中攝取降低），表現(xiàn)為雙顯中的此消彼長（臨床上使用NETPET評分評價）。NETPET評分越高，腫瘤分級越高，復(fù)發(fā)風(fēng)險越高。雙顯通過一種無創(chuàng)的方法，間接地評價腫瘤分級及生物學(xué)行為，對外科醫(yī)生的治療決策還是有一定價值的。關(guān)于這個內(nèi)容，可以在未來的文章中與大家分享我們的經(jīng)驗。③病理分級：病理分級應(yīng)該是pNET最重要的知識點之一，是pNET診療的基礎(chǔ)。腫瘤級別越高，復(fù)發(fā)風(fēng)險越高。但是也要注意，pNETG2的診斷標準為Ki-67陽性指數(shù)介于3-20%，這個診斷標準的跨度是很大的，換句話說，pNETG2也是一個異質(zhì)性很大的群體。包含了Ki-67陽性指數(shù)≤5%這一類預(yù)后良好的患者，也包括＞10%這一類復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的群體。因此，當看到病理報告上診斷為pNETG2時，先不要急，還要進一步結(jié)合具體的Ki-67指數(shù)來評價。④淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是各類腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素，當然也包括pNET。總體來說，pNET淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率并不低。⑤重要的免疫組化結(jié)果：以往對于病理報告中的免疫組化結(jié)果，更多的是關(guān)注生長抑素受體（SSTR）表達、Ki-67指數(shù)。實際上，病理免疫組化可以提供非常多有價值的信息。目前我們非常重視免疫組化中DAXX和ATRX染色。ATRX/DAXX表達缺失是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素。ATRX/DAXX表達缺失的pNET患者5年復(fù)發(fā)率高達60%。同時，ATRX/DAXX對于鑒別NETG3和NEC及輔助判斷原發(fā)灶未明NET的來源也有重要意義，ATRX/DAXX表達缺失幾乎只存在于胰腺NET中。除了DAXX/ATRX以外，還有很多免疫組化指標被發(fā)現(xiàn)可能與pNET復(fù)發(fā)風(fēng)險有關(guān)，但目前臨床上很少應(yīng)用。另外，病理中我們也會常規(guī)去做MGMT染色，有時加做MGMT啟動子甲基化水平檢測，這個對于替莫唑胺藥物治療反應(yīng)的預(yù)測還是有一定價值的。總之，通過以上指標，就可以對患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險進行評價。如果存在一些高危因素，規(guī)律的隨訪必不可少！