骨、軟組織外科

全網(wǎng)發(fā)布：2012-02-05發(fā)表者：陳勇 軟組織肉瘤診治策略 ——中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肉瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)軟組織腫瘤學(xué)組推薦稿 楊蘊(yùn)陳勇宋金綱徐萬(wàn)鵬師英強(qiáng)宋建民李敏姚陽(yáng)孫平李長(zhǎng)江李濤袁濤靳迎軍趙軍 軟組織肉瘤是相對(duì)少見(jiàn)的一類(lèi)惡性腫瘤。在過(guò)去的幾十年中，人們對(duì)軟組織肉瘤的認(rèn)識(shí)逐漸深入，對(duì)其病理，臨床及治療越來(lái)越了解，但在我國(guó)軟組織肉瘤治療的水平仍舊參差不齊，大部分非專(zhuān)業(yè)醫(yī)師可能對(duì)此類(lèi)疾病僅一知半解，由此導(dǎo)致治療延遲或治療錯(cuò)誤的情況屢見(jiàn)不鮮。在國(guó)外，如美國(guó)的NCCN指南[1]及NICE[2]指南，歐洲的ESMO[3]指南及英國(guó)的BSG[4]指南均已推出并得到廣泛推崇。由此我們參考中國(guó)國(guó)情，在2008年天津軟組織腫瘤學(xué)組成立之初即提出建立中國(guó)的軟組織肉瘤診治規(guī)范，經(jīng)2009年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肉瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)第六屆全國(guó)會(huì)議討論及修改，制定中國(guó)版的軟組織肉瘤診治指南。非為強(qiáng)制執(zhí)行，僅供國(guó)內(nèi)同道參考，不足之處，請(qǐng)專(zhuān)家同道予以雅正。 一流行病學(xué) 軟組織肉瘤是指發(fā)生在間葉組織如纖維組織、脂肪組織、肌肉組織、滑膜組織、血管及淋巴管等的惡性腫瘤，最常見(jiàn)的依次是惡性纖維組織細(xì)胞瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤等[5,6]。 發(fā)病率較低，約為1~2/10萬(wàn)，但近年逐漸增多。由于不被公眾甚至非專(zhuān)科醫(yī)師所認(rèn)識(shí)，往往發(fā)現(xiàn)時(shí)比較晚，或者局部已行多次手術(shù)，給規(guī)范治療帶來(lái)較大困難。中高度惡性患者約半數(shù)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，I，II，III，IV期患者5年存活率分別為90%，70%，50%和10%[7]。目前軟組織肉瘤手術(shù)仍為最重要的治療手段，結(jié)合化療、放療等綜合治療措施，總體5年存活率約50%-60%[8,9]。 二病因 絕大部分軟組織肉瘤確切的病因仍不明確，但已知部分遺傳因素與某些疾病發(fā)病相關(guān)，如家族性神經(jīng)纖維瘤病患者由于NF1基因突變，發(fā)生惡鞘的幾率約10%[10]；Rb基因[11]及P53抑癌基因[12]突變者發(fā)生肉瘤的幾率增加等。此外，接觸化學(xué)原料[13]、放療[14]、感染及外傷[15]等均可能與肉瘤的發(fā)生有關(guān)。 三軟組織肉瘤的臨床表現(xiàn) 1、腫塊：軟組織肉瘤腫塊位于體表或皮下者清晰可見(jiàn)，位置深的患者往往就診時(shí)腫物巨大。 2、疼痛：大多數(shù)病人首發(fā)癥狀為疼痛。其中，惡性腫瘤在夜間疼痛尤其嚴(yán)重。 3、其他癥狀：關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，神經(jīng)壓迫，破潰感染、畸形及皮膚溫度升高等[16]。 四病理分類(lèi)[17] 類(lèi)型 良性 交界性 惡性 脂肪組織腫瘤 脂肪瘤 血管脂肪瘤 脂肪母細(xì)胞瘤 冬眠瘤 肌脂肪瘤 血管肌脂肪瘤 不典型脂肪瘤/分化良好脂肪肉瘤 脂肪肉瘤 去分化脂肪肉瘤 粘液性脂肪肉瘤 多形性脂肪肉瘤 圓細(xì)胞脂肪肉瘤 混合型脂肪肉瘤 所謂纖維組織細(xì)胞腫瘤 腱鞘巨細(xì)胞瘤 彌散性巨細(xì)胞瘤 深部良性纖維組織細(xì)胞瘤 多形性纖維組織細(xì)胞腫瘤 軟組織巨細(xì)胞瘤 多形性惡性纖維組織細(xì)胞瘤 未分化多形性巨細(xì)胞肉瘤 含巨細(xì)胞的未分化多形性肉瘤 炎癥性惡性纖維組織細(xì)胞瘤 伴局部炎癥的未分化多形性肉瘤 橫紋肌腫瘤 橫紋肌瘤 橫紋肌肉瘤 平滑肌腫瘤 深部平滑肌瘤 先天性平滑肌瘤 血管平滑肌瘤 平滑肌肉瘤 血管周?chē)[瘤 血管球瘤 惡性血管球瘤 五軟組織肉瘤分期 2010年AJCC第七版軟組織肉瘤分期[18] 原發(fā)腫瘤（T）： Tx：原發(fā)腫瘤無(wú)法評(píng)估 T0：未見(jiàn)明顯原發(fā)腫瘤 T1：原發(fā)腫瘤最大徑不超過(guò)5cm T1a：表淺腫瘤 T1b：深部腫瘤 T2：原發(fā)腫瘤最大徑超過(guò)5cm T2a：表淺腫瘤 T2b：深部腫瘤 注：表淺腫瘤指腫物位于淺筋膜淺層而未侵入該筋膜，深部腫瘤指腫物位于淺筋膜深層或侵犯淺筋膜兩側(cè)。 區(qū)域淋巴結(jié)（N）： Nx：區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)法評(píng)估 No：無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1：區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 注：區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者即為IV期。 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M） Mx：無(wú)法評(píng)估遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 Mo：無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M1：伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 組織學(xué)分級(jí)（G）： Gx：無(wú)法評(píng)價(jià)組織學(xué)分級(jí) G1：分化良好 G2：中等分化 G3：分化較差 G4：分化差或未分化 TNM分期 I期：T1a,T1b,T2a,T2b No Mo G1-2低度惡性 II期：T1a,T1b,T2a No Mo G3-4 G2-3高度惡性 III期：T2b,No Mo G3-4 G2-3高度惡性 IV期：任何T N1 Mo任何G高度或低度惡性 任何T No M1任何G高度或低度惡性 六診斷 1、查體：一般根據(jù)腫物的部位、大小、邊界、活動(dòng)度、有無(wú)壓痛、皮溫和伴隨癥狀等七個(gè)方面對(duì)腫物進(jìn)行初步定性。 2、影像學(xué)：B-us、CT、MRI、PET-CT、血管造影等。 3、活檢：軟組織肉瘤活檢，包括針吸活檢和切開(kāi)活檢。針吸活檢準(zhǔn)確率約85%，腫瘤位置較淺的時(shí)候，一般由臨床醫(yī)師實(shí)施，位置深的可實(shí)施CT或B超引導(dǎo)下針吸。針吸困難或針吸失敗，則需要實(shí)施手術(shù)切開(kāi)活檢。 4、分子遺傳學(xué)：如滑膜肉瘤的SSX-SYT融合基因，透明細(xì)胞肉瘤及原始神經(jīng)外胚瘤等均存在特異性基因變異。 專(zhuān)家共識(shí)： 1、四肢軟組織肉瘤首選MRI檢查而非CT。 2、高?；颊邞?yīng)行胸部CT而非CR檢查以除外肺轉(zhuǎn)移。 3、滑膜肉瘤，上皮樣肉瘤及透明細(xì)胞肉瘤等應(yīng)檢查區(qū)域淋巴結(jié)情況。 七治療 1、手術(shù) 手術(shù)仍是軟組織肉瘤治療的最主要手段。由于外科技術(shù)和治療理念的進(jìn)步，保肢的指征逐漸放寬，大約只有5%的患者不得不接受截肢。手術(shù)原則是將腫瘤及其活檢途徑連同周?chē)?cm正常組織完整切除并獲得陰性切緣[19]。在緊鄰血管神經(jīng)的部位，R1切除也是允許的，但需使用銀卡標(biāo)記以利術(shù)后放療定位[20]。對(duì)初次切緣不滿意者如可能獲得陰性切緣，應(yīng)盡量再次手術(shù)，因?yàn)榧词辜由戏暖?，腫瘤殘留時(shí)局部控制難以滿意[21]。對(duì)腫瘤之大小及位置特殊，難以切除者，可根據(jù)腫瘤類(lèi)型及患者身體狀況考慮新輔助治療（包括放療和化療），從而達(dá)到降級(jí)及保肢[22]。熱藥灌注在部分不具保肢指征的患者中仍可能縮小腫瘤，部分患者可應(yīng)用[23,24]。 外科專(zhuān)家共識(shí)： 1、承認(rèn)并接受AJCC分期系統(tǒng)，手術(shù)是軟組織肉瘤主要的治療方法。 2、肉瘤診斷以病理為最終診斷，應(yīng)結(jié)合輔助檢查。高危軟組織肉瘤（高度惡性，位置深在，>5cm，局部復(fù)發(fā)或切緣陽(yáng)性，惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤等）術(shù)前應(yīng)通過(guò)活檢明確診斷。 3、保肢手術(shù)為主要手術(shù)方式，切緣按照UICC分為R0，R1，R2三種，保證切緣情況下最大限度保留功能。 4、病理?xiàng)l件有限情況下，仍按根治，廣泛，邊緣，囊內(nèi)劃分，廣泛切除是外科手術(shù)的目標(biāo)，除少數(shù)病理類(lèi)型如皮隆突纖維肉瘤等之外，廣泛切除以1cm為界（不影響術(shù)后功能者可適當(dāng)增加）。應(yīng)強(qiáng)調(diào)三維立體切緣。 5、少數(shù)患者仍需要截肢治療。 6、對(duì)某些難以獲得廣泛切除的類(lèi)型及患者，可考慮術(shù)前新輔助治療（放療，化療及ILP）。 2、化療： 化療在軟組織肉瘤中的地位仍存爭(zhēng)議，由于一直以來(lái)缺乏化療能改善總生存的I類(lèi)證據(jù)，作為輔助治療，化療的重要性未得到廣泛肯定?，F(xiàn)有證據(jù)表明，在橫紋肌肉瘤[25]，血管肉瘤[26]，滑膜肉瘤[27]及脂肪肉瘤[28]中均存在化療有效的方案或者藥物，但均缺乏大宗病例報(bào)道或前瞻性臨床研究。Lancet 1997年發(fā)表的EORTC 62931-迄今最大的STS輔助化療的臨床試驗(yàn)-的結(jié)果顯示化療在局部控制，無(wú)進(jìn)展生存及總生存方面未見(jiàn)優(yōu)勢(shì)[29]。但近來(lái)亦見(jiàn)有支持輔助化療的報(bào)道[30]。隨著人們對(duì)不同亞型肉瘤化療敏感性的認(rèn)識(shí)，化療的作用也會(huì)越來(lái)越得到認(rèn)識(shí)。 化療專(zhuān)家共識(shí)： 術(shù)前化療應(yīng)用范圍：化療療效顯著的軟組織肉瘤 預(yù)計(jì)術(shù)后肢體功能不佳或無(wú)法一期切除者。 Ⅳ期患者姑息性手術(shù)前需術(shù)前化療。 一線化療失敗可行二線化療或肢體隔離灌注化療。 輔助化療：高?；颊?G3腫瘤[31] 高度惡性R2切除（包括術(shù)中腫瘤破潰） 一線化療方案： 組合：MAID，AIM 單藥：ADM，IFO，其他特殊類(lèi)型如PTX（血管肉瘤），AC+IE交替 二線化療： 組合：GT方案：吉西他濱+多西他賽 IEP方案：異環(huán)磷酰胺+依托泊甙+順鉑等 單藥：HD-IFO，曲貝替定（Trabectedin,ET-743）等 3、放療： 放療可以消滅亞臨床和微小殘留病灶。在NCI一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)單純保肢治療局部復(fù)發(fā)率高達(dá)22%，而輔助放療后可降低至5%以下。由此NCCN指南推薦對(duì)高度惡性，或者低度惡性但腫瘤>5cm，或切緣陽(yáng)性者進(jìn)行輔助放療[32]。初次手術(shù)不規(guī)范或術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)者亦應(yīng)進(jìn)行輔助放療[7]。新輔助放療與輔助放療相比在局部控制與預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面幾無(wú)差異[33]，但新輔助放療的優(yōu)點(diǎn)在于A：1、降低腫瘤負(fù)荷以利手術(shù)切除；2、減少臟器受累以利保留功能；3、與術(shù)后放療相比，組織缺氧致放療抵抗輕微；4、射野及放射劑量更?。?0Gy VS 60-70Gy）；5、利于原位評(píng)價(jià)放療療效。因此，對(duì)于肢體軟組織肉瘤累及重要神經(jīng)血管者，可能通過(guò)術(shù)前放療能獲得保肢。主要缺點(diǎn)則是明顯增加傷口并發(fā)癥的發(fā)生（35%Vs 17%），因此放療治療也應(yīng)個(gè)體化，多手段，綜合考慮傷口，腫瘤分級(jí)及切緣等因素。結(jié)合局部治療其他的方式如肢體隔離灌注（可使80%以上的需截肢患者獲得保肢機(jī)會(huì)），組織間照射（更精確的將放療定位于切緣不滿意之處并減少皮膚的照射劑量）等，以達(dá)到保肢手術(shù)功能保留與局部控制的最佳效果。 放療專(zhuān)家共識(shí)： 1、術(shù)前放療需個(gè)性化處理，因?yàn)橛绊懸蛩睾芏啵喝缧g(shù)式、術(shù)后傷口張力、瘤床的范圍、R0切除的幾率、組織學(xué)分級(jí)等。 2、軟組織肉瘤術(shù)后放療適應(yīng)癥 1）高度惡性軟組織肉瘤術(shù)后放療是常規(guī)治療，不論腫瘤大小和部位。 2）低度惡性術(shù)后放療有爭(zhēng)議，推薦：T2(>5cm)，或切緣陽(yáng)性。 3）術(shù)后殘留者同步放化療尚在探索中。 3、組織間照射后局部控制率明顯增加，與手術(shù)加外照射的結(jié)果接近。因而，術(shù)后組織間照射也是可選方式之一。

【患者招募】鹽酸安羅替尼治療不接受化療的晚期軟組織肉瘤單臂、多中心、前瞻性臨床研究（ALTER-S003） 試驗(yàn)介紹 一、試驗(yàn)對(duì)象： 不可切除局部晚期或存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的拒絕化療或不耐受化療的軟組織肉瘤患者。 二、試驗(yàn)藥物簡(jiǎn)介： 鹽酸安羅替尼是一個(gè)多靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶抑制劑，能針對(duì)血管形成相關(guān)的激酶，如VEGFR、FGFR、PDGFR以及與腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)激酶-c-Kit激酶具有明顯的抑制活性。 三、試驗(yàn)?zāi)康模?主要目的：探索鹽酸安羅替尼單藥治療不接受化療的晚期軟組織肉瘤患者的有效性和安全性。 次要目的：探索鹽酸安羅替尼對(duì)軟組織肉瘤患者生活質(zhì)量的影響。 四、試驗(yàn)設(shè)計(jì)： 試驗(yàn)分類(lèi)：有效性和安全性； 試驗(yàn)分期：IIT研究 設(shè)計(jì)類(lèi)型：?jiǎn)伪?、探索?試驗(yàn)范圍：國(guó)內(nèi)多中心試驗(yàn) 簡(jiǎn)要入排 五、關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn) 1. 年齡18-70周歲、性別不限。 2. 按照WHO軟組織腫瘤分類(lèi)(附件)，經(jīng)病理學(xué)確診的不可切除的局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的軟組織肉瘤。病理類(lèi)型包括：平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、未分化多形性肉瘤、脂肪肉瘤和其它肉瘤（具體包括惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤、纖維肉瘤、透明細(xì)胞肉瘤、血管肉瘤、上皮樣肉瘤等。 3.未經(jīng)抗腫瘤藥物治療，或距輔助、新輔助化療結(jié)束后6個(gè)月以上。 4．拒絕化療或不能耐受化療（如≥60歲、ECOG評(píng)分=2分或存在有化療禁忌癥如骨髓功能低下、心功能障礙等經(jīng)研究者判斷不耐受化療的患者）。 5.依照RECIST 1.1版（見(jiàn)附件），基線時(shí)有可測(cè)量病灶。 6.ECOG體能狀態(tài)評(píng)分（見(jiàn)附件）為0-2分,預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月。 7.主要器官功能正常，相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)詳見(jiàn)方案。 8.育齡婦女必須已經(jīng)采取可靠的避孕措施。 9.簽署知情同意書(shū)（或法定代理人簽署），以此證明他們了解此項(xiàng)研究的目的及研究所要求的操作，而且愿意參與此項(xiàng)研究。； 六、 關(guān)鍵排除標(biāo)準(zhǔn)（完整排除標(biāo)準(zhǔn)請(qǐng)咨詢研究者） 1. 符合細(xì)胞毒化療條件，愿意接受化療 2. 入組前有過(guò)相應(yīng)軟組織肉瘤化療史（輔助或者新輔助化療結(jié)束超過(guò)6個(gè)月可以入組） 3.先前曾接受過(guò)鹽酸安羅替尼或其他小分子抗血管生成的TKI類(lèi)藥物，或抗血管生成單抗藥物（如舒尼替尼、索拉非尼、貝伐珠單抗、伊馬替尼、法米替尼、阿帕替尼、瑞格非尼等藥物4.已知有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。 5.經(jīng)研究者判斷在后續(xù)研究期間腫瘤極有可能侵襲重要血管而引起致命大出血，或伴有大靜脈（髂血管、下腔靜脈、肺靜脈、上腔靜脈）瘤栓形成； 6.存在無(wú)法通過(guò)引流或其他方法控制的重度第三間隙積液（如重度胸水和腹水）； 7.已知存在的遺傳性或獲得性出血及血栓傾向（如血友病人，凝血機(jī)能障礙，血小板減少，脾功能亢進(jìn)等），6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)動(dòng)/靜脈血栓事件，如腦血管意外（包括暫時(shí)性缺血性發(fā)作）、深靜脈血栓及肺栓塞者。 8.4周內(nèi)接受過(guò)重大外科手術(shù)或創(chuàng)傷和/或在入組前 4 周內(nèi)，出現(xiàn)任何出血或流血事件≥NCI-CTCAE3級(jí)的患者，存在任何未愈合的傷口、潰瘍或骨折。 報(bào)名方式 研究中心：中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 研究PI：李濤（骨與軟組織肉瘤外科-2號(hào)樓11樓） 聯(lián)系人：錢(qián)文康老師 13738051194 賈東東老師 13738143190

浙江省腫瘤醫(yī)院骨軟組織腫瘤外科：PD-1抗體SHR-1210聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療軟組織肉瘤臨床試驗(yàn)受試者招募 臨床試驗(yàn)信息資訊 1月16日 由浙江省腫瘤醫(yī)院骨軟組織腫瘤外科李濤主任作為分中心主要研究者的一項(xiàng)軟組織肉瘤的臨床研究正在開(kāi)展，該研究是PD-1抗體SHR-1210聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼對(duì)比阿霉素聯(lián)合異環(huán)磷酰胺治療軟組織肉瘤的多中心、隨機(jī)、開(kāi)放的 II 期臨床研究。 試驗(yàn)藥物簡(jiǎn)介 重組人源化抗PD-1單克隆抗體注射液（SHR-1210）為治療用生物制品1類(lèi)新藥，由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司研制，目前正在臨床研究階段。臨床前研究資料顯示，SHR-1210與國(guó)外同類(lèi)藥物相比，具有相當(dāng)?shù)捏w內(nèi)藥理學(xué)效果和安全性。希望可以具有更好的抗腫瘤臨床應(yīng)用潛力。 甲磺酸阿帕替尼片是由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司投資研制，擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子VEGFR抑制劑，主要通過(guò)抗血管生成作用來(lái)治療惡性腫瘤。甲磺酸阿帕替尼片已被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市，用于治療晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者，詳見(jiàn)藥品說(shuō)明書(shū)。 研究目的與設(shè)計(jì) 評(píng)價(jià)和比較SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼治療軟組織肉瘤是否優(yōu)于阿霉素聯(lián)合異環(huán)磷酰胺。 受試者將會(huì)隨機(jī)分配兩組，50%的概率，一組接受SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼治療，另一組接受阿霉素聯(lián)合異環(huán)磷酰胺治療，如果接受阿霉素聯(lián)合異環(huán)磷酰胺治療進(jìn)展，也有機(jī)會(huì)接受SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼治療。 3.研究招募對(duì)象 本研究入選基本條件： 年齡16-70歲，男女均可； 軟組織肉瘤（除胃腸間質(zhì)瘤、尤文肉瘤、胚胎型/腺泡型橫紋肌肉瘤、軟骨-骨肉瘤、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的中間性腫瘤等）； 既往未接受過(guò)的系統(tǒng)性化療，或化療治療獲益且停藥后超過(guò)6個(gè)月出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的病人； ECOG體力狀況評(píng)分為0-1；截肢放寬到2分； 主要器功能正常。 如果您符合本研究的基本條件，經(jīng)過(guò)您的書(shū)面同意后您需進(jìn)行體檢、化驗(yàn)檢查、影像學(xué)檢查等評(píng)估（以上檢查為免費(fèi)），如果評(píng)估后符合研究要求，您就可以參加本研究。 如您有意愿參加研究，請(qǐng)通過(guò)以下方式聯(lián)系我們做進(jìn)一步的篩查！ 醫(yī)院名稱及地址：浙江省杭州市拱墅區(qū)廣濟(jì)路38號(hào)浙江省腫瘤醫(yī)院 聯(lián)系人：楊曉賓 聯(lián)系電話：18368405904